Нейрогенные механизмы хронической суставной боли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор наук Филатова Екатерина Сергеевна

• Филатова Екатерина Сергеевна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Филатова Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о боли

1.1.1. Общие патофизиологические аспекты боли

1.1.2. Патогенетическая классификация боли

1.2. Современные представления о центральной сенситизации

1.2.1. Определение и патофизиологические механизмы центральной сенситизации

1.2.2. Диагностика центральной сенситизации

1.3. Механизмы боли при ревматоидном артрите

1.3.1. Ноцицептивные механизмы хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите

1.3.2. Нейрогенные механизмы хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите

1.3.3. Коморбидные расстройства, ассоциированные с хронической суставной болью при ревматоидном артрите

1.3.4. Лечение хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите

1.4. Механизмы боли при остеоартрите

1.4.1. Ноцицептивные механизмы хронического болевого синдрома при остеоартрите

1.4.2. Нейрогенные механизмы хронического болевого синдрома при остеоартрите

1.4.3. Коморбидные расстройства, ассоциированные с хроническим болевым синдромом при остеоартрите

1.4.4. Лечение хронического болевого синдрома при остеоартрите

1.5. Механизмы боли при анкилозирующем спондилите

1.5.1. Ноцицептивные механизмы хронического болевого синдрома при анкилозирующем спондилите

1.5.2. Нейрогенные механизмы хронического болевого синдрома при анкилозирующем спондилите

1.5.3. Коморбидные расстройства, ассоциированные с хроническим болевым синдромом при анкилозирующем спондилите

1.5.4. Лечение болевого синдрома при анкилозирующем спондилите

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-ревматологическое обследование

2.2.2. Клинико-неврологическое обследование

2.2.3. Оценка хронического болевого синдрома

2.2.4. Оценка эмоционально-аффективной сферы

2.2.5. Оценка общего состояния и качества жизни у пациентов

2.2.6. Альгометрия

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

2.4. Дизайн исследования

ГЛАВА 3. Особенности хронического болевого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом

3.1. Клиническая характеристика пациентов с ревматоидным артритом

3.2. Влияние активности заболевания на интенсивность болевого синдрома

3.3. Влияние основных клинических проявлений ревматоидного артрита на выраженность хронического болевого синдрома

3.4. Представленность нейропатического компонента боли и влияние клинических характеристик ревматоидного артрита на его выраженность

3.5. Представленность нейропатических дескрипторов болевого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом

3.6. Поражение соматосенсорной нервной системы у пациентов с ревматоидным артритом

3.7. Результаты исследования эмоционально-аффективной сферы и качества жизни пациентов с ревматоидным артритом и их взаимосвязь с хронической болью

3.8. Центральная сенситизация у пациентов с ревматоидным артритом

3.9. Коморбидные расстройства у пациентов с ревматоидным артритом, ассоциированные с центральной сенситизацией

3.10. Альгометрия у пациентов с ревматоидным артритом

3.11. Корреляционный анализ

3.12. Оценка эффективности прегабалина в комплексной терапии пациентов с

ревматоидным артритом

ГЛАВА 4. Особенности хронического болевого синдрома у пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.1. Клинические характеристики пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.2. Влияние структурных изменений на интенсивность болевого синдрома у пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.3. Определение факторов, влияющих на интенсивности боли при остеоартрите коленных суставов

4.4. Представленность нейропатического компонента боли и влияние клинических характеристик на его выраженность у пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.5. Представленность нейропатических дескрипторов болевого синдрома у пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.6. Оценка состояния соматосенсорной нервной системы при остеоартрите коленных суставов

4.7. Результаты исследования эмоционально-аффективной сферы и качества жизни пациенток с остеоартритом коленных суставов и их взаимосвязь с хронической болью

4.8. Центральная сенситизация у пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.9. Коморбидные состояния у пациенток с остеоартритом коленных суставов, ассоциированные с центральной сенситизации

4.10. Альгометрия у пациенток с остеоартритом коленных суставов

4.11. Корреляционный анализ

4.12. Оценка эффективности прегабалина в комплексной терапии пациенток

с остеоартритом коленных суставов

ГЛАВА 5. Особенности хронического болевого синдрома у пациентов с анкилозирующим спондилитом

5.1. Клиническая характеристика пациентов с анкилозирующим спондилитом

5.2. Влияние активности заболевания на болевой синдром у пациентов с анкилозирующем спондилитом

5.3. Влияние основных клинических проявлений анкилозирующего спондилита на выраженность хронического болевого синдрома

5.4. Анализ болевого синдрома пациентов с анкилозирующем спондилитом с помощью диагностических опросников DN4 и Pain DETECT

5.5. Представленность нейропатических дескрипторов болевого синдрома у пациентов с анкилозирующем спондилитом

5.6. Поражение соматосенсорной нервной системы у пациентов с анкилозирующем спондилитом

5.7. Центральная сенситизация у пациентов с анкилозирующем

спондилитом

5.8. Коморбидные нарушения у пациентов с анкилозирующем спондилитом, ассоциированные с центральной сенситизацией

5.9. Результаты исследования эмоционально-аффективной сферы и качества жизни пациентов с анкилозирующем спондилитом и их взаимосвязь с хронической болью

5.10. Корреляционный анализ

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ИЗОБРАЖЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Приложение И

Приложение К

Приложение Л

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейрогенные механизмы хронической суставной боли»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Хронический болевой синдром является одним из ведущих кинических проявлений и критерием тяжести наиболее распространённых ревматологических заболеваний, таких как остеоартрит (ОА), ревматоидный артрит (РА) и анкилозирующий спондилит (АС) [32]. При иммуновоспалительных заболеваниях РА и АС боль рассматривают как индикатор активности болезни, однако, активность заболевания не всегда коррелирует с интенсивностью боли и нарушением функции.

Именно боль, а не скованность, деформации, ограниченная подвижность и другие проявления патологии суставов решающим образом влияют на качество жизни пациентов, их функционирование, которые определяют приверженность терапии. В то же время от 27 до 61% пациентов в Европе с болью в суставах недовольны обезболивающей терапией. [111]. Таким образом, примерно 44% пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, предъявляют жалобы на болевой синдром, что указывает на то, что не только периферические механизмы (местное воспаление) вовлечены в развитие хронической боли. [526]. Имеются данные о слабой корреляции между степенью структурных изменений пораженной области сустава при ОА и интенсивностью боли; даже у 40% пациентов с изменениями суставов и окружающих тканей болевой синдром отсутствуют [258,343].

Базисная противоревматическая терапия, направленная на снижение активности или купирования аутоиммунного воспаления, нередко недостаточно эффективна в отношении болевого синдрома, что может свидетельствовать о том, что в его патогенезе участвуют не только

воспалительные механизмы. Треть пациентов с РА в ремиссии с концентрацией СРБ <1, продолжают испытывать боль [347].

Нередко пациенты с суставной патологией для описания своих болевых ощущений используют нейропатические дескрипторы: жжение, онемение, покалывание, ползание мурашек или усиление боли в ответ на не болевой раздражитель, локализованные как в области поражённого сустава, так и за его пределами. Так, специфические сенсорные феномены, по данным литературы, характерные для нейропатической боли, выявляются при ОА в 30 % [225,222], при РА в 33% [321,409], при АС в 25% [523].

Использование современных методов нейровизуализации, в частности функциональной магнитно-резонансной томографии (1-МРТ) головного мозга у пациентов с заболеваниями суставов, показало активацию областей, ответственных за формирование боли, эмоций, когнитивных функций [249], что подтверждает участие наряду с воспалением центральных механизмов в поддержании болевого синдрома в хроническом состоянии. Приведенные факты свидетельствуют о том, что хронический болевой синдром при заболеваниях суставов может иметь сложный многокомпонентный патогенез, который включает в себя наряду с ноцицептивным также ноципластический, а в отдельных случаях и нейропатический компоненты. В основе вовлечения нейрогенных механизмов в патогенез хронического болевого синдрома при ревматических заболеваниях лежит длительно существующее воспаление, которое перестраивает работу противоболевых систем, определяет его интенсивность, а также качественные характеристики. Повторяющаяся стимуляция периферических рецепторов в результате хронического аутоиммунного процесса приводит к гиперактивности спинальных ноцицептивных нейронов, а именно центральной сенситизации. Наряду с хроническим воспалительным процессом в суставах (периферическая сенситизация), сенситизация центральных ноцицептивных структур,

являются основными механизмами патогенеза боли и поддержания её в хроническом состоянии при РА, ОА и АС.

Исследование механизмов хронического болевого синдрома при суставной патологии требует мультидисциплинарного подхода с использованием наряду с традиционными для ревматологии клиническим осмотром, лабораторными исследованиям, рентгенологическим, нейровизуализационным и ультразвуковым исследованиями поражённого сустава, также шкал, тестирующих фенотипические особенности болевого синдрома, исследование состояния соматосенсорной нервной системы, анализ состояния эмоциональной сферы пациента. Мультидисциплинарный подход позволит выявить и уточнить значение различных механизмов в патогенезе хронического болевого синдрома при ревматических заболеваниях.

Выявление и определение удельного веса каждого из компонентов в патогенезе боли при различных заболеваниях суставов имеет важное практическое значение и открывает новые возможности дифференцированного подхода к лечению хронического болевого синдрома у наших пациентов.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день получены экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии у ряда пациентов смешанной модели хронической боли при суставной патологии. Участие центральной сенситизации в патогенезе хронического болевого синдрома наряду с хроническим воспалением в суставе используют для объяснения выявленных клинических диссоциаций [258, 420, 496, 526].

Однако, не изучены факторы, влияющие на выраженность и структуру многокомпонентной хронической суставной боли. Для выявления

нейрогенных механизмов чаще используются лишь опросники и шкалы для выявления нейропатической боли. Не оценено состояние соматосенсорной нервной системы у пациентов с заболеваниями суставов, не определялась распространённость чувствительных нарушений и хронической боли, позволяющие проводить дифференциальную диагностику нейропатического и ноципластического компонентов.

Клинические рекомендации по терапии пациентов с РА, ОА и АС включают в основном методы направленные на ноцицептивный компонент боли. Лишь в единичных исследованиях продемонстрирована

эффективность препаратов центрального действия у пациентов с хронической суставной болью [118, 264, 268, 352, 528], однако назначение их теоретически не обосновано и показания к их применению при РЗ в настоящее время не обсуждаются. Алгоритм диагностики и терапии смешанного хронического болевого синдром у пациентов с суставной патологией не разработан.

Цель исследования

Установить участие нейрогенных механизмов и определить их значение при хроническом болевом синдроме у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом и разработать алгоритм комплексной анальгетической терапии у этих пациентов.

Задачи исследования

1. Определить связь хронического болевого синдрома с активностью заболевания при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, выраженностью структурных изменений в суставе при остеоартрите коленных суставах.

