Хроническая нейрогенная боль как модификатор злокачественного процесса (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Котиева Инга Мовлиевна

• Котиева Инга Мовлиевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Котиева Инга Мовлиевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ НА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ РОСТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Ноцицепция у животных

1.2. Модели нейропатической боли

1.3. Модели боли при раке

1.4. Половые различия в боли: краткий обзор клинических и экспериментальных результатов

1.5. Когнитивный и эмоциональный контроль боли и его нарушение при хронической боли

1.6. Функциональная и структурная пластичность в первичной соматосенсорной коре, связанной с хронической болью

1.7. Метаболические процессы в организме при хронической боли

1.8. Нейроэндокринология кожи

1.9. Экспериментальная меланома

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО

МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика животных при моделировании хронической нейрогенной боли и меланомы В16/Р10

2.2. Создание экспериментальной модели роста меланомы на фоне хронической нейрогенной боли

2.3. Биохимические методы исследования

2.4. Характеристика животных при воспроизведении хронической нейрогенной боли и злокачественного роста в легком

2.5. Морфологические методы исследования

2.6. Статистические методы исследования

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ МОДИФИКАЦИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПРОЦЕССА ПОД ВЛИЯНИЕМ

ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ

3.1. Модель стимуляции хронической болью злокачественного роста в

лёгких крыс

3.2. Модель модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей

3.3. Влияние хронической боли на рост меланомы В16 у самок мышей

3.4. Влияние хронической боли на рост меланомы В16 у самцов мышей

3.5. Динамика удельного веса внутренних органов у мышей обоего пола при росте меланомы В16/Б10 на фоне воспроизведения модели хронической нейропатической боли

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ НА

ДИНАМИКУ БИОЛОГИЧЕСКИ-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ИНТАКТНОЙ КОЖЕ

Глава 5. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ В ИНТАКТНОЙ И ПАТОЛОГИЧЕСКИ ИЗМЕНЕННОЙ КОЖЕ МЫШЕЙ В ДИНАМИКЕ РОСТА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕЛАНОМЫ, ВОСПРОИЗВЕДЕННОЙ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ

5.1 Ростовые факторы семейства УЕОБ в интактной и патологически измененной коже мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли

5.2 Влияние хронической боли на динамику некоторых ростовых факторов в интактной и патологически измененной коже мышей с меланомой В16^10

5.3 Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ НА УРОВЕНЬ ПОЛОВЫХ

ГОРМОНОВ, ПРОЛАКТИНА И ГОНАДОТРОПНЫХ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ, ИНТАКТНОЙ И ПАТОЛОГИЧЕСКИ ИЗМЕНЕННОЙ КОЖЕ МЫШЕЙ В ДИНАМИКЕ РОСТА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕЛАНОМЫ

Глава 7. ИССЛЕДОВАНИЕ КАСКАДНЫХ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ КОЖИ, ОПУХОЛИ И ПРИЛЕЖАЩЕЙ ТКАНИ У МЫШЕЙ ЛИНИИ С57ВL/6

7.1 Изучение фибринолитической системы самок и самцов мышей до и после перевивки меланомы на фоне нейрогенной хронической боли

7.2 Изучение калликреин-кининовой системы в тканях мышей линии С57ВL/6 с меланомой В16/Б10, воспроизведенной на фоне нейрогенной хронической боли

Глава 8. ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ НА УРОВЕНЬ БИОГЕННЫХ АМИНОВ В КОЖЕ У МЫШЕЙ В ДИНАМИКЕ РОСТА МЕЛАНОМЫ В16/Р10

Глава 9. ДИНАМИКА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ NO-СИСТЕМЫ В НЕПОРАЖЕННОЙ КОЖЕ И В ТКАНИ ОПУХОЛИ У МЫШЕЙ В ПРОЦЕССЕ РОСТА МЕЛАНОМЫ B16/F10 НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОГЕННОЙ БОЛИ

9.1. Динамика концентрации компонентов КО-системы в непораженной коже и в ткани опухоли у самок мышей в процессе роста меланомы В16/Р10 на фоне хронической нейрогенной боли

9.2. Динамика концентрации компонентов КО-системы в непораженной коже и в ткани опухоли у самцов мышей в процессе роста меланомы В16/Р10 на фоне хронической нейрогенной боли

Глава 10. ИЗУЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОГЕННОЙ БОЛИ У МЫШЕЙ С ПЕРЕВИВНОЙ МЕЛАНОМОЙ В16/Р10

10.1 Влияние хронической нейрогенной боли на некоторые нейромедиаторы мозга в динамике роста перевивной меланомы В16/Б10 у мышей обоего пола

10.2 Влияние хронической нейрогенной боли на функциональную активность щитовидной железы у мышей с перевивной меланомой

В16/Б10

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая нейрогенная боль как модификатор злокачественного процесса (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Нейропатическая боль определяется как «боль, вызванная повреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системы» (Merskey H.R. et al., 2014). Хроническая боль часто возникает у больных с онкологической патологией, особенно, при прогрессировании заболевания. Тип боли и ее интенсивность зависят от местоположения опухоли и стадии болезни. Нередко хроническая боль сопровождает лечебные противоопухолевые воздействия: хирургические, радиационные, химиотерапевтические. Боль присутствует у 30-50% больных при проведении противоопухолевой терапии, 33% пациентов страдают от боли после окончания противоракового лечения (Van den Beuken-van Everdingen M.H. et al., 2007; Leppert W. et al., 2016).

Патофизиологические механизмы боли у онкологических больных, как правило, сочетанные и включают как ноцицептивный (соматический и/или висцеральный), так и нейропатический (неврологический) компоненты (Leppert W. et al., 2016). Нейропатическая боль характеризуется спонтанностью возникновения, гипералгезией и аллодинией (Кукушкин М.Л., 2007). Как только периферический нерв поврежден, волокна становятся гиперчувствительными, вызывая спонтанную боль, которая усиливается в спинном мозге. Даже незначительный раздражитель, такой как прикосновение, может вызвать боль -аллодинию ( Yoon So Young, Jeeyoung Oh, 2018).

Боль может сохраняться в течение нескольких месяцев или лет. В такой обстановке боль больше не отражает продолжающуюся травму, а скорее нарушенную нервную систему. Нейропатическая боль является частью более широкого спектра нейропатии, вызванной самим заболеванием, а также периферической невропатией, вызванной химиотерапией (Lema M.J. et al, 2010).

Доклинические исследования с использованием моделей нейропатической боли у грызунов показали вовлечение спинальной микроглии в качестве ключевого медиатора повреждения периферических нервов (Beggs S. et al., 2012). В тоже время данные литературы свидетельствуют о том, что роль микроглии при нейропатической боли зависит от пола (Sorge R.E. et al.,

2015). Этот половой диморфизм обнаружен недавно, поскольку доклинические исследования боли обычно исключали особей женского пола, объясняя это тем, что эструс вызывал повышенную изменчивость, которая, как оказалось, не имеет места (Prendergast B.J. et al., 2014; Klein S.L. et al., 2015). Подавляющее большинство доклинических исследований боли проводилось с использованием только грызунов мужского пола. Такая сексуальная предвзятость представляет собой серьезные проблемы для трансляционной значимости доклинических исследований боли (Bouhassira D. et al., 2005; Beery A.K., Zucker I., 2011). Кроме того, самки животных, как оказалось, более чувствительны к экспериментально вызванной боли (Mogil J.S., 2012; Bartley E.J., Fillingim R.B., 2013).

Было показано, что болевые воздействия разного характера вызывают изменения основных видов обмена веществ, мобилизацию адаптивных метаболических механизмов, повреждение тканей и, что особенно важно, дисфункцию сосудистой системы (Решетняк Д.В. и соавт., 2004; Кукушкин М.Л., 2007). В настоящее время принято мнение, что хроническая боль не является симптомом какого-либо заболевания, а представляет собой самостоятельную болезнь, требующую специального этио-патогенетического лечения (Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., 2012). Установлено, что длительная хроническая боль перестраивает течение биохимических процессов в организме, одни ферменты усиливают свою активность, другие ослабляют ее, страдает иммунитет. Актуальность изучения влияния хронической боли на организм заключается в том, что она сама является эндогенным патогенным фактором, запускающим механизмы нарушения гомеостаза. Боль вызывает усиление синтеза и высвобождение цитокинов, хемокинов, факторов роста и многих протеаз во внеклеточное пространство из глиальных клеток. Медиаторы мощно модулируют возбуждающую и тормозную синаптическую передачу на пресинаптических, постсинаптических и экстрасинаптических сайтах (Ru-Rong Ji et al., 2014).

В совокупности нейропатическая боль - это изнурительное и хроническое заболевание, которое требует дальнейшего изучения, чтобы понять его

молекулярные и клеточные механизмы и разработать новые эффективные методы лечения.

Учитывая, что в настоящее время методы лечения хронической нейропатической боли являются неудовлетворительными, исследование механизмов, с помощью которых повреждение нерва вызывает боль, остается в центре внимания исследований (Крыжановский Г.Н., 2003; Рачин А.П. и соавт., 2017; Machelska H., Chelik M.O., 2016). Нейропатическая боль, возникающая даже при кратковременном повреждении тканей или нервов, иницирует большое количество приспособительных реакций, которые сохраняются на клеточном и молекулярном уровнях, и, в свою очередь, могут пролонгировать патологический процесс с развитием симптомокомплекса хронической боли. Было показано, что ранние изменения экспрессии нейротрофического фактора и иннервации поджелудочной железы важны не только для последующего развития боли, связанной с панкреатической протоковой аденокарциномой, но и для продвижения прогрессирования заболевания от до злокачественных стадий к раку с помощью сенсорной афферентной сенсибилизации и нейрогенного воспаления (Stopczynski R. E. et al, 2014). Учитывая, что заметные взаимодействия неоплазии и опухолевых нервов были описаны в ряде злокачественных новообразований, ранние вмешательства, направленные на периферическую нервную систему, представляют собой новую стратегию лечения опухолей для различных видов рака (Wang L. et al, 2018).

Степень разработанности темы Совсем недавно было установлено, что клетки кожи содержат весь биохимический аппарат, необходимый для производства андрогенов и эстрогенов либо из предшественников системного происхождения, либо, альтернативно, путем превращения холестерина в прегненолон и последующего его превращения в биологически активные стероиды. Кожная стероидогенная система также может иметь системные эффекты, которые подчеркиваются значительным вкладом кожи в циркулирующие андрогены и/или эстрогены. Кроме того, местная активность CYP11A1 может приводить к появлению новых стероидов, которые являются

биологически активными. Кожа может быть определена как независимый стероидогенный орган, активность которого может влиять на его функции и развитие местных или системных воспалительных или аутоиммунных заболеваний (Slominski A.T. et al., 2013).

Роль эстрогенов в ноцицептивных процессах окончательно неясна (Henry N.L. et al., 2014). Многие исследования показывают увеличение в плазме крови или локальных очагах уровней эстрогенов параллельно увеличению ноцицептивной чувствительности (Bradshaw N.V., Berkley K.J., 2000; Allen L., Mc Carson K.E., 2005; Liu B. et al., 2005; Evrard N.S., 2006). Высокий уровень эстрогенов может быть фактором риска вызванной капсаицином ноцицептивной болью (Yamagata K. et al., 2016). Связь между эндогенными уровнями прогестерона и стойкой или хронической болью также плохо изучена. Результаты свидетельствуют о том, что прогестерон способен модулировать ранние нейрогенные события, инициированные травмой, и его применение может представлять собой полезную стратегию предотвращения развития центральной хронической боли (Coronel M.F. et al., 2014).

Имеются исследования, доказывающие про- (Liu S. et al., 2012) и анти-ноцицептивные эффекты VEGF-А (Verheyen A. et al., 2013). Известно также, что белки класса VEGF-A взаимодействуют в тканях с нейропептидами, такими как соматостатин и ангиотензин (Mei S. et al., 2012) и опиоидами (Yamamizu K. et al., 2013), часто через общие сигнальные пути (Pan H.L. et al., 2008). Интересно, что все эти нейропептиды также участвуют в ноцицепции (Pan H.L. et al., 2008; Rice A.S., 2014). Предполагается, что VEGF-A-ноцицептивная сигнализация может также включать сложные взаимодействия с другими про-ноцицептивными молекулами, в дополнении к их прямому воздействию (Hulse R.P. et al., 2014).

Цель исследования

Изучение влияния хронической нейрогенной боли на течение злокачественного процесса и выяснение некоторых метаболических аспектов патогенеза.

Задачи исследования

1. Разработать экспериментальные модели развития меланомы В16/Р10 у мышей линии С57ВL/6 и роста саркомы М-1 в легком белых беспородных крыс на фоне хронической нейрогенной боли, вызванной двусторонней перевязкой седалищных нервов, изучить особенности течения злокачественного процесса у животных обоего пола.

2. Изучить влияние хронической нейрогенной боли, вызванной двусторонней перевязкой седалищных нервов, на состояние системы ростовых факторов, фибринолитической и калликреин-кининовой систем, уровень биогенных аминов (БА), стероидных гормонов, пролактина и систему оксида азота в коже мышей С57ВL/6 обоего пола.

3. Изучить влияние хронической нейрогенной боли на регуляторные системы организма экспериментальных животных: нарушение медиаторных систем мозга и уровень тиреоидных гормонов щитовидной железы.

4. На разработанной экспериментальной модели изучить изменения факторов ангиогенеза, лимфангиогенеза и факторов их запуска в коже, опухоли и ее перифокальной зоне на этапах экспериментального злокачественного процесса у мышей линии С57ВL/6 обоего пола.

5. Изучить роль половых гормонов и пролактина в интактной и патологически измененной кожи, а также в сыворотке крови мышей линии С57ВL/6 обоего пола на этапах развития экспериментальной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли.

6. На разработанной экспериментальной модели изучить влияние нейрогенной хронической боли на показатели калликреин-кининовой системы и системы активации плазминогена в коже, опухоли и перифокальной зоне опухоли мышей линии С57ВL/6 обоего пола в динамике развития меланомы В16/Р10

7. На разработанной экспериментальной модели изучить содержание и соотношение компонентов аминергических регуляторных систем в головном мозге, не затронутой злокачественным процессом коже, неопластической ткани и перифокальной зоне опухоли на этапах развития злокачественного процесса.

8. Изучить содержание гормонов в ткани щитовидной железы в динамике роста перевивной меланомы В16/Р10, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли у мышей линии С57ВL/6 обоего пола.

9. Изучить влияние хронической нейрогенной боли на динамику уровня компонентов КО-системы в процессе роста меланомы В16/Р10, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли у мышей линии С57ВL/6 обоего пола.

Научная новизна

1. Впервые на мышах линии С57ВL/6 разработана экспериментальная модель развития меланомы В16/Р10 у мышей линии С57ВL/6 на фоне хронической нейрогенной боли, вызванной двусторонней перевязкой седалищных нервов, характеризующаяся сокращенным латентным периодом появления опухоли, усиленным метастазированием и сокращением продолжительности жизни животных (Патент РФ № 2650587).

2. Впервые разработана экспериментальная модель и показано, что индукция в организме нейрогенной хронической боли у крыс приводила к повышению биологической агрессивности опухоли, что обусловливало рост саркомы М1 в нетрадиционном для ее органе - легких (Патент РФ №2676641).

3. Впервые показано изменение под влиянием нейрогенной хронической боли, вызванной двусторонней перевязкой седалищных нервов, системы ростовых факторов, фибринолитической и калликреин-кининовой систем, уровня биогенных аминов, гормонов и активности системы оксида азота в коже мышей линии С57ВL/6 обоего пола.

4. Впервые показано влияние хронической нейрогенной боли на регуляторные системы организма экспериментальных животных: нарушение медиаторных систем мозга и функционирования щитовидной железы, имеющие определенные половые различия.

5. Впервые установлено, что нарушение баланса факторов роста между собой и рецепторами, биологически активных веществ и гормонов в коже под действием хронической нейрогенной боли, обусловлено мобилизацией защитных механизмов, направленных на её ограничение, и формирует своеобразное

метаболическое «поле», на котором «семена» - злокачественные клетки проявляют себя агрессивно. Хронический болевой синдром за счет изменения метаболического фона кожи, является провоцирующим и ускоряющим фактором для развития меланомы, а также распространения процесса, даже без существенного увеличения объема опухоли.

