Нейро-глиальные взаимодействия в механизмах развития боли и лекарственного обезболивания у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Манжуло, Игорь Викторович

• Манжуло, Игорь Викторович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Манжуло, Игорь Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейрохимические механизмы нейропатической боли

1.2. Современные представления о роли глиальных клеток в функционировании нервной системы

1.3. Полиненасыщенные жирные кислоты в функционировании нервной ткани в норме и при патологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментального материала

2.2. Физиологические методы исследования

2.3. Иммуногистохимические методы исследования

2.4. Гистологические методы исследования

2.5. Количественная обработка данных

ГЛАВА 3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ АНТИБОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ДГК ПРИ

РАЗВИТИИ НЕЙРОГЕННОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЛИАЛЬНЫХ СИСТЕМ ПРИ РАЗВИТИИ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ И ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

4.1. Реакция астроцитов мозга на травму седалищного нерва

4.2. Глия спинальных ганглиев и ее роль в развитии нейропатического болевого синдрома

4.2.1. Реакция микроглии спинальных ганглиев крысы на травму седалищного нерва и фармакотерапию

4.2.2. Нейро-глиальный индекс в спинальных ганглиях крыс с повреждением седалищного нерва

4.2.3. Распределение р53-позитивных нейронов в спинальных ганглиях крыс с нейрогенным болевым синдромом

4.3. Реакция микроглии спинного мозга крысы на травму седалищного нерва и проведение лекарственной терапии

4.3.1. Динамика активности микроглиоцитов заднего рога спинного мозга при развитии нейропатического болевого синдрома

4.3.2. Очаги скопления микроглиоцитов вокруг мотонейронов передних рогов спинного мозга после повреждения седалищного нерва

4.4. Содержание основного белка миелина как показатель сохранности структуры

поврежденного нерва

ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫХ СИСТЕМ СПИННОГО И ГОЛОВНОГО МОЗГА КАК КОМПОНЕНТ АНТИБОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ДГК

5.1. Динамика активности БР-ергических волокон в поверхностных пластинах спинного мозга после перевязки седалищного нерва

5.2. Распределение пМОБ-позитивных нейронов в спинальных ганглиях и спинном мозге крыс после перевязки седалищного нерва

5.3. Нейротрансмиттерные системы рострального вентро-медиального ядра продолговатого мозга в условиях нейропатического болевого синдрома и его лекарственной терапии

5.3.1. Распределение пЫОБ-позитивных нейронов в ростральном вентро-медиальном ядре продолговатого мозга при повреждении седалищного нерва

5.3.2. Распределение ТН-позитивных нейронов в ростральном вентро-медиальном ядре продолговатого мозга при повреждении седалищного нерва

5.3.3. Распределение агматиназа-позитивных нейронов в ростральном вентро-медиальном ядре продолговатого мозга при повреждении седалищного нерва

5.3.4. Распределение нейрокининовых рецепторов в ростральном вентро-медиальном ядре продолговатого мозга

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

BDNF - brain-derived neurotrophic factor.

Еро - эритропоэтин.

GDNF - glial-derived neurotrophic factor.

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок.

IFN-y - интерферон-у.

IL-1 - интерлейкин-1.

IL-10 - интерлейкин-10.

IL-4 - интерлейкин-4.

IL-6 - интерлейкин-6.

МВР - основной белок миелина.

NK-1 -neurokinin-1.

nNOS - нейрональная форма NO-синтазы.

N0 - оксид азота.

ОХ-42 - интегрин а.

Р53-белок Р53.

SP - субстанция Р.

ТН - тирозингидроксилаза.

TLR - toll-like рецептор.

TNF - фактор некроза опухоли.

АРК - арахидоновая кислота.

ГАМК - гамма аминомасляная кислота.

ДГК - докозагексаеновая кислота.

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты.

РВМЯ - ростральное вентро-медиальное ядро.

ЦНС - центральная нервная система.

ЭПК - эйкозапентаеновая кислота.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейро-глиальные взаимодействия в механизмах развития боли и лекарственного обезболивания у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Классические представления о трофической и опорной роли нейроглии, благодаря совершенствованию методических и инструментальных подходов в нейробиологии, радикально пересматриваются. С точки зрения современных представлений астроциты и микроглиоциты являются неотъемлемой структурной, метаболической и функциональной частью любого синапса (Gao et al., 2010). Последние исследования подтверждают важную роль глии в развитии болевой патологии. Нейрональные сигналы ноцицептивной ' модальности неизменно сопровождаются изменением структурно-функциональных свойств всех типов глиоцитов (Feng et al., 2008; Lee et al., 2009). При этом отдельные глиальные механизмы на разных этапах болевого процесса могут иметь разное значение для выраженности и длительности болевого синдрома. Так, при развитии нейропатической боли секретируемые астроцитами нейротрофические факторы и медиаторы воспаления (интерлейкины IL1, IL6 и фактор некроза опухоли) усиливают возбудимость нейронов и способствуют развитию патологических болевых феноменов (Guo et al., 2007). С другой стороны, астроглиоциты способны высвобождать ряд антивоспалительных цитокинов (IL 10 и IL4) и уменьшать выраженность воспалительного процесса в месте повреждения нервного ствола (Milligan, Watkins, 2009). Микроглиальные клетки в ходе развития нейропатологических процессов могут трансформироваться в провоспалительный и/или в нейропротективный фенотип, выполняя, таким образом, амбивалентную роль в нервной ткани (Коржевский и др., 2012; Kobayashi et al., 2013).

Учитывая значение глиальных клеток и секретируемых ими нейротрофических и сигнальных молекул, перспективным направлением в нейрофармакологии боли является разработка методов глиотропной терапии. Препараты из группы полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), обладающие антивоспалительным и антиоксидантным действием (Farooqui, 2007), представляют в этом отношении значительный интерес. Среди препаратов ПНЖК выраженными нейротропными эффектами обладает докозагексаеновая кислота (ДГК) - один из важнейших структурных липидов нервной ткани (Bazan, 2007; Nakamoto et al., 2010). В аспекте антиболевого действия ДГК наиболее полно изучены её периферические эффекты, приводящие к уменьшению инициирующего боль воспалительного процесса в тканях (Cunnane et al., 2009; Bousquet et al., 2009). Известно также, что ДГК в составе клеточных мембран способна модулировать метаболические, электрические и рецепторные свойства нейронов и глиальных клеток (Belayev et al., 2005). Эндогенный метаболит ДГК (нейропротектин D1) уменьшает выраженность некроза и апоптоза в клетках центральной и периферической нервной системы (Serhan et al., 2006; Mukherjee et al., 2007). Учитывая высокий антивоспалительный потенциал

ДГК и ее роль в физиологии и патологии нервной ткани, вопрос о наличии у препарата антиболевого эффекта и механизмах его реализации, является весьма актуальным для фундаментальной нейробиологии и практической медицины.

В целом, несмотря на значительный интерес исследователей, современные данные о роли нейроглии в механизмах развития боли имеют, зачастую, фрагментарный и противоречивый характер и нуждаются в дальнейшем, более детальном анализе пространственно-временной динамики отдельных типов глиальных клеток при развитии хронического болевого процесса и использовании традиционных и новых методов лекарственной терапии болевого синдрома.

Цель настоящего исследования: выявить особенности нейро-глиальных взаимодействий в динамике развития нейропатического болевого синдрома и при лекарственном обезболивании.

Задачи исследования:

1. У экспериментальных животных с моделью периферической нейротравмы провести визуальное и инструментальное тестирование выраженности болевого синдрома.

2. С помощью иммуногистохимических и морфологических методов изучить изменение активности астроцитов и микроглиоцитов в спинномозговых ганглиях и спинном мозге при развитии периферической нейропатии.

3. Охарактеризовать выраженность нейродегенеративного процесса в нейронных популяциях спинального уровня при экспериментальной нейропатической боли.

4. Выявить динамику активности нейротрансмиттерных систем спинного и продолговатого мозга при развитии нейропатического болевого синдрома.

5. Провести сравнительную оценку аналитического и антинейропатического действия докозагексаеновой кислоты и препарата сравнения из группы нестероидных противовоспалительных средств.

6. Выявить нейротропные и глиотропные механизмы реализации антиболевого эффекта докозагексаеновой кислоты при развитии нейропатической боли.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые проведено комплексное динамическое исследование активности глиальных элементов и нейротрансмиттерных систем спинного и головного мозга при развитии нейрогенного болевого синдрома, вызванного лигатурой периферического нерва. Впервые установлено согласованное с выраженностью болевого синдрома изменение активности нейрональной ЫО-синтазы и ОХ-42-позитивной микроглии спинальных ганглиев и поверхностных пластин заднего рога спинного мозга. Зарегистрирована динамически согласованная активация ОБАР-позитивной астроглии и увеличение активности БР-ергической трансмиссии в задних рогах спинного мозга в поздний

период развития болевого синдрома. Установлено, что активация микроглии в спинальных ганглиях и передних рогах спинного мозга экспериментальных животных сопровождается развитием дегенеративного процесса в мотонейронах спинного мозга и экспрессией проапоптотического белка р53 в нейронах спинальных ганглиев.