2. Выявить признаки нейропатической и ноципластической боли (центральной сенситизации) у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом, определить их наиболее характерные клинические дескрипторы; оценить их влияние на интенсивность хронической суставной боли, функциональную активность и качество жизни пациентов.

3. Оценить состояние соматосенсорной нервной системы у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом, а также установить распространённость чувствительных расстройств с целью верификации наличия нейропатической и/или ноципластической боли.

4. Выявить признаки центральной сенситизации у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом и установить её связь с основными проявлениями заболеваний и коморбидными расстройствами.

5. Провести альгометрическое исследование с целью определения наличия вторичной гипералгезии и подтверждения значения центральной сенситизации в патогенезе хронической суставной боли у обследованных групп пациентов.

6. Выявить аффективные нарушения, определить их влияние на характер, интенсивность болевого синдрома, функциональную активность и качество жизни больных при ревматоидном артрите, остеоартрите коленных суставов и анкилозирующем спондилите.

7. Оценить эффективность комплексной терапии, включающей антиконвульсант, в сравнении с традиционной базисной терапией на выраженность боли, функциональную активность и эмоциональное состояние у пациентов со смешанным характером хронического болевого синдрома.

Научная новизна исследования

Впервые в РФ для определения механизмов хронической суставной боли использован мультидисциплинарный подход, включающий наряду с традиционным клинико-лабораторным обследованием пациентов проведение неврологического и нейрофизиологического исследований, подтвердивший многокомпонентный механизм болевого синдрома при ряде ревматических заболеваний.

Показана распространённость нейропатических дескрипторов у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом, изучена их взаимосвязь с наличием/отсутствием поражения соматосенсорной нервной системы.

Дана подробная характеристика поражения периферической нервной системы у пациентов с ревматоидным артритом, а также особенностей чувствительных нарушений при остеоартрите коленных суставов и анкилозирующем спондилите, что позволило уточнить характер нейрогенных механизмов, принимающих участие в формировании хронической боли при этих заболеваниях.

Впервые было показано, что при ревматоидном артрите у 48,1% пациентов, наряду воспалением, в формировании хронического болевого синдрома принимает участие нейропатический компонент, обусловленный поражением периферической нервной системы; его представленность на момент обследования пациента может не зависеть от активности заболевания, однако коррелирует с его длительностью.

При остеоартрите коленных суставов и анкилозирующем спондилите выявлены признаки ноципластической боли или гипервозбудимости центральных болевых нейронов (центральной сенситизации) у 37,5% и 12,7% пациентов соответственно.

Определено влияние нейропатического и ноцицептивного компонентов на интенсивность боли, качество жизни, функциональное состояние пациентов с заболеваниями суставов.

Показана ассоциация тревожно-депрессивных нарушений со всеми компонентами хронической суставной боли: ноцицептивным, нейропатическим и особенно ноципластическим,

Доказана эффективность комплексной механизм-направленной терапии, включающей наряду с противовоспалительными средствами препарат центрального действия (антиконвульсант прегабалин) в отношении хронического болевого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом коленных суставов.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате обследования большой когорты пациентов с хронической суставной болью едиными методами нами были получены данные о наличии смешанного хронического болевого синдрома, в виде сочетания воспалительной боли с нейропатической и/или ноципластической, а также оценён вклад каждого компонента в патогенез болевого синдрома, что имеет как важное теоретическое, так и практическое значение для разработки программ комбинированной патогенетической терапии, направленной на различные его механизмы.

Для дифференциальной диагностики различных типов хронической суставной боли нами были предложены клинико-неврологические, анкетные и нейрофизиологические методы, позволяющие определить структуру болевого синдрома и наметить подходы к терапии.

Было показано, что нейропатические шкалы, созданные для скрининга нейропатической боли, могут быть использованы также для

ноципластической боли, особенно при отсутствии поражения соматосенсорной нервной системы (СНС).

Нами выдвинута и теоретически обоснована гипотеза о роли центральной сенситизации (ЦС) в коморбидности хронической суставной боли депрессии и когнитивных нарушений, часто встречающихся у пациентов с суставной патологией.

Обоснованы показания для назначения комплексной терапии пациентам с хронической суставной болью в виде признаков нейропатической или ноципластической боли.

Доказана эффективность комплексной механизм-направленной терапии, включающей наряду с противовоспалительными средствами, препарат центрального действия (антиконвульсант прегабалин) в отношении хронической многокомпонентной суставной болевой у пациентов с РА и ОА коленных суставов (ОАк).

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертации является анализ, позволяющий определить степень участия и влияния нейрогенных факторов на клинические симптомы РА, ОА и АС.

В работе использованы методы клинической, инструментальной, медикаментозной оценки и статистические программы обработки данных.

В диссертационном исследование проводилось изучение нейрогенных механизмов хронической суставной боли у 208 пациентов с РА, 160 пациенток с ОАк и 150 пациентов с АС. С помощью нейропатических опросников и шкалы ЦС, детального неврологического осмотра, направленного на диагностику состояния соматосенсорной нервной системы, а также характер и локализацию сенсорных феноменов была выявлена частота смешанного болевого синдрома, представленного сочетанием ноцицептивного с нейропатическим и/или ноципластическим компонентами

боли. Оценено их влияние на выраженность болевого синдрома, активность заболевания, функциональное состояние, качество жизни, а также изучена взаимосвязь с тревогой и депрессией. Исследование порогов боли на давление (альгометрия) позволило объективизировать участие нейрогенных механизмом в патогенезе хронического болевого синдрома при РА и ОАк. Было оценено влияние препарата центрального действия прегабалина на выраженность боли, функциональное состояние, тревогу и депрессию у пациентов с РА и ОАк, имеющих смешанный хронический болевой синдром.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая суставная боль у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом носит смешанный, многокомпонентный характер в виде сочетания ноцицептивной боли с нейропатической и/или ноципластической.

2. При ревматоидном артрите ноцицептивная и нейропатическая боль, обусловленная поражением соматосенсорной нервной системы, почти в одинаковой степени влияли на интенсивность боли. Болевой синдром при остеоартрите коленных суставов в значительной степени обусловлен ноципластической болью и тесно связан с тревожно-депрессивными расстройствами. Наличие ноципластической боли у пациентов с остеоартритом коленных суставов определяло худшее функциональное состояние и низкий уровень качества жизни. У пациентов с анкилозирующим спондилитом болевой синдром носил преимущественно ноцицептивный характер; признаки ноципластической боли выявлялись относительно редко и ассоциировались с тревожно-депрессивными расстройствами.

3. При клинико-неврологическом обследовании у пациентов с ревматоидным артритом установлено поражение соматосенсорной нервной системы (полиневропатия, туннельные синдромы и их сочетание, шейная

миелопатия); у пациентов с остеоартритом коленных суставов и анкилозирующим спондилитом, определялась вторичная гипералгезия и аллодиния, являющиеся клиническими признаками центральной сенситизации.

4. Наличие центральной сенситизации оказывало существенное влияние на интенсивность хронического болевого синдрома, а также увеличивало риск развития депрессии, когнитивных нарушений и нарушений сна у обследованных групп пациентов.

5. Включение антиконвульсанта прегабалина в комплексную терапию у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом коленных суставов приводило к более быстрому снижению выраженности болевого синдрома, а также улучшении функционального и эмоционального состояния пациентов.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором диссертационного исследования провел анализ литературы, посвященной особенностям хронического болевого синдрома у пациентов с РА, ОАк и АС, роли нейрогенных факторов в формировании хронического болевого синдрома, участию аффективных нарушений при данных заболеваниях и влиянию препаратов центрального действия на выраженность боли.

Автором были сформулированы цели и задач исследования, разработаны индивидуальные карты и дизайн исследования, отобраны пациенты, проведены клинические обследования, динамическое наблюдение за пациентами и сбор результатов. Лично автором проведена разработка электронной базы данных и статистическая обработка полученного материала с использованием пакета программ Statistica 12.0 (StatSoft Inc.). Анализ и обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендации и основных положений выносимый на защиту.

Полученные результаты были представлены в виде публикаций. На всех этапах научно-исследовательской работы от планирования до статистического анализа и публикации результатов исследования автор принимал непосредственное участие. Личный вклад автора составляет не менее 85%.

Внедрение полученных результатов в практику

Полученные результаты используются при работе с больными и выборе тактики лечении у пациентов с РА, ОАк и АС со смешанным хроническим болевым синдромом в патогенезе которого принимают участие нейропатический или ноципластический компоненты хронического болевого синдрома в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, а также полученный материал используются в лекционном материале последипломного образования для практических врачей по специальности неврология и ревматология.

Степень достоверности результатов проведенного исследования

Степень достоверности полученных результатов в проведенном исследовании определяется количеством клинических наблюдений, с использованием мультидисциплинарного подхода, включающего неврологические, ревматологические, анкетные и нейрофизиологические методы исследования. Современные статистические программы обработали полученные данные, выводы основаны на достоверных результатах. Научные положения, выводы и рекомендации, представленные в диссертационной работе, аргументированы и логически обоснованы результатами клинических и инструментальных исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных конгрессах: EULAR (Амстердам, 2018; Мадрид, 2019); 10-м конгрессе Европейской федерации по боли (EFIC) (Дания, 2017); Юбилейной национальной конференция по ревматологии, посвященной 25-летию Болгарского общества ревматологов (Болгария, 2018); 9th International Congress on Spondyloarthropathies (Гент, 2018); Международном конгрессе по проблемам хронической боли при системных ревматических заболеваниях (Pain-Rheumatic Амстердам, 2019); 10th World Congress of the World Institute of Pain (WIP) (Италия,2020); II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва 2014), Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге» (Санкт Петербург, 2014,2017, 2019, 2020); XX Российском научно-практической конференции с международным участием "Болевые синдромы: современный взгляд на диагностику и лечение" (Астрахань,2014); Ежегоднох научно-практических конференциях ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой (Москва, 2015,2018,2019,2020); Краевой научно-практической конференции «Неотложные состояния в неврологии» посвященной 60-летию кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (Барнаул, 2016); XI Национальном конгрессе терапевтов (Москва,2016); Вейновских чтениях (Москва, 2017, 2018); Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2018); XXIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва,

2018); Всероссийском ревматологическом форуме молодых ученых (Москва,

2019); Научно-практической конференции «Новое в неврологии боли», посвященной памяти профессора В.В. Алексеева (Москва, 2020); Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием Боткинские чтения (Онлайн, 2020); 4-ой Всероссийской онлайн-конференции «Коморбидная неврология: от диагностики до реабилитации (Москва, 2021);

5-ой Всероссийской онлайн-школе «Коморбидный неврологический пациент: нейроревматология» (Москва, 2021); I Российской конференции с международным участием «Ревмореабилитация в XXI веке» (Москва, 2021). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой" (протокол № 5 от 02 марта 2021 года).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 54 печатных работ, среди которых 36 публикаций по результатам исследования (16 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований, включая 6 статей в журналах, индексируемых в базе данных Scopus, а также 8 тезисов в российской и 10 в иностранной печати).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 318 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложения собственных исследований и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя использованной литературы, включающего 547 источников литературы (из них 53 отечественных и 494 зарубежных) и 9 приложений. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 33 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление о боли

Эксперты Международной ассоциации по изучению боли (IASP 1992 г) определяют боль как «неприятное физическое и эмоциональное ощущение, связанное с действительным или возможным повреждением тканей, или описываемой в терминах такого повреждения» [14]. Это определение подчёркивает тот факт, что боль может возникать не только при реальном повреждении ткани, но и в его отсутствии.