6. Впервые установлено, что после перевивки меланомы мышам с нейрогенной хронической болью на фоне тотального резкого увеличения уровня VEGF, между факторами ангиогенеза и системой EGF-EGFR устанавливались сильные положительные корреляционные связи, главным образом, в коже и ПЗ опухоли. У мышей из группы сравнения меньшая степень увеличения уровней ангиогенных факторов роста сочеталась с их сильными положительными корреляционными связями с системой IGF.

7. Впервые показано, что хроническая нейрогенная боль изменяет системный и локальный гормоногенез, вероятно, за счет влияния на как функцию гипофиза, так и на локальный синтез гормонов. Направленность изменений гормонального баланса имела зависимость от пола животного. Несмотря на то, что абсолютные показатели эстрадиола в крови выросли у животных обоего пола, баланс стероидных гормонов нарушался специфическим образом: у самок в крови выявлялся недостаток эстрогенов за счет роста тестостерона и прогестерона, а у самцов установлен избыток эстрогенов за счет снижения тестостерона и прогестерона.

8. Впервые показано, что и у самок, и у самцов под влиянием хронической нейрогенной боли меланома приобрела большее количество рецепторов эстрогенов и андрогенов, но меньшее - рецепторов прогестерона, по сравнению с показателями у животных группы сравнения. Повышение уровня ERp в опухоли животных основной группы коррелировало с ростом уровня эстрадиола, тогда как концентрация рецепторов прогестерона имела отрицательную зависимость от уровня самого гормона в образцах меланомы. Существенное влияние хроническая нейрогенная боль оказала на перифокальную

зону опухоли самцов, вызвав в ней максимальный прирост содержания как Era, так и Erp, на фоне резкого снижения уровня RP4.

9. Впервые показано, что у животных обоего пола хроническая нейрогенная боль приводит к снижению в коже уровня серотонина и увеличению норадреналина и дофамина. В зависимости от пола меняется уровень гистамина - у самок ХНБ вызывает снижение, а у самцов - повышение диамина. Перевивка на этом фоне злокачественной опухоли у животных обоего пола активирует в коже синтез гистамина, но снижает уровень норадреналина. Для опухоли было характерно крайне низкое содержание гистамина. Серотонинергическая система в коже находится в зависимости от пола животных: у самцов уровень серотонина падает как в коже, так и в опухоли, тогда как у самок растет.

10. Впервые представлены данные, доказывающие преимущественное участие uPAR кожи в развитии перевивной меланомы B16/F10 на фоне нейрогенной хронической боли у мышей-самок и PAI-1 у самцов; уровень опухоль-ассоциированных uPAR и PAI-1 у мышей самок был выше, чем у самцов в течение всего наблюдения. Во время роста меланомы B16/F10, сопряженной с болью, в коже и опухоли мышей-самок регистрировалось повышенное содержание РАР, рецептора uPAR, сниженное содержание uPA и tPA, относительно данных мышей-самцов и полученных на стандартной модели меланомы. Активация PAI-1 в опухоли мышей-самцов при росте меланомы на болевом фоне осуществлялась быстрее, чем у самок.

11. Впервые доказано, что при перевивке мышам экспериментальной меланомы В16^10 на фоне хронической нейрогенной боли метаболизм ККС изменяется радикально: уровень KLK-1 кожи и опухоли, после перевивки меланомы на болевом фоне, у мышей-самцов был на 1-2 порядка выше, чем у самок во все сроки исследования. У мышей-самок, наоборот, наблюдалось истощение содержания KLK-1 в коже с постепенным увеличением опухоль-ассоциированного фермента. Получены статистически значимые различия

исследованных показателей ККС в коже и опухоли мышей групп основной и сравнения обоего пола.

12. Впервые показано, что в состоянии хронической нейрогенной боли в коже самцов и самок мышей значительно увеличиваются концентрации эндотелиальной формы N08-3 и индуцибельной формы N08-2, более выраженные у самцов, чем у самок. В ткани меланомы В16/Р10, растущей на фоне хронической нейрогенной боли, у самок выявлена более высокая концентрация N0-синтаз, чем в непораженной коже животных, а у самцов значимых различий между концентрацией N08-3 и N08-2 в ткани опухоли и непораженной коже не обнаружено; у самцов отмечается значительное накопление цитруллина как в ткани опухоли, так и в непораженной коже к 3 неделе роста; у самок аналогичных изменений не выявлено.

13. Впервые показано, что реакция нейромедиаторных систем мозга на возникновение нейрогенной хронической боли имела половые различия. У самок изменения нейромедиаторного статуса мозга были максимальными - снижение уровня гистамина, адреналина, норадреналина и серотонина с увеличением 5ОИУК, у самцов - минимальные: только снижение содержания адреналина. Половые различия при сочетании нейрогенной хронической боли и перевивки меланомы В16/Б10 заключались в том, что у самок в мозге повышался уровень серотонина и ДА, а у самцов, напротив, снижался первый и оставался без изменения второй нейромедиатор.

14. Впервые показано, что в ткани щитовидной железы у мышей обоего пола с хронической нейрогенной болью наблюдалось увеличение уровня свободных форм тиреоидных гормонов на фоне низкого содержания ТТГ. Рост меланомы принципиально не повлиял на содержание свободных и общих форм тиреоидных гормонов, а также ТТГ в щитовидной железе, по сравнению с показателями при хронической нейрогенной боли.

Теоретическая значимость работы

Полученные результаты убедительно показывают, что хроническая нейрогенная боль изменяет течение злокачественного процесса, приводя к

усилению биологической агрессивности опухоли. Это не зависит от вида животного и штамма опухоли. Обобщение и анализ материалов экспериментального исследования позволяет расширить существующие представления о патогенезе меланомы, отягощенной сопутствующей хронической нейрогенной болью. Установлено, что хроническая нейрогенная боль принимает участие в канцерогенезе, вызывая метаболические нарушения в органе мишени, каким является в данном случае кожа. Важную роль в патогенезе модифицированного злокачественного роста играют нарушения в основных регуляторных системах: особенности медиаторных процессов коры головного мозга и обеспеченность щитовидной железы тиреоидными гормонами. Выраженность метаболических нарушений в организме мышей линии С57ВL/6, вызванных как хронической нейрогенной болью, так и сочетанием ее с развитием экспериментальной меланомы В16/Р10 зависит от пола экспериментальных животных.

Полученные результаты могут быть внедрены в обучающий курс студентов по онкологии и патологической физиологии.

Практическая значимость работы Созданы экспериментальные модели злокачественного процесса развивающегося на фоне хронической нейрогенной боли. Разработанная модель, сочетающая двустороннюю перевязку седалищных нервов у мышей линии С57ВL/6 и перевивку экспериментальной меланомы В16/Р10, может быть применена для изучения патогенеза меланомы, отличающейся от стандартной модели быстрым ростом, ранним обширным метастазированием и непродолжительной жизнью животных, т.е. отражает агрессивное течение меланомы у ряда больных, а, следовательно, и для разработки способов ее профилактики и лечения. Экспериментальная модель защищена патентом РФ №2650587 (Бюлл. 11 от 16.04.2018).

Разработанная модель, сочетающая двустороннюю перевязку седалищных нервов у крыс и внутривенное введение клеток саркомы М1, может быть применена для изучения патогенеза опухолей с приобретенными биологически

агрессивными свойствами, т.к. именно при таком сочетании опухоль М1 получала возможность расти и развиваться в несвойственном для нее органе. Получен патент РФ № 2676641 «Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легком крыс» (Бюлл. 1 от 9.01.2019).

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении большого экспериментального материала. Работа выполнена с использованием патофизиологических, биохимических и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нейрогенная хроническая боль стимулирует злокачественный процесс в организме экспериментальных животных, изменяя биологическую агрессивность опухоли, приводя к уменьшению латентного периода выхода опухоли, раннему метастазированию и уменьшению продолжительности жизни.

2. Метаболические изменения, происходящие в органе-мишени под влиянием хронической нейрогенной боли, играют важную роль в патогенезе злокачественного роста. Общими патогномоничными признаками является стимуляция неоангиогенеза, каскада протеолитических ферментов, изменение локального гормоногенеза.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Определяется достаточным количеством экспериментальных животных, вошедших в исследование, формированием групп сравнения, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований. Апробация диссертации состоялась 5 марта 2019 г. на заседании Ученого Совета при ФБГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

Материалы проведенного исследования были представлены на: 22 Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2018), X Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Минск,

2018), 54st ASCO Annual Meeting Chicago, 2018 (J Clin Oncol 36, 2018; suppl: abstr e21621, а также J Clin Oncol 36, 2018; suppl: abstr e21632).

Основные результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, изложены в 30 публикациях, из них 11 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 15 - в тезисах, представленных в российских и международных изданиях. Получены: патент на изобретение №2650587 «Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей» (Бюлл. 11 от 16.04.2018) и патент на изобретение №2667641 «Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс» (Бюлл. №1 от 9.01.2019).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 403 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 8 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 73 отечественных и 572 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 84 таблицами.

Глава 1

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ НА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ РОСТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В настоящее время в медицине сформировалось новое направление — медицина боли. Наряду с этим приходится признать, что в нашей стране наблюдается значительное отставание, как в активности научных исследований, так и в медицинской помощи больным с различными болевыми синдромами. Несмотря на значительный прогресс в понимании нейрофизиологии и психологии боли, фундаментальные и клинические аспекты проблемы хронической боли остаются во многом нерешенными (Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., 2012).

Ноцицепция и острая боль служат важной защитной функцией для предотвращения повреждения тканей. Однако боль может стать хронической, когда неадекватные процессы, вызванные патофизиологическими факторами, усугубляются на раннем этапе рядом психосоциальных переменных. Действительно, хроническая боль является основной причиной человеческих страданий во всем мире и связано это с отсутствием конкретных эффективных и безопасных методов лечения (Kuhner R., Flor H., 2017).

Хронические болевые пути включают стимулы, происходящие из кожи, скелетной мышцы, суставов или висцеральных органов. Эти пути и механизмы их сенсибилизации были квалифицированно описаны в нескольких замечательных обзорах (Wilder Smith C.H., 2011; Woolf C.J., 2011).

Хроническая нейропатическая боль определяется как «боль, возникающая как прямое следствие поражения или заболевания, влияющего на соматосенсорную систему» (Treede R.D. et al., 2008). Ее можно классифицировать как центральную или периферическую, в зависимости от места поражения (Baron R. et al., 2012). Среди причин хронической нейропатической боли выделяют метаболические заболевания, инфекции, травмы и аутоиммунные заболевания (Gilron I. et al., 2006; O'Donnell M.J. et al., 2013). Боль может быть спонтанной или вызванной в ответ на физические раздражители. Последнее может проявляться

как повышенная чувствительность к боли - гипералгезия, или как болезненный ответ на стимул, который обычно не был бы болезненным - аллодиния (Attal N., 2012). Несмотря на несколько общностей, хронические болевые синдромы различной этиологии могут быть механически отличными и проявлять разные клинические проявления. Хронические воспалительные и мышечные расстройства включают постоянный поток ноцицептивных входов от пораженных тканей в периферические и центральные ноцицептивные пути. Хроническая нейропатическая боль, с другой стороны, связана с дисбалансом активности в путях, которая возникает в результате потери или прерывания физиологических вмешательств вследствие поражения периферических или центральных нейронов (Kuhner R., Flor H., 2017). Боль, однажды возникнув вследствие какого-либо повреждения, приводит к серьезным нарушениям в системе регуляции болевой чувствительности, вызывает психологические расстройства, формирует у пациента особую форму болевого поведения, которое сохраняется даже при устранении первоначальной пусковой причины боли. К хронической боли, по определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли относят боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления и длится более трех месяцев. В зависимости от ведущего этиопатогенетического механизма болевые синдромы подразделяют на:

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Котиева Инга Мовлиевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абузарова, Г.Р. Механизм развития онкологической боли [Электронный ресурс] / Г.Р. Абузарова // Режим доступа: URL: http://www.paininfo.ru/practitioner/pathogenesis/oncology.

2. Бабышкина, Н.Н. Роль трансформирующего ростового фактора TGF-ß1 в патогенезе рака молочной железы / Н.Н. Бабышкина, Е.А. Малиновская, М.Н. Стахеева и др //. Сиб. онкол. журн. - 2010. - Т.6, №42. - С.63-70.

3. Бандовкина, В.А. Динамика регуляторов плазминогена в коже самок мышей при меланоме, развивающейся на фоне хронической нейрогенной боли / В. А. Бандовкина, Е. М. Франциянц, И. М. Котиева, И. В. Каплиева, Л. С. Козлова, Л. К. Трепитаки, Ю. А. Погорелова, О. И. Кит. // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 197-198.

4. Бандовкина, В.А. Хроническая нейрогенная боль влияет на показатели кининовой системы в коже и опухоли самок мышей при развитии меланомы В16 / F10 / В. А. Бандовкина, О. И. Кит, Е. М. Франциянц, И. М. Котиева, И. В. Каплиева, Ю. А. Погорелова, Л. С. Козлова, Л. К. Трепитаки, Л. Я. Розенко, И. С. Таварян // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 198-199.

5. Болевой синдром в онкологии. Курс 9. Ноцицептивная система организма. Классификация различных видов болевых синдромов. [Электронный ресурс]. -COURSE_ID=12&LESSON_ID=71 &LESS0N_PATH=70.71 Режим доступа: URL: http://painrussia.ru/learning/courses/course/index.php.

6. Булудова, М.В. Молекулярно-клеточные механизмы [Электронный ресурс]. Апоптоз: молекулярно-клеточные механизмы развития, значение в обеспечении клеточного гомеостаза / М.В. Булудова, В.Э. Полутов // 2010. -Режим доступа: ID: 2017-06-7-A-13064.

7. Верескунова, М.И. Эндокринно-метаболические механизмы развития гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы в пери-

и постменопаузе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Верескунова Марина Ильинична. - Ростов-на-Дону,2011. - 25с.

8. Глушаков, Р.И. Заболевания щитовидной железы и риск возникновения нетиреоидной патологии / Р.И. Глушаков, Е.В. Козырко, И.В. Соболев и соавт. // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т.98, №1. - С.77-84.

9. Гончаренко, Е.Н. Влияние природного радиопротектора карнозина на систему гистамин-диаминоксидаза миокарда крыс после действия различных экстремальных факторов / Е.Н. Гончаренко, М.Я. Ахалая, Н.Ю. Кудряшова // Радиационная биология. - 2001. - №1. - С.56-58.

10. Гормоны сосудов. Гормоны эндотелия. Эндотелин. Регуляторная функция гормонов сосудистого эндотелия. Эндотелиальный гиперполяризующий фактор. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: // meduniver.com /Medical/ Physiology / 99. html Med Univer.

11. Городецкая, И.В. Влияние тиреоидного статуса на интенсивность стресс-синдрома при хроническом стрессовом воздействии / И.В. Городецкая, Н.А. Кореневская // Вестник ВГМУ. - 2010. - Т.9, №4. - С. 24 - 33.

12. Гужова, И.В. Штамм опухолевых клеток рабдомиосаркомы крысы, используемый в качестве модели для изучения процессов органотропного метастазирования и скрининга противоопухолевых препаратов [текст] / И.В. Гужова, Е.В. Каминская, Е.В. Федорова, Ю.Б. Вахтин // Патент РФ № 2055888. -1996.

13. Давыдов, О.С. Хронизация боли: факторы риска, механизмы и возможности предупреждения / О.С. Давыдов // Лечащий врач. - 2017. - С.5. https://www.lvrach.ru/2017/05/15436717/.

14. Данилов, А.Б. Влияние половых гормонов на различия в восприятии боли / А.Б. Данилов, Р.Р. Ильясов // РМЖ. - 2015. - №29. - С. 3-6.

15. Дионесов, С.М. Боль и её влияние на организм человека и животного / С.М. Дионесов. - 2 изд. - М.: Медгиз, 1963. -359 с.