В настоящем исследовании впервые показано наличие дозо-зависимого антиболевого эффекта у докозагексаеновой кислоты при ее парентеральном введении животным с моделью нейропатического болевого синдрома. Впервые обнаружено, что антиболевой эффект ДГК реализуется за счет угнетения астроцитоза в поверхностных пластинах задних рогов спинного мозга, снижения активности микроглии в спинномозговых ганглиях и передних рогах спинного мозга, обеспечения сохранности миелиновой оболочки поврежденного периферического нерва и угнетения активности основных нейротрансмиттерных систем боли - нитроксидергической и БР-ергической.

Теоретическая и практическая значимость работы. Данное исследование расширяет представление о фундаментальных клеточных механизмах развития хронического болевого синдрома. Выявленные в работе топографические и динамические особенности реакции макро-и микроглиоцитов мозга при периферической нейротравме обосновывают роль глиальных клеток в развитии структурных и пластических перестроек мозга при болевой патологии, что формирует вектор для направленного поиска новых биологически активных препаратов с антиболевой активностью. Выявление особенности и клеточных механизмов реализации аналгетического действия докозагексаеновой кислоты обеспечивает теоретическое обоснование использования данного препарата в лекарственной терапии хронического нейропатического болевого синдрома.

Апробация работы и публикации. Результаты работы были представлены на Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской молодежной школе-конференции «По актуальным проблемам химии и биологии» (Владивосток, 2010); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); Дальневосточном медицинском конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2012); Международной научно-практической конференции «Возможности современной науки - 2013» (Прага, 2013).

По теме диссертации опубликовано 11 работ, включая 3 статьи в журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Личный вклад соискателя заключается в планировании, подготовке и проведении экспериментов, статистической обработке и анализе полученных результатов. Автором в полном объеме выполнена экспериментальная часть исследования: моделирование нейропатического болевого синдрома, физиологическое тестирование поведенческих проявлений нейрогенной боли, постановка и реализация гистологических и иммуногистохимических методов исследования.

Финансовая поддержка работы. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (14.132.21.1344); грантов ДВО РАН (12-Ш-В-06-104; 12-Ш-А-06-090; 12-1-П7-02; 13-Ш-В-06-020; 13-Ш-В-06-035) и РФФИ (13-0401664).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 115 страницах, иллюстрирована 36 рисунками и 17 таблицами. Список литературы содержит 209 наименований, из них 194 на английском языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейрохимические механизмы нейропатической боли

Едва ли существует в клинической медицине другой столь частый и разнообразный по характеру проявлений и вызывающим его причинам феномен, как боль. Боль изначально является жизненно важным защитным биологическим механизмом. Она мобилизует все необходимые для выживания организма функциональные системы, позволяющие преодолеть вредоносные воздействия, спровоцировавшие боль, или избежать их. Хорошо известно, к каким серьезным повреждениям приводят врожденные или приобретенные состояния, сопровождающиеся отсутствием чувства боли. В случаях же хронического течения боли она сама становится отдельной и тяжелой проблемой для пациентов и врачей, способной оказывать патогенное и даже разрушительное воздействие (Яхно и др., 2001). Большие трудности, связанные с лечением болевого синдрома обусловлены многообразием причин, способных его вызвать, множеством субъективных оттенков боли, только часть которых несет в себе определенное патофизиологическое и диагностическое содержание, сложностью и неполной ясностью физиологических и психологических процессов, формирующих ощущение боли (Яхно и др., 2001).

В биологическом смысле патологическая боль представляет опасность для организма, вызывая целый комплекс дезадаптивных реакций (Кукушкин и др., 2009). Патологическую боль подразделяют на соматогенную, нейрогенную и психогенную. Соматогенный вариант боли возникает при повреждении органов и тканей как результат активации специфических болевых рецепторов (ноцицепторов) продуктами разрушения клеток и медиаторами воспаления.

Развитие нейрогенных болевых синдромов связывают с прицельным повреждением структур периферической или центральной нервной системы, участвующих в проведении и модуляции ноцицептивных сигналов (Devor, 1991; Schlereth, Birklein, 2008). Примерами таких болевых синдромов являются невралгии (тригеминальная, межрёберная и другие), фантомно-болевой синдром, таламические боли, каузалгия.

В патофизиологии нейропатического болевого синдрома выделяют периферические и центральные механизмы (Вальдман и др., 1976; МШап, 1999; Clark et al., 2001). К первым относят: изменение порога возбудимости ноцицепторов или активацию «спящих» ноцицепторов; эктопические разряды из участков аксональной дегенерации, аксональной атрофии и сегментарной демиелинизации; эфаптическую передачу возбуждения, генерацию патологической импульсации регенерирующими аксональными ветвлениями и другие.

При повреждении нерва, как известно, возникает атрофия и гибель нервных волокон (причём преимущественно гибнут немиелинизированные С-афференты). Вслед за

дегенеративными изменениями начинается регенерация нервных волокон, которая сопровождается образованием невром. Структура нерва становится неоднородной, приводя к нарушениям проведения возбуждения по нерву.

На сегодняшний день существует большое количество клинических и экспериментальных работ, свидетельствующих о значительном изменении активности повреждённых нервных волокон, способных генерировать мощные спонтанные эктопические разряды, не связанные с периферической стимуляцией рецепторов. Эти локусы ненормальной активности получили название эктопических нейрональных пейсмекернов, которые могут служить основой для развития парестезий и других патологических болевых феноменов (Крыжановский, 1997). Источником эктопической активности являются зоны демиелинизации и регенерации нерва, невромы, а также нервные клетки дорзальных ганглиев, связанные с повреждёнными аксонами (Zimmermann, 2001).

Известно, что генерация спонтанной эктопической активности вызвана нестабильностью мембранного потенциала, причиной которой является увеличение на мембране количества ионных каналов. Эктопическая активность существенным образом отличается от паттернов нормальных разрядов. Если в норме длительность разряда ограничена временем действия инициирующего стимула, то эктопический разряд имеет не только увеличенную амплитуду и большую продолжительность, но и способность к мультипликации и распространению на соседние нервные волокна. Подобное перекрёстное возбуждение волокон или эфаптическая передача сигнала наблюдается только в условиях патологии и является основой для дизэстезии (Long-Sun et al., 2005).

Важнейшим свойством поврежденного нервного волокна является увеличение его чувствительности к механическим, термическим и химическим стимулам, что увеличивает диапазон раздражителей, способных вызвать генерацию потенциалов действия. Этот электрофизиологический феномен лежит в основе развития аллодинии - болевого ощущения, возникающего при действии слабых (подпороговых) механических или термических раздражений определённых кожных участков.

Центральные механизмы боли, поддерживающие и усиливающие интенсивность и длительность нейропатического болевого синдрома, возникают как ответ структур центральной нервной системы на патологический процесс в поврежденном нервном волокне. Хронический болевой синдром развивается в тех случаях, когда происходят длительная активация нейронов высших отделов мозга измененным афферентным сенсорным притоком (Березовская и др., 2008). Известно, что при повреждении периферических нервов, наряду с появлением аномальной активности в нервных волокнах, возникают глубокие нарушения возбудимости и реактивности нейронов центральной нервной системы. Это явление центральной сенситизации

является результатом нарушения баланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров,

*

увеличения числа и активности нейрорецепторов и изменения трофических свойств нейронов при их деафферентации (Кукушкин и др., 2009). В результате изменяется спонтанная и вызванная активность нейронов спинного мозга, таламуса и других центральных структур модуляции боли, что приводит к расширению их рецептивных полей, повышению амплитуды ответов нейронов на периферические раздражения и удлинению времени после разрядной активности. Изменения функциональных свойств периферического и центрального отделов ноцицептивной системы лежат в основе развития патологических болевых феноменов -гиперсенситивности, термической и тактильной аллодинии и фантомного болевого синдрома. Такая «централизация» нейропатического болевого синдрома, во многом, обуславливает трудности в лечении нейропатических болей и диктует необходимость разработки терапии, ориентированной на модуляцию эндогенной ноцицептивной и антиноцицептивной систем (Яхнои др., 2001).

Основными нейромедиаторами, вовлеченными в центрипетальную трансмиссию

болевого сигнала, являются аминокислоты глутамат и аспартат, субстанция Р и некоторые

нейропептиды, содержащиеся в ноцицептивных нейронах. Активирующее действие глутамата в

системе трансмиссии болевого сигнала потенцируется субстанцией Р, которая как медиатор

сосуществует в более 90% терминалей высокопороговых сенсорных волокон, содержащих

глутамат. Субстанция Р, взаимодействуя с NK-1 рецепторами (neurokinin-1), не только

2+

повышает концентрацию внутриклеточного Са посредством его мобилизации из внутриклеточных депо, но и усиливает активность NMDA-глутаматных рецепторов (McNally, 1999). Большое значение в механизмах сенситизации ноцицептивных нейронов придается оксиду азота (NO), который в мозге выполняет роль нетипичного (внесинаптического, объемного) медиатора. NO образуется из аминокислоты L-аргинина в нейронах, содержащих фермент NO-синтазу, и выделяется из клеток при NMDA-индуцируемом возбуждении, взаимодействует с пресинаптическими терминалями С-афферентов и усиливает выброс из них глутамата и нейрокининов (Cuellar et al., 2000; Coutinho et al., 2001). В целом, распределенная во времени и пространстве система трансмиссии болевого сигнала к корковым регионам мозга формирует так называемый перцептивно-дискриминативный компонент системной реакции организма на повреждающее болевое воздействие.