При хронической боли существует лишь слабая связь между повреждением ткани c интенсивностью боли и более сильная с болевым поведением, нарушением функционирования и потерей трудоспособности. Болевой синдром в хроническом состоянии может поддерживаться за счёт нейропластических изменений в самой нервной системе. Болевое поведение определяется факторами внешней среды или когнитивными процессами, в виде ожидаемых неприятных последствий повреждения, катастрофизацией боли и др. [395]. Учитывая эти обстоятельства, в новой версии международного классификатора болезней МКБ-11, подготовленного ВОЗ, хроническая боль (длящаяся боле 3-х месяцев), рассматривается как самостоятельное заболевание. Согласно новой классификации, выделяют первичные хронические боли, являющиеся полностью самостоятельными заболеваниями и шесть различных типов вторичных хронических болей, которые развиваются в контексте какого-то другого заболевания. Причём при вторичных хронических болях рекомендуют ставить сразу два кода: основного заболевания и хронического болевого синдрома, тем самым подчёркивая относительную самостоятельность последнего. Так, хронический болевой синдром у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом относят к вторичной мышечно-скелетной

боли, обусловленной аутоиммунными и аутовоспалительными расстройствами, а при остеоартрите к хронической мышечно-скелетной боли, ассоциированной с воспалительными и структурными изменениями. Такой подход расширяет возможности механизм-обусловленного, мультидисциплинарного лечения хронических болевых синдромов [216].

На интенсивность, характер и длительность болевого ощущения, наряду со степенью повреждения, влияет целый комплекс биопсихосоциокультурных факторов, к которым относят: пол, возраст, социальные, этнические особенности, условия и обстоятельства, при которых произошло повреждение, психологическое состояние человека, его прошлый опыт и др.

В настоящее время биопсихосоциальный подход играет ключевую роль в понимании патогенеза боли и диктует необходимость мультидисциплинарного изучения болевых синдромов для определения биологических, психических и социальных характеристик пациентов, необходимых для разработки комплексных программ терапии. Эффективные программы терапии в настоящее время построены на сочетании физических, фармакологических и когнитивно-поведенческих лечебных стратегий.

1.1.1. Общие патофизиологические аспекты боли

С точки зрения патофизиологии, боль - результат взаимодействия ноци- и антиноцицептивных систем. Ноцицептивная система - система, воспринимающая сигнал о тканевом повреждении, возникающий при раздражении специализированных рецепторов, содержащихся в окончаниях А-дельта и С-волокон и передающая его в задний рог спинного мозга, а оттуда в таламус и кору больших полушарий. Окончания А-дельта и С-афферентов широко представлены в дерме, подкожной ткани, мышцах,

суставах, внутренних органах [20,149]. Ноцицепторы обнаруживаются между мышечными волокнами, в стенках кровеносных сосудов, сухожилиях и фасциях. Они активируются сильным механическим стрессом (растяжение или сокращение), высокими температурами или раздражающими химическими веществами. [318].

Активация ноцицепторов химическими веществами альгогенами происходит при повреждении тканей или воспалении. Они выделяются из повреждённых тканей, плазмы крови и окончаний С-афферентов. К тканевым альгогенам или цитокинам относят гистамин, серотонин, АТФ, лейкотриены, фактор некроза опухоли (ФНО), различные интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) простагландины, оксид азота (NO). Цциркулирующими в плазме крови альгогенами, являются простагландины, брадикинин, каллидин. Из окончаний С-афферентов выделяются: субстанция -Р, нейрокинин А, кальциотонин-генсвязанный пептид (CGRP). В большинстве случаев альгогены воздействуют на соответствующие рецепторы свободного окончания ноцицептора, активируя последний. Однако, ноцицепторы могут быть активированы не только антероградно - при повреждении или воспалении. Возможна и ретроградная их активация, когда в результате нейрогенного воздействия из терминалей С-волокон в ткани выделяются субстанция -Р, нейрокинин А, кальциотонин-генсвязанный пептид (CGRP), вызывают расширение кровеносных сосудов, что способствует увеличению проницаемости стенки сосуда и выделению в периваскулярное пространство плазменных альгогенов и развитию асептического нейрогенного воспаления и как результат - усилению активности ноцицепторов [38]. В тканях имеются также «молчащие» ноцицепторы, которые в нормальных условиях не отвечают ни на один из перечисленных раздражителей и становятся возбудимыми только после повреждения или воспаления тканей [6].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Филатова Екатерина Сергеевна, 2021 год

- - - 8

С учетом отсутствия поражения соматосенсорной нервной системы у пациентов с НКБ, наличия чувствительных нарушений в анатомически не логичных зонах, аллодинии (п=23, 44,2%) и вторичной гипералгезии (п=14, 26,9%) (клинических признаков центральной сенситизации), мы сделали вывод, что 37,5% пациенток с АОк имеют смешанный характер болевого

синдрома, включающий помимо ноцицептивного компонента ноципластический.

4.7. Результаты исследования эмоционально-аффективной сферы и качества жизни пациенток с остеоартритом коленных суставов и их

взаимосвязь с хронической болью

Внутреннее напряжение, тревога, ощущение дискомфорта, нарушения сна очень часто являются сопутствующими состояниями у пациентов с ОА, усугубляющими течение заболевания, а также оказывают выраженное влияние на качество жизни.

Психометрическое исследование и оценка качества жизни были проведены всем 160 пациенткам. Средние показатели соответствовали наличию тревоги 9,0[7,0;12,0] баллов и депрессии 8,0 [6,0;10,0] баллов, уровень качества жизни было в пределах допустимой нормы 0,52 [0,06;0,52]. (Таблица 34)

Таблица 34 - Средние показатели психометрического тестирования и уровня

качества жизни

Шкалы Результат Значения шкал

HADS-Tбалл, Ме [25; 75 перцентиль] (min-max) 9,0[7,0;12,0] (0 - 18) 0-7 баллов - норма 8-10 баллов - субклинически выраженная степень 11 и более баллов - клинически выраженная

HADS-D балл, Ме [25; 75 перцентиль] (min-max) 8,0 [6,0;10,0] (1 - 17) 0-7 баллов - норма 8-10 баллов- субклинически выраженная степень 11 и более баллов- клинически выраженная

EQ-5D балл, Ме [25; 75 перцентиль] (min-max) 0,52 [0,06;0,52] (-0,24 -0,73) От -1 до +1 (чем выше индекс, тем лучше КЖ)

Поскольку разброс показателей тревоги и депрессии составил в первом случае от 0 до 18 баллов, а во втором от 1 до 17 баллов, все пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия эмоционально-аффективных расстройств: Тревога+/Тревога-;

Депрессия+/Депрессия- (согласно принятым правилам трактовки шкалы НЛББ).

Тревога была выявлена у 100 (62,5%) пациенток, депрессия у 86 (53,7%). Сравнение пациенток с наличием или отсутствием тревоги и депрессии представлены в таблицах 35 и 36.

Таблица 35 - Качественная характеристика пациенток с остеоартритом коленных суставов с наличием или отсутствием тревоги

Tревога + (n=100) Tревога- (n= 60) Р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 60,5[55,0;63,0] 61,0[58,0;63,0] 0,2

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 9,0[6,0;14,0] 8,0 [5,0;14,0] 0,4

ИМТ, Ме [25; 75 перцентиль] 32,5[30,13;37,5] 32,92[29,69;36,18] 0,9

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 5,0[3,0;6,0] 3,0;0[2,0;5,0] 0,05

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 16,0[12,0;19,0] 14,0[80;19,0] 0,1

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 60,0[40,0;70,0] 50,0[40,0;70,0] 0,13

WOMAC Ме [25; 75 перцентиль] 1210,0[890,0;1508,0] 1241,0[977,5;1430,0] 0,8

WOMAC (индекс боли) Ме [25; 75 перцентиль] 240,0[180,0;310,0] 250,0[175,0;310,0] 0,9

WOMAC (индекс скованности) Ме [25; 75 перцентиль] 100,0[76,0;129,0] 100,0[80,0;123,5] 0,8

WOMAC (индекс функциональной недостаточности) Ме [25; 75 перцентиль] 830,0[590,0;1090,0] 882,0[645,0;1068,0] 0,8

EQ-5D Ме [25; 75 перцентиль] 0,52 [-0,02;0,52] 0,52[0,52;0,59] 0,01

HADS-T, Ме [25; 75 перцентиль] 11,0[9,0;13,0] 6,0[4,0;7,0] 0,001

HADS-D, Ме [25; 75 перцентиль] 9,0[7,0;11,0] 5,0[3,0;8,0] 0,001

Таблица 36 - Качественная характеристика пациенток с остеоартритом коленных суставов с наличием или отсутствием депрессии

Депрессия + (n= 86) Депрессия- (n= 74) Р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 62,0[57,0;64,0] 59,0[55,0;62,0] 0,04

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 10,5[7,0;15,0] 7,0[3,0;12,0] 0,001

ИМТ, Ме [25; 75 перцентиль] 32,46[30,11;37,18] 33,11[29,71;37,34] 0,6

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 4,0[3,0;6,0] 4,0[2,0;5,0] 0,1

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 16,0[13,0;20,0] 14,0[8,0;18,0] 0,02

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 60,0[50,0;70,0] 50,0[30,0;70,0] 0,02

WOMAC Ме [25; 75 перцентиль] 1220,0[971,0;1440,0] 1117,5[710,0;1540,0] 0,4

WOMAC (индекс боли) Ме [25; 75 перцентиль] 250,0[210,0;310,0] 242,0[160,0;320,0] 0,5

WOMAC (индекс скованности) Ме [25; 75 перцентиль] 100,0[80,0;127,0] 100,0[60,0;127,0] 0,4

WOMAC (индекс функциональной недостаточности) Ме [25; 75 перцентиль] 839,0[666,0;1077,0] 824,5[500,0;1076,0] 0,4

EQ-5D Ме [25; 75 перцентиль] 0,52[-0,02;0,52] 0,52[0,32;0,62] 0,01

HADS-T, Ме [25; 75 перцентиль] 11,0[8,0;13,0] 7,0[5,0;9,0] 0,01

HADS-D, Ме [25; 75 перцентиль] 10,0[9,0;11,0] 5,0[3,0;6,0] 0,01

Анализ результатов показал, что тревога характерна пациенткам с наличием смешанного характера боли ^N4 5,0[3,0;6,0] vs 3,0;0[2,0;5,0], р=0,05), худшим качеством жизни 0,52 [-0,02;0,52] vs 0,52[0,52;0,59],

p=0,01 баллов) и наличием депрессии (9,0[7,0;11,0] vs 5,0[3,0;8,0], p=0,001 баллов). Депрессия отмечена у пациенток более старшего возраста (62,0[57,0;64,0] vs 59,0[55,0;62,0], p=0,04), с большей длительностью заболевания (10,5[7,0;15,0] vs 7,0[3,0;12,0], p=0,001), низким качеством жизни (EQ-5D 0,52[-0,02;0,52] vs 0,52[0,32;0,62], p=0,01), большей интенсивностью болевого синдрома (ВАШ 60,0[50,0;70,0]мм vs 50,0[30,0;70,0]мм, p=0,02), а также наличием вероятного ноципластического компонента боли по опроснику Pain DETECT (16,0[13,0;20,0] vs 14,0[8,0;18,0], p=0,02).