16. Игонькина, С.И. Модуляция невропатической болиантителами к нейромедиаторам / С.И. Игонькина // Российский журнал боли. - 2011.- №2. - С. 9.

17. Исакова, М.Е. Болевой синдром в онкологии / под ред. М.Е. Исаковой. - М.: Практическая медицина, 2011. - 384 с.

18. Каплиева, И.В. Влияние хронической боли на уровень половых гормонов, пролактина и гонадотропных гормонов в интактной и патологически измененной коже самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы / И. В. Каплиева, Е. М. Франциянц, В. А. Бандовкина, И. М. Котиева, Л. К. Трепитаки, Ю. А. Погорелова, Н. Д. Черярина, О. И. Кит. // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. -Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 123.

19. Каплиева, И.В. Влияние хронического болевого синдрома на уровень половых гормонов в сыворотке крови у самок мышей в динамике роста меланомы В16/Р10 / И. В. Каплиева, Е. М. Франциянц, В. А. Бандовкина, И. М. Котиева, Л. К. Трепитаки, Ю. А. Погорелова, Н.Д. Черярина, О. И. Кит // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 124-125.

20. Кассиль Г.Н. Наука о боли. (Академия Наук СССР. Серия «Проблемы науки и технического прогресса») / Г.Н. Кассиль - 2-е дополненное издание. -Издательство «НАУКА», Москва, 1975. - 400с.

21. Кит, О.И. Влияние хронической боли на динамику некоторых ростовых факторов в интактной и патологически измененной коже самок мышей с меланомой В16/Б10 / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.М. Котиева и соавт. // Российский журнал боли. - 2017. - №3-4. - С.37-44.

22. Кит, О.И. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.М. Котиева и соавт. // Российский журнал боли. -2017. - Т.53, №2. - С.14-20.

23. Кит, О.И. Половые различия функционирования щитовидной железы в динамике роста перевивной меланомы В16/Р10 у мышей / О.И. Кит, Е.М Франциянц., В.А. Бандовкина, Н.Д. Черярина // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т.21, №5. - С. 253-258.

24. Кит, О.И. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли / О.И. Кит, И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, М.В. Бликян // Патогенез. - 2017. - Т.15, №4. - С. 49-55.

25. Кит, О.И. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли / О.И. Кит, И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, Л.Я. Розенко, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова // Российский журнал боли. - 2017. - № 3-4. - С. 1724.

26. Кит, О.И. Влияние нейрогенной хронической боли на показатели калликреин-кининовой системы в коже самок мышей в динамике развития меланомы В16/Б10 / О.И. Кит, И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.С. Козлова, В.А. Бандовкина, Ю.А. Погорелова, Н.Д. Черярина, М.В. Бликян // Медицинский вестник Юга России. - 2018. - Т. 9, №2. - С. 51-60.

27. Кит, О.И. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.М. Котиева, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, Л.С. Козлова, Ю.А. Погорелова, Л.Я. Розенко, Н.Д. Черярина // Трансляционная медицина. - 2018. - Т.5, №2. - С. 38-46.

28. Кит, О.И. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей / О. И. Кит, И. М. Котиева, Е. М. Франциянц, И. В. Каплиева, В. А. Бандовкина, Л.С. Козлова, Л.К. Трепитаки, Ю.А.Погорелова, Н.Д. Черярина // Российский журнал боли. -2018. - №4. - С. 46-54.

29. Кит, О.И. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы В16/Б10 у самцов мышей / О.И. Кит, И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, И.В. Нескубина, Е.И. Сурикова, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Л.А. Немашкалова //

Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2019. - Т.199, №1. - С. 106-111.

30. Кичигина, Т.Н. Меланоциты: строение, функции, методы выявления, роль в кожной патологии / Т.Н. Кичигина, В.Н. Грушин, И.С. Беликова, О.Д. Мяделец // ВЕСТНИК ВГМУ. - 2007. - Т.6, №4. - С. 1-16.

31. Козлова, М.Б. Первичные опухоли и их метастазы в головной мозг: особенности влияния на системный статус тиреоидных гормонов и кортизола / М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц, А.М. Салатова и соавт. // Фундаментальные исследования. - 2014. - Т.7, №1. - С.81-86.

32. Котиева, И.М. Влияние экспериментальной хронической боли на уровень биогенных аминов в коже у мышей в динамике роста меланомы В16/Б10 / И.М. Котиева, О.И. Кит, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2018. - Т.198, №1. -С. 130-139.

33. Котиева, И.М. Влияние хронической боли на уровень половых гормонов, пролактина и гонадотропных гормонов в сыворотке крови и патологически измененной коже у самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы / И.М. Котиева, О.И. Кит, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, М.В. Бликян // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2018. -Т.198, №2. - С. 121-132.

34. Котиева, И.М. Содержание гормонов в ткани щитовидной железы в динамике роста перевивной меланомы В16/Р10, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли у самок мышей / И. М. Котиева, О. И. Кит, Е. М. Франциянц, В. А. Бандовкина, И. В. Каплиева, Ю.А.Погорелова, Н.Д. Черярина, Л.К. Трепитаки, М.В. Бликян // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки. -2018. - Т.198, №4-2. - С. 76-83.

35. Котиева, И.М. Уровень ростовых факторов семейства УЕОБ в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме,

развивающейся на фоне хронической боли / И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Л.Я. Розенко, И.В. Нескубина // XXI Российский онкологический конгресс, 14-16 ноября 2017 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2017. -Т.7, №3 (спецвыпуск 1). - С. 122.

36. Котиева, И.М. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли / И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Л.Я. Розенко, И.В. Нескубина // XXI Российский онкологический конгресс, 14-16 ноября 2017 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2017. -Т.7, №3 (спецвыпуск 1). - С. 122.

37. Котиева, И.М. Повышение степени злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей / И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, В.А. Бандовкина, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Л.Я. Розенко, И.В. Нескубина // XXI Российский онкологический конгресс, 14-16 ноября 2017 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2017. - Т.7, №3 (спецвыпуск 1). - С. 123.

38. Крыжановский, Г.Н. Важное событие в отечественной медицине / Г.Н. Крыжановский // Боль. - 2003. - Т.1, №1. - С.4-5.

39. Кукушкин, М.А. Общая патология боли / М.А. Кукушкин, Н.К. Хитров // Москва. Мед., 2004. - 141с.

40. Кукушкин, М.Л. Этиопатогенетические принципы лечения хронической боли / М.Л. Кукушкин // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15, № 10. - С. 827.

41. Менджерицкий, А.М. Адренокортикальная и тиреоидная системы крыс в начальный период ноцицептивного воздействия / А.М. Менджерицкий, Е.И. Белякова // Российский физиологический журнал. - 2005. - №6. - С.611-615.

42. Овечкин, А.М. Клиническая патофизиология и анатомия острой боли / А.М. Овечкин // Регионарная Анестезия и лечение острой боли. - 2012. - Т.1, №6. -С.32-40.

43. Овсянников, В. Г. Антиноцицептивная система / В.Г. Овсянников, А.Е.Бойченко, В.В.Алексеев и соавт. // Медицинский вестник Юга России. - 2014. - №3. - С. 46 - 54.

44. Парсункова К.А. Цитокиновый профиль у больных с диссеминированной

меланомой в ходе вакцинотерапии: автореф. дисс......канд. мед. наук: 14.01.12/

Парсункова Кармен Анатольевна. - М., 2010. - 26с.

45. Пат. № 2650587 Российская Федерация, МПК G09B. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей [текст] / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт ^Ц). Заявл. 26.04.2017; опубл. 16.04.2018, Бюл. №11.

46. Пат. № 2676641 Российская Федерация. Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс [текст] / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт ^Ц). Заявл. 05.04.2018 г.; опубл. 9.01.2019, бюлл. №1.

47. Погорелова, Ю.А. Ангиогенез в интактной и патологически измененной коже при меланоме В16 / F10 на фоне хронической боли регулируется EGFR / Ю.

A. Погорелова, Е. М. Франциянц, И. М. Котиева, И. В. Каплиева, Л. К. Трепитаки,

B. А. Бандовкина, Л. С. Козлова, И. С. Таварян, Л. Я. Розенко, О. И. Кит // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 198.

48. Рачин, А.П. Хроническая боль: от патогенеза к инновационному лечению / А.П. Рачин, М.Н. Шаров, А.А. Аверченкова и соавт. // Росийский медицинский журнал. - 2017. - №9. - С. 625-631.

49. Решетняк, В.К. Гендерные различия корково-подкорковых структур мозга, участвующих в восприятии боли / В.К. Решетняк // Российский журнал боли. - 2014. - Т.1, №42. - С. 20-21.

50. Решетняк, В.К. Перспективы изучения влияния болевого воздействия на изменение биохимических показателей крови / В.К. Решетняк // Российский журнал боли. - 2014. - Т.1, №42. - С. 25-26.

51. Решетняк, В.К. Возрастные и половые различия восприятия боли / В.К. Решетняк, М.Л. Кукушкин // Клиническая геронтология. - 2003. - Т.9, № 6. - С. 34-38.

52. Решетняк, Д.В. Половые различия при изменении биохимических показателей крови у крыс в ответ на острую соматическую и хроническую нейрогенную боль / Д.В. Решетняк, В.С. Смирнова, М.Л. Кукушкин // Боль. -2004. - Т.2, №3. - С. 12-16.

53. Сидоренко, Ю.С. Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли лёгких [текст] / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, А.И. Шихлярова // Патент РФ № 2375758. - 2009.

54. Табеева, Г. Р. Менструальная мигрень / Г.Р. Табеева // Российский медицинский журнал. - 2008. - Т.16, № 4. - С. 195-199.

55. Трепитаки, Л.К. Влияние хронической нейрогенной боли на динамику уровня эндотелина-1 и компонентов NO-системы в процессе роста меланомы Б16/Б10 / Л. К. Трепитаки, И. М. Котиева, Е. М. Франциянц, Е. И. Сурикова, И. В. Каплиева, В. А. Бандовкина, Ю. А. Погорелова, О. И. Кит // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 124.

56. Трепитаки, Л.К. Влияние хронического болевого синдрома на рецепторный статус кожи у самок мышей в динамике роста меланомы В16/Б10 / Л. К. Трепитаки, Е. М. Франциянц, В. А. Бандовкина, И. В. Каплиева, И. М. Котиева, Ю. А. Погорелова, Н.Д. Черярина, О. И. Кит // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. -Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 125.

57. Третьякевич, З.Н. Калликреин-кининовая система как адаптационно-защитное звено организма / З.Н. Третьякевич, А.М. Левчин, В.В. Анцупова и соавт. // Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по мат. ХХПмеждунар. научно-практ. конф. № 22. - Новосибирск: СибАК, 2013.

58. Тюзиков, И.А. Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 2. Частная клиническая эндокринология и патофизиология эстрогенов у мужчин / И.А. Тюзиков, С.Ю. Калинченко, Л.О. Ворслов, Ю.А. Тишова // Андрология и генитальная хирургия. - 2015. - №1. - С. 23-30.

59. Фёдорова, Е.В. Штамм клеток рабдомиосаркомы крыс РА-22, используемый для выявления особенностей опухолей, устойчивых к лечению гипертермией / Е.В. Фёдорова, В.Д. Трусова, Ю.В. Вахтин // Цитология. - 1980. -Т.22, №2. - С. 198-204.

60. Франциянц, Е.М. Влияние роста перевивной меланомы В16/Б10 на функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной очей организма у самцов и самок мышей / Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, И.В. Каплиева и соавт. // Известия Вузов Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2017. - №2-3. - С. 118-124.

61. Франциянц, Е.М. Состояние тканевой фибринолитической системы при опухолях органов женской репродуктивной системы / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, М.И. Верескунова, Н.Д. Черярина // Успехи современного естествознания. - 2014. - №4. - С. 46-48.

62. Франциянц, Е.М. Факторы роста эндотелия сосудов и рецепторов в динамике развития перевиваемой меланомы В16/Р10 / Е.М. Франциянц, В.А Бандовкина., И.В. Каплиева и соавт. // Российский онкологический журнал. - 2015. - Т.20, №2. - С. 32 - 37.

63. Франциянц, Е.М. Состояние калликреин-кининовой системы в коже самок мышей при развитии меланомы В16/Б10 на фоне хронической нейрогенной боли / Е.М. Франциянц, И.М. Котиева, И.В. Каплиева, Л.С. Козлова, В.А. Бандовкина, Л.К.Трепитаки, Ю.А. Погорелова, О.И. Кит // Х съезд онкологов и радиологов

стран СНГ и Евразии памяти академика Н.Н. Трапезникова, 23-25 апреля, 2018, Россия, Сочи. Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т.6, №1. - С. 122.

64. Франциянц, Е.М. Нейрогенная хроническая боль усиливает злокачественность меланомы и способствует раннему метастазированию через накопление факторов роста в перифокальной зоне опухоли / Е. М. Франциянц, О. И. Кит, И. М. Котиева, Ю. А. Погорелова, И. В. Каплиева, В. А. Бандовкина, Л. С. Козлова, Л. К. Трепитаки, Л. Я. Розенко // XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. -Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 122-123.

65. Франциянц, Е.М. Тканевая система регуляции плазминогена в динамике меланомы кожи у мышей-самцов, воспроизведенной на фоне хронической боли / Е.М. Франциянц, О.И. Кит, И.М. Котиева, И.В. Каплиева, Л.С. Козлова, В.А. Бандовкина, Л.К. Трепитаки, Ю.А. Погорелова, Л.Я. Розенко // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -2019. -Т.199, №1. - С. 112-121.

66. Франциянц, Е.М. Влияние хронической нейрогенной боли на рецепторный статус кожи и растущей в ней опухоли у самок мышей с перевивной меланомой B16/F10 / Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, И.В. Каплиева, Ю.А. Погорелова, Л.К. Трепитаки, И.М. Котиева // Медецинский вестник Северного Кавказа. - 2019.

- Т.14, №1-2. - С. 250-255.

67. Чехонин, В.П. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / В.П. Чехонин, С.А. Шеин, А.А. Корчагина, О.И. Гурина // Вестник РАМН. -2012. - №2.

- С. 23-33.

68. Шинкевич, Е. Метастазы в кости [Электронный ресурс] / Е. Шинкевич // Режим доступа: URL: http://fb.ru/article/10111/metastazyi-v-kosti.

69. Шутов, А.А. Место серотонинергической системы в патогенезе хронических болевых синдромов / А.А. Шутов, Ю.В. Каракулова, Е.А. Батуева и соавт. // Пермский медицинский журнал. - 2011.- Т.28, №6. - С. 5 - 10.

70. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система: прошлое и настоящее (к 90-летию открытия системы) / Г.А. Яровая, А. Е. Нешкова // Биоорганическая химия. - 2015. - Т.41, №3. - С. 275-291.

71. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) [Электронный ресурс] / Г.А. Яровая // 2008. - Режим доступа: URL: http://www.informnauka.ru/rus/2008/2008-06-06-8-163_r.htm.

72. Ясенявская, А.Л. Влияние иммобилизационного стресса и антиоксидантов на тиреоидную функцию на разных этапах онтогенеза / А.Л. Ясневская, Н.В. Рябыкина // Естественные науки. - 2009. - №4. - С. 132-140.

73. Яхно, Н.Н. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты / Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкин // Вестник РАМН. - 2012. -№9. - С. 54-58.

74. Ader, D.N. Cyclic mastalgia: the prevalence and associated health and behavioral factors / D.N. Ader, J. South-Paul, T. Adera, P.A. Deuster // Psychosom Obstet Gynaecol. - 2001. - №22. - P. 71-76. doi: 10.3109 / 01674820109049956.

75. Aísina, R.B. Structure and functions of plasminogen/plasmin system / R.B. Aísina, Mukhametova L.I. // Bioorg. Khim. - 2014. - Vol.40, №6. - P. 642-657.

76. Alba-Delgado, C. Chronic pain leads to concomitant noradrenergic disorders and mood disorders / C. Alba-Delgado, M. Llorca-Torralba, I. Horrillo, J.E. Ortega et al. // Iol Psychiatry. - 2013. - Vol.73, №1. - P. 54-62. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.033.