По мере транслирования в высшие мозговые отделы, болевой сигнал проходит многократную и многокомпонентную проверку, обработку и модуляцию. В большинстве случаев болевой импульс становится объектом тормозных влияний, в совокупности формирующих антиболевой компонент интегративной болевой реакции (или систему нисходящего тормозного контроля боли, или систему эндогенной аналгезии). Нарушение

баланса между сенсорно-дискриминатнвным и антиболевым компонентами является ведущим механизмом патогенеза хронического нейрогенного болевого синдрома.

Медиаторную основу эндогенной аналгетической системы формируют пептидергические (в том числе - опиоидергические) нейросекреторные нейроны, серотонин-, норадреналин-, ацетилхолинергические проекции к спинному мозгу, а также локальные ГАМК-ергические нейроны (Millan, 2002). Центры, ответственные за аналгезию, расположены в мозге на разных уровнях и в совокупности формируют единую систему, построенную на принципах иерархичности, взаимодополняемости и мультипликации эффектов (Bodnar, 2000). Ядро эндогенной защиты образует связи между миндалиной, околоводопроводным серым веществом среднего мозга и вентро-медиальными зонами продолговатого мозга. Каждая из этих структур имеет обширные связи с другими «антиноцицептивными» регионами - ядрами ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга и с латеральным гипоталамическим ядром. Все они при этом формируют собственные нисходящие в спинной мозг проекции, но за счет индивидуальных порогов активации и особенностей нейромедиаторного устройства, организуют специфические антиболевые реакции (Urban et al., 1999; Millan, 2002). Поэтому в ответ на разные по качеству, интенсивности и длительности болевые стимулы в ЦНС активируются селективные механизмы подавления боли (McNally, 1999).

Нейромедиаторное обеспечение антиболевых механизмов рассматривается как эффективная терапевтическая мишень для дифференцированного купирования различных вариантов боли. Несмотря на широкое клиническое применение антиболевых препаратов с разной медиаторной направленностью (опиоидные аналгетики, серотонинергические, ГАМК-ергические, анти-глютаматные, адренергические препараты с аналитическим действием), достижение полного контроля боли до настоящего времени остается весьма трудной задачей, что требует поиска новых молекулярных мишеней для создания аналгетиков. Ведущие специалисты в нейробиологии болевого синдрома единодушны во мнении о том, что для успешной терапии необходим комплексный подход, включающий в себя, наряду с местными и системными анальгетиками (селективно влияющими на нейротрансмиссию боли), также препараты, обеспечивающие трофическую, структурную и метаболическую поддержку нервной ткани и регулирующие регенерацию нервных волокон в случае их повреждения (Zimmermann, 2001). Этим требованиям в значительной мере может отвечать терапия, направленная на глиальные элементы нервной системы.

1.2. Современные представления о роли глиальных клеток в функционировании

нервной системы

Нервные клетки в центральной и периферической нервной системе окружены клетками-спутниками: Шванновскими клетками на периферии и нейроглиальными клетками в ЦНС. В центральной нервной системе соотношение нейронов и глиальных клеток составляет 1:10, т.е. нейроны весьма плотно окружены глиальными клетками. Однако до недавнего времени функционирование мозга, объяснялось исключительно, нейротрансмиттерной активностью нейронов. Участие глиальных клеток в нейрональных процессах определялось известной трофической (астроциты), защитной (микроглиальные клетки) и миелин-образующей (олигодендроциты и Шванновские клетки) функциями.

Астроциты, за счет тесных контактов с капиллярами и нейронами, традиционно рассматриваются как элементы трофической поддержки нейронов. Они делятся на две основные группы: фиброзные астроциты содержат большое количество филаментов и располагаются, преимущественно, в пучках миелинизированных нервных волокон белого вещества мозга и протоплазматические астроциты, в цитоплазме которых меньше фиброзного материала, изобилуют в сером веществе мозга возле сомы, дендритов нейронов и синапсов. Трофическая функция глиальных клеток осуществляется либо одним астроцитом (сосудистая ножка на капилляре, а другие отростки - на нейроне), либо через систему астроцит -олигодендроцит - нейрон. Отростки протоплазматических астроцитов тесно контактируют с базальной мембраной капилляров, покрывая до 80% их поверхности и принимая участие в образовании гемато-энцефалического барьера, обеспечивающего, как известно, селективный перенос веществ из крови в нервную ткань и обратно (Сатрапа, 2007).

Олигодендроциты, в основном, находятся в белом веществе, где они формируют миелин вокруг крупных аксонов. Миелиновая оболочка формируется в разных отделах нервной системы из разных клеток нейроглии. В центральной нервной системе это - олигодендроциты, а в периферической - Шванновские клетки. Как известно, наличие миелиновой оболочки нервного волокна обеспечивает особый характер распространения по нему нервного импульса -сальтаторность, большую скорость распространения, отсутствие затухания процесса распространения возбуждения по длине волокна.

Эпендимные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность желудочков мозга и участвующие в образовании спинномозговой жидкости, также причисляются к глиальным элементам мозга (Немечек и др., 1978; Сатрапа, 2007).

Микроглиоциты, являясь представителем ретикуло-эндотелиальной системы, представляют собой особую популяцию клеток, участвующих в организации иммунных ответов в ЦНС. Микроглия весьма чувствительна к агрессивным физико-химическим воздействиям на

нервную ткань и в местах повреждения активно пролиферируют, часто образуя конгломераты -так называемые «зернистые шары» (Немечек и др., 1978; Barres, 2008).

В последнее время получено большое количество данных о высокой активности синтеза в глиальных элементах мозга нейротрофических (ростовых) факторов, об участии нейроглии в метаболизме трансмиттеров и модуляции нейрорецепторов, что заставляет пересмотреть классические представления о роли этих клеток в функционировании нервной ткани. В современной нейробиологии прочно утвердилось понятие «трехстороннего» (трех-компонентного, three-particle) синапса, обязательным элементом которого, наряду с пред- и постсинаптической мембранами, являются экстрасинаптические астроциты (Araque et al., 1999). Недавние исследования подтверждают представление, о том, что взаимодействие между астроцитами и нейронами способствует организации синаптической пластичности в ЦНС (Rowley et al., 2012). Некоторые авторы в качестве неизменного морфологического атрибута функционально активного синапса рассматривают также микроглиоцит, развивая представления о важной роли данного глиального элемента в «тетра-компонентном, tetra-particle» синапсе (DeLeo et al., 2006).

Глиальные клетки играют важную роль и в освобождении околонейронального пространства от нейромедиаторов, выделяющихся при активации синапсов, различных неорганических ионов, органических соединений и продуктов клеточного метаболизма. Некоторая часть из них, как известно, путём обратного захвата возвращается в нейроны, однако для многих веществ такой механизм не определён и задача сохранения постоянства внутренней среды решается глиальными клетками. Таким образом, функционируют метаболические циклы глутамата, глицина, ГАМК и норадреналина, когда нейромедиаторы после активации соответствующих рецепторов захватываются глиальными клетками с последующим возвратом их в нейроны или нейтрализацией (Barres, 2008; Gwak et al., 2011). Показана определяющая роль астроцитов и олигодендроцитов в предотвращении избыточного накопления глутамата в межклеточном пространстве. Для функционирования нервных связей, участвующих в проведении болевого импульса, данный механизм весьма актуален, поскольку глутамат является важнейшим нейротрансмиттером ноцицептивных проекций. Особенностью мембраны нейрона является низкая проницаемость для глутамата и высокая для глутамина, что объясняется множественной ролью глутамата в центральной нервной системе: метаболической - как компонента синтезируемых белков, трансмиттерной - как самостоятельного нейропередатчика и как предшественника другого медиатора (ГАМК) и токсической - как инициатора гибели нейронов при высокой наработке нейротрансмиттера (Hashimoto, 2011). Реализация каждого из этих механизмов происходит при непосредственном участии глиальных клеток. При выделении глутамата в синаптическую щель и диффузии в околонейрональное

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Манжуло, Игорь Викторович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Архипова С.С., Рагинов И.С., Мухитов А.Р., Челышев Ю.А. Клетки-сателлиты чувствительных нейронов при различных типах травм седалищного нерва крысы // Морфология. 2009. Т. 135, №3. С. 29-34.

2. Березовская А.П., Быков Ю.Н. Невропатическая боль // Сибирский медицинский журнал. 2008. № 5. С. 5-8.

3. Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. Л.: Наука. 1976. 354

с.

4. Дюйзен И.В., Ламаш Н.Е. Влияние NO-модулирующих препаратов на развитие острой болевой реакции у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т. 146, №8. С. 179-182.