Медиана качества жизни EQ-5D составила 0,52 [0,06;0,52] (min -0,24 max 0,73), что говорит об удовлетворительном состоянии, но для оценки параметров, влияющих на уровень качества жизни, пациентки были разделены на две группы: с низким (EQ-5D <0,52) и хорошим (EQ-5D> 0,52) уровнем качества жизни. (Таблица 37)

Таблица 37 - Характеристика пациенток с остеоартритом коленных суставов

в зависимости от уровня качества жизни

EQ-5D < 0,52 (n= 54) EQ-5D > 0,52 (n=106) р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 61,0[57,0;63,0] 60,0[55,0;63,0] 0,26

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 10,0[7,0;15,0] 9,0[5,0;14,0] 0,34

ИМТ, Ме [25; 75 перцентиль] 32,51[29,39;38,22] 32,72[30,1;36,0] 0,51

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 5,0[4,0;6,0] 4,0[2,0;5,0] 0,01

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 17,0[13,0;21,0] 25,0[10,5;19,0] 0,06

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 60,0[50,0;80,0] 50,0[40,0;70,0] 0,02

WOMAC Ме [25; 75 перцентиль] 1413,0[1116,0;1620,0] 1090,0[725,0;1380,0] 0,001

WOMAC (индекс боли) Ме [25; 75 перцентиль] 290,0[243,0;336,0] 220,0[140,0;295,0] 0,001

WOMAC (индекс скованности) Ме [25; 75 перцентиль] 107,0[85,0;130,0] 100,0[60,0;120,0] 0,06

WOMAC (индекс функциональной недостаточности) Ме [25; 75 перцентиль] 975,0[790,0;1170,0] 770,0[540,0;995,0] 0,001

Ме [25; 75 перцентиль] -0,02[-0,02;0,06] 0,52[0,52;0,59] 0,01

HADS-T, Ме [25; 75 перцентиль] 11,0[8,0;14,0] 8,5[6,5;11,0] 0,001

HADS-D, Ме [25; 75 перцентиль] 9,0[6,0;11,0] 8,0[5,0;11,0] 0,08

Из таблицы видно, что чем сильнее болевой синдром (60,0[50,0;80,0]мм vs 50,0[40,0;70,0]мм, р=0,02), выше общий индекс WOMAC (1413,0[1116,0;1620,0] vs 1090,0[725,0;1380,0], р=0,001), WOMAC боли (290,0[243,0;336,0] vs 220,0[140,0;295,0], р=0,001) и WOMAC функциональной недостаточности (975,0[790,0;1170,0] vs 770,0[540,0;995,0], р=0,001), уровень тревоги (11,0[8,0;14,0] vs 8,5[6,5;11,0], р=0,001), а также выше показатель ноципластического компонента болевого синдрома ^N4 5,0[4,0;6,0] vs 4,0[2,0;5,0], р=0,01), тем ниже уровень качества жизни.

Таким образом, ноципластический компонент боли у пациенток с ОАк имеет связь не только с интенсивностью болевого синдрома, но также с тревожно-депрессивными нарушениями и уровнем качества жизни. Причем выраженность депрессии зависит от возраста и длительности заболевания, следовательно, продолжительность болезни может стать предиктором развития смешанного болевого синдрома при ОА, однако это не всегда связано со структурными изменениями в области сустава.

4.8. Центральная сенситизация у пациенток с остеоартритом коленных

суставов

Для более детального изучения ноципластического компонента болевого синдрома при ОАк, нами были отобраны случайным образом 40 пациенток с ОАк, которым было проведено анкетирование по шкале CSI и определение порогов боли на давление (альгометрия) с целью инструментального подтверждения ЦС.

По результатам анкетирования шкалой CSI, средний балл составил 48,0 [32,0;57,0]. Это превышает пороговое значение в 40 баллов, принятое для диагностики ЦС, и свидетельствует о наличии у пациенток с ОАк признаков ЦС.

Сравнение пациенток общей группы (п=160) и проанкетированных по шкале CSI (п=40) выявило достоверное различие по следующим показателям. (Таблица 38)

Таблица 38 - Сравнительный анализ пациенток с остеоартритом коленных суставов общей группы и прошедших анкетирование по шкале CSI

Общая группа (п=160) Группа с СБ1 (п=40) р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 61,0 [56,0;63,0] 57,5 [48,0;62,0] 0,04

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 9,0[6,0;14,0] 8,0 [2,5;10,0] 0,5

БШ, Ме [25; 75 перцентиль] 4,0 [2,0;5,0] 4,0 [2,0;5,0] 0,8

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 60,0 [40,0;70,0] 60,0[40,0;80,0] 0,3

^^МАС Ме [25; 75 перцентиль] 1210,0 [890,0;1485,0] 1158,0 [860,0;1464,5] 0,5

WOMAC (индекс боли) Ме [25; 75 перцентиль] 245,0 [180,0;310,0] 234,0 [122,0;320] 0,6

WOMAC (индекс скованности) Ме [25; 75 перцентиль] 100,0 [80,0;127,0] 100,0 [74,0;140,0] 0,9

WOMAC (индекс функциональной недостаточности) Ме [25; 75 перцентиль] 813,0 [590,0;1077,0] 800,0[540,0;1050,0] 0,4

НАББ-Т, Ме [25; 75 перцентиль] 9,0[7,0;12,0] 10,0 [6,0;13,0] 0,3

НАББ-Б, Ме [25; 75 перцентиль] 8,0 [6,0;10,0] 7,0 [4,0;10,0] 0,2

Анализируя полученные данные, аналогично пациентам с РА, мы пришли к выводу, что выраженность ЦС и факторы, влияющие на нее, полученные у пациенток с ОАк, выбранных случайным образом, можно экстраполировать на всю группу с ОАк.

Распределение пациенток по выраженности ЦС определило у 7 пациенток субклиническую степень (17,5%), легкую - у 9 (22,5%), умеренную - у 8 (20%), тяжелую у 11 (27,5%), экстремально тяжелую у 5 (12,5%). (Рисунок 24)

■ Субклиническая (0-29 баллов)

■ Легкая (30-39 баллов)

■ Умеренная (40-49 баллов) Тяжелая (50-59 баллов)

■ Экстремально тяжелая (60-100 баллов)

Рисунок 24 - Частота выявления ЦС по шкале CSI у пациентов с остеоартритом коленных суставов

После определения частоты ЦС, пациентки были распределены на две группы в зависимости от наличия (40 и более баллов по шкале CSI) или отсутствия (менее 40 баллов) ЦС. (Таблица 39)

Таблица 39 - Сравнительная характеристика пациенток с остеоартритом коленных суставов имеющих ЦС (CSI>40) и не имеющих (CSI <40)

СБ1 + (п=24) СБ1 - (п= 16) р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 58,0 [50,0;62,5] 55,0 [46,0;61,0] 0,5

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 8,0 [5,5;10,0] 6,0 [1,0;12,0] 0,2

БШ, Ме [25; 75 перцентиль] 5,0 [4,0;6,0] 2,0 [1,0;3,0] 0,001

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 70,0 [60,0;80,0] 35,0 [30,0;50,0] 0,004

^^МАС Ме [25; 75 перцентиль] 1367,0 [1051,0;1632,5] 860,0 [402,5;1132,0] 0,01

WOMAC (индекс боли) Ме [25; 75 перцентиль] 310,0 [232,0;355,0] 126,0[105,0;225,5] 0,01

WOMAC (индекс скованности) Ме [25; 75 перцентиль] 129,0 [74,0;140,0] 90,0[69,5;105,0] 0,1

WOMAC (индекс функциональной недостаточности) Ме [25; 75 перцентиль] 943,0 [708,0;1228,0] 566,0[250,0;885,0] 0,01

ИАББ-Т, Ме [25; 75 перцентиль] 11,0 [8,0;13,5] 7,0 [4,5;11,5] 0,04

ИАББ-Б, Ме [25; 75 перцентиль] 7,5 [5,0;10,0] 5,5 [2,5;9,5] 0,09

Анализ исследуемых показателей в зависимости от выраженности ЦС по опроснику СБ1 практически повторил результаты анализа в зависимости от представленности НКБ по Б№ (таблица 39). Было установлено, что пациенткам с ОАк, имеющим признаки ЦС, характерны более высокие баллы по шкале БЖ (5,0 [4,0;6,0[ уб 2,0 [1,0;3,0], р=0,001), интенсивная боль (70,0

[60,0;80,0]мм уб 35,0 [30,0;50,0]мм, р=0,004), хуже показатели общего индекса WOMAC (1367,0 [1051,0;1632,5] уб 860,0 [402,5;1132,0], р=0,01), выше показатель боли по WOMAC (310,0 [232,0;355,0] уб 126,0[105,0;225,5],р=0,01), хуже индекс функциональной недостаточности (943,0 [708,0;1228,0] уб 566,0[250,0;885,0], р=0,01), а также у них выявлялась клинически значимая тревога (11,0 [8,0;13,5] уб 7,0 [4,5;11,5],р=0,04).

Подсчёт отношения шансов (ОШ) между опросником БЖ и шкалой СБ1 установил, что наличие 4-х и более баллов по DN4 в 33 раз достоверно увеличивает шанс выявления ЦС (ОШ=33,00, 95% ДИ 5,255 - 207,241, р=0,00).

Проведенное нами исследование выявило НКБ с помощью нейропатической шкалы БК4, что при отсутствии поражения СНС и наличия аллодинии, вторичной гипералгезии было нами расценено как ноципластический компонент боли. Этот факт был также подтвержден с помощью шкалы СБ1. Следовательно, опросник БК4, валидизированный и широко использованный в нашей стране может быть использован для выявления смешанного характера болевого синдрома при ОАк.

