Определение азалептина при судебно-химическом исследовании тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Соколова, Ольга Ивановна

• Соколова, Ольга Ивановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Соколова, Ольга Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Фармакотоксикологическая характеристика азалептина.

1.1.1. Номенклатура и положение азалептина в Международной статистической " классификации болезней, травм и причин смерти (МКБ).

1.1.2. Фармакодинамика азалептина.

1.1.3. Фармакокинетика азалептина.

1.1.4. Использование азалептина в медицинской практике.

1.1.5. Немедицинское применение азалептина.

1.2. Методы изолирования азалептина.

1.3. Сохраняемость азалептина в трупном материале.

1.4. Физико-химические методы в анализе азалептина.

1.4.1. Обнаружение азалептина методами тонкослойной хроматографии.

1.4.2. Обнаружение азалептина с применением спектральных методов анализа.

1.4.3. Применение газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения азалептина в биологическом материале.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Физико-химические свойства азалептина.

2.1.2. Характеристика биологических объектов.

2.2. Методы и материалы исследования.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОБНАРУЖЕНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЗАЛЕПТИНА ХРОМАТО

ГРАФИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ В БИООБЪЕКТАХ.

3.1. Разработка методик обнаружения азалептина с использованием тонкослойной хроматографии.

3.2. Разработка методики обнаружения и количественного определения азалептина на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.3. Разработка методики обнаружения и количественного определения азалептина на основе газо-жидкостной хроматографии.

3.4. Использование газо-жидкостной хроматографии с масс-селективным детектором в анализе азалептина.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СПЕКТРАЛЬНЫХ МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯ АЗАЛЕПТИНА.

4.1. Разработка методик обнаружения и количественного определения методом УФ-спектрофотометрии.

4.2. Использование ИК-спектрофотометрии в исследовании азалептина.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИЗОЛИРОВАНИЯ АЗАЛЕПТИНА ИЗ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ.

5.1. Совершенствование методик изолирования азалептина из внутренних органов и тканей при судебно-химическом анализе общими методами.

5.1.1. Методика изолирования азалептина подкисленной водой по методу Васильевой

5.1.2. Методика изолирования азалептина подкисленным спиртом по методу Стаса-Отто.

5.2. Использование методики кислотного гидролиза на группу алкалоидов опия для изолирования азалептина из биологических объектов.

5.3. Разработка методики изолирования азалептина из биологических жидкостей.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение азалептина при судебно-химическом исследовании»

Современный этап развития судебно-медицинской экспертизы, в частности судебно-химических методов исследования, включает в себя практическую работу врача судебно-медицинского эксперта, научно-исследовательскую деятельность и выпуск нормативно-методических материалов, регламентирующих экспертную деятельность.

Отравления психотропными препаратами занимают 3-4 место в рейтинге отравлений лекарственными средствами. В последние годы, в связи со значительным ростом применения психотропных препаратов в медицинской практике для лечения психических заболеваний, участились случаи отравления азалептином.

Клозапин (азалептин) является производным пиперазино-дибензодиазепина, обладает сильной нейролептической активностью и оказывает быстро наступающее седативное действие.

Препарат показан при острых и хронических формах шизофрении, психозах и других пограничных состояниях сознания. В качестве основных побочных эффектов азалептина можно выделить сонливость, спутанность сознания, миорелаксирующее действие, обморочные состояния.

В последнее время наблюдается увеличение случаев использования азалептина с целью преднамеренного опьянения граждан для осуществления криминальных действий по отношению к ним, поэтому все чаще в заключениях экспертов и врачей-токсикологов в качестве причины отравления выступает азалептин. Клофелин, длительное время использовавшийся преступниками для «отключения» человека, теперь заменен азалептином. При одновременном приёме азалептина с этиловым спиртом наблюдается возрастание тяжести его депрессивного действия на организм человека, что используется злоумышленниками в преступных целях.

Судебно-химическое исследование азалептина представляет собой сложную аналитическую задачу в связи с тем, что необходимо изолирование небольшого количества вещества, введенного в организм, из достаточно большого объема биологического материала. Для азалептина характерна близость терапевтических и токсических концентраций, что может послужить причиной, в том числе, смертельных интоксикаций, поэтому важно исследование биожидкостей (крови, мочи) для оценки степени острого отравления азалептином, динамики заболевания и эффективности проводимых дезинтоксикационных мероприятий в клинике.