5. Коржевский Д.Э., Кирик О.В., Сухорукова Е.Г., Власов Т.Д. Структурная организация микроглиоцитов стриатума после транзиторной фокальной ишемии // Морфология. 2012. Т. 141, №2. С. 28-32.

6. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз) // Неврологический журнал. 1998. № 1. С. 40-46.

7. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина. 1997. 350 с.

8. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Механизмы патологической боли // Медицина неотложных состояний. 2009. № 2. С. 34-39.

9. Манжуло И.В., Огурцова О.С., Дюйзен И.В., Ламаш Н.Е. Особенности реакции нейронов и глиальных клеток вентро-медиальной ретикулярной формации продолговатого мозга крысы на острую боль // Нейрохимия. 2013. Т. 30, №1. С. 71-78.

10. Немечек С., Лодин 3., Вольф И., Выскочил Ф., Байгар Й. Введение в нейробиологию. Прага: Avicenum. 1978. 412 с.

11. Ройтбак А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности. СПб.: Наука. 1993. 351 с.

12. Чехонин В.П., Турина О.И., Дмитриева Т.Б., и др. Основной белок миелина. Строение, свойства, функции, роль в диагностике демиелинизирующих заболеваний // Вопросы медицинской химии. 2000. № 6. С. 16-27.

13. Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007. Т. 47. С. 3-52.

14. Чумаков П.М. Функции гена Р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. Т. 65, №1. С. 34-47.

15. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы: руководство для врачей. М.: Медицина. 2001. 744 с.

16. Ajmone-Cat A.M., Salvatori L.M., De Simone R., Mancini M., Biagioni S., Bernardo A., Cacci E., Minghetti L. Docosahexaenoic acid modulates inflammatory and antineurogenic functions of activated microglial cells // J. Neurosci. Res. 2012. Vol. 90. P. 575-587.

17. Alessandri J.M., Guesnet P., Vancassel S. Polyunsaturated fatty acids in the central nervous system: evolution of concepts and nutritional implications throughout life // Reprod. Nutr. Dev. 2004. Vol. 44. P. 509-538.

18. Araque A., Parpura V., Sanzgiri R.P., Haydon P.G. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner // Tren. Neurosci. 1999. Vol. 22. P. 208-215.

19. Aricioglu F., Korcegez E., Bozkurt A., Ozyalcin S. Effect of agmatine on acute and mononeuropathic pain // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. Vol. 1009. P. 106-115.

20. Ariel A., Serhan C.N. Resolvins and protectins in the termination program of acute inflammation // Tren. Immunol. 2007. Vol. 28. P. 176-183.

21. Bailey A.L., Ribeiro-da-silva A. Transient loss of terminals from non-peptidergic nociceptive fibers in the substantiagelatinosa of spinal cord following chronic constriction injury of the sciatic nerve // Neuroscience. 2006. Vol. 138. P. 675-690.

22. Bannenberg G.L., Chiang N., Ariel A., Makoto A., Tjonahen E., Gotlinger K.H., Song H., Serhan C.N. Molecular circuits of resolution: formation and actions of resolvins and protectins // J. Immun. 2005. Vol. 174. P. 4345-^355.

23. Barres B.A. The mystery and magic of glia: a perspective on their roles in health and disease //Neuron. 2008. Vol. 60. P. 430-440.

24. Bazan N.G. Synaptic lipid signaling: significance of polyunsaturated fatty acids and platelet-activating factor // J. Lipid. Res. 2003. Vol. 44. P. 2221-2233.

25. Bazan N.G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007. Vol. 10. P. 136-141.

26. Belayev L., Marcheselli V.L., Khoutorova L. Docosahexaenoic acid complexed to albumin elicits high-grade ischemic neuroprotection // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 118-123.

27. Bennett G.J., Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man // Pain. 1988. Vol. 33. P. 87-107.

28. Bennett G.J. An animal model of neuropathic pain: a review // Muscle Nerve. 1993. Vol. 16. P. 1040-1048.

29. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 20313-20316.

30. Bhalla S., Rapolaviciute V., Gulati A. Determination of (2)-adrenoceptor and imidazoline receptor involvement in augmentation of morphine and oxycodone analgesia by agmatine and BMS182874 // Eur. J. Pharmacol. 2011. Vol. 651. P. 109-121.

31. Bodnar R.J. Supraspinal circuitry mediating opioid antinociception: antagonist and synergy studies in multiple sites // J. Biomed. Sci. 2000. Vol. 7. P. 181-194.

32. Bourre J.M. Roles of unsaturated fatty acids (especially omega-3 fatty acids) in the brain at various ages and during ageing // J. Nutr. Health Aging. 2004. Vol. 8. P. 163-174.

33. Bourre J.M., Galea F. An important source ofomega-3 fatty acids, vitamins D and E, carotenoids, iodine and selenium: a new natural multi-enriched egg // J. Nutr. Health Aging. 2006. Vol. 10. P. 371-376.

34. Bousquet M., Gibrat C., Saint-Pierre M., Julien C., Calon F., Cicchetti F. Modulation of brain-derived neurotrophic factor as a potential neuroprotective mechanism of action of omega-3 fatty acids in a parkinsonian animal model // Prog. Neuro-psychopharm. Bio. Psych. 2009. Vol. 33. P. 1401-1408.

35. Bruno M.J., Koeppe R.E., Andersen O.S. Docosahexaenoic acid alters bilayer elastic properties // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. Vol. 104. P. 9638-9643.

36. Campana W.M., Myers R.R., Rearden A. Identification of PINCH in Schwann cells and DRG neurons: shuttling and signaling after nerve injury // Glia. 2003. Vol. 41. P. 213-223.

37. Campana W.M., Li X.Q., Dragojlovic N., Janes J., Gaultier A., Gonias S.L. The low density lipoprotein related protein (LRP-1) is a pro-survival receptor in Schwann cells: possible implications in peripheral nerve injury // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. P. 11197-11207.

38. Campana W.M. Schwann cells: Activated peripheral glia and their role in neuropathic pain // Brain Beh. Immun. 2007. Vol. 21. P. 522-527.

39. Card J.P., Sved J.C., Craig B., Raizada M., Vazquez J., Sved A.F. Efferent projections of rat rostroventrolateral medulla CI catecholamine neurons: Implications for the central control of cardiovascular regulation // J. Comp. Neurol. 2006. Vol. 499. P. 840-859.

40. Casals-Diaz L., Vivo M., Navarro X. Nociceptive responses and spinal plastic changes of afferent C-fibers in three neuropathic pain models induced by sciatic nerve injury in the rat // Exp. Neurology. 2009. Vol. 217. P. 84-95.

41. Chalon S. Omega-3 fatty acids and monoamine neurotransmission // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2006. Vol. 75. P. 259-269.

42. Chen M., Wang J. Initiator caspases in apoptosis signaling pathways // Apoptosis. 2002. Vol. 7. P. 313-319.

43. Chen S.R., Eisenach J.C., Pan H.L. Intrathecal S-nitroso-N-acetylpenicillamine and L-cysteine attenuate nerve injury-induced allodynia through noradrenergic activation in rats // Neuroscience. 2000. Vol. 101. P. 759-765.

44. Chen Y., Zhang X., Wang C., Li G., Gu Y., Li-Yen M. Activation of P2X7 receptors in glial satellite cells reduces pain through down regulation of P2X3 receptors in nociceptive neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105. P. 16773-16778.

45. Chen Y., Willcockson H.H., Valtschanoff J.G. Influence of the vanilloid receptor TRPV1 on the activation of spinal cord glia in mouse models of pain // Exp. Neurology. 2009. Vol. 220. P. 383-390.

46. Choi J., Levey A.I., Weintraub S.T., Rees H.D., Gearing M., Chin L.S., Li L. Oxidative modifications and down-regulation of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase LI associated with idiopathic Parkinson's and Alzheimer's diseases // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 13256-13264.

47. Clark W.C., Janal M.N., Hoben E.K., Carroll J.D. How separate are the sensory, emotional, and motivational dimensions of pain? A multidimensional scaling analysis // Somatosens. Mot. Res. 2001. Vol. 18. P. 31-39.

48. Costigan M., Scholz J., Woolf C. Neuropathic pain: A maladaptive response of the nervous systemto damage // Ann. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 32. P. 1-32.

49. Courteix C., Privat A.M., Pelissier T., Hernandez A., Eschalier A., Fialip J. Agmatine induces antihyperalgesic effects in diabetic rats and a superadditive interaction with R(-)-3-(2-carboxypiperazine-4-yl)-propyl-l-phosphonic acid, a N-methyl-d-aspartate-receptor antagonist // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 322. P. 1237-1245.

50. Coutinho S.V., Urban M.O., Gebhart G.F. The role of CNS NMDA receptors and nitric oxide in visceral hyperalgesia // Eur. J. Pharmacol. 2001. Vol. 429. P. 319-325.

51. Cuellar B., Fernandez A.P., Lizasoain I., Moro M.A., Lorenzo P., Bentura M.L., Rodrigo J., Leza J.C. Up-regulation of neuronal NO synthase immunoreactivity in opiate dependence and withdrawal // Psychopharmacology. 2000. Vol. 148. P. 66-73.