77. Allen, L. Estrogen in creasesnociception-inducedbrainderived neurotrophic gene expression factor in the female rat / L. Allen, K.E. Mc Carson // Neuroendocrinology. -2005. - №81. - P. 193-199.

78. Aloisi, A.M. Pain and thyroid hormones / A.M. Aloisi, S. Water, M. Buonocore // Neurol Sci. - 2013. - Vol.34, №9. - P. 1501-1508. doi: 10.1007 / s10072-013-1440-7.

79. Alsina, M. The development of the in vivo model of multiple human myeloma / M. Alsina, B. Boyce, R.D. Devlin, Yu.L. Anderson et al. // Blood. - 1996. - №87. - P. 1495-1501.

80. Anagnostopoulou, V. Differential effects of dehydroepiandrosterone and testosterone in prostate and colon cancer cell apoptosis: the role of nerve growth factor (NGF) receptors / V. Anagnostopoulou, I. Pediaditakis , S. Alkahtani, S.A. Alarifi et al. // Endocrinology. - 2013. - Vol.154, №7. - P. 2446-2456. doi: 10.1210/en.2012-2249.

81. Andres, C. Quantitative Automated Microscopy (Quam) clarifies the growth factor of specific pain sensitization signaling / C. Andres, S. Meyer, A. D. Oleininka et al. // Mol pain. - 2010. - №6. - P. 98. doi: 10,1186 / 1744-8069-6-98.

82. Angelousi, A.G. Mechanisms in endocrinology: primary HT and risk for breast cancer: a systematic review and meta-analysis / A.G. Angelousi, V.K. Anagnostou, M.K. Stamatacos // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Vol.166, №3. - P. 373-381. doi: 10.1530/EJE-11 -0838.

83. Apkarian, A. V. Predicting the transition to chronic pain / A. V. Apkarian, M. N. Baliki, M. A. Farmer // Curr Opin Neurol - 2013. - Vol.26, №4. - P. 360-367. doi: 10.1097 / WC0.0b013e32836336ad.

84. Arck, P.C. Neuroimmunology of stress: the skin is central / P.C. Arck, A. Slominski, T.C. Theoharides, E.M. Peters, R. Paus // Invest Dermatol. - 2006. - №126. - P. 1697-1704.

85. Ashton, S.E. Sex and seasonal differences in mRNA expression of estrogen receptor a (ESR1) in red-sided garter snakes (Thamnophis sirtalis parietalis) / S.E. Ashton, B.J. Vernasco, I.T. Moore, M.R. Parker // Gen Comp Endocrinol. - 2018. -Vol.1, №267. - P. 59-65. doi: 10.1016/j.ygcen.2018.05.026.

86. Assis, D.M. Novel inhibitory activity for serine protease inhibitor Kazal type-3 (SPINK3) on human recombinant kallikreins / D.M. Assis, L. Zalazar, M.A. Juliano, R. De Castro, A. Cesari // Protein Pept Lett. - 2013. - Vol.20, №10. - P. 1098-1107.

87. Attal, N. Neuropathic pain: mechanisms, therapeutic approach and interpretation of clinical trials / N. Attal // Continuum (Minneapolis, Minnes). - 2012. - №18. - P. 161-175.

88. Attal, N. Specific burden of diseases of neuropathic pain: the results of a nationwide survey in France / N. Attal, M. Lanteri-Minet, B. Laurent et al. // Pain. -2011. - №152. - P. 2836-2843.

89. Averbukh, M. The search for sex differences in response to anesthesia / M. Averbukh, Katzper M. // Arch Intern Med. - 2000. - №160. - P. 3424-3428. doi: 10,1001 / archinte.160.22.3424.

90. Avgeris, M. Kallikrein-related peptidases (KLKs) as emerging therapeutic targets: focus on prostate cancer and skin pathologies / M. Avgeris, A. Scorilas // Expert Opin Ther Targets. - 2016. - Vol.20, №7. - P. 801-818. doi: 10.1517/14728222.2016.1147560.

91. Backryd, E. Proinflammatory markers of plasma in chronic neuropathic pain: a multidimensional comparative manned cross-section / E. Backryd, B. Ghafouri, B. Larsson, B. Gerdle, J. Scand // Pain. - 2016. - №10. - P. 1-5. doi: 10.1016 / j.sjpain.2015.06.006.

92. Bader, P. Compensation for channel interaction in a simultaneous cochlear implant coding strategy / P. Bader, M. Kals , R. Schatzer , A. Griessner , C. Zierhofer // J Acoust Soc Am. - 2013. - Vol.133, №6. - P. 4124-4132. doi: 10.1121/1.4803848.

93. Bai, Y. Isoform-selective interactions between estrogen receptors and steroid receptor coactivators promoted by estradiol and ErbB-2 signaling in living cells / Y. Bai, V. Giguere // Mol Endocrinol. - 2003. - Vol.17, №4. - P. 589-599.

94. Baliki, M. N. Functional reorganization of the default mode network across chronic pain conditions / M. N. Baliki, A. R. Mansour, A. T. Baria, A. V. Apkarian // PLoS ONE. - 2014. - №9. - e106133.

95. Barnabe, S. Sexual differences in the pain scale and localization of inflammatory arthritis: a systematic review and meta-analysis / S. Barnabe, I. Bessette, S. Flanagan et al. // J. Rheumatol. - 2012. - №39. - P. 1221-1230. doi: 10.3899 / jrheum.111393.

96. Baron, R. A subgroup of patients with neuropathic pain, depending on pain-related sensory anomalies: the first step towards a stratified approach to treatment / R. Baron, M. Förster, A. Binder // Lancet Neurol. - 2012. - №11. - P. 999-1005.

97. Baron, R. Neuropathic pain: Diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment / R. Baron, A. Binder, G.Wasner // Lancet Neurol. - 2010. - №9. - P. 807819. doi: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70143-5.

98. Bartke, T. Nucleosome-interacting proteins regulated by DNA and histone methylation / T. Bartke, M. Vermeulen, B. Xhemalce, S.C. Robson et al. // Cell. - 2010. - №143. - P. 470-484.

99. Bartley, E.J. Sexual Differences in Pain: A Brief Overview of Clinical and Experimental Results / E.J. Bartley, R.B. Fillingham // Br. J. Anaesth. - 2013. -Vol.111, №1. - P. 52-58. doi: 10.1093 / BpM / aet127.

100. Baselga, J. Critical update and new trends in the field of epidermal growth factor receptor directed to cancer / J. Baselga, C.L. Arteaga // J. Clin. Oncol. - 2005. - №23. -P. 2445-2459.

101. Ben, A.S. Glia: There are many ways to modulate synaptic plasticity / A.S. Ben, O. Pascual // Neurochem. Int. - 2010. - №57. - P. 440-455.

102. Berman, S.M. Sex differences in regional brain reaction to aversive pelvic visceral stimuli / S.M. Berman, B.D. Naliboff, B. Suyenobu et al. // Am. J. Physiol. -2006. - №60. - P. 268-276. doi: 10,1152 / ajpregu.00065.2006.

103. Berridge, K.C. The debate over dopamine's role in reward: the case for incentive salience / K.C. Berridge // Psychopharmacology. - 2007. - №191. - P. 391-431. doi: 10.1007/s00213-006-0578-x.

104. Berrocoso, E. Gabapentin, a double-agent acting on cognition in pain? / E. Berrocoso // Pain, - 2014. - №155. - P. 1909-1910.

105. Bigliardi, P.L. Activation of the delta-opioid receptor promotes the healing of cutaneous wounds, affecting the intercellular adhesion and migration of keratinocytes / P.L. Bigliardi, C. Neumann, Y.L. Teo, A. Pant, M. Bigliardi-Qi // Br. J. Pharmacol. -2015. - №172. - P. 501-514.

106. Bigliardi, P.L. Opioids and skin - where do we stand? / P.L. Bigliardi, D.J. Tobin, C. Gaveriaux-Ruff, M. Bigliardi-Qi // Exp Dermatol. - 2009. - №18. - P. 424430.

107. Biro, T. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities / T. Biro, B.I. Toth, G. Hasko, R. Paus, P. Pacher // Trends Pharmacol Sci. - 2009. - №30. - P. 411-420.

108. Biswas, S. K. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm / S. K. Biswas, A.Mantovani // Nat. Immunol. - 2010. - №11. -P. 889-896.

109. Black, J.A. Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas / J.A. Black, L. Nikolajsen, K. Kroner, T.S. Jensen, S.G. Waxman // Ann Neurol. - 2008. - №64. - P. 644-653.

110. Blandina, P. Histamine-neurons in the tuberomamellar nucleus: a whole center or individual subpopulations? / P. Blandina, L. Munari, G. Provence, M. B. Passani // Front. Syst. Neurosci. - 2012. -| https://doi.org/10.3389/fnsys.2012.00033.

111. Bleakman, D. Glutamate receptors and pain / D. Bleakman, A. Alt, E.S. Nisenbaum // Semin Cell Dev Biol. - 2006. - №17. - P. 592-604.

112. Bloom, A.P. Breast cancer-induced bone remodeling, skeletal pain, and sprouting of sensory nerve fibers / A.P. Bloom, J.M. Jimenez-Andrade, R.N. Taylor, G. Castaneda-Corral et al. // J. Pain. - 2011. - №12. - P. 698-711.

113. Bobinschi, Franciane. The role of brain serotonin in the analgesia produced by low intensity on neuropathic pain after sciatic nerve injury in mice / Franciane Bobinschi, Tamara Andrea Alarcon Ferreira, Marina Machado Cordova, Patricia Andrew Dombroski et al. // Pain. - 2015. - Vol.156, №12. - P. 2595-2606. doi: 10.1097 / j.pain.0000000000000372.

114. Bochkarev, V.A. Neurotrophins in the biology of skin and pathology / V.A. Bochkarev, M. Jaar, E.M. Peters, S.P. Raichaudhuri et al. // J. Invest Dermatol. - 2006. - №126. - P. 1719-1727.

115. Bodo, E. Thyroid-stimulating hormone, a new, locally produced modulator of human epidermal functions, is regulated by thyrotropin-releasing hormone and thyroid hormones / E. Bodo, B. Kany, E. Gaspar, J. Knuver et al. // Endocrinology. - 2010. -№151. - P. 1633-1642.

116. Bonasera, S.J. Mice that do not have serotonin 2C receptors increased affective responses to stimuli against aversive / S.J. Bonasera, K. Schenk, Luxenberg van J., X. Wang et al. // PLoS One. - 2015. - Vol.10, №12. - e0142906. doi: 10.1371 / journal.pone.0142906.

117. Bonnet, C.S. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation / C.S. Bonnet, D.A. Walsh // Rheumatology. - 2005. - Vol.44, №1. - P. 7-16.

118. Borges, G. The activation of extracellular signal-regulated kinases (ERK 1/2) in Locus Coeruleus promotes pain associated with anxiety in men with arthritis / G. Borges, C. Migueles, F. Neto, J. A. Mico et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2017. - Vol.20, №6. - P. 463.

119. Borgono, C.A. A potential role for multiple tissue kallikrein serine proteases in epidermal desquamation / C.A. Borgono, I.P. Michael, N. Komatsu, A. Jayakumar et al. // J. Biol. Chem. - 2007. - №282. - P. 3640-3652.

120. Borgono, C.A. Human tissue kallikreins: physiologic roles and applications in cancer / C.A. Borgono, I.P. Michael, E.P. Diamandis // Mol. Cancer. Res. - 2004. -Vol.2, №5. - P. 257-280.

121. Borgono, C.A. Human kallikrein protein is a favorable prognostic marker in ovarian cancer / C.A. Borgono, T. Kishi, A. Scorilas, N. Harbeck et al. // Clin. Cancer. Res. - 2006. - Vol.12, №5. - P. 1487-1493.

122. Borsook, D. Pain and analgesia: the value of salience circuits / D. Borsook, R. Edwards, I. Elman, L. Becerra, J. Levine // Prog. Neurobiol. - 2013. - №104. - P. 93105. doi: 10.1016/j.pneurobio.2013.02.003.

123. Bostock, H. Velocity recovery cycles of C fibres innervating human skin / H. Bostock, M. Campero, J. Serra, J. Ochoa // J. Physiol. - 2003. - №553. - P. 649-663.

124. Boyette-Davis, J.A. Follow-up psychophysical studies in bortezomib-related chemoneuropathy patients / J.A. Boyette-Davis, J.P. Cata, H. Zhang, L.C. Driver et al. // J. Pain. -2011. - №12. - P.1017-1024.

125. Boyette-Davis, J.A. Persistent chemoneuropathy in patients receiving the plant alkaloids paclitaxel and vincristine / J.A. Boyette-Davis, J.P. Cata, L.C. Driver, D.M. Novy et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2013. - Vol.71, №3. - P. 619-626. doi: 10.1007/s00280-012-2047-z.

126. Boyette-Davis, J.A. Subclinical peripheral neuropathy is a common finding in colorectal cancer patients prior to chemotherapy / J.A. Boyette-Davis, C. Eng, X.S. Wang, C.S. Cleeland et al. // Clin. Cancer. Res. - 2012. - №18. - P. 3180-3187.

127. Bradshaw, N.V. The points of change in the responses of rats to the gracile neurons of the nucleus to stimulation of the skin and pelvic intestines / N.V. Bradshaw, K.J. Berkley // J.Neurosci. - 2000. - №20. - P. 7722-7727.

128. Bravo, L. Pain enhances chronic moderate stress changes in noradrenergic transmission in rats / L.Bravo, S.Torres-Sanchez, C. Alba-Delgado, J.A. Mico, E. Berrocoso // Eur Neuropsychopharmacol. - 2014. - Vol.24, №6. - P. 996-1003. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2014.01.011.

129. Braz, J. Transmission of pain and itching: a modern look at the spinal cord chains that generate gate monitoring / J. Braz, C. Solorzano, X. Wang, A.I. Basbaum // Neuron. - 2014. - №82. - P. 522-536.

130. Brychtova, S. The role of vascular endothelial growth factors and their receptors in malignant melanomas / S. Brychtova, M. Bezdekova, T. Brychta, M. Tichi // Neoplasma. - 2008. - №55. - P. 273-279.

131. Busbaum, A.I. Cellular and molecular mechanisms of pain / A.I. Busbaum, D.M. Bautista, G. Sherrer, D. Julius // Cell. - 2009. - №139. - P. 267-284.

132. Busca, R. Cyclic AMP - ключевой посланник в регулировании пигментации кожи / R. Busca, R. Ballotti // Pigment. Cell. Res. - 2000. - №13. - P. 60-69.

133. Bushnell, M. C. Cognitive and emotional control of pain and its violation in chronic pain / M. C. Bushnell, M. Ceco, A. Low Lucy // Nat. Rev. Neurosci. - 2013. -Vol.14, №7. - P. 502-511. doi: 10.1038 / nrn3516.

134. Cahill, C.M. Changes in morphine reward in a model of neuropathic pain / C.M. Cahill, L. Xue, P. Grenier, C. Magnussen et al. // Behav. Pharmacol. - 2013. - №24. -P. 207-213.doi: 10.1097/FBP.0b013e3283618ac8.

135. Cairns, B.E. Половые различия в боли / B.E. Cairns, P. Gazerani // Maturitas. -2009. - №63. - P. 292-296. doi: 10.1016 / j.maturitas.2009.06.004 .

136. Calvo, M. The role of the immune system in the generation of neuropathic pain / M. Calvo, J.M. Dawes, D.L. Bennett // Lancet Neurol. - 2012. - №11. - P. 629-642. doi: 10.1016 / S1474-4422 (12) 70134-5.

137. Campbell, J.N. Mechanisms of neuropathic pain / J.N. Campbell, R.A. Meyer // Neuron. - 2006. - №52. - P. 77-92. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.021.

138. Campbell, T.M. Functional expression of the voltage of the closed Na (+) -NaV1.7 channel is necessary for EGF-mediated intrusion into cancer cells of the human non-small cell lung / T.M. Campbell, M.J. Chief, E.M. Fitzgerald // J. Cell Sci. - 2013. -№126. - P. 4939-4949.

139. Capoluongo, E. Insulin-like system of growth factors and sporadic malignant melanoma / E. Capoluongo // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol.178, №1. - P. 26-31. doi: 10.1016 / j.ajpath.2010.11.004.