Требования, предъявляемые на современном этапе к судебно-химическому исследованию, предполагают наличие утвержденных методических рекомендаций по методам изолирования и анализа токсикологически важных веществ, в том числе азалептина, в биологическом материале [68]. Однако в судебно-химическом отношении азалептин исследован недостаточно.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что не было проведено систематических исследований по разработке методик изолирования, обнаружения и количественного определения азалептина в биологических объектах. Опубликованные данные носят разноречивый характер, поэтому актуальным является комплексное исследование по разработке и оптимизации методик судебно-химического анализа азалептина (клозапина).

Цель и задачи исследования. Целью нашей работы является разработка и совершенствование методик изолирования, обнаружения и количественного определения азалептина в биологических объектах при судебно-химическом исследовании с использованием современных физико-химических методов.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить условия изолирования азалептина из биологических объектов, определить оптимальные условия изолирования и очистки;

• разработать новые и усовершенствовать имеющиеся методики обнаружения и количественного определения азалептина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии;

• определить возможность использования спектральных методов при судебно-химическом анализе азалептина;

• предложить схемы судебно-химического исследования при отравлении азалептином;

• разработать проект Новой медицинской технологии определения азалептина при судебно-химическом исследовании.

Научная новизна работы. Оптимизированы методики изолирования азалептина из биологических тканей и жидкостей на основе общих и частных методов.

Показана возможность использования спектральных методов (УФ- и ИК-спектрофотометрии) для целей идентификации и количественного определения азалептина при судебно-химическом исследовании.

Впервые предложен комплекс методик обнаружения и количественного определения азалептина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Предложены схемы судебно-химического исследования биологических объектов (кровь, моча, желчь, внутренние органы) на наличие азалептина, включающие подготовку проб для анализа, алгоритмы проведения анализа с использованием современных инструментальных методов (спектральных, хроматографических) на предварительном и подтверждающем этапах.

Определены необходимые объем и полнота судебно-химического исследования, позволяющие достоверно установить факт отравления при летальном исходе, в соответствии с разработанными схемами для использования в практической экспертной деятельности.

Внесено предложение в Национальный НИИ общественного здоровья РАМН по изменению рубрикации положения клозапина (азалептина) в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), с кода «Т42 Отравление противосудорожными, седативными, снотворными и противопаркинсоническими средствами. Т42.4 Бензодиазепинами» на код «Т43 Отравление психотропными средствами . ».

Практическая значимость. Разработанный комплекс методик обнаружения и количественного определения азалептина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии, УФ- и ИК-спектрофотометрии позволяет достоверно установить факт отравления азалептином в практике работы судебно-химических отделений Бюро судебно-медицинской экспертизы.

Предлагаемые методики позволяют значительно сократить время анализа по обнаружению азалептина, уменьшить навески биологических объектов (вещественных доказательств) и тем самым повысить эффективность проведения судебно-химического исследования и снизить материальные затраты.

Применение разработанных методик в практике химико-токсикологических лабораторий для диагностирования отравления азалептином позволяет осуществлять оценку степени отравления и оказывать своевременную помощь пострадавшему.

Внедрение. Разработанные методики изолирования азалептина из биологического материала, обнаружения и количественного определения апробированы и внедрены в практику работы судебно-химических отделений Бюро судебно-медицинской экспертизы Свердловской, Самарской, Оренбургской, Кировской, Челябинской, Курганской областей, Удмуртской Республики, химико-токсикологической лаборатории областного центра острых отравлений Свердловской областной клинической психиатрической больницы, в учебный процесс кафедры токсикологической химии и Регионального центра аналитической диагностики наличия наркотических средств, психотропных и других токсических веществ Пермской государственной фармацевтической академии, имеются акты внедрения (приложение 1).

Подготовлен, направлен и принят к рассмотрению Российским центром судебно-медицинской экспертизы проект Новой медицинской технологии «Определение азалептина при судебно-химическом исследовании», вход. № 1835 от 15. 10. 2007 г. (приложение 7).

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (г. Новосибирск, 2005), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (г. Сочи, 2005), Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005), 80-й Всероссийской студенческой научной конференции (г. Казань, 2006), 2-й Российско-Китайской научной конференции «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (г. Пермь, 2006), 61-й региональной конференции по фармации и фармакологии (г. Пятигорск, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе четыре статьи, из них две в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией: «Проблемы экспертизы в медицине», «Судебно-медицинская экспертиза». Основные положения, выносимые на защиту: • Результаты теоретического обоснования и экспериментальных исследований по определению азалептина на предварительном* и подтверждающем этапах судебно-химического исследования биологического материала с использованием современных физикохимических методов.

• Оптимизация условий изолирования из биологических объектов (кровь, моча, желчь, печень и другие внутренние органы и ткани) и очистки азалептина.

• Результаты разработки методик