52. Cunnane S.C., Plourde M., Pifferi F., Begin M., Feart C., Barberger-Gateau P. Fish, docosahexaenoic acid and Alzheimer's disease // Prog. Lip. Res. 2009. Vol. 48. P. 239-256.

53. Dambisya Y.M., Chan K., Wong C.L. Role of adrenoceptors in the potentiation of opioid antinociception by ephedrine and phenylpropanolamine in mice // Psychopharmacology. 1991. Vol. 105. P. 563-567.

54. David S., Kroner A. Repertoire of microglial and macrophage responses after spinal cord injury // Nat. Rev. Neurosci. 2011. Vol. 12. P. 388-399.

55. Davis E., Foster T., Thomas W. Cellular forms and functions of brain microglia // Brain. Res. Bull. 1994. Vol. 34. P. 73-78.

56. DeLeo J.A., Colburn R.W., Nochols M., Malhotra A. Interleukin-6-mediated hyperalgesia/allodynia and increased spinal IL-6 expression in a rat mononeuropathy model // J. Interf. Cytok. Res. 1996. Vol. 16. P. 695-700.

57. DeLeo J.A., Tawfik V.L., La Croix-Fralish M.L. The tetrapartite synapse: path to CNS sensitization and chronic pain // Pain. 2006. Vol. 122. P. 17-21.

58. Delion S., Chalon S., Guilloteau D., Besnard J., Durand G. Alpha-linolenic acid dietary deficiency alters age-related changes of dopaminergic and serotoninergic neurotransmission in the rat frontal cortex // J. Neurochem. 1996. Vol. 66. P. 1582-1591.

59. Devor M. Neuropathic pain and injured nerve: peripheral mechanisms // Pain. 1991. Vol. 47. P. 619-630.

60. Donegan M., Kernisant M., Cua C., Jasmin L., Ohara P.T. Satellite glial cell proliferation in the trigeminal ganglia after chronic constriction injury of the infraorbital nerve // Glia. 2013. Vol. 61. P. 2000-2008.

61. Dumka V.K., Tandan S.K., Raviprakash V., Tripathi H.C. Central noradrenergic and cholinergic modulation of formaldehyde-induced pedal inflammation and nociception in rats // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1996. Vol. 40. P. 41^16.

62. Dyall S.C., Michael-Titus A.T. Neurological benefits of omega-3 fatty acids // Neuromol. Med. 2008. Vol. 10. P. 219-235.

63. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Modulation of inflammation in brain: a matter of fat // J. Neurochem. 2007. Vol. 101. P. 577-599.

64. Fassl C., Sautner J., Rintelen B., Leeb B.F. Intravenous application of omega-3 fatty acids in a patient with active spondylarthropathy a case report // Clin. Rheumatol. 2006. Vol. 25. P. 577-578.

65. Floyd R.A., Hensley K. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics of neurodegenerative diseases //Neurobiol. Aging. 2002. Vol. 23. P. 795-807.

66. Galea E., Regunathan S., Eliopoulos V., Feinstein D.L., Reis D.J. Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine // Biochem. J. 1996. Vol. 316. P. 247-249.

67. Gamoh S., Hashimoto M., Sugioka K., Shahdat H.M, Hata N., Misawa Y., Masumura S. Chronic administration of docosahexaenoic acid improves reference memory-related learning ability in young rats // Neuroscience. 1999. Vol. 93. P. 237-241.

68. Gao Y., Ji R. Chemokines, neuronal-glial interactions, and central processing of neuropathic pain // Pharm. Therapeut. 2010. Vol. 3. P. 56-68.

69. Gardell L.R., Vanderah T.W., Gardell S.E., Wang R., Ossipov M.H., Lai J., Porreca F. Enhanced evoked excitatory transmitter release in experimental neuropathy requires descending facilitation // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 8370-8379.

70. Garrison C.J., Dougherty P.M., Carlton S.M. Quantitative analysis of substance P and calcitonin gene-related peptide immunohistochemical staining in the dorsal horn of neuropathic MK-801 treated rats // Brain Res. 1993. Vol. 607. P. 205-214.

71. Garrison C.J., Dougherty P.M., Carlton S.M. GFAP expression in lumbar spinal cord of naive and neuropathic rats treated with MK-801 // Exp. Neurol. 1994. Vol. 129. P. 237-243.

72. Gilad G.M., Salame K., Rabey J.M., Gilad V.H. Agmatine treatment is neuroprotective in rodent brain injury models // Life Sci. 1996. Vol. 58. P. 41^16.

73. Glomset J.A. Role of docosahexaenoic acid in neuronal plasma membranes // Sci. STKE. 2006. P. 321-326.

74. Green G.M., Scarth J., Dickenson A. An excitatory role for 5-HT in spinal inflammatory nociceptive transmission; state-dependent actions via dorsal horn 5-HT (3) receptors in the anaesthetized rat // Pain. 2000. Vol. 89. P. 81-88.

75. Guo M., Stockert L., Akbar M., Kim H.Y. Neuronal specific increase of phosphatidylserine by docosahexaenoic acid // J. Mol. Neurosci. 2007. Vol. 33. P. 67-73.

76. Gwak Y.S., Hulsebosch C.E. Remote astrocytic and microglial activation modulate neuronal hyperexcitability and below-level neuropathic pain after spinal injury in rat // Neuroscience. 2009. P.895-903.

77. Gwak Y.S., Hulsebosch C.E. GABA and central neuropathic pain following spinal cord injury //Neuropharmacology. 2011. Vol. 60. P. 799-808.

78. Hald A., Nedergaard S., Hansen R.R., Ding M., Heegaard A.M. Differential activation of spinal cord glial cells in murine models of neuropathic and cancer pain // Eur. J. Pain. 2009. Vol. 13. P.138-145.

79. Halliwell B., Gutteridge J.M. Lipid peroxidation in brain homogenates: the role of iron and hydroxyl radicals // J. Neurochem. 1997. Vol. 69. P. 1330-1331.

80. Hashimoto K. The role of glutamate on the action of antidepressants // Prog. Neuro-psychopharm. Bio. Psych. 2011. Vol. 35. P. 1558-1568.

81. Hashimoto M., Hossain S., Shimada T., Sugioka K., Yamasaki H., Fujii Y., Ishibashi Y., Oka J., Shido O. Docosahexaenoic acid provides protection from impairment of learning ability in Alzheimer's disease model rats // J. Neurochem. 2002. Vol. 81. P. 1084-1091.

82. Hjorth E., Zhu M„ Toro V.C., Vedin I., Palmblad J., Cederholm T., Freund-Levi Y., Faxen-Irving G., Wahlund L.O., Basun H., Eriksdotter M., Schultzberg M. Omega-3 fatty acids

enhance phagocytosis of Alzheimer's disease-related amyloid-p42 by human microglia and decrease inflammatory markers // J. Alzheimers Dis. 2013. Vol. 35. P. 697-713.

83. Hogstad S., Svenneby G., Torgner I.A., Kvamme E., Hertz L., Schousboe A. Glutaminase in neurons and astrocytes cultured from mouse brain: kinetic properties and effects of phosphate, glutamate, and ammonia//Neurochem. Res. 1988. Vol. 13. P. 383-388.

84. Hogyes E., Nyakas C., Kiliaan A., Farkas T., Penke B., Luiten P.G. Neuroprotective effect of developmental docosahexaenoic acid supplement against excitotoxic brain damage in infant rats // Neuroscience. 2003. Vol. 119. P. 999-1012.

85. Huang W.L., King V.R., Curran O.E., Dyall S.C., Ward R.E., Lai N„ Priestley J.V., Michael-Titus A.T. A combination of intravenous and dietary docosahexaenoic acid significantly improves outcome after spinal cord injury // Brain. 2007. Vol. 130. P. 3004-3019.

86. Hutchinson M.R., Zhang Y., Brown K., Coats B.D., Shridhar M., Sholar P.W., Patel S.J., Crysdale N.Y., Harrison J.A., Maier S.F., Rice K.C., Watkins L.R. Non-stereoselective reversal of neuropathic pain by naloxone and naltrexone: involvement of toll-like receptor 4 (TLR4) // Eur. J. Neurosci. 2008. Vol. 28. P. 20-29.

87. Jones C.R., Arai T., Rapoport S.I. Evidence for the involvement of docosahexaenoic acid in cholinergic stimulated signal transduction at the synapse // Neurochem. Res. 1997. Vol. 22. P. 663-670.

88. Joseph E.K., Levine J.D. Caspase signaling in neuropathic and inflammatory pain in the rat // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 20. P. 2896-2902.

89. Kan I., Melamed E., Often D., Green P. Docosahexaenoic acid and arachidonic acid are fundamental supplements for the induction of neuronal differentiation // J. Lipid. Res. 2007. Vol. 4. P. 513-517.

90. Karadag H.C., Ulugo A., Tamer M., Ipci Y., Dokmeci I. Systemic agmatine attenuates tactile allodynia in two experimental neuropathic pain models in rats // Neurosci. Lett. 2003. Vol. 339. P. 88-90.