140. Carmeliet, P. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis / P. Carmeliet, R. K. Jain // Nature. - 2011. - №473. - P. 298-307.

141. Cascone, T. Activated stromal EGFR and vascular remodeling in mouse xenograft models of human angiogenesis inhibitor-resistant human lung adenocarcinoma / T. Cascone, M.H. Herynk, L. Xu et al. // J. Clin. Invest. - 2011. - №121. - P. 1313-1328.

142. Casey, O. L. Orientation to epigenetic mechanisms for chronic pain: a valid approach to the development of new therapy / O. L. Casey, D. M. Rachel, Beverly Greenwood-Van Meerweld // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2016. - Vol.357, №1. - P. 84-93. doi: https://doi.org/10.1124/jpet.115.231670.

143. Cata, J.P. Behavioral and electrophysiological studies in rats with cisplatin-induced chemoneuropathy / J.P. Cata, H.R. Weng, P.M. Dougherty // Brain Res. -2008. - №1230. - P. 91-98.

144. Cata, J.P. Clinical and experimental findings in humans and animals with chemotherapy-induced peripheral neuropathy / J.P. Cata, H.R. Weng, B.N. Lee, J.M. Reuben, P.M. Dougherty // Minerva Anestesiol. - 2006. - №72. - P. 151-169.

145. Ceyhan, G.O. Pancreatic neuropathy and neuropathic pain--a comprehensive pathomorphological study of 546 cases / G.O. Ceyhan, F. Bergmann, M. Kadihasanoglu, B. Altintas et al. // Gastroenterology. - 2009. - №136. - P. 177-186.

146. Cha, M.H. Modification of the excitability of the cerebral cortex in neuropathic rats: study of a voltage sensitive dye / M.H. Cha, D.S. Kim, Z.- H. Cho, J.-H. Sohn et al. // Neurosci. Lett. - 2009. - №464. - P. 117-121.

147. Chacur, M. A. New model of sciatic inflammatory neuritis (SIN): induction of unilateral and bilateral mechanical allodynia after acute one-sided periciotic immune

activation in rats / M. A. Chacur, E.D. Milligan, L.S. Gazda, C. Armstrong et al. // Pain. - 2001. - №94. - P. 231-244.

148. Chang, P. Metastatic melanoma of unknown primary / P. Chang, V.Kh. Knapper // Cancer. - 2006. - №49. - P. 1106-1111.

149. Chen, H.P. Intrathecal miR-96 inhibits the expression of Nav1.3 and alleviates neuropathic pain in rats after chronic construction trauma / H.P. Chen, W. Zhou, L.M. Kang, H. Yan et al. // Neurochem Res. - 2014. - №39. - P. 76-83.

150. Chen, S-C. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibits prostate tumor growth through endothelial apoptosis / S-C. Chen, D.O. Henry, P.R. Reczek, M.K.Wong // Mol. Cancer Ther. - 2008. - Vol.7, №5. - P. 1227-1236. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0051.

151. Chen, Y. Inhibition of apoptosis and caspase-3 in vascular smooth muscle cells by plasminogen activator inhibitor type-1 / Y. Chen, R.J. Kelm, R.C. Budd, B.E. Sobel, D.J. Schneider // J. Cell. Biochem. - 2004. - Vol.92, №1. - P. 178-188. doi: 10.1002/jcb.20058.

152. Chia, G.G. Sex and pain associated with movement are related to the requirements for postoperative intravenous analgesia controlled by the patient: a prospective examination of 2,298 Chinese patients / G.G. Chia, L.H. Chow, S.S. Hung, K. Liu et al. // Anesth. - 2002. - №49. - P. 249-255. doi: 10.1007 / BF03020523.

153. Chichorro, J.G. Endothelin ET(B) receptor antagonist reduces mechanical allodynia in rats with trigeminal neuropathic pain / J.G. Chichorro, A.R. Zampronio, G.A. Rae // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2006. - Vol.231, №6. - P.1136-1140.

154. Chlebowski, R.T. Bisphosphonates and breast cancer prevention / R.T. Chlebowski, N. Col // Anticancer Agents Med. Chem. - 2012. - Vol.12, №2. - P. 144-150.

155. Choi, J.C. Modulation of pain sensation by stress-related testosterone and cortisol / J.C. Choi, M.I. Chung , Y.D. Lee Anaesthesia. - 2012. -Vol.67, №10. P. 1146-1151. doi: 10.1111/j.1365-2044.2012.07267.x.

156. Choi, J.C. Modulation of pain sensation by stress-related testosterone and cortisol / J.C. Choi, M.I. Chung , Y.D. Lee // Anaesthesia. - 2012. - Vol.67, №10. - P. 1146-1151. doi: 10.1111/j.1365-2044.2012.07267.x.

157. Chrousos, G.P. Stress and disorders of the stress system / G.P. Chrousos // Nat. Rev. Endocrinol. - 2009. - Vol.5, №7. - P. 374-381. doi: 10.1038/nrendo.2009.106.

158. Cichorek, M. Skin melanocytes: biology and development / M. Cichorek, M. Wachulska, A. Stasiewicz, A. Tyminska // Postepy Dermatol. Alergol. - 2013. -Vol.30, №1. - P. 30-41. doi: 10.5114/pdia.2013.33376.

159. Cleve, A. Pharmacology and clinical use of sex steroid hormone receptor modulators / A. Cleve, K.H. Fritzemeier , B. Haendler , N. Heinrich et al. // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. - №214. - P. 543-587. doi: 10.1007/978-3-642-30726-3_24.

160. Coronel, M.F. Progesterone reduces the expression of spinal cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase and prevents allodynia in a rat model of central neuropathic pain / M.F. Coronel, F. Labombarda, A.F. De Nicola, S.L. Gonzalez // Eur. J. Pain. - 2014. - Vol.18, №3. - P. 348-359. doi: 10.1002 / j.1532-2149.2013.00376.x.

161. Costa, R. Antinociceptive action of kinase receptor antagonists B 1 and B 2 on peripheral neuropathy induced by paclitaxel in mice / R. Costa, E. M. Motta, R. C. Dutra, M.N. Magnavaci et al. // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol.164, № 2b. - P. 681693. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01408.x.

162. Costigan, M. The maladaptive response of the nervous system to damage / M. Costigan, J. Scholz, C. Wulf // J. Neuropathic. pain. - 2009. - №32. - P. 1-32. doi: 10.1146 / annurev.neuro.051508.135531.

163. Craft, R.M. Sexual differences in pain and analgesia: the role of sex hormones / R.M. Craft, J.S. Mogil, A.M. Aloisi // Eur. J. Pain. - 2004. - №8. - P. 397. doi: 10.1016 / j.ejpain.2004.01.003.

164. Craig, A. Pain mechanisms: marked lines versus convergence in central processing / A. Craig // Annu. Rev. Neurosci. - 2003. - №26. - P. 1-30.

165. Creating, R.M. Modulation of pain in estrogens / R.M. Creating // Pain. - 2007. -№132. - P. 3-12. doi: 10.1016 / j.pain.2007.09.028.

166. Creating, R.M. Sexual differences in pain and analgesia: the role of sex hormones / R.M. Creating, J.S. Mogil, A.M. Aloisi // Eur. J. Pain. - 2004. - №8. - P. 397-411.

167. Cui, J. Estrogen synthesis and signaling pathways during aging: from the periphery to the brain / J. Cui, Y. Shen, R. Lee // Trends in Mol. Med. - 2013. - №19. -P. 197-209.

168. Da Costa Mario Augusto Cray. Factors associated with the development of chronic pain after a stentotomy: a study using random control / Da Costa Mario Augusto Cray, Trentini Conrado Auer, Shafranski Marcelo Derbli, Pipino Osvaldo et al. // Braz. J. Cardiovasc. Surg. - 2015. - Vol.30, №5. - P. 552-556. doi: 10.5935 / 16789741.20150059 PMCID: PMC4690660.

169. Dahlöf, B. Regional hemodynamic effects of endothelin-1 in rats and humans: an unexpected adverse reaction / B. Dahlöf, D. Gustafsson, T. Hedner, S. Jern, L. Hansson // J. Hypertens. - 1990. - Vol.8, №9. - P. 811-817.

170. Danciu, C. The behavior of four different subline melanoma cells of B16 mouse: C57BL / 6J skin / C. Danciu, C. Oprean, D. E. Coricovac, A. Cioca et al. // Int. J. Exp. Pathol. - 2015. - Vol.96, №2. - P. 73-80. doi: 10.1111 / iep.12114.

171. Danciu, C. Influence of isoflavone genistein on tumor size, metastasis potential and melanization in murine murine melanoma B16 / C. Danciu, F. Borcan, F. Bojin, I. Zupko, C. Dehelean // Native Prod. Commun. - 2013. - №8. - P. 343-346.

172. Danciu, C. The characteristics of four cells of murine melanoma B16 sublimate the molecular fingerprint and the behavior of proliferation / C. Danciu, A. Falamas, C. Dehelean et al. // Cancer Cell. Int. - 2013. - №13. - P. 75.

173. Dar, A.A. Функциональная модуляция экспрессии IGF-связывающего белка-3 в меланоме / A.A. Dar, S. Majid, M. Nosrati et al. // J. Invest. Dermatol. - 2010. -№130. - P. 2071-2079.

174. Davenport, Anthony P. Endothelin / A. P. Davenport, K. A. Hyndman, N. Dhaun, C. Soutan et al. // Pharmacol. Rev. - 2016. - Vol.68, №2. - P. 357-418. doi: 10.1124 / pr.115.011833.

175. Davidson, E. The role of neurotoxicity of streptozotocin and neutral endopeptidase in experimental diabetic mouse neuropathy / E. Davidson, L. Coppey, B. Lu, V. Arballo et al. // Exp. Diabetes Res. - 2009. - №43. - P. 1980.

176. Davoody, L. This place preference shows tonic pain in the animal model of central pain / L. Davoody, R.L. Quiton, J.M. Lucas, Y. Ji et al. // J. Pain. - 2011. -№12. - P. 868-874.

177. de Araujo Palmeira, C. C. Sex and Pain Perception and Analgesia / C. C. de Araujo Palmeira, H. A. Ashmawi, I. de Paula Posso Revista // Brasileira de Anestesiologia. - 2011. - Vol. 61, №6. - P. 814-828.

178. de Giorgi, V. Estrogen receptor expression in cutaneous melanoma: a real-time reverse transcriptase-polymerasechain reaction and immunohistochemical study / V. de Giorgi, C. Mavilia, D. Massi et al. // Arch. Dermatol. - 2009. - Vol.145, №1. - P. 3036. doi: 10.1001/archdermatol.2008.537.

179. De Ridder, D. Electrical stimulation of the auditory and somatosensory cortex for the treatment of tinnitus and pain / D. De Ridder, G. De Mulder, T. Menovsky, S. Sunaert, S. Kovacs // Prog. Brain Res. - 2007. - №166. - P. 377-388.

180. Decosterd, I. Differential analgesic sensitivity of two distinct neuropathic pain models / I. Decosterd, A. Allchorne, C.F. Woolf // Anesth. Analg. - 2004. - Vol.99, №2. - P. 457-463.

181. Deius, J. R. Methods used to assess the behavior of pain in rodents / J. R. Deius, L. S. Dvorakova, I. Vetter // Front of the Mole Neuroshi. - 2017. - №10. - P. 284. doi: 10.3389 / fnmol.2017.00284.

182. Delaunay, T. Aberrant expression of kallikrein-related peptidase 7 is correlated with human melanoma aggressiveness by stimulating cell migration and invasion / T. Delaunay, L. Deschamps, M. Haddada, F. Walker et al. // Mol. Oncol. - 2017. -Vol.11, №10. - P. 1330-1347. doi: 10.1002/1878-0261.12103.

183. Dell, R. B. Sample size determination / R.B. Dell, S. Holleran, R. Ramakrishnan // ILAR J. - 2002. - №43. - P. 207-213. doi: 10.1093/ilar.43.4.207.

184. Denk, F. Chronic pain: emerging evidence for the involvement of epigenetics / F. Denk, S. B. McMahon // Neuron. - 2012. - №73. - P. 435-444.

185. Dennler, S. Transforming growth factor beta signal transduction / S. Dennler, M.J. Goumans, P. ten Dake // J. Biol. Leukoc. - 2002. - Vol.71, №5. - P. 731-740.

186. DeVita, V.T. Principles and practice of oncology / V.T. DeVita, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg // Practice of oncology. - 2011. - Vol.9, №119. - P. 1660-1676.

187. Cariani, E. Differential expression of insulin-like growth factor II in the mRNA of primary human liver cancer, benign liver tumors and liver cirrhosis / E. Cariani, C. Lasserre, D. Seurin, B. Hamelin et al. // Cancer Res. - 1988. - №48. - P. 6844-6849.

188. Dillenburg-Pilla, P. Kinin B1 receptor activation enhances melanoma tumor growth and metastasis / P. Dillenburg-Pilla, A. G. Maria, R. I. Reis, E. M. Floriano et al. // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №5. - e64453. doi: 10.1371 / journal.pone.0064453.

189. Ding, W. Oxytocin modulates the proliferation and stress reactions of human skin cells: consequences for atopic dermatitis / W. Ding, D. Roggenkamp, J. Kuhl, A. Grushka et al. // Exp. Dermatol. - 2013. - №22. - P. 399-405.

190. Dingemans, K. P. B-16 Melanoma Metastasis in Mouse Liver and Lung / K. P. Dingemans, R. Van Spronsen, E. Thunnissen // Inv. Metast. - 1985. - №5. - P. 50 - 60.

191. Distler, J.H. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis / J.H. Distler, A. Hirt, M. Kurowska-Stolarska et al. // QJ Nucl. Med. -2003. - №47. - P. 149-161. doi: 10.1177/1073858414525828.

192. Doth, A.H. The burden of neuropathic pain: a systematic review and meta-analysis of medical services / A.H. Doth, P.T. Hansson, M.P. Jensen et al. // Pain. - 2010. -№149. - P. 338-344.

193. Drucker, K.L. Prognostic significance of multiple kallikreins in high-grade astrocytoma / K.L. Drucker, C. Gianinni, P.A. Decker et al. // BMC Cancer. - 2015. -№15. - P. 565. doi: 10.1186/s12885-015-1566-5.

194. Duffy, M.J. Use of molecular markers for predicting therapy response in cancer patients / M.J. Duffy // J. Cancer Treatment Reviews. - 2011. - P. 151-159.

195. Duric, V. Persistent pain causes stressful changes in the hippocampal neurogenesis and gene expression / V. Duric, K.E. McCarson // J. Pain. - 2006. - №7. -P. 544-555.

196. Edinger, K.L. Soothing and analgesic effects Testosterone may be in part due to the action of its 5alpha-reduced metabolites in the hippocampus / K.L. Edinger, C.A. Fry // Psychoneuroendocrinology. - 2005. - №30. - P. 418-430.

197. Edwards, R. R. Differential attitudes of retween anxiety and pain reduction associated with treatment among men and women, patients with chronic pain / R. R. Edwards, E. Augustson, R.B. Fillingim // Clin. J. Pain. - 2003. - №19. - P. 208-216. doi: 10.107 / 00002508-200307000-00003.

198. Ehrenfeld, P. Bioregulation of kallikrein-related peptidases 6, 10 and 11 by the kinin Bx receptor in breast cancer cells / P. Ehrenfeld, L. Manso, M.F. Pavicic, C.E. Matus et al. // Anticancer Res. - 2014. - Vol.34, №12. - P. 6925-6938.

199. El-Badry, O.M. The autonomic growth of the human neuroblastoma cell line is mediated by insulin-like growth factor-II, as / O.M. El-Badry, J.A. Romanus, L.J. Helman et al. // J. Clin. Invest. - 1989. - №84. - P. 829-839.

200. Endo, T. Functional MRI of the brain reveals neuropathic pain in an experimental spinal cord injury / T. Endo, C. Spenger, J. Hao, T. Tominaga et al. // Pain. - 2008. -№138. - P. 292 - 300.