4.9. Коморбидные состояния у пациенток с остеоартритом коленных суставов, ассоциированные с центральной сенситизации

Детальный анализ шкалы СБ1 позволил выделить несколько коморбидных состояний у пациенток с ОАк: когнитивные нарушения (память, внимание), депрессия, СБН, нарушение сна (инсомния), нарушение работы ЖКТ, НМП. Частота коморбидных нарушений представлена на рисунке 25.

60

50

30

20

10

Когнитивные Депрессия ЖКТ СБН Инсомния НМП

нарушения

Рисунок 25 - Частота коморбидных нарушений у пациенток с остеоартритом

коленных суставов

Наиболее частыми коморбидными состояниями у пациенток с ОАк были инсомния (90%), когнитивные нарушения (60%) и СБН (50%). Таким образом, ЦС у пациенток с ОАк не только усиливает интенсивность болевого синдрома и поддерживает его в хроническом состоянии, но также увеличивает риск развития коморбидных нарушений, лидером среди который является инсомния и, возможно, тесно связанный с ней синдром беспокойных ног, что следует учитывать при назначении терапии.

4.10. Альгометрия у пациенток с остеоартритом коленных суставов

Оценка неврологического статуса не выявила поражения соматосенсорной нервной системы у пациенток с ОАк, однако, была обнаружена вторичная гипералгезия и несколько реже аллодиния во вторичной зоне, что указывало на важную роль центральных механизмов в патогенезе болевого синдрома. Для инструментального изучения центральных механизмом хронического болевого синдрома (верификация ЦС) было отобрано 42 пациентки с ОАк (БК4>4) и подобрана группа

контроля из здоровых женщин, не страдающих хроническим болевым синдромом, сопоставимых по возрасту. Пороги боли на давление определялись в области коленных суставов в первичной зоне (4 точки: 1-ая точка располагалась на 2,5 см медиальнее коленной чашечки, 2-ая точка - в центре коленной чашечки, 3-я на 2,5 см дистальнее коленной чашечки, 4-ая в области гусиной лапки) и отдаленной зоне m. trapezius (5-ая референтная точка). (Таблица 40). Для анализа учитывались среднее значение в каждой точке после трех измерений, для статистического анализа, был вычислен индекс порога боли на давления (ХТ=(Т1+Т2+Т3+Т4+Т5)/5)).

Таблица 40 - Показатели порогов боли на давление у пациенток с остеоартритом коленных суставов и контрольной группы

ОАк (n=42) Контрольная группа (n=42) р

Т1 3,4 [2,5; 4,5] 9,4 [8,5; 10,1] р <0,001

Т2 3,3 [2,5; 4,0] 9,3 [8,5; 9,8] р <0,001

Т3 3,3 [3,0; 4,0] 9,3 [8,5; 9,8] р <0,001

Т4 3,5 [3,0; 4,5] 8,9 [8,1; 9,8] р <0,001

Т5 5,1 [4,6; 5,7] 9,4 [9,0; 9,9] р <0,001

ЕТ 3,86 [3,42;4,4] 8,53 [7,92;8,80] p<0,001

Проведенная альгометрия выявила более низкие пороги боли на давления у пациенток с ОАк по сравнению с контрольной группой. Причем они были снижены не только в области пораженных коленных суставов, но и в отдалённой референтной точке (Т5 - m. trapezius). Суммарный индекс порога боли (ХТ) в контрольной группе был также статистически достоверно выше, чем у пациенток с ОАк. Полученные данные позволяют нам сделать вывод, что вторичная гипералгезия, являясь основным клиническим маркером ЦС, подтверждает наличие у пациенток с ОАк ЦС, диагностированной клинически с помощью опросников CSI и DN4 и ее важную роль в патогенезе хронического болевого синдрома при остеоартрите.

Таким образом, у 37,5% пациенток с ОАк наряду с ноцицептивной болью были выявлены клинические и инструментальные (снижение порогов боли в референтной точке) признаки ЦС, что свидетельствует о наличии у них также ноципластической боли.

4.11. Корреляционный анализ

Нами был проведен корреляционный анализ для выявления взаимосвязей между исследуемыми показателями в общей группе пациенток с ОАк (n=160) и в группе пациенток, анкетированных по шкале CSI и оценкой болевых порогов (n=40). (Таблице 41 и Таблице 42)

Корреляционное исследование показало прямую корреляционную зависимость интенсивности болевого синдрома по ВАШ с показателями нейропатической боли DN4 (r=0,301), Pain DETECT (г=0,3454), уровнем депрессии HADS-D (r=0,1649), а так же с общим индексом WOMAC (r=0,4052), индексом боли по WOMAC (r=0,3659), индексом скованности (r=0,3272), функциональной недостаточности по WOMAC (r=0,3991), ИМТ (r=0,1909) и обратно пропорционально с качество жизни (EQ-5D r=-0,3037).

Показатели нейропатической боли (DN4 и Pain DETECT) коррелировали с показателями боли по ВАШ (r=0,3017 и r=0,3454, соответственно), уровнем тревоги (r=0,2065 и r=0,2588, соответственно) и депрессии (Pain DEECT r=0,2201), с общим индексом WOMAC (r=0,3407 и r=0,4965, соответственно), а также обратно пропорционально уровню качества жизни (r=-0,3264, r=-0,3048, соответственно).

Показатели шкалы CSI (Таблица 42) высоко коррелировали с выраженностью НКБ по опроснику DN4 (r=0,7636), что подтверждает

возможность использования нейропатических опросников для диагностики ноципластического компонента боли и ЦС.

Выраженность ЦС имела высокие и достоверные корреляции с уровнем болевого синдрома по ВАШ (r=0,7292), показателями индекса WOMAC (r=0,6777), а также с уровнем депрессии (r=0,3412).

Индекс порога боли на давление (ХТ) имел высокую обратно пропорциональную связь с опросником DN4 (r=-0,7290) и интенсивностью болевого синдрома по ВАШ (r=-0,4543).

Проведенный корреляционный анализ показал важное влияние ноципаластического компонента боли и депрессии на интенсивность хронической суставной боли и индекс WOMAC у пациентов с ОАК. Следовательно, воздействие на нейрогенные механизмы открывает возможность более эффективного контроля боли при остеоартрите.

Таблица 41 - Корреляционный анализ пациенток с остеоартритом коленных суставов (п=160)

Variable Spearman Rank Order Corre MD pairwise deleted Markee ations correlations are significant at p <,05000

Возрас т Длит.ОА DN4 PainDetect ВАШ HADS-T HADS-D EQ-5D WOMAC1 WOMAC2 WOMAC3 WOMAC ИМТ

Возраст 1,0000 0,3361 -0,0329 0,0314 -0,0351 -0,0057 0,2018 -0,1146 0,0753 0,0942 0,1510 0,136181 0,0682

Длит.ОА* 0,3361 1,0000 0,2146 0,2194 0,1498 0,1173 0,2684 -0,1915 0,0348 0,2433 0,1804 0,1703 0,0341

DN4 -0,0329 0,2146 1,0000 0,4716 0,3017 0,2065 0,0914 -0,3264 0,2789 0,1458 0,3532 0,3407 0,0653

PainDetect 0,0314 0,2194 0,4716 1,0000 0,3454 0,2588 0,2201 -0,3048 0,4646 0,3600 0,4711 0,4965 0,1745

ВАШ -0,0351 0,1498 0,3017 0,3454 1,0000 0,1315 0,1649 -0,3037 0,3659 0,3272 0,3991 0,4052 0,1909

HADS-T -0,0057 0,1173 0,2065 0,2588 0,1315 1,0000 0,5880 -0,4005 0,1286 0,0815 0,1125 0,1192 0,0598

HADS-D 0,2018 0,2684 0,0914 0,2201 0,1649 0,5880 1,0000 -0,3343 0,075681 0,1232 0,1176 0,1131 -0,0220

EQ-5D -0,1146 -0,1915 -0,3264 -0,3048 -0,3037 -0,4005 -0,3343 1,0000 -0,3884 -0,2220 -0,4367 -0,4398 -0,1015

WOMAC1** 0,0753 0,0348 0,2789 0,4646 0,3659 0,1286 0,0756 -0,3884 1,0000 0,6052 0,7793 0,8567 0,3619

WOMAC2*** 0,0942 0,2433 0,1458 0,3600 0,3272 0,0815 0,1232 -0,2220 0,6052 1,0000 0,6770 0,7308 0,2494

WOMAC3**** 0,1510 0,1804 0,3532 0,4711 0,3991 0,1125 0,1176 -0,4367 0,7793 0,6770 1,0000 0,9853 0,3169

WOMAC**** 0,1361 0,1703 0,3407 0,4965 0,4052 0,1192 0,1131 -0,4398 0,8567 0,7308 0,9853 1,0000 0,3428

ИМТ****** 0,0682 0,0341 0,0653 0,1745 0,1909 0,0598 -0,0220 -0,1015 0,3619 0,2494 0,3169 0,3428 1,0000

*Длительность ОА

**Индекс МОМАС (боль)

***Индекс МОМАС (скованность)

****Индекс МОМАС (функциональной недостаточности)

*****Общий индекс МОМАС ******Индекс массы тела

Таблица 42 - Корреляционный анализ пациенток с остеоартритом коленных суставов с наличием признаков ЦС (п=40)

Variable Spearman Rank Order Correlations MD pairwise deleted Marked correlations are significant at p <,05000

Возраст DN4 Длит OA HADS-T HADS-D CSI WOMAC WOMAC1 WOMAC2 WOMAC3 ЕТ ВАШ

Возраст 1,0000 0,3209 0,6318 0,0906 0,3896 0,3481 0,5496 0,3429 0,2442 0,5007 0,1216 0,3489

DN4 0,3209 1,0000 0,3971 0,3676 0,3309 0,7636 0,6183 0,6113 0,3651 0,6086 -0,7290 0,7371

Длит ОА 0,6318 0,3971 1,0000 0,3081 0,4153 0,2886 0,3444 0,2191 0,1921 0,3526 0,0028 0,5258

HADS-T 0,0906 0,3676 0,3081 1,0000 0,7565 0,2170 0,1609 0,2101 0,2373 0,1368 0,0296 0,1715

HADS-D 0,3896 0,3309 0,4153 0,7565 1,0000 0,3412 0,3334 0,2303 0,3164 0,3086 -0,1145 0,3861

CSI 0,3481 0,7636 0,2886 0,2170 0,3412 1,0000 0,6777 0,7041 0,4172 0,6501 -0,1894 0,7292

WOMAC 0,5496 0,6183 0,3444 0,1609 0,3334 0,6777 1,0000 0,8405 0,7619 0,9606 -0,1161 0,5866

Womac 1 0,3429 0,6113 0,2191 0,2101 0,2303 0,7041 0,8405 1,0000 0,7341 0,7791 0,1278 0,5743

Womac 2 0,2442 0,3651 0,1921 0,2373 0,3164 0,4172 0,7619 0,7341 1,0000 0,7453 -0,1872 0,3560

Womac 3 0,5007 0,6086 0,3526 0,1368 0,3086 0,6501 0,9606 0,7791 0,7453 1,0000 -0,1161 0,5567

ЕТ 0,1216 -0,7290 0,0028 0,0296 -0,1145 -0,1894 -0,1161 0,1278 -0,1872 -0,1161 1,0000 -0,4284

ВАШ 0,3489 0,7371 0,5258 0,1715 0,3861 0,7292 0,5866 0,5743 0,3560 0,5567 -0,4284 1,0000

ЕТ - суммарный индекс альгометри

4.12. Оценка эффективности прегабалина в комплексной терапии пациенток с остеоартритом коленных суставов

Учитывая полученные данные о наличии у ряда пациенток (37,5%) с ОАк болевого синдрома смешанного характера, нами было проведено исследование оценки эффективности комбинированной терапии (НПВП + антиконвульсант) в сравнении с монотерапией НПВП. Препаратами выбора были ацеклофенак и прегабалин.