91. Kigerl K.A., Gensel J.C., Ankeny D.P., Alexander J.K., Donnelly D.J., Popovich P.G. Identification of two distinct macrophage subsets with divergent effects causing either neurotoxicity or regeneration in the injured mouse spinal cord // J. Neurosci. 2009. Vol. 29. P. 13435-13444.

92. King V.R., Huang W. Dyall S.C., Curran O.E., Priestley J.V., Michael-Titus A.T. Omega-3 Fatty acids improve recovery, whereas Omega-6 fatty acids worsen outcome, after spinal cord injury in the adult rat // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. P. 4672^1680.

93. Kobayashi K., Imagama S., Ohgomori T., Hirano K., Uchimura K., Sakamoto K., Hirakawa A., Takeuchi H., Suzumura A., Ishiguro N., Kadomatsu K. Minocycline selectively inhibits Ml polarization of microglia// Cell Death Dis. 2013. Vol. 4. P. 1-9.

94. Kuboyama K., Tsuda M., Tsutsui M., Toyohara Y., Tozaki-Saitoh H., Shimokawa H., Yanagihara N., Inoue K. Reduced spinal microglial activation and neuropathic pain after nerve injury in mice lacking all three nitric oxide synthases // Mol. Pain. 2011. Vol. 7. P. 50.

95. Ladeby R., Wirenfeldt M., Garcia-Ovejero D., Fenger C., Dissing-Olesen L., Dalmau I., Finsen B. Microglial cell population dynamics in the injured adult central nervous system // Brain Res. Rev. 2005. Vol. 48. P. 196-206.

96. Lan L., Yuan H., Duan L., Cao R., Gao B., Shen J., Xiong Y., Chen L.W., Rao Z.R. Blocking the glial function suppresses subcutaneous formalin-induced nociceptive behavior in the rat // Neurosci. Res. 2007. Vol. 57. P. 112-119.

97. Laughlin T.M., Bethea J.R., Yezierski R.P., Wilcox G.L. Cytokine involvement in dynorphin-induced allodynia // J. Pain. 2000. Vol. 84. P. 159-167.

98. Ledeboer A., Wierinckx A., Bol J.G., Floris S., Renardel de Lavalette C., De Vries H.E., van den Berg T.K., Dijkstra C.D., Tilders F.J., van dam A.M. Regional and temporal expression patterns of interleukin-10, interleukin-10 receptor and adhesion molecules in the rat spinal cord during chronic relapsing EAE // J. Neuroimmunol. 2003. Vol. 136. P. 94-103.

99. Lee J.W., Siegel S.M., Oaklander A.L. Effects of distal nerve injuries on dorsal-horn neurons and glia: relationships between lesion size and mechanical hyperalgesia // Neuroscience. 2009. P. 904-914.

100. Lehrmann E., Christensen T., Zimmer J., Diemer N.H., Finsen B. Microglial and macrophage reactions mark progressive changes and define the penumbra in the rat neocortex and striatum after transient middle cerebral artery occlusion // J. Comp. Neurol. 1997. Vol. 386. P. 461476.

101. Leonard C.S., Michaelis E.K., Mitchell K.M. Activity-dependent nitric oxide concentration dynamics in the laterodorsal tegmental nucleus in vitro// J. Neurophysiol. 2001. Vol. 86. P. 2159-2172.

102. Leong M.L., Gu M., Paiz R.S., Stahura E.I., Mottey N., Steer C.J., Wessendorf M. Neuronal loss in the rostral ventromedial medulla in a rat model of neuropathic pain // J. Neurosci. 2011. Vol. 31. P. 17028-17039.

103. Li A.H., Guo A.S., Chen X., Sun X.L. Che-1 participates in the regulation of rat cortical neuronal apoptosis and axonal regeneration after traumatic brain injury via p53 // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013. Vol. 93. P. 1664-1668.

104. Li W.G., Yu Y., Zhang Z.D., Cao H., Xu T.L. ASIC3 channels integrate agmatine and multiple inflammatory signals through the onproton ligand sensing domain // Mol. Pain. 2010. Vol. 6. P. 88-101.

105. Liao B., Zhao W., Beers D.R., Henkel J.S., Appel S.H. Transformation from a neuroprotective to a neurotoxic microglial phenotype in a mouse model of ALS // Exp. Neurol. 2012. Vol. 237. P. 147-152.

106. Linker R., Gold R., Luhder F. Function of neurotrophic factors beyond the nervous system: inflammation and autoimmune demyelination // Critical Rev. Immun. 2009. Vol. 29. P. 43-68.

107. Liu D., Xu G.Y., Pan E., McAdoo D.J. Neurotoxicity of glutamate at the concentration released upon spinal cord injury //Neuroscience. 1999. Vol. 93. P. 1383-1389.

108. Liu H., Mantyh P.W., Basbaum A.I. NMDA-receptor regulation of substance P release from primary afferents nociceptors // Nature. 1997. Vol. 386. P. 721-724.

109. Long-Sun R., Kuo-Hsuan C. Neuropathic pain: mechanisms and treatments // Chang Gung Med. J. 2005. Vol. 28. P. 597-604.

110. Lukiw W.J., Cui J.G., Marcheselli V.L., Bodker M., Botkjaer A., Gotlinger K., Serhan C.N., Bazan N.G. A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115. P. 2774-2783.

111. Luo Z.D., Chaplan S.R., Scott B.P., Cizkova D., Calcutt N.A., Yaksh T.L. Neuronal nitric oxide synthase mRNA upregulation in rat sensory neurons after spinal nerve ligation: lack of a role in allodynia development // J. Neurosci. 1999. Vol. 19. P. 9201-9208.

112. Malmberg A.B., Basbaum A.I. Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioral and neuroanatomical correlates // Pain. 1998. Vol. 76. P. 215-222.

113. Mancuso F., Calignano A., Sorrentino L. Endogenous nitric oxide modulates behavioural effects elicited by substance P in rat // Eur. J. Pharmacol. 1994. Vol. 271. P. 329-333.

114. Mathieu G., Denis S., Langelier B., Denis I., Lavialle M., Vancassel S. DHA enhances the noradrenaline release by SH-SY5Y cells //Neurochem. Int. 2010. Vol. 56. P. 94-100.

115. McLachlan E.M., Janig W., Devor M., Michaelis M. Peripheral nerve injury triggers noradrenergic sprouting within dorsal root ganglia//Nature. 1993. Vol. 363. P. 543-546.

116. McNally G.P. Pain facilitatorycicuits in the mammalian central nervous system: their bebehavioal significance and role in morfineanalgetic tolerance //Neurosci. Biobihav. Rev. 1999. Vol. 23. P. 1059-1078.

117. Meissner F., Molawi K., Zychlinsky A. Mutant superoxide dismutase 1-induced IL-lbeta accelerates ALS pathogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 13046-13050.

118. Meller S.T., Pechman P.S., Gebhart G.F., Maves T.J. Nitric oxide mediates the thermal hyperalgesia produced in a model of neuropathic pain in the rat // Neuroscience. 1992. Vol. 50. P. 710.

119. Michel T.M., Frangou S., Camara S., Thiemeyer D., Jecel J., Tatschner T., Zoechling R., Griinblatt E. Altered glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) concentrations in the brain

of patients with depressive disorder: a comparative post-mortem study // Eur. Psychiatry. 2008. Vol. 23. P. 413-420.

120. Mika J., Osikowicz M., Rojewska E. Differential activation of spinal microglial and astroglial cells in a mouse model of peripheral neuropathic pain // Eur. J. Pharm. 2009. Vol. 7. P. 6572.

121. Millan M.J. Descending control of pain // Prog. Neurobiol. 2002. Vol. 66. P. 355-474.

122. Millan M.J. The induction of pain: an untegrative review // Prog. Neurobiol. 1999. Vol. 7. P. 151-164.

123. Miller S.B. Prostaglandins in health and disease: an overview // Semin. Arthritis Rheum. 2006. Vol. 36. P. 37-49.

124. Milligan E.D., O'Connor K.A., Nguyen K.T., Armstrong C.B., Twining C., Gaykema R.P., Holguin A., Martin D., Maier S.F., Watkins L.R. Intrathecal HIV-1 envelope glycoprotein gpl20 induces enhanced pain states mediated by spinal cord proinflammatory cytokines // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 2808-2819.

125. Milligan E.D., Soderquist R.G., Mahoney M.J. Microglia, cytokines and pain // Spring. Sci. Bus. Media. 2009. P. 367-386.

126. Milligan E.D., Twining C., Chacur M., Biedenkapp J., O'Connor K., Poole S., Tracey K., Martin D., Maier S.F., Watkins L.R. Spinal glia and proinflammatory cytokines mediate mirror-image neuropathic pain // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 1026-1040.

127. Milligan E.D., Watkins L.R. Pathological and protective roles of glia in chronic pain // Nat. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 10. P. 23-36.

128. Moncada S., Higgs A., Furchgott R. XIV International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research // Pharm. Rew. 1997. Vol. 49. P. 137-142.

129. Moore K.W., De Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor// Annu. Rev. Immunol. 2001. Vol. 19. P. 683-765.