201. Engeler, D.S. Bending a tree while it is young: Getting pain management training on the academic map / D. S. Engeler // Can. Uro.l Assoc. J. - 2013. - Vol.7, №11-12. -P. 462. doi: 10.5489/cuaj.1809.

202. Eto, K. The interregional contribution of the enhanced activity of the primary somatosensory cortex in the cortex of the anterior cortex accelerates the chronic pain of the behavior / K. Eto, H. Wake, M. Watanabe et al. // J. Neurosci. - 2011. - №31. - P. 7631-7636.

203. Eto, K. Enhanced GABAergic activity in the mouse primary somatosensory cortex is insufficient to alleviate chronic pain behavior with reduced expression of neuronal potassium-chloride cotransporter / K. Eto, H. Ishibashi, T. Yoshimura et al. // J. Neurosci. - 2012. - Vol.32, №47. - P. 16552-16559. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.2104-12.2012.

204. Evrard, H.C. Rapid regulation of pain by estrogens, synthesized in neurons of the spinal cord / H.C. Evrard, J. Balthazart // J. Neurosci. - 2004. - №24. - P. 7225-7229.

205. Evrard, N.S. Synthesis of Estrogen in the dorsal horn: a new central mechanism of hormonal regulation of pain / N.S. Evrard // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2006. - №291. - P. 291-299. doi: 10,1152 / ajpregu.00930.2005.

206. Fabian, I.D. Low thyroid hormone levels improve survival in murine model for ocular melanoma / I.D. Fabian, M. Rosner, I.Fabian , V. Vishnevskia-Dai et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol.10, №13. - P. 11038-11046.

207. Falsetta, M.L. A Role for Bradykinin Signaling in Chronic Vulvar Pain / M.L. Falsetta, D.C. Foster, C.F. Woeller, S.J. Pollock et al. // J. Pain. - 2016. - Vol. 17, №11. - P. 1183-1197. doi: 10,1016 / j.jpain.2016.07.007.

208. Fan, F. Expression and function of receptor-growth factor of vascular endothelium-1 on human colorectal cancer cells / F. Fan, J.S. Wey, M.F. et al. // Oncogenes. - 2005. - Vol.24, №16. - P. 2647-2653. doi: 10.1038 / sj.onc.1208246.

209. Favereaux, A. Bi-directional integrated regulation of the calcium channel Cav1.2 miR-103 miRNA : role in pain / A. Favereaux, O. Thoumine, R. Bouali-Benazzouz, V. Roques et al. // EMBO J. - 2011. - №30. - P. 3830 - 3841.

210. Felcht, M. Angiogenesis in malignant melanoma / M. Felcht, M.Thomas // J. Dtsch.Dermatol. Ges. - 2015. - Vol.13, №2. - P. 125-136. doi: 10.1111 / ddg.12580.

211. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, Le Couter // J. Natrure Med. - 2003. - Vol.9, №6. - P. 669-676.

212. Ferreira, J. Evidence of the participation of kinins in Freund-induced adjuvant inflammatory and nociceptive responses in mouse knockout mice of B1 and B2 kin / J. Ferreira, M.M. Campos, J.B. Peshero et al. // Neuropharmacology. - 2001. - Vol.41, №8. - P. 1006-1012.

213. Festing, M. F. Guidelines for the design and statistical analysis of experiments using laboratory animals / M. F. Festing, D. G. Altman // ILAR J. - 2002. - №43. - P. 244-258. doi: 10.1093/ilar.43.4.244.

214. Fillingim, R.B. A118G of one nucleotide polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) is associated with the pressure of pain sensitivity in humans / R.B. Fillingim, l. Kaplan, P. Staud et al. // J. Pain. - 2005. - №6. - P. 159-167. doi: 10.1016 / j.jpain.2004.11.008.

215. Fillingim, R.B. Clinical characteristics of chronic back pain depending on sex and oral administration of opioids / R.B. Fillingim, D.M. Doleys, R.R. Edwards, D. Lowry // Spine. - 2003. - №28. - P. 143-150. doi: 10.107 / 00007632-200301150-00010.

216. Fillingim, R.B. Sex, gender and pain: A review of the latest clinical and experimental studies / R.B. Fillingim, C.D. King, M.C. Ribeiro-DaSilva et al. // J. Pain. - 2009. - №10. - P. 447-485. doi: 10.1016 / j.jpain.2008.12.001.

217. Fillingim, R.B. Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses / R.B. Fillingim, T.J. Ness // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2000. - Vol.24, №4. - P. 485501.

218. Fischer, T.W. Continuous and UV-induced metabolism of melatonin in keratinocytes and cell-free systems / T.W. Fischer, T.W. Sweatman, I. Semak et al. // FASEB J. - 2006. - №20. - P. 1564-1566.

219. Flagel, S.B. A selective role for dopamine in stimulus-reward learning / S.B. Flagel, J.J. Clark, T.E. Robinson, L. Mayo et al. // Nature. - 2011. - №469. - P. 53-57. doi: 10.1038/nature09588.

220. Fliers, E. Thyroid function in critically ill patients / E. Fliers, A.C. Bianco, L. Langouche, A. Boelen // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol.3, №10. - P. 816-825.10.1016/S2213-8587(15)00225-9.

221. Foitzik, K. Prolactin and skin: a dermatological perspective on an ancient pleiotropic peptide hormone / K. Foitzik, E.A. Langan, R. Paus // J. Invest. Dermatol. -2009. - №129. - P. 1071-1087.

222. Franciane, B. The role of brain serotonin in the analgesia produced by low intensity on neuropathic pain after sciatic nerve injury in mice / B. Franciane, T. A. Ferreira Alarcon, M. M. Cordova, P. A. Dombroski et al. // Pain. - 2015. - Vol. 156, №12. - P. 2595 - 2606.

223. Fuziwara, S. Dopamine D2-like receptor agonists accelerate barrier repair and inhibit the epidermal hyperplasia induced by barrier disruption / S. Fuziwara, A. Suzuki, K. Inoue, M. Denda // J. Invest. Dermatol. - 2005. - №125. - P. 783-789.

224. Galeotti, N. Pleiotropic effect of histamine H4 receptor modulation in the central nervous system / N. Galeotti, M.D. Sanna, C. Ghelardini // Neuropharmacology. -2013. - №71. - P. 141-147. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.03.026.

225. Gangadharan, V. Pain hypersensitivity mechanisms at a glance / V. Gangadharan, R. Kuner // Dis Model Mech. - 2013. - №6. - P. 889-895.

226. Gao, J. GM-CSF-modified surface B16. F10 melanoma / J. Gao, S. Huang, M. Li et al. // Vaccines. - 2006. - №24. - P. 5265-5268.

227. Garcia-Segura, L.M. Neuroprotection of estradiol / L.M. Garcia-Segura, I. Azcoitia, L.L. DonCarlos // Prog. Neurobiol. - 2001. - №63. - P. 29-60.

228. Gaspar, E. Thyrotropin releasing hormone (TRH): a new player in the fight against the growth of human hair / E. Gaspar, C. Hardenbicker, E. Bodo et al. // FASEB Magazine. - 2010. - №24. - P. 393-403.

229. Gerdle, B. Prevalence of common pain and associations with status of work: population survey / B. Gerdle, J. Bjork, L. Bonfire, K. Henriksson et al. // BMC disorders of the musculoskeletal system. - 2008. - №9. - P. 102. doi: 10.1186 / 14712474-9-102.

230. Ghilardi, J.R. Administration of a tropomyosin receptor kinase inhibitor attenuates sarcoma-induced nerve sprouting, neuroma formation and bone cancer pain / J.R. Ghilardi, K.T. Freeman, J.M. Jimenez-Andrade, W.G. Mantyh et al. // Mol Pain. -2010. - №6. - P. 87.

231. Gillbro, J.M. Autocrine catecholamine biosynthesis and the beta-adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes / J.M. Gillbro, L.K. Marles, N.A. Hibberts, K.U. Schallreuter // J. Invest. Dermatol. - 2004. - №123. - P. 346-353.

232. Gilron, I. Neuropathic pain: a practical guide for the doctor / I. Gilron, C.P.N. Watson, C.M. Cahill et al. // CMAJ. - 2006. - №175. - P. 265-275.

233. Giskel, C. Of adjustment at the 11p15 locus and excessive expression of the growth factor-II insulin-like gene in sporadic adrenocortical tumors / C. Giskel, X. Bertagna, H. Schneid, M. Francillard-Leblond, J.P. Luton et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - №78. - P. 1444-1453.

234. Glass, C. K. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration / C. K. Glass, K. Saijo, B. Winner, M. C. Marchetto, F. H. Gage // Cell. - 2010. - №140. -P. 918-934.

235. Goede, S.L. Hypothalamus-pituitary-thyroid feedback control: implications of mathematical modeling and consequences for thyrotropin (TSH) and free thyroxine (FT4) reference ranges / S.L. Goede, M.K. Leow, J.W. Smit, H.H. Klein, J.W. Dietrich // Bull. Math. Biol. - 2014. - Vol.76, №6. - P. 1270-1287. doi: 10.1007/s11538-014-9955-5.

236. Goffaux, P. Sex differences in perceived pain are affected by an anxious brain / P. Goffaux, K. Michaud, J. Gaudreau, P. Chalaye et al. // Marchand Pain. - 2011. -Vol.152, №9. - P. 2065-2073.

237. Gong, K. Increased response to glutamate in nerve ganglionic neurons of dorsal root of small diameter after trauma to sciatic nerve / K. Gong, L.H. Kung, G. Magni, A. Bhargava, L. Jasmin // PLoS One. - 2014. - №9. - e95491.

238. Gong, L. Crystal Structure of the Michaelis Complex between Tissue-type Plasminogen Activator and Plasminogen Activators Inhibitor-1 / L. Gong, M. Liu, T. Zeng, X. Shi et al. // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol.290, №43. - P. 25795-25804.

239. Gonias, S.L. Urokinase receptor and resistance to targeted anticancer agents / S.L. Gonias, J. Hu // Front Pharmacol. - 2015. - №6. - P. 1-6. doi: 10,3389/fphar.2015.00154.

240. Grando, S.A. Adrenergic and cholinergic control in the biology of the epidermis: physiological and clinical significance / S.A. Grando, M.R. Pittelkow, K.U. Schallreuter // J. Invest. Dermatol. - 2006. - №126. - P. 1948-1965.

241. Gray, M. R. Metastatic Melanoma: Lactate Dehydrogenase Levels and CT Conclusions of Tumor Devascularization Allow an accurate prognosis of survival in patients receiving bevacizumab / M. R. Gray, Sarah Martin del Campo, Z. Xu, Z. Haaoui, F.S. Frederico et al. // Radiology. - 2014. - Vol.270, №2. - P. 425-434.

242. Gregory, N. Animal models review: disease models and outcome measures / N. Gregory, A.L. Harris, R.R. Robinson, P.N. Fuchs, K.A. Sluka // J. Pain. - 2013. -Vol.14, №11. - P. 10. doi: 1016 / j.jpain.2013.06.008.

243. Grivennikov, S.I. Immunity, inflammation, and cancer / S.I. Grivennikov, F. R. Greten, M. Karin // Cell. - 2010. - №140. - P. 883-899.

244. Grob, S. Dopamine-related deficit in reward learning after catecholamine depletion in unmedicated, remitted subjects with bulimia nervosa / S. Grob, D.A. Pizzagalli, S.J. Dutra, J. Stern et al. // Neuropsychopharmacology. - 2012. - №37. - P. 1945-1952. doi: 10.1038/npp.2012.41.

245. Gupta, A. Ultraviolet radiation in the treatment of wounds: sterilization and stimulation / A. Gupta, P. Avci, T. Dai, Y.Y. Huang, M.R. Hamblin // Adv. Wound Care (New Rochelle). - 2013. - №2. - P. 422-437.

246. Haas, H.L. Histamine in the nervous system / H.L. Haas, O.A. Sergeeva, O. Selbach // Physiol Rev. - 2008. - Vol.88, №3. - P. 1183-241. doi: 10.1152 / physrev.00043.2007.

247. Hald, A. Plasmin-driven fibrinolysis facilitates skin tumor growth in a gender-dependent manner / A. Hald, H. Eickhardt, R.B. Maerkedahl, C.W. Feldborg et al. // FASEB J. - 2012. - Vol.26, №11. - P. 4445-4457. doi: 10.1096/fj.12-208025.

248. Hamilton, J. L. Orientation of VEGF and its receptors for the treatment of osteoarthritis and associated pain / J. L. Hamilton, Nagao Masashi, R. Levine Brett, Di Chen et al. // J. Bone Miner. Res. - 2016. - Vol.31, №5. - P. 911-924. doi: 10.1002 / jbmr.2828.

249. Handwerker, H.O. Classification of nociceptors-to what purpose? / H.O. Handwerker // Pain. - 2010. - №148. - P. 355-356.

250. Hardman, J.A. Peripheral clocks regulate human pigmentation / J.A. Hardman, D.J. Tobin, I.S. Haslam, N. Farjo et al. // J. Invest. Dermatol. - 2015. - №135. - P. 1053-1064.

251. Harris, L.K. Biology and the importance of signaling pathways activated by IGF-II / L.K. Harris, M. Westwood // Growth Factors. - 2012. - №30. - P. 1-12.

252. Harris, N.C. The proteolytic activation of angiogenic and lymphangiogenic growth factors in cancer is its potential relevance for therapeutics and diagnostics / N.C. Harris, M.G. Achen // Curr. Med. Chem. - 2014. - Vol.21, №16. - P. 1821-1842.

253. Hayat, M.J. Cancer statistics, trends and several primary cancer analyzes in the surveillance, epidemiology and outcome program (SEER) / M.J. Hayat, N. Howlader, M.E. Reichman, B.K. Edwards // Oncologist. - 2007. - Vol.12, №1 - P. 20-37.

254. He, Y. Vascular endothelial cell growth factor receptor 3-mediated activation of lymphatic endothelium is crucial for tumor cell entry and spread via lymphatic vessels / Y. He, I. Rajantie, K. Pajusola, M. Jeltsch et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol.65, №11. - P. 4739 - 4746.

255. Hefric, Irish. Resistance to anti-angiogenic therapy is directed by vascular phenotype, vessel stabilization, and maturation in malignant melanoma / Irish Hefric, Inka Sheffran, Sonck Bartling, Joachim Weiss et al. // J. Exp. Med. - 2010. - Vol.207, №3. - P. 491-503. doi: 10,1084 / jem.20091846.

256. Hellevik, A.I. Thyroid function and cancer ris: a prospective population study / A.I. Hellevik, B.O. Asvold, T. Bjoro // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. - 2009. -Vol.18, №2. - P. 570-574.

257. Henk, H.J. Assessment of zoledronic acid treatment patterns and clinical outcomes in patients with bone metastases from genitourinary cancers / H.J. Henk, S. Kaura // J. Me.d Econ. - 2012. - Vol.15, №1. - P. 185-194. doi: 10.3111/13696998.2011.649324.

258. Henry, N. L. The effect of estrogens on the depletion of pain sensitivity in aromatase inhibitor-treated women with early stage breast cancer / N. L. Henry, A. Conlon, K. M. Kidwell, K. Griffith et al. // J. Pain. - 2014. - Vol.15, №5. - P. 468-475. doi: 10.1016 / j.jpain.2014.01.487.

259. Hidaka, K. Central glial activation mediates cancer-induced pain in a rat facial cancer model / K. Hidaka, K. Ono, N. Harano, T. Sago et al. // N. S. - 2011. - №180. -P. 334-343.

260. Hilmi, C. IGF1 способствует устойчивости к апоптозу в клетках меланомы за счет увеличения экспрессии BCL2, BCL-X (L), и сурвивина / C. Hilmi, L. Larribere, S. Giuliano, K. Bille et al. // J. Invest. Dermatol. - 2008. - №128. - P. 14991505.

261. Hines, N.E. Erb B receptors and signaling pathways in cancer / N.E. Hines, G. McDonald // Tech. OPIN. Cell. Biol. - 2009. - №21. - P. 177-184.