В исследовании приняли участие 60 пациенток с ОАк (средний возраст 59,8±4,46 лет), имеющие смешанный характер боли (ноцицептивная и ноципластическая). Все испытуемые были разделены случайным образом на две группы по 30 человек в каждой. Характеристики групп представлены в таблице 43.

Таблица 43 - Характеристики пациенток с остеоартритом коленных суставов

в группах

Группа I Группа II р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 61.5 [56.0; 64.0] 61,5 [57.0; 63.0] 0.48

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 14.0 [9.0; 17.0] 7.5 [5.0; 15.0] 0.02

WOMAC Ме [25; 75 перцентиль] 1455.0 [1080.0 ;1680.0] 1228.5 [1032.0; 1508.0] 0.06

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 64.0 [50.0; 72.0] 70.0 [50.0; 80.0] 0,44

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 6.0 [5.0; 7.0] 6.0 [5.0; 6.0] 0,53

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 17.0 [16.0 ;20.0] 17.0 [15.0; 19.0] 0,56

HADS-T балл, Ме [25; 75 перцентиль] 9,0 [7,0;14,0] 10,0 [8,0 ;12,0] 0,8

HADS-D балл, Ме [25; 75 перцентиль] 8,0 [5,0;10,0] 8,5 [6,0;9,0] 0,7

EQ-5D балл, Ме [25; 75 перцентиль] 0,52 [-0,02;0,52] 0,08 [-0,02;0,52] 0,3

Перед началом исследования группы отличались статистически только по длительности заболевания: в первой группе длительность болезни была больше по сравнению со второй группой (14.0[9.0;17.0] vs 7.5[5.0;15.0] p=0,02), по остальным показателям общий индекс WOMAC, DN4, Pain DETECT, ВАШ в покое, тревоги, депрессии и уровнем качества жизни группы не различались.

Исследование включало три визита: на 1-ом визите, проводилось клинико-неврологическое обследование, определение общего индекса WOMAC, оценка интенсивности боли по ВАШ в покое, диагностика ноципластической боли по опросникам DN4 и Pain DETECT, определение уровня тревоги, депрессии и качества жизни. После осмотра и анкетирования назначались исследуемые препараты. На 14-й день терапии (визит 2) осуществлялась оценка интенсивности болевого синдрома по ВАШ, общего индекса WOMAC и коррекция дозы прегабалина в первой группе. На визите 3 (42-й день терапии) осуществлялась оценка всех показателей, аналогично визиту 1.

Обе группы получали ацеклофенак в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 42 дней; пациенткам I группы, начиная с первого дня, был дополнительно назначен прегабалин в дозе 75 мг 2 раза в сутки, с 15-го дня доза препарата была увеличена до 150 мг 2 раза в сутки. Курс терапии ацеклофенак + прегабалин также составлял 42 дня.

У пациенток I группы на комбинированной терапии между визитами наблюдалось достоверное снижение интенсивности боли по ВАШ - 64,0, 49,0 и 32 мм соответственно (р <0,05), уменьшение общего индекса WOMAC -1455,0, 1139,5 и 860,0 соответственно (р <0,05). (Рисунок 26)

Динамика ВАШ

120 100 ао 60 40 20 о

Г ----- р=0.05

р=0,001

2

визиты

■Группа! ■Гругпа II

*р<0,05

Рисунок 26 - Динамика боли по ВАШ и общего индекса МОМАС у пациенток с остеоартритом коленных суставов на фоне терапии

Во II группе, на монотерапии, достоверное уменьшение болевого синдрома по ВАШ отмечено лишь в течении первых 2-х недель (70,0[50,0;80,0] vs 48,0[35,0;58,0], p=0,001), в то время как при дальнейшем продолжении приема НПВП достоверной динамики боли не отмечалось (48,0[36,0;58,0] vs 53,0 [29,0;62,0], p=0,57). Общий индекс WOMAC, как и в I группе достоверно уменьшался на терапии НПВП на всех визитах (1228,5, 1099 и 889, р <0,05 соответственно).

Также отмечалось статистически достоверное уменьшение выраженности ноципластической боли в I группе по опросникам DN4 (6,0[5,0;7,0] vs 3,0[1,0;4,0] баллов, р=0,001) и Pain DETECT (17,0[16,0;20,0] vs 8,0[5,0;14,0] баллов, p=0,001). Во II группе, получавшей только НПВП, достоверно изменился только показатель DN4 (6.0 [5.0; 6.0] vs 5,0 [3,0; 6,0], p=0,05). (Рисунок 27)

■&p<0,05

Рисунок 27 - Динамика показателей опросников DN4 и Pain DETECT у пациенток с остеоартритом коленных суставов на фоне терапии

Изменение показателей по DN4 и Pain DETECT в группах на 1 и 3 визитах также представлены в таблице 44.

Таблица 44 - Динамика по опросникам DN4 и Pain DETECT между 1 и 3

визитах в I и II группах

Группа I

Визит 1 Визит 3 р

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 6.0 [5.0; 7.0] 3.0 [ 1.0; 4.0] 0.001

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 17.0 [16.0 ;20.0] 8.0 [5.0; 14.0] 0.001

Группа II

Визит 1 Визит 3 р

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 6.0 [5.0; 6.0] 5,0 [3,0; 6,0] 0,05

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 17,0 [15,0; 19,0] 16.0 [14,0; 19,0] 0,53

Как видно из таблицы, независимо от достоверной положительной динамики в группе II, средний показатель DN4 был равен 5,0 [3,0; 6,0] баллов, что говорит о сохраняющемся ноципластическом компоненте болевого синдрома, в отличии от I группы (3,0[1,0;4,0] баллов). Достоверное уменьшение показателей Pain DETECT было выявлено только в I группе.

Перед началом исследования группы различались достоверно лишь по длительности заболевания. На фоне проводимой терапии, достоверное различие между группами было отмечено на 3 визите по показателями DN4, Pain DETECT и интенсивности боли по ВАШ. (Таблица 45)

Таблица 45 - Различия между группами на 1-3 визитах по DN4, Pain

DETECT, ВАШ и WOMAC

Группа I Группа II р

Визит 1

DN4, Ме [25;75 перцентиль] 6.0 [5.0; 7.0] 6.0 [5.0; 6.0] 0,2

PainDETECT, Ме [25;75перцентиль] 17.0 [16.0 ;20.0] 17,0 [15,0; 19,0] 0,8

ВАШ Ме [25;75перцентиль] 64,0[50,0;70,0] 70,0[50,0;80,0] 0,49

WOMAC Ме [25;75перцентиль] 1455 [1080,0;1680,0] 1228,5[1032,0;1508,0] 0,06

Визит 2

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] - -

PainDETECT, Ме [25;75перцентиль]

ВАШ, Ме [25;75перцентиль] 49,0[33,0;55,0] 48,0[35,0;58,0] 0,86

WOMAC, Ме [25;75перцентиль] 1139,5[753,0;1330,0] 1099,0[598,0;1294,0] 0,89

Визит 3

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 3.0 [ 1.0; 4.0] 5,0 [3,0; 6,0] 0,04

PainDETECT, Ме [25;75перцентиль] 8.0 [5.0; 14.0] 16.0 [14,0; 19,0] 0,02

ВАШ, Ме [25;75перцентиль] 32,0[22,0;48,0] 53,0[29,0;62,0] 0,03

WOMAC, Ме [25;75перцентиль] 860,0[491,0;1282,0] 889,0[769,0;1271,0] 0,46

Динамика показателей тревоги, депрессии и качества жизни представлены в таблице 46.

Таблица 46 - Показатели уровня тревоги, депрессии и качества жизни на 1 и

3 визитах в группе I и группе II

Группа I

Визит 1 Визит 3 Р

ИАОБ-Т балл, Ме [25; 75 перцентиль] 9,0 [7,0;14,0] 7,0 [4,0;10,0] 0,001

ИА08-Б балл, Ме [25; 75 перцентиль] 8,0 [5,0;10,0] 6,5 [4,0;9,0] 0,03

Б0-5Б балл, Ме [25; 75 перцентиль] 0,52 [-0,02;0,52] 0,52 [0,52;0,59] 0,01

Группа II

Визит 1 Визит 3

ИАОБ-Т балл, Ме [25; 75 перцентиль] 10,0 [8,0 ;12,0] 9,0 [7,0;12,0] 0,4

ИАОБ-Б балл, Ме [25; 75 перцентиль] 8,5 [6,0;9,0] 8,0 [6,0;9,0] 0,1

Б0-5Б балл, Ме [25; 75 перцентиль] 0,08 [-0,02;0,52] 0,52 [0,52;0,52] 0,04

Достоверная положительная динамика в отношении уровня тревоги (9,0 [7,0;14,0] уб 7,0 [4,0;10,0], р=0,001), депрессии (8,0 [5,0;10,0] уб 6,5 [4,0;9,0], р=0,03) и качества жизни (0,52 [-0,02;0,52] уб 0,52 [0,52;0,59],р=0,01) отмечалась на фоне комбинированной терапии (группа I) в отличие от группы на монотерапии (группа II). Перед началом терапии группы по исследуемым показателям между собой не различались, однако, через 42 дня показатели тревоги (7,0 [4,0;10,0]уб 9,0 [7,0;12,0], р=0,02), депрессии (6,5 [4,0;9,0] уб 8,0 [6,0;9,0], р=0,05) были статистически достоверно различимы. Причем средние показатели тревоги и депрессии на фоне монотерапии НПВП оставались больше 7 баллов, что свидетельствует о наличии тревожно-депрессивных нарушений у пациенток.