130. Mori I., Goshima F., Koshizuka T., Imai Y., Kohsaka S., Koide N., Sugiyama T., Yoshida T., Yokochi T., Kimura Y., Nishiyama Y. Ibal-expressing microglia respond to herpes simplex virus infection in the mouse trigeminal ganglion // Brain Res. Mol. Brain. Res. 2003. Vol. 120. P. 52-56.

131. Mukherjee P.K., Marcheselli V.L., Serhan C.N., Bazan N.G. Neuroprotectin Dl: A docosahexaenoic acid-derived docosatriene protects human retinal pigment epithelial cells from oxidative stress // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 8491-8496.

132. Mukherjee P.K, Chawla A., Loayza M.S., Bazan N.G. Docosanoids are multifunctional regulators of neural cell integrity and fate: significance in aging and disease // Prostagland. Leuk. Essent. Fatty Acids. 2007. Vol. 77. P. 233-238.

133. Murphy R.C., Gijon M.A. Biosynthesis and metabolism of leukotrienes // Biochem. J. 2007. Vol. 405. P. 379-395.

134. Nakagawa T., Kaneko S. Spinal astrocytes as therapeutic targets for pathological pain // J. Pharmacol. Sci. 2010. Vol. 114. P. 347-353.

135. Nakamoto K., Nishinaka T. Antinociceptive effects of docosahexaenoic acid against various pain stimuli in mice // Biol. Pharm. Bull. 2010. Vol. 33. P. 1070-1072.

136. Nakamoto K., Nishinaka T., Ambo A., Mankura M., Kasuya F., Tokuyama S. Possible involvement of ^-endorphin in docosahexaenoic acid-induced antinociception // Eur. J. Pharmacol. 2011. Vol. 666. P. 100-104.

137. Nakazato-Imasato E., Kurebayashi Y. Pharmacological characteristics of the hind paw weight bearing difference induced by chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats // Life Sci. 2009. Vol. 84. P. 622-626.

138. Nicole O., Ali C., Docagne F., Plawinski L., MacKenzie E.T., Vivien D., Buisson A. Neuroprotection mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor: involvement of a reduction of NMDA-induced calcium influx by the mitogen-activated protein kinase pathway // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 3024-3033.

139. Noguchi K., Kawai Y., Fukuoka T., Senba E., Miki K. Substance P induced by peripheral nerve injury in primary afferent sensory neurons and its effect on dorsal column nucleus neurons // J. Neurosci. 1995. Vol. 15. P. 7633-7643.

140. Obata H., Sakurazawa S., Kimura M., Saito S. Activation of astrocytes in the spinal cord contributes to the development of bilateral allodynia after peripheral nerve injury in rats // Brain Res. 2010. Vol. 1363. P. 72-80.

141. Ohara P.T., Vit J., Bhargava A., Romero M., Sundberg C., Charles A.C., Jasmin L. Gliopathic pain: when satellite glial cells go bad // Neuroscientist. 2009. Vol. 15. P. 450-463.

142. Ohtori S., Takahachi K., Moriya H., Myers R.R. TNF-alpha and TNF-alpha receptor type 1 upregulation in glia and neurons after peripheral nerve injury // Spine. 2004. Vol. 29. P. 10821088.

143. Onal A., Delen Y., Ulker S., Soykan N. Agmatine attenuates neuropathic pain in rats: possible mediation of nitric oxide and noradrenergic activity in the brainstem and cerebellum // Life Sci. 2003. Vol. 73. P. 413—428.

144. Pardon M.C. Role of neurotrophic factors in behavioral processes: implications for the treatment of psychiatric and neurodegenerative disorders // Vitam. Hormon. 2010. Vol. 82. P. 185— 200.

145. Perry M.J., Lawson S.N. Neurofilament in feline primary afferent neurones: a quantitative immunocytochemical study // Brain Res. 1993. Vol. 607. P. 307-313.

146. Petroff O.A. GABA and glutamate in the human brain // Neuroscientist. 2002. Vol. 8. P. 562-573.

147. Pezet S., Malcangio M. Brain-derived neurotrophic factor as a drug target for CNS disorders // Expert Opin. Therapeut. Targ. 2004. Vol. 8. P. 391-399.

148. Phillips H.S., Hains J.M., Armanini M., Laramee G.R., Johnson S.A., Winslow J.W. BDNF mRNA is decreased in the hippocampus of individuals with Alzheimer's disease // Neuron. 1991. Vol. 7. P. 695-702.

149. Piao Z., Cho I., Park Ch.K. Activation of glia and microglial p38 MAPK in medullary dorsal horn contributes to tactile hypersensitivity following trigeminal sensory nerve injury // Pain. 2006. Vol. 121. P. 219-231.

150. Plunkett J.A., Yu C.G., Easton J.M., Bethea J.R., Yezierski R.P. Effects of interelukin-10 (IL-10) on pain behavior and gene expression following excitooxic spinal cord injury in the rat // Exper. Neurol. 2001. Vol. 168. P. 144-154.

151. Ponomarev E.D., Maresz K., Tan Y., Dittel B.N. CNS-derived interleukin-4 is essential for the regulation of autoimmune inflammation and induces a state of alternative activation in microglial cells // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. P. 10714-10721.

152. Reis D.J., Regunathan S. Is agmatine a novel neurotransmitter in brain? // Trends Pharmacol. Sci. 2000. Vol. 21. P. 187-193.

153. Ren K., Dubner R. Neuron-glia crosstalk gets serious: role in pain hypersensitivity // Curr. Opin. Anaesthesiol. 2008. Vol. 21. P. 570-579.

154. Ren K. Emerging role of astroglia in pain hypersensitivity // Japan. Dental Sci. Rev. 2010. Vol. 46. P. 86-92.

155. Rodriguez de Turco E.B., Belayev L., Liu Y., Busto R., Parkins N., Bazan N.G., Ginsberg M.D. Systemic fatty acid responses to transient focal cerebral ischemia: Influence of neuroprotectant therapy with human albumin // J. Neurochem. 2002. Vol. 83. P. 515-524.

156. Romero-Sandoval A., Chai N., Nutile-McMenemy N., DeLeo J.A. A comparison of spinal Ibal and GFAP expression in rodent models of acute and chronic pain // Brain Res. 2008. Vol. 1219. P. 116-126.

157. Romero-Sandoval A., Horvath R., Landry R.P., Joyce A. Cannabinoid receptor type 2 activation induces a microglial anti-inflammatory phenotype and reduces migration via MKP induction and ERK dephosphorylation // Mol. Pain. 2009. Vol. 5. P. 25-32.

158. Rowley N.M., Madsen K.K., Schousboe A., White H.S. Glutamate and GABA synthesis, release, transport and metabolism as targets for seizure control // Neurochem. Int. 2012. Vol. 61. P. 546-558.

159. Salem N., Litman B., Kim H.Y., Gawrisch K. Mechanisms of action of

docosahexaenoic acid in the nervous system // Lipids. 2001. Vol. 36. P. 945-959.

160. Sang N., Chen C. Lipid signaling and synaptic plasticity // Neuroscientist. 2006. Vol. 12. P. 425-434.

161. Sardella T.C., Polgar E., Watanabe M., Todda A.J. A quantitative study of neuronal nitric oxide synthase expression in laminae I—III of the rat spinal dorsal horn // Neuroscience. 2011. Vol. 192. P. 708-720.

162. Sarsilmaz M., Songur A., Ozyurt H., Ku§ I., Ozen O.A., Ozyurt B., Sogtit S., Akyol O. Potential role of dietary omega-3 essential fatty acids on some oxidant/antioxidant parameters in rats corpus striatum // Prostagland. Leukot. Essent. Fatty Acids. 2003. Vol. 69. P. 253-259.

163. Savino C., Pedotti R., Baggi F., Ubiali F., Gallo B., Nava S., Bigini P., Barbera S., Fumagalli E., Mennini T., Vezzani A., Rizzi M., Coleman T., Cerami A., Brines M., Ghezzi P., Bianchi R. Delayed administration of erythropoietin and its nonerythropoietic derivatives ameliorates chronic murine autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 2006. Vol. 172. P. 27-37.

164. Schindowski K., Belarbi K., Buee L. Neurotrophic factors in Alzheimer's disease: role of axonal transport // Genes, Brain Behav. 2008. Vol. 7. P. 43-56.

165. Schlereth T., Birklein F. The sympathetic nervous system and pain // Neuromol. Med. 2008. Vol. 10. P. 141-147.

166. Scholz J., Broom D.C., Youn D.H., Mills C.D., Kohno T., Suter M.R., Moore K.A., Decosterd I., Coggeshall R.E., Woolf C.J. Blocking caspase activity prevents transsynaptic neuronal apoptosis and the loss of inhibition in lamina II of the dorsal horn after peripheral nerve injury // J. Neurosci. 2005. Vol. 25. P. 7317-7323.

167. Schwab J.M., Chiang N., Arita M., Serhan C.N. Resolvin El andprotectin D1 activate inflammation-resolution programmes // Nature. 2007. Vol. 447. P. 869-874.

168. Schwark H.D., Petit M.J., Fuchs J.L. Distribution of substance P receptor binding in dorsal column nuclei of rat, cat, monkey and human // Brain Res. 1998. Vol. 786. P. 259-262.