262. Hiratsuka, S. C-X-C receptor type 4 promotes metastasis by activating p38 mitogen-activated protein kinase in myeloid differentiation antigen (Gr-1)-positive cells / S. Hiratsuka, D.G. Duda, Y. Huang, S. Goel et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -2011. - №108. - P. 302-307.

263. Hirst, J. A. The need for randomization in animal trials: an overview of systematic reviews / J. A. Hirst, J. Howick, J. K. Aronson, N. Roberts et al. // PLoS One. - 2014. - №9. - e98856. doi: 10.1371/journal.pone.0098856.

264. Hoeben, A. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis / A. Hoeben, B. Landuvt, M.S. Highley et al. // Pharmacol. Rev. - 2004. - №56. - P. 549-580.

265. Hoermann, R. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis set point alterations are associated with body composition in androgen deprived men / R. Hoermann, A.S. Cheung, M. Milne, M. Grossmann // J. Endocr. Soc. - 2017. - Vol.1, №7. - P. 874-885. doi: 10.1210/js.2017-00057.

266. Hoermann, R. Derivation of a multivariate reference range for pituitary thyrotropin and thyroid hormones: diagnostic efficiency compared with conventional single-reference method / R. Hoermann, R. Larisch, J.W. Dietrich, J.E. Midgley // Eur. J. Endocrinol. - 2016. - Vol.174, №6. - P. 735-743. doi: 10.1530/EJE-16-0031.

267. Hoermann, R. Homeostatic control of the thyroid-pituitary axis: perspectives for diagnosis and treatment / R. Hoermann, J.E. Midgley, R. Larisch, J.W. Dietrich // Front Endocrinol. - 2015. - №6. - P. 177. doi: 10.3389/fendo.2015.00177.

268. Holtmaat, A. Experience-dependent structural synaptic plasticity in the brain of mammals / A. Holtmaat, K.Svoboda // Native Rev. Neurosci. - 2009. - №10. - P. 647658.

269. Honore, P. Bone cancer pain: from mechanism to model to therapy / P. Honore, P.W. Mantyh // Pain Med. - 2000. - №1. - P. 303-309.

270. Honore, P. Murine models of inflammatory, neuropathic and cancer pain each generates a unique set of neurochemical changes in the spinal cord and sensory neurons

/ P. Honore, S.D. Rogers, M.J. Schwei, J.L. Salak-Johnson et al. // Neuroscience. -2000. - №98. - P. 585-598.

271. Honore, P. Osteoprotegerin blocks bone cancer-induced skeletal destruction, skeletal pain and pain-related neurochemical reorganization of the spinal cord / P. Honore, N.M. Luger, M.A. Sabino, M.J. et al. // Nat. Med. - 2000. - №6. - P. 521-528.

272. Hovgaard, T.B. Follow-up after initial surgical treatment of soft tissue sarcomas in the extremities and trunk wall / T.B. Hovgaard, T. Nymark, O. Skov, M.M. Petersen // Acta Oncol. - 2017. - Vol.56, №7. - P. 1004-1012. doi: 10.1080/0284186X.2017.1299937.

273. Hsieh, G.C. H4 receptor antagonism exhibits antinociceptive effects in models of inflammatory and neuropathic pain in rats / G.C. Hsieh, P. Chandran, A.K. Salyers, M. Pai et al. // Pharmacol. Biochem Behav. - 2010. - Vol.95, №1. - P. 41-50. doi: 10.1016 / j.pbb.2009.12.004.

274. Huang, X. B1 Bradykinin receptor antagonists as potential therapeutic agents for pain / X. Huang, M.P. Player // J. Med. Chem. - 2010. - №53. - P. 5383-5389.

275. Hughes, Z.A. Estrogen receptor neurobiology and its potential for translation into broad spectrum therapeutics for CNS disorders / Z.A. Hughes, F. Liu, K. Marquis, L. Muniz et al. // Curr. Mol. Pharmacol. - 2009. - Vol.2, №3. - P. 215-236.

276. Hulse, R.P. Regulation of alternative VEGF-A mRNA splicing is a therapeutic target for analgesia / R.P. Hulse, N. Beazley-Long, J. Hua, H. et al. // Neurobiol. Dis. -2014. - №71. - P. 245-259. doi: 10.1016/j.nbd.2014.08.012.

277. Hulse, R.P. Vascular endothelial growth factor-A165b prevents diabetic neuropathy and sensory degeneration of neurons / R.P. Hulse, N. Beazley-Long, N. Ved, S.M. Bestall et al. // Clin. Sci. (Lond). - 2015. - №129. - P. 741-756.

278. Humbert, L. Leukemia inhibitory factor (LIF) and p21 mediates tumor TGF - beta-suppressing effects in the skin of human melanoma / L. Humbert, M. Ghozlan, L. Canaff et al. // BMC Cancer. - 2015. - Vol29, №15. - P. 200. doi: 10,1186 / s12885-015-1177-1.

279. Hung, V.K. Excessive expression of astrocytic ET-1 weakens neuropathic pains by inhibiting ERK1 / 2 and Akt (s) by activating the ETA receptor / V.K. Hung, L.W. Tai,

Q. Qiu, X. Luo et al. // Mol. Cell. Neurosci. - 2014. - №60. - P. 26-35. doi: 10.1016 / j.mcn.2014.02.007.

280. Imai, S. Epigenetic transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 3 contributes to long-lasting neuropathic pain / S. Imai, D. Ikegami, A. Yamashita et al. // Brain. - 2013. - №136. - P. 828-843.

281. Ishihara, K. Roles of bradykinin in vascular permeability and angiogenesis in solid tumor / K. Ishihara, M. Kamata, I. Hayashi, S. Yamashina, M. Majima // Int. Immunopharmacol. - 2002. - Vol.2, №4. - P. 499-509.

282. Ito, N. A human hair bulb is the source and purpose of CRH / N. Ito, T. Ito, A. Betterman, R. Paus // J. Invest. Dermatol. - 2004. - №122. - P. 235-237.

283. Jang, Y.H. Oestrogen and progesterone receptor expression in melasma: an immunohistochemical analysis / Y.H. Jang, J.Y. Lee, H.Y. Kang, E.S. Lee, Y.C. Kim // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2010. - Vol.24, №11. - P. 1312-1316. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03638.x.

284. Janjetovic, Z. Melatonin and its metabolites improve the ultraviolet B-induced damage to human epidermal keratinocytes / Z. Janjetovic, Z.P. Nahmias, S. Hanna, S.G. Jarrett, T.K. Kim, R.J. Reiter et al. // J. Pineal. Res. - 2014. - №57. - P. 90-102.

285. Jarahi, M. The effect of progesterone on neuropathic pain responses in the experimental animal model for peripheral neuropathy in rats: behavioral and electrophysiological studies / M. Jarahi, V. Sheibani, H.A. Safakhah, H. Torkmandi, J.E. Manson // Neuroscience. - 2014. - №256. - P. 403-411. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.10.043.

286. Jarcho, J. M. Pain, affective symptoms, and cognitive deficits in patients with cerebral dopamine dysfunction / J.M. Jarcho, E.A. Mayer, Z.K. Jiang, N.A. Feier, E.D. London // Pain. - 2012. - №153. - P. 744-754. doi: 10.1016/j.pain.2012.01.002.

287. Jean, S. Activation of the embossed allele insulin-like growth factor II gene is implicated in rhabdomyosarcoma / S. Jean, D.N. Shapiro, L.J. Helman // J. Clin. Invest. - 1994. - №94. - P. 445-448.

288. Jensen, T.S. A new definition of neuropathic pain / T.S. Jensen, R. Baron, M. Haanpaa, E. Kalso et al. // Pain. - 2011. - №152. - P. 2204-2205. doi: 10.1016 / j.pain.2011.06.017.

289. Jensen, T.S. Allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: Clinical manifestations and mechanisms / T.S. Jensen, N.B. Finnerup // Lancet Neurol. -2014. -№13. - P. 924-935. doi: 10.1016 / S1474-4422 (14) 70102-4.

290. Jerra, A. Steroid expression of the hormone receptor and functions in microglia / A. Jerra, A.C. Gottfried-Blackmore, T. Milner, B. McHugh, K..Bullka // Glia. - 2008. -№56. - P. 659-674.

291. Ji, R. R. Pain regulation by non-neuronal cells and inflammation / R.R. Ji, A. Chamessian, Y.Q. Zhang // Science. - 2016. - №354. - P. 572-577. doi: 10.1126 / science.aaf8924.

292. Jimenez-Andrade, J.M. Pathological sprouting of adult nociceptors in chronic prostate cancer-induced bone pain / J.M. Jimenez-Andrade, A.P. Bloom, J.I. Stake, W.G. Mantyh et al. // J. Neurosci. - 2010. - №30. - P. 14649-14656.

293. Jimenez-Andrade, J.M. Preventive or late administration of anti-NGF therapy attenuates tumor-induced nerve sprouting, neuroma formation, and cancer pain / J.M. Jimenez-Andrade, J.R. Ghilardi, G. Castaneda-Corral, M.A. Kuskowski, P.W. Mantyh // Pain. - 2011. - №152. - P. 2564-2574.

294. Jin, H. Testosterone alleviates tumor necrosis factor-alpha-mediated tissue factor pathway inhibitor downregulation via suppression of nuclear factor-kappa B in endothelial cells / H. Jin, W.B. Qiu, Y.F. Mei, D.M. Wang, Y.G. Li, X.R.Tan // Asian Journal of Andrology. - 2009. - №11. - P. 266-271.

295. Jin-Shuen, C. Significance of the urokinase-type plasminogen activator and its receptor in the progression of focal segmental glomerulosclerosis in clinical and mouse models / C. Jin-Shuen, C. Li-Chien, Wu Chung-Ze et al. // J. Biomed. Sci. - 2016. -№23. - P. 24-48. PMID: 26846181. doi: 10.1186/s12929-016-0242-7.

296. Kandhara, A.D. The therapeutic role of curcumin in the prevention of biochemical and behavioral aberration caused by alcohol neuropathy in laboratory

animals / A.D. Kandhara, K.S. Raigude, P. Gosh, A.E. Gule, S.L. Bodhankar // Neurosci Lett. - 2012. - №511. - P. 18-22.

297. Kantter-Lewensohn, L. Expression of the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and p27Kip1 in melanocyte tumors: the potential regulatory role of IGF-1 in the p27Kip1 distribution between different cycles / L. Kantter-Lewensohn, A.Dricu, L. Girnita, J. Wejde, O. Larsson // Growth factors. - 2000. - №17. - P. 193-202.

298. Karagas, M.R. Pregnancy history and incidence in melanoma in women : a pooled analysis / M.R. Karagas, M.S. Zens, T.A. Stukel et al. // Cancer Causes Control. -2006. - №17. - P. 11-19.

299. Katzenellenbogen, B.S. Estrogen receptor transcription and transactivation, estrogen receptor alpha and estrogen receptor p: regulation by selective estrogen receptor modulators and importance in breast cancer / B.S. Katzenellenbogen, J.A. Katzenellenbogen // Breast Cancer Res. - 2000. - №2. - P. 335-344.

300. Kerbel, R. S. Tumor angiogenesis / R.S. Kerbel // N. Engl. J. Med. - 2008. -№358. - P. 2039-2049.

301. Kersten, C. Mjal and Epidermal growth factor receptor - inhibition (EGFR-I), in the treatment of neuropathic pain / C. Kersten, B. Mg Cameron, C. Laird // Br. J. Anaesth. - 2015. - Vol.115, №5. - P. 761-767. doi: https://doi.org/10.1093/bja/aev326.

302. Khazarsky, S.G. Estrogen regulates adrenal medullary function to produce sexual dimorphism in the nociceptive threshold and beta-adrenergic receptor-mediated hyperalgesia in rats / S.G. Khazarsky, O.A. Dina, P. Zeleny, J.D. Levin // Euro. J. Neurosci. - 2005. - №21. - P. 3379-3386. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04158.x.

303. Kiguchi, N. Activation of nicotinic acetylcholine receptors on bone marrow-derived cells relieves neuropathic pain accompanied by peripheral neuroinflammation / N. Kiguchi, Y. Kobayashi, T. Maeda et al. // Neurochem. Int. - 2012. - №61. -P. 1212-1219.

304. Kiguchi, N. Pharmacological Regulation of Neuropathic Pain Driven by Inflammatory Macrophages / N. Kiguchi, D. Kobayashi, F. Saika, S. Matsuzaki, S. Kishioka // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol.18, №11. - P. 2296. doi: 10.3390 / ijms18112296.

305. Kiguchi, N. Transmission of vascular endothelial growth factor signals in damaged nerves underlies peripheral sensitization in neuropathic pain / N. Kiguchi, Y. Kobayashi, Y. Kadovaki et al. // J. Neurochem. - 2014. - Vol.129, №1. - P. 169-178. doi: 10.1111 / jnc.12614.

306. Kiguchi, N. Macrophage inflammatory protein-1alpha mediates the development of neuropathic pain following peripheral nerve injury through interleukin-1beta up-regulation / N.Kiguchi, T. Maeda, Y. Kobayashi, Y. Fukazawa, S. Kishioka // Pain. - 2010. - №149. - P. 305-315.

307. Kiguchi, N. Chemokines and cytokines in neuroinflammation leading to neuropathic pain / N. Kiguchi, Y. Kobayashi, S. Kishioka // Curr. Opin. Pharmacol. -2012. - №12. - P. 55-61.

308. Kiguchi, N. Epigenetic augmentation of the macrophage inflammatory protein 2/C-X-C chemokine receptor type 2 axis through histone H3 acetylation in injured peripheral nerves elicits neuropathic pain / N. Kiguchi, Y. Kobayashi, T. Maeda et al. // Pharmacol. Exp. Ther. - 2012. - №340. - P. 577-587.

309. Kim, S. K. Rapid synaptic remodeling in the adult somatosensory cortex following peripheral nerve injury and its association with neuropathic pain / S. K. Kim, J. Nabekura // J. Neurosci. - 2011. - №31. - P. 5477-5482.

310. Kim, S.K. Cortical astrocytes reassemble somatosensory cortical chains for peripheral neuropathic pain / S.K. Kim, H. Hayashi, T. Ishikawa et al. // J. Clin. Invest.

- 2016. - №126. - P. 1983 - 1997.

311. Kim, T.K. Melatonin and its metabolites accumulate in the human epidermis in vivo and inhibit the proliferation and activity of tyrosinase in epidermal melanocytes in vitro / T.K. Kim, Z. Lin, V.Yu.Tidwell, V. Li, A.T. Slominski // Mol. Cell. Endocrinol.

- 2015. - №404. - P. 1-8.

312. Kim, T.K. Metabolism of melatonin and biological activity of intermediates of the melatoninergic pathway in human skin cells / T.K. Kim, K. Kleshchinsky, Z. Yannietovich et al. // FASEB J. - 2013. - №27. - P. 2742-2755.

313. Kim, T.K. N-acetyl-5-methoxyquinuramine (AMK) is produced in the human epidermis and exhibits antiproliferative effects / T.K. Kim, Z. Lin, V. Li, R.Yu. Reuters, A.T. Slominsky // Endocrinology. - 2015. - e20141980.

314. Kim, W. Functional and structural ductility in the primary somatosensory cortex associated with chronic pain / W. Kim, S.K. Kim, J. Nabekura // J. Neurochem. - 2017.

- Vol.141, №4. - P. 499-506. doi: 10.1111 / jnc.14012.

315. King, T. Preclinical assessment of pain: improving models in discovery research / T. King, F. Porreca // Curr Top Behav Neurosci. - 2014. - №20. - P. 101-120.

316. Kleggetveit, I.P. High spontaneous activity of C-nociceptors in painful polyneuropathy / I.P. Kleggetveit, B. Namer, R. Schmidt et al. // Pain. - 2012. - №153.

- P. 2040-2047.

317. Kleszczynski, K. Melatonin and aging of human skin / K. Kleszczynski, T.W. Fischer // Dermatoendocrinol. - 2012. - №4. - P. 245-252.

318. Kobayashi, X. The role of melatonin in neuroectodermal-mesodermal interactions: the hair follicle synthesizes melatonin and expresses the functional receptors of melatonin / X. Kobayashi, A. Kromminga, T.V. Dunlop et al. // FASEB Magazine. - 2005. - №19. - P. 1710-1712.