НЯ были отмечены у 6 пациенток из группы I в виде жалоб на головокружение и ощущение «пьяной головы» в первые 3-5 суток от начала

приема препарата с последующим самостоятельным исчезновением. Дискомфорт и боли в эпигастральной области были отмечены в обеих группах: I группа - 6 чел. (20%) и II группа- 7 чел. (24%), однако добавление омепразола к основной терапии купировали НЯ. Одна пациентка из II группы была исключена из исследования со 2-го визита, в связи с подозрением на инфаркт миокарда, с переводом ее в специализированное отделение, где данный диагноз не был подтвержден.

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что у пациенток с ОАк, имеющих смешанный болевой синдром, на фоне комплексной терапии отмечалась статистически более значимая положительная динамика интенсивности боли, и уменьшение тревожно-депрессивных проявлений. Эффективность прегабалина в комплексной терапии болевого синдрома, также, как в группе с РА, подтверждает наличие у ряда пациентов наряду с ноцицептивным компонентом ноципластического.

Глава 5. Особенности хронического болевого синдрома у пациентов с

анкилозирующим спондилитом

5.1. Клиническая характеристика пациентов с анкилозирующим

спондилитом

В исследование было включено 150 пациентов с аксиальным АС, из них 23 женщины и 127 мужчин. Клинические характеристики пациентов приведены в таблице 47.

Таблица 47 - Клинические характеристики пациентов с анкилозирующим

спондилитом (n=150)

Параметры Количество

Пол:

- мужчины 127

- женщины 23

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] (min - max) 33,00 [27,0;41,0] (18-61)

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] (min - max) 6,0 [3,0;10,0] (0,5-30)

HLA-B27:

-положительный (%) 143 (95,3%)

- отрицательный (%) 7 (4,6%)

BASDAI, Ме [25;75 перцентиль] 4,4 [3,7;6,4]

BASFI, Ме [25;75перцентиль] 4,25 [1,7;6,25]

<4,0 n (%) 67 (44,7%)

> 4,0 n (%) 83 (55,3%)

ЧРШ (общее состояние пациента) Ме [25; 75 перцентиль] 5,13 [4,0;7,0]

Соотношение мужчин и женщин в группе составило 1:5, средний возраст пациентов был 33,0[27,0;41,0] года, от 18 до 61 года. На момент

включения в исследование длительность болезни варьировала от нескольких месяцев до 30 лет и в среднем равнялась 6,0 [3,0;10,0] годам. Генетический маркер ИЬА-Б27 был положительным у 95,3% (п=143) и отрицательным у 4,6% (п=7).

Активность заболевания определялась по индексу БАБОА! который в среднем составил 4,4 [3,7;6,4], что указывало в целом на высокую активность воспалительного процесса у обследованных пациентов. При распределении пациентов с АС в зависимости от активности заболевания было установлено, большинство из них находилось в высокой активности заболевания (59,4%). (Таблица 48)

Таблица 48 - Распределение пациентов с анкилозирующим спондилитом в зависимости от активности заболевания по индексу BASDAI

Индекс BASDAI Результат (п/%)

Низкая <2,0 п (%) 14 (9,4%)

Умеренная

От >2,0 до <4,0 п (%) 24 (16%)

Высокая

От > 4,0 до <7,0 п (%) 89 (59,4%)

Очень высокая

> 7,0 п (%) 23 (15,2%)

Общее состояние пациенты описали как терпимое, показатель по ЧРШ составил в среднем 5,13 [4,0;7,0]. Среднее значение функционального индекса BASFI было равно 4,25 [1,7;6,25], что говорит о наличии значительных нарушений, причем, выраженные функциональные нарушения (BASFI>4), были отмечены у большей части (п=83 (55,3%)) пациентов, включенных в исследование.

Таким образом, обследованные нами пациенты преимущественно находились в высокой степени активности заболевания, имели выраженные

функциональные нарушения, однако, свое состояние по числовой ранговой шкале они оценивали как терпимое.

5.2. Влияние активности заболевания на болевой синдром у пациентов с

анкилозирующем спондилитом

Для определения влияния активности заболевания на выраженность болевого синдрома и клинические проявления у пациентов с АС нами был проведено сравнение пациентов с различной степенью активности заболевания по индексу BASDAI. В I группу вошли пациенты с низкой активностью (<2,0), во II с умеренной (>2,0 до <4,0), пациенты с высокой (>4,0 до <7,0) составили III группу и IV группу - с очень высокой активностью (>7,0). (Таблица 49)

Таблица 49 - Основные характеристики пациентов с различной степенью активности анкилозирующего спондилита по индексу БАБЭАТ

Группа I (n=14) Группа II (n=24) Группа III (n=89) Группа IV (n=23)

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 33,0 [22,0;41,0] * 25,7 [24,0;34,5] * 34,0[27,0;40,0] 35,0[29,0;51,0] *

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 3,0[2,0;14,0] ** 10,0 [3,0 ;15,5] 5,0[3,0;7,0] ** 14,0[6,0;19,0] **

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 20,0 [10,0;30,0] *** 40,0 [30,0;50,0] *** 50,0[40,0;60,0] *** 60,0[50,0;75,0] ***

BASDAI, Ме [25;75 перцентиль] 1,2 [0,7;1,5] 3,3[3,3 ;3,6] 5,2[4,2;6,1] 7,8[7,6;8,8]

BASFI, Ме [25;75перцентиль] 0,5 [0,3;0,8] **** 1,35 [0,8;2,1] **** 4,7[3,4;5,9] **** 7,2[6,3;9,6] ****

*достоверное различие между I /IV и I /IV групп по возрасту (p <0,05)

"достоверное различие между 1/1У и Ш/1У групп по длительности заболевания (р <0,05)

***достоверное различие между всеми группами по интенсивности боли по ВАШ (р <0,05)

****достоверное различие между всеми группами по индексу БАББ! (р <0,05)

Из таблицы видно, что активность заболевания достоверно влияла на выраженность болевого синдрома по ВАШ, по мере нарастания активности болезни у пациентов с АС усиливалась выраженность болевого синдрома 20 - 40 - 50 - 60 мм (р <0,05). Кроме того, от активности заболевания зависел индекс BASFI: чем выше индекс BASDAI, тем хуже функциональное состояние.

Проведенный анализ также установил, что длительность заболевания может влиять на активность болезни: чем дольше болели пациенты, тем выше была активность. Достоверные различия были получены между группами с низкой, высокой и очень высокой активностью. Исключение составила группа II с умеренной активностью, что можно объяснить большим разбросом длительности заболевания (10,0 [3,0 ;15,5] лет, р>0,05).

5.3. Влияние основных клинических проявлений анкилозирующего спондилита на выраженность хронического болевого синдрома

Средняя интенсивность болевого синдрома по ВАШ в покое составила 50,0 [30,0; 60,0] мм, в разбросе от 10 мм до 90 мм. Пациенты были разделены на 2 группы (по аналогии с РА и ОАк): I группа - с показателями интенсивности боли по ВАШ до 40 мм, II группа- интенсивность 40 мм и более. (Таблица 50)

Таблица 50 - Основные характеристики пациентов с анкилозирующим спондилитом в зависимости от интенсивности болевого синдрома по ВАШ

Группа I (п=64) ВАШ <40мм Группа II (п=86) ВАШ>40мм Р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 33,5 [24,5;40,0] 33,0 [27,5;43,0] 0,4

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 6,0 [2,5;10,0] 6,0[3,0;14,0] 0,7

ОШ, Ме [25; 75 перцентиль] 1,0 [0,0;2,0] 2,0[1,0;3,0] 0,05

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 2,0 [1,0;4,0] 6,0 [3,0;10,0] 0,05

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 30,0[20,0;40,0] 60,0 [50,0;70,0] 0,01

BASDAI, Ме [25;75 перцентиль] 3,4 [1,8;4,5] 6,1 [4,2;7,2] 0,01

BASFI, Ме [25;75перцентиль] 1,9 [0,8;4,7] 4,7 [3,3;6,4] 0,01

EQ-5D балл, Ме [25; 75 перцентиль] 0,52 [0,06;0,59] 0,52 [-0,02;0,59] 0,82

ЧРШ Ме [25; 75 перцентиль] 4,0 [2,0;5,0] 6,0 [5,0;7,0] 0,05

HADS-T, Ме [25; 75 перцентиль] 5,0 [3,0;7,5] 6,0 [5,0;10,5] 0,05

HADS-D, Ме [25; 75 перцентиль] 4,0 [2,0;5,5] 5,0 [3,5;7,0] 0,05

Разделение пациентов на группы установило, что у пациентов с клинически значимым болевым синдромом была выше активность заболевания (BASDAI 6,1 [4,2;7,2]vs3,4 [1,8;4,5],p=0,01), хуже функциональное состояние (BASFI 4,7 [3,3;6,4]vs 1,9[0,8;4,7], p=0,01) и общее состояние по ЧРШ (6,0 [5,0;7,0] vs 4,0 [2,0;5,0], р=0,05) , что подтверждает ранее представленные данные, однако, достоверных отличий по длительности заболевания не было получено.

Кроме того, у пациентов с выраженным болевым синдромом отмечаются достоверно более высокие показатели нейропатических шкал DN4 (2,0[1,0;3,0] vs 1,0 [0,0;2,0], p=0,05), Pain DETECT (6,0 [3,0;10,0] vs 2,0 [1,0;4,0], p=0,05), а также показателей тревоги (6,0 [5,0;10,5] vs 5,0 [3,0;7,5], p=0,05) / депрессии 5,0 [3,5;7,0] vs 4,0 [2,0;5,5], p=0,05) по шкале HADS, однако, установленные средние величины перечисленных опросников не соответствовали наличию патологии.

Таким образом, на выраженность хронического болевого синдрома у пациентов с аксиальной формой АС прежде всего влияла активность воспалительного процесса, что отражается на функциональном и общем состоянии. Выраженность нейропатического компонента и тревожно -депрессивных нарушений в меньшей степени отражались на интенсивности болевого синдрома.

5.4. Анализ болевого синдрома пациентов с анкилозирующем спондилитом с помощью диагностических опросников DN4 и Pain

DETECT

Средний балл по опроснику DN4 составил 1,0 [1,0;2,0] (min 0 max 5), по Pain DETECT 4,0 [5,0;9,0] (min 0 max 25), что говорит об отсутствии у пациентов НКБ. Однако, детальная оценка показателей опросника DN4 установила у 19 пациентов с АС (12,7%) наличие нейропатического компонент боли (НКБ+) (4 и более баллов) и его отсутствие у 131 (87,3%). (Рисунок 28)

■ 1-я группа (НБК +) ■ 2-я группа (НКБ -)

Рисунок 28 - Распределение пациентов с анкилозирующим спондилитом по

опроснику DN4

При использовании опросника Pain DETECT пациенты были распределены на три группы: 1-я (0-12 баллов) - с отсутствием НБ; 2-я (13-18

баллов) - с возможным наличием НКБ и 3-я (19-38 баллов) - с высокой вероятностью НКБ. (Рисунок 29)

| 1-я группа (НБ -) | 2-я группа (возможная НБ) | 3-я группа (высоковероятная НБ)

Рисунок 29 - Распределение пациентов с анкилозирующим спондилитом по

опроснику Pain DETECT

Как видно из рисунка большинство пациентов - 80% (n=120) - не имели НБ, 18% (n=27) - возможно имели НБ и 2% (n=3) - имели высоковероятную НБ.