169. Seddon H.I. Three types of nerve injury // Brain. 1943. Vol. 66. P. 237-288.

170. Serhan C.N. Novel chemical mediators in the resolution of inflammation: resolvin and protectins // Anesthesiol. Clin. 2006. Vol. 24. P. 341-364.

171. Serhan C.N., Arita M., Hong S., Gotlinger K. Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their endogenous aspirin-triggered epimers // Lipids. 2004. Vol. 39. P. 1125-1132.

172. Serhan C.N., Gotlinger K., Hong S., Lu Y., Siegelman J., Baer T., Yang R., Colgan S.P., Petasis N.A. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin Dl/protectin D1 and its natural stereoisomers: assignments of dihydroxy-containing docosatrienes // J. Immunol. 2006. Vol. 176. P. 1848-1859.

173. Serhan C.N. Resolution phase of inflammation: novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways // Ann. Rev. Immunol. 2007. Vol. 25. P. 101-137.

174. Singewald N., Philippu A. Release of neurotransmitters in the locus coeruleus // Prog. Neurobiol. 1998. Vol. 56. P. 237-267.

175. Smullin D.H., Skilling S.R., Larson A.A. Interaction between substanse P, calcitonin gene-related peptide, taurine and exitatory amino acids in the spinal cord // Pain. 1990. Vol. 42. P. 93101.

176. Songur A., Sarsilmaz M., Sogut S., Ozyurt B., Ozyurt H., Zararsiz I., Turkoglu A.O. Hypothalamic superoxide dismutase, xanthine oxidase, nitric oxide, and malondialdehyde in rats fed with fish omega-3 fatty acids // Prog. Neuropsychopharm. Biol. Psychiatry. 2004. Vol. 28. P. 693-698.

177. Stillwell W., Wassail S.R. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid // Chem. Phys. Lipids. 2003. Vol. 126. P. 1-27.

178. Stillwell W., Shaikh S.R., Zerouga M., Siddiqui R., Wassail S.R. Docosahexaenoic acid affects cell signaling by altering lipid rafts // Reprod. Nutr. Dev. 2005. Vol. 45. P. 559-79.

179. Stoll G., Jander S. The role of microglia and macrophages in the pathophysiology of the CNS // Prog. Neurobiol. 1999. Vol. 58. P. 233-247.

180. Strle K., Zhou J.H., Shen W.H., Broussard S.R., Johnson R.W., Freund G.G., Dantzer R„ Kelley K.W. Interleukin-10 in the brain // Crit. Rev. Immunology. 2001. Vol. 21. P. 427-^49.

181. Sullivan A.M., Toulouse A. Neurotrophic factors for the treatment of Parkinson's disease // Cytok. Growth Factor Rev. 2011. Vol. 22. P. 157-165.

182. Sweitzer S.M., Martin D., DeLeo J.A. Intrathecal interleukin-1 receptor antagonist in combination with soluble tumor necrosis factor receptor exhibits an anti-allodynic action in a rat model of neuropathic pain // Neuroscience. 2001. Vol. 103. P. 529-539.

183. Tabor C.W., Tabor H. Polyamines // Ann. Rev. Biochem. 1984. Vol. 53. P. 749-790.

184. Takebayashi M., Hisaoka K., Nishida A., Tsuchioka M., Miyoshi I., Kozuru T., Hikasa S., Okamoto Y., Shinno H., Morinobu S., Yamawaki S. Decreased levels of whole blood glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in remitted patients with mood disorders // Internat. J. Neuropsychopharm. 2006. Vol. 9. P. 607-612.

185. Tandrup T., Woolf C.J., Coggeshall R.E. Delayed loss of small dorsal root ganglion cells after transection of the rat sciatic nerve // J. Comp. Neurol. 2000. Vol. 422. P. 172-180.

186. Uchida K., Szweda L.I., Chae H.Z., Stadtman E.R. Immunochemical detection of 4-hydroxynonenal protein adducts in oxidized hepatocytes // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 8742-8746.

187. Urban M.O., Gebhart G.F. Supraspinal contributions to hyperalgesia // PNAS. 1999. Vol. 96. P. 7687-7692.

188. Uzbay T.I. The pharmacological importance of agmatine in the brain // Neurosci. Biobehav. Rev. 2012. Vol. 36. P. 502-519.

189. Valentine R.C., Valentine D.L. Omega-3 fatty acids in cellular membranes: a unifieo concept // Prog. Lipid. Res. 2004. Vol. 43. P. 383-102.

190. Van Bockstaele E.J., Bajic D., Proudfit H., Valentino R.J. Topographic architecture of stress-related pathways targeting the noradrenergic locus coeruleus // Physiol. Behav. 2001. Vol. 73. P. 273-283.

191. Vanegas H., Schaible H. Descending control of persistent pain: inhibitory or facilitatory? // Brain Res. Rev. 2004. Vol. 46. P. 295-309.

192. Vissers K., Adriaensen H., De Coster R., De Deyne C., Meert T.F. A chronic-constriction injury of the sciatic nerve reduces bilaterally the responsiveness to formalin in rats: a behavioral and hormonal evaluation // Anesth. Analg. 2003. Vol. 97. P. 520-525.

193. Vit J.P., Ohara P.T., Bhargava A., Kelley K., Jasmin L. Silencing the Kir4.1 potassium channel subunit in satellite glial cells of the rat trigeminal ganglion results in pain like behavior in the absence of nerve injury // J. Neurosci. 2008. Vol. 28. P. 4161^1171.

194. Wang L.X., Wang Z.J. Animal and cellular models of chronic pain // Advanced Drug Deliv. Rev. 2003. Vol. 55. P. 949-965.

195. Wang X., Zhao X., Mao Z.Y., Wang X.M., Liu Z.L. Neuroprotective effect of docosahexaenoic acid on glutamate-induced cytotoxicity in rat hippocampal cultures // Neuroreport. 2003. Vol. 14. P. 2457-2461.

196. Watkins L.R., Martin D., Ulrich P., Tracey K.J., Maier S.F. Evidence for the involvement of spinal cord glia in subcutaneous formalin induced hyperalgesia in the rat // Pain. 1997. Vol. 71. P. 225-235.

197. Watkins L.R., Hansen M.K., Nguyen K.T., Lee J.E., Maier S.F. Dynamic regulation of the proinflammatory cytokine, interleukin-1 beta: molecular biology for non-molecular biologists // Life Sci. 1999. Vol. 65. P. 449-481.

198. Watkins L.R., Milligan E.D., Maier S.F. Spinal cord glia: new players in pain // Pain. 2001. Vol. 93. P. 201-205.

199. Watkins L.R., Maier S.F. Glia: a novel drug discovery target for clinical pain // Nature. 2003. Vol. 2. P. 973-985.

200. Wei F., Guo W., Zou S., Ren K., Dubner R. Supraspinal glial-neuronal interactions contribute to descending pain facilitation // Neuroscience. 2008. Vol. 28. P. 10482-10495.

201. Wei T., Guo T., Li W., Hou S., Kingery W.S., Clark J.D. Keratinocyte expression of inflammatory mediators plays a crucial role in substance P-induced acute and chronic pain // J. Neuroinflam. 2012. Vol. 9. P. 181.

202. Wigdor S., Wilcox G.L. Central and systemic morphine-induced antinociception in mice: contribution of descending serotonergic and noradrenergic pathways // J. Pharmacol. 1987. Vol. 242. P. 90-95.

203. Wilson-Gerwing T.D., Dmyterko M.V., Zochodne D.W., Johnston J.M., Verge V.M. Neurotrophin-3 suppresses thermal hyperalgesia associated with neuropathic pain and attenuates transient receptor potential vanilloid receptor-1 expression in adult sensory neurons // J. Neurosci.

2005. Vol. 25. P. 758-767.

204. Wu L., Xu H., Ko S.W., Yoshimura M., Zhuo M. Feed-forward inhibition: a novel cellular mechanism for the analgesic effect of substance P // Mol. Pain. 2005. Vol. 1. P. 34-36.

205. Xu M., Aita M., Chavkin C. Partial infraorbital nerve ligation as a model of trigeminal nerve injury in the mouse: behavioral, neural and glial reactions // J. Pain. 2008. Vol. 9. P. 1036-1048.

206. Yihong Z., Tamada Y., Akai K., Suwa F. Morphological interrelationship between astrocytes and nerve endings in the rat spinal trigeminal nucleus caudalis // Okajimas. Folia Anat. Jpn.

2006. Vol. 83. P. 91-96.

207. Yu C.G., Fairbanks C.A., Wilcox, G.L., Yezierski R.P. Effects of agmatine, interleukin-10 and cyclosporin on spontaneous pain behavior following excitotoxic spinal cord injury in rats // J. Pain. 2003. Vol. 3. P. 129-140.

208. Zhuo M., Wu G., Wu L. Neuronal and microglial mechanisms of neuropathic pain // Mol. Brain. 2011. Vol. 4. P. 31^12.

209. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain // Eur. J. Pharm. 2001. Vol. 429. P.

23-37.