319. Koga, K. The coexistence of two forms of LTP in ACC provides a synaptic mechanism of interaction between anxiety and chronic pain / K. Koga, G. Descalzi, T. Chen et al. // Neuron. - 2015. - №85. - P. 377 - 389.

320. Komori, T. Site-specific subtypes of macrophages recruited after peripheral nerve injury / T. Komori, Y. Morikawa, T. Inada, T. Hisaoka, E. Senba // NeuroReport.

- 2011. - №22. - P. 911-917.

321. Kono, M. In situ expression of corticotropin-releasing hormone (CRH) and proopiomelanocortin (POMC) genes in human skin / M. Kono, X. Nagata, S. Umemura, S. Kavana, R.Yu. Osamura // FASEB Magazine. - 2001. - №15. - P. 2297-2299.

322. Kontos, C.K. Kallikrein-related peptidases (KLKs) in gastrointestinal cancer: mechanistic and clinical aspects / C.K. Kontos, K. Mavridis, M. Talieri, A. Scorilas // Thromb Haemost. - 2013. - Vol.110, №3. - P. 450-457. doi: 10.1160/TH12-11-0791 .

323. Kontos, C.K. Kallikrein-related peptidases (KLKs): a gene family of novel cancer biomarkers / C.K. Kontos, A. Scorilas // Clin. Chem. Lab. Med. - 2012. - Vol.50, №11. - P. 1877-1891. doi: 10.1515/cclm-2012-0247.

324. Kopruszinski, C.M. Blockade of endothelin receptors reduces tumor-induced persistent pain and induced hypersensitivity in a rat model caused by pain caused by facial carcinoma / C.M. Kopruszinski, R.C. Dos Reis, E. Gambeta et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2017. - Vol.22, №818. - P. 132-140. doi: 10.1016 / j.ejphar.2017.10.045.

325. Kotieva, I.M. Some mechanisms of increasing malignancy of B16/F10 melanoma in female mice with chronic pain / I.M. Kotieva, O.I. Kit, E.M. Frantsiyants, I.V. Kaplieva, L.K. Trepitaki, V.A. Bandovkina, N.D. Cheryarina, Y.A. Pogorelova, L.Y. Vladimirova // Annals of Oncology. - 2017. - V.28, № 5. - P. 602.

326. Kotieva, I.M. Chronic pain and accumulation of growth factors in perifocal tissues of melanoma and impact on malignancy and early metastasis/ I. M. Kotieva, Oleg I. Kit, Elena M. Frantsiyants, Irina V. Kaplieva, Lidia K. Trepitaki, Valeria A. Bandovkina, Ludmila Ya. Rozenko, Natalia D. Cheryarina, Yulia A. Pogorelova // 2018 ASCO Annual Meeting J. Clin. Oncol. 36, 2018a (suppl; abstr e21621).

327. Kotieva, I.M. EGFR to regulate angiogenesis in intact and tumor skin tissues in B16/F10 melanoma with chronic pain/ I. M. Kotieva, Oleg I. Kit, Elena M. Frantsiyants, Irina V. Kaplieva, Lidia K. Trepitaki, Valeria A. Bandovkina, Ludmila Ya. Rozenko, Natalia D. Cheryarina, Yulia A. Pogorelova // 2018 ASCO Annual Meeting J. Clin. Oncol. 36, 2018b (suppl; abstr e21632).

328. Koumandou, V.L. Evolution of the plasma and tissue kallikreins, and their alternative splicing isoforms / V.L. Koumandou, A. Scorilas // PLoS One. - 2013. -Vol.8, №7. - e68074.

329. Kozai, T. Tissue type plasminogen activator induced in rat dorsal horn astrocytes contributes to mechanical hypersensitivity following dorsal root injury / T. Kozai, H. Yamanaka, Y. Dai et al. // Glia. - 2007. - №55. - P. 595-603.

330. Kryza, T. The kallikrein-related peptidase family: Dysregulation and functions during cancer progression / T. Kryza, M.L. Silva, D. Loessner, N. Heuze-Vourc'h, J.A.

Clements // Biochimie. - 2016. - №122. - P. 283-299. doi: 10.1016/j.biochi.2015.09.002.

331. Kumar, A. Neuropathic Pain models caused by damage to central or peripheral nervous system / A. Kumar, H. Kaur, A. Singh // Pharmacol Rep. - 2018.

- Vol.70, №2. - P. 206-216. PMID: 29475003. doi: 10,1016 / j.pharep.2017.09.009.

332. Kumar, R. GM-CSF transformed B16 melanoma cells are highly susceptible to lysis by normal macrophage mice and poorly tumorigenic in immunocompromised mice / R. Kumar, J. Yoneda, I.J. Fidler, Z. Dong // J. Leukoc. Biol. - 1999. - №65. - P. 102108.

333. Kuner, R. Central mechanisms of pathological pain / R. Kuner // Nat. Med. - 2010.

- №16, №11. - P. 1258-1266. doi: 10.1038/nm.2231.

334. Kuner, R. Spinal excitatory mechanisms of pathological pain / R. Kuner // Pain. -2015. - №156 (Suppl 1). - P. 11-17.

335. Kushnir-Sukhov, N.M. Human mast cells are capable of synthesizing and releasing serotonin / N.M. Kushnir-Sukhov, D.M. Brown, A. Kirschenbaum, D.D. Metcalf // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2007. - №119. - P. 498-499.

336. Kye, M.J. SMN regulates axonal local transfer through the miR-183 / mTOR path / M.J. Kye, E.D. Niederst, M.H. Wertz, C. Goncalves Ido et al. // Hum. Mol. Genet. -2014. - №23. - P. 6318-6331.

337. LaBuda, C.J. Mechanical and thermal hypersensitivity develops after the kainatic lesion of the ventral posterior lateral thalamus in rats / C.J. LaBuda, T.D. Cutler, P.M. Dougherty, P.N. Fuchs // Neurosci. Lett. - 2000. - №290. - P. 79-83.

338. Lai, Y.W. Butein inhibits metastatic behavior in mouse melanoma cells through VEGF expression and translationally dependent regulation of signaling pathways / Y.W. Lai, S.W. Wang, C.H. Chang, S.C. Liu et al. // BMC Complement. Altern. Med.

- 2015. - Vol.2, №15. - P. 445. doi: 10.1186 / s12906-015-0970-3.

339. Lam, D.K. Novel animal models of acute and chronic cancer pain: a pivotal role for PAR2 / D.K. Lam, D. Dang, J. Zhang, J.C. Dolan, B.L. Schmidt // J. Neurosci. -2012. - Vol.32, №41. - P. 14178-14183. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.2399-12.2012.

340. Lane, N.E. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee / N.E. Lane, T.J. Schnitzer, C.A. Birbara et al. // Journal of New England Medicine. -2010. - Vol.363, №16. - P. 1521-1531.

341. Langan, E.A. Prolactin: an emerging force along the skin-endocrine axis / E.A. Langan, K. Foitsik-Lau, V. Goffin, Yu. Ramot, R. Paus // Trends Endocrinol Metab. -2010. - №21. - P. 569-577.

342. Langley, P.C. The burden associated with neuropathic pain in Western Europe / P.C. Langley, C. Van Litsenburg, J.C. Cappelleri et al. // J. Med. Econ. - 2013. - №16. - P. 85-95.

343. Lau, T. Differential regulation of the expression of the cell surface of a serotonin transporter / T. Lau, P.Schloss // Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. - 2012. -Vol.1, №3. - P. 259-268.

344. Laumet, G. G9a is required for the epigenetic silence of the K (+) channel genes in acute-chronic pain transmission / G.Laumet, J. Garrigue, S.R. Chen, U. Zhang et al. // Nat Neurosci. - 2015. - №18. - P. 1746 - 1755.

345. Lavranos, G. Sex steroids: beyond conventional dimorphism / G. Lavranos, R. Angelopoulou, P. Manolakou, E. Katsiki // Coll Antropol. -2013. - Vol.37, №3. - P. 1027-1031.

346. Lazar-Molnar, E. Autocrine and paracrine control of cytokines and growth factors in melanoma / E. Lazar-Molnar, H.Hegyesi, S. Tthth, A. Falus // Cytokine. - 2000. -№12. - P. 547-554.

347. Lazewska, D. Azines as histamine H4 receptor antagonists / D. Lazewska, K. Kiec-Kononowicz // Front Biosci (Schol Ed). - 2012. - Vol.1, №4. - P. 967-987.

348. Ledermann, K. Relationship of dopamine 2 receptor binding to the perception of pain in women with fibromyalgia with and without depression - A [UC] raclopride PET-study / K. Ledermann, J. Jenewein, H. Sprott, G. Hasler et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2016. - Vol.26, №2. - P. 320-330. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2015.12.007.

349. Lee, H.L. Hypoxia-specific, VEGF-expression of neural stem cells for the safe and effective treatment of neuropathic pain / H.L. Lee, H.Y. Lee, Y. Yun, J. Oh et al. // J. Control Release. - 2016. - №226. - P. 21-34.

350. Lee, H.L. Vascular endothelial growth factor expressing neural stem cells for the treatment of neuropathic pain / H.L. Lee, J. Oh, Y. Yun, H.Y. Lee et al. // Neuroreport. - 2015. - №26. - P. 399-404.

351. Lee, J.T. Solving the mystery of the IGF-1 signaling in melanoma / J.T. Lee, P. Brafford, M. Herlyn // J. Invest. Dermatol. - 2008. - №128. - P. 1358-1360.

352. Lee, M.H. Direct targeting of MEK1 / 2 and RSK2 on silybin causes the cell cycle to stop and inhibits the growth of melanoma cells / M.H. Lee, Z. Huang, D.J. Kim et al. // Prev cancer. - 2013. - №6. - P. 455-465.

353. Legrain, V. Where is my pain? / V. Legrain // Pain. - 2011. - №152. - P. 467468. doi: 10.1016/j.pain.2010.11.011.

354. Lema, M.J. Types and epidemiology of cancer-related neuropathic pain: the intersection of cancer pain and neuropathic pain / M.J. Lema, K.M. Foley, F.H. Hausheer // Oncologist. - 2010. - №15 (Suppl 2). - P. 3-8.

355. Lemmon, M.A. Cellular signaling using receptor tyrosinekinases / M.A. Lemmon, J. Schlesinger // Cell. - 2010. - №141. - P. 1117-1134.

356. Lenz, M. Local cytokine changes in complex regional syndrome type I (CRPS I) resolve after 6 months / M. Lenz, N. Uceyler, J. Frettloh, O. Hoffken et al. // Pain. -2013. - №154. - P. 2142-2149. doi: 10.1016 / j.pain.2013.06.039.

357. Leppert, W. Pathophysiology and clinical characteristics of pain in most common locations in cancer patients / W. Leppert, R. Zajaczkowska, J. Wordliczek et al. // J. Physiology and Pharmacology. - 2016. - Vol.67, №6. - P. 787-799.

358. LeResche, I. Changes in temporal pain and other symptoms through the menstrual cycle / I. LeResche, I. Mancl, J.J. Sherman, V. Gandar, S.F. Dvorkina // Pain. - 2003. - №106. - P. 253. doi: 10.1016 / j.pain.2003.06.001.

359. Li, C. Knockdown of VEGF receptor-1 (VEGFR-1) impairs macrophage infiltration, angiogenesis and growth of clear cell renal cell carcinoma (CRCC) / C. Li, B. Liu, Z. Dai, Y.Tao // Cancer Biol.Ther. - 2011. - №12. - P. 872-880.

360. Li, S. Role of the nervous system in cancer metastasis (Review) / S. Li, Y. Sun, D. Gao // Oncol. Letters. - 2013. - Vol.5, №4. - P. 1101-1111. doi: 10.3892/ol.2013.1168.

361. Li, W.W. Destruction induces activation of keratinocytes, proliferation and expression of pronociceptive inflammatory mediators / W.W. Li, T.Z. Guo, X.Q. Li, W.S. Kingery, J.D. Clark // Pain. - 2010. - Vol.151, №3. - P. 843-852. doi: 10.1016 / j. Pain.10.09.026.

362. Liao, S. Up-regulation of melanin synthesis by fluoxetine antidepressant / S. Liao, J. Shang, X. Tian, X. Fan et al. // Exp. Dermatol. - 2012. - №21. - P. 635-637.

363. Lin, J. VEGF and its receptor-2, involved in the transmission of neuropathic pain mediated by the P2X (2) (/) (3) receptor of primary sensory neurons / J. Lin, G. Li, X. Den et al. // Bulletin of brain research. - 2010. - Vol.83, №5. - P. 284-291.

364. Linardoutsos, D. Kallikrein-related peptidases in cancers of gastrointestinal tract: an inside view of their role and clinical significance / D. Linardoutsos, M. Gazouli, A. Machairas, I. Bramis, G.C. Zografos // J. BUON. - 2014. - Vol.19, №1. - P. 53-59.

365. Lindqvist, A. Neuropeptide- and tyrosine hydroxylase-immunoreactive nerve fibers in painful Morton's neuromas / A. Lindqvist, C. Rivero-Melian, I. Turan, K. Fried // Muscle Nerve. - 2000. - №23. - P. 1214-1218.

366. Liu, B. Chronic estrogen sensitizes a subset of mechanosensitive afferents of the innervating cervix / B. Liu, J.C. Eisenach, S.Tong // J. Neurophysiol. - 2005. - №93. -P. 2167-2173.

367. Liu, R. Effects of dihydrotestosterone on adhesion and proliferation via PI3-K/Akt signaling in endothelial progenitor cells / R. Liu, L. Ding, M.H. Yu, H.Q. Wang et al. // Endocrine. - 2014. - №46. - P. 634-643.

368. Liu, S. Vatalanib decrease the positive interaction of VEGF receptor-2 and P2X2/3 receptor in chronic constriction injury rats / S. Liu, C. Xu, G. Li, H. Liu et al. // NeurochemInt. - 2012. - Vol.60, №6. - P. 565-72. doi: 10.1016/j.neuint.2012.02.006.

369. Lizama, A.J. Expression and bioregulation of the kallikrein-related peptidases family in the human neutrophil / A.J. Lizama, Y. Andrade, P. Colivoro, J. Sarmiento et al. // Innate Immun. - 2015. - Vol.21, №6. - P. 575-586.

370. Loyd, D.R. Sex differences in micro-opioid receptor expression in the rat midbrain periaqueductal gray are essential for eliciting sex differences in morphine analgesia / D.R. Loyd, X. Wang, A.Z. Murphy // J. Neurosci. - 2008. - Vol.28, №52. -P. 14007-14017. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4123-08.2008.

371. Lu, C. Insular Cortex is critical for perception, modulation and chronic pain / C. Lu, T. Yang, H. Zhao et al. // Neurosci Bull. - 2016. - Vol.32, №2. - P. 191-201. doi: 10.1007 / s12264-016-0016-y.

372. Lubbe, S.J. Rare variants analysis of cutaneous malignant melanoma genes in Parkinson's disease / S.J. Lubbe, V. Escott-Price, A. Brice, T. Gasser et al. // Neurobiol Aging. - 2016. - №48. - P. 222-227. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.013.

373. Luders, E. Why sex matters: Brain size independent differences in gray matter distribution men and women / E. Luders, C. Gaser, L. Narr, A.W. Toga // J. Neurosci. -2009. - Vol.29, №45. - P. 14265 - 14270.

374. Luger, N.M. Bone cancer pain: from model to mechanism to therapy / N.M. Luger, D.B. Mach, M.A. Sevcik, P.W. Mantyh // J. Pain. Symptom. Manage. -2005. - №29. - P. 32-46.

375. Luiz, A.P. The contribution and interaction of kinin receptors and dinorphin A in the model of neuropathic pain of the trigeminal nerve in mice / A.P. Luiz, S.D. Schroeder, G.A. Rae, J.B. Calixto, J.G. Chichorro // Neuroscience. - 2015. - № 300. -P. 189-200. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.015.

376. Ma, Z. Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role in the pathogenesis and molecular regulation / Z. Ma, D. Paek, C.K. Oh // Clinical and Experimental Allergy. -2009. - Vol.39, №8. - P. 1136-1144.