Полученные данные по двум опросникам свидетельствуют о том, что у относительно небольшого числа пациентов с АС (12,7% по DN4 и 20% по Pain DETECT) выявляются клинические признаки НБ, следовательно болевой синдром у этих пациентов является смешанным, при котором наряду с ноцицептивным, выявляется так же НКБ.

В таблице 51 представлено сравнение основных клинических показателей пациентов с АС в двух группах: с наличием нейропатического компонента боли (НКБ+), показатель DN4>4 баллов и без нейропатического компонента боли (НКБ-), показатель DN4<4.

Таблица 51 - Клиническая характеристика пациентов с анкилозирующим спондилитом с НКБ + и НКБ - по опроснику DN4

НКБ+ (n=19) НКБ- (n=131) р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 40,0 [30,0;50,0] 33,0 [26,0;40,0] 0,1

Продолжение таблицы 28

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 7,0 [5,0;16,0] 6,0 [3,0 ;10,0] 0,2

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 4, 0[4,0;5,0] 1,0 [0,0;2,0] 0,01

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 14,0 [8,0;16,0] 3,0 [1,0;6,0] 0,01

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 60,0[50,0;70,0] 40,0 [30,0;60,0] 0,01

BASDAI, Ме [25;75 перцентиль] 6,2 [6,05 ;8,15] 4,2 [3,4;6,4] 0,01

BASFI, Ме [25;75перцентиль] 5,8 [4,6;7,6] 3,6[1,5;5,9] 0,05

EQ-5D балл, Ме [25; 75 перцентиль] 0,52 [0,06;0,62] 0,52 [0,02;0,59] 0,7

ЧРШ Ме [25; 75 перцентиль] 7,0 [5,0;8,0] 5,0 [3,0;6,0] 0,02

HADS-T, Ме [25; 75 перцентиль] 11,0[10,0;12,0] 5,0 [3,0 ;8,0] 0,01

HADS-D, Ме [25; 75 перцентиль] 6,0[5,0;9,0] 4,0 [3,0 ;6,0] 0,05

Из таблицы видно, что группы между собой не различались по возрасту и продолжительности заболевания. Пациенты с наличием НКБ+ достоверно отличались более выраженной болью по ВАШ (60,0[50,0;70,0]мм vs 40,0 [30,0;60,0]мм, p=0,01), показателями по Pain DETECT (14,0 [8,0;16,0] vs 3,0 [1,0;6,0], p=0,01), наличием клинически значимой тревоги (11,0[10,0;12,0] vs 5,0 [3,0 ;8,0],p=0,01), а также худшим функциональным состоянием (BASFI 5,8[4,6;7,6]vs 3,6[1,5;5,9]) и высокой активностью заболевания (BASDAI 6,2[6,05;8,15] vs 4,2 [3,4;6,4], p=0,01).

Анализ показателей по опроснику Pain DETECT был проведен после объединения пациентов с вероятной НБ и высоковероятной (II+III группы) в одну группу из-за маленького количества пациентов в них. (Таблица 52)

Таблица 52 - Клиническая характеристика пациентов с анкилозирующим спондилитом с наличием или отсутствием НКБ по опроснику Pain DETECT

I (n=120) II+III (n=30) Р

Возраст больных (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 33,0 [25,5;40,0] 45,0 [32,0;50,0] 0,01

Длительность болезни (лет), Ме [25; 75 перцентиль] 6,0 [3,0;10,0] 6,0 [4,0;9,0] 0,6

DN4, Ме [25; 75 перцентиль] 1,0 [0,0;2,0] 4,0 [4,0;5,0] 0,01

Pain DETECT, Ме [25; 75 перцентиль] 3,0 [1,0;6,5] 16,0[14,0;19,0] 0,01

ВАШ мм, Ме [25; 75 перцентиль] 50,0 [30,0;60,0] 60,0[60,0;70,0] 0,06

BASDAI, Ме [25;75 перцентиль] 4,3 [3,4;6,4] 6,3[5,3;7,8] 0,05

BASFI, Ме [25;75перцентиль] 3,6 [1,5;5,9] 6,3[4,6;8,0] 0,05

EQ-5D балл, Ме [25; 75 перцентиль] 0,52 [0,06;0,59] 0,52[-0,02;0,52] 0,4

ЧРШ Ме [25; 75 перцентиль] 5,0 [3,0;6,0] 6,0 [5,0;8,0] 0,07

HADS-T, Ме [25; 75 перцентиль] 6,0 [4,0;8,5] 10,0[8,0;12,0] 0,05

HADS-D, Ме [25; 75 перцентиль] 4,0 [3,0;6,0] 9,5 [5,0;13,0] 0,05

Статистический анализ пациентов по опроснику Pain DETECT в группах с отсутствием нейропатического компонента (группа I) и пациентов с наличием возможной и высоковероятной НБ (группа II + группа III) показал, сходные результаты сравнения пациентов с НКБ + и НКБ- по опроснику DN4. Пациенты со смешанной болью достоверно не отличались только по длительности болезни, качеству жизни и общему состоянию, а по всем остальным параметрам имели достоверно худшие показатели: возраст (33,0 [25,5;40,0]vs 45,0 [32,0;50,0], p=0,01), DN4 (1,0 [0,0;2,0] vs 4,0 [4,0;5,0], p=0,01), Pain DETCT (3,0[1,0;6,5] vs 16,0[14,0;19,0],p=0,01), BASDAI (4,3 [3,4;6,4] vs 6,3[5,3;7,8], p=0,05), BASFI (3,6[1,5;5,9] vs 6,3[4,6;8,0], p=0,05),

тревога (6,0 [4,0;8,5] vs 10,0[8,0;12,0],p=0,05), депрессия (4,0 [3,0;6,0] vs 9,5[5,0;13,0], р=0,05).

Проведенный анализ двух опросников нейропатической боли у пациентов с АС позволил выявить болевой синдром смешанного генеза. Так у 12,7% пациентов согласно DN4 ноцицетивная боль сочеталась с нейропатическим компонентом, а по данным опросника Pain DETECT - у 20% (возможный + высоковероятный). У пациентов со смешанным болевым синдромом наблюдалась более высокая интенсивность боли и более выраженная активность заболевания (в отличие от пациентов с РА), а также имелись клинически значимые тревожно-депрессивные нарушения и было хуже функциональное состояние.

5.5. Представленность нейропатических дескрипторов болевого синдрома у пациентов с анкилозирующем спондилитом

Для детального анализа хронического болевого синдрома при АС были изучены качественные характеристики боли, используемые пациентами при описании своих жалоб, по опроснику DN4 у всех 150 вошедших в исследование пациентов и у 19 пациентов имеющих НКБ (DN4>4). (Рисунок 30)

Б.о.холода - болезненное ощущение холода

П. током - прострел «как ударом тока» П.мурашек - ползание мурашек

Рисунок 30 - Частота (%) нейропатических дескрипторов у всех пациентов с анкилозирующим спондилитом (п=150) и пациентов с анкилозирующим спондилитом с наличием НКБ+ (п=19)

На рисунке 24 видно, что наиболее частыми нейропатическими дескрипторами в общей группе были: покалывание (38%), ползание мурашек (28%) и онемение (29%). В группе НКБ+ (ОЖ>4) покалывание отмечалось у всех пациентов (100%), ползание мурашек у 17 (89%) и болезненное ощущение холода у 14 (74%), причем данные ощущения чаще всего локализовались в паравертебральной области грудного и поясничного отделов позвоночника.

Таким образом, как и у пациентов с РА, имеющих НКБ, в группе АС наиболее частыми дескрипторами, которые использовали пациенты для качественной характеристики болевых ощущений, были покалывание, ползание мурашек и болезненное ощущение холода. Следовательно, подобные жалобы могу сориентировать врача в отношении наличия смешанного болевого синдрома у пациента.

5.6. Поражение соматосенсорной нервной системы у пациентов с анкилозирующем спондилитом

Нами было проведено клинико-неврологическое обследование, которое не выявило у пациентов с аксиальным АС поражения СНС в отличие от пациентов с РА. Однако, у 63 пациентов отмечался миофасцальный болевой синдром с выраженным напряжением паравертебральных мышц, триггерными точками вдоль позвоночника. Учитывая жалобы на онемение, покалывание, ползание мурашек, пациентам с НКБ+ (19 человек) была проведена детальная оценка чувствительных нарушений.

Рисунок 31 - Схема зон чувствительных нарушений у пациенток с анкилозирующим спондилитом

Чувствительные нарушения были выявлены в паравертебральных зонах преимущественно в грудном и поясничном отделах позвоночника. (Рисунок 31)

Расстройства чувствительности отмечались в виде аллодинии у 5 пациентов (26,4%), гипостезии у 3-х (15,8%) и гипералгезии у 11 (57,8%) больных, причем гипералгезия была расценена как вторичная, поскольку она выходила за рамки первичной зоны воспалительного процесса в позвоночнике (распространялась от позвоночника до подмышечной линии).

С учетом отсутствия поражения соматосенсорной нервной системы у пациентов с АС и наличием нейропатических дескрипторов, аллодинии и вторичной гипералгезии (признаков центральной сенситизации), мы сделали вывод, что 12,7% пациентов имеют смешанный характер болевого синдрома, включающий помимо ноцицептивного компонента ноципластический.

5.7. Центральная сенситизация у пациентов с анкилозирующем

спондилитом

С целью подтверждения наличия ноципластического компонента боли было проведено анкетирование 40 случайно выбранных пациентов с аксиальным АС по шкале СБ! Установлено, что средний балл составил 38,0[30,0;45,0]. Данное значение не превышало порога в 40 баллов, принятых в качестве нижней границы для определения наличия ЦС по шкале СБ! Результат в 40 и более баллов был отмечен только у 15 (35,7%) пациентов. Сравнительный анализ пациентов общей группы (п=150) и пациентов, заполнивших шкалу СБ1 (п=40), не выявил достоверных различий между ними. (Таблица 53)

Таблица 53 - Сравнение пациентов с анкилозирующим спондилитом общей группы и пациентов, заполнивших шкалу CSI

Общая группа (n=150) Группа с CSI (n=40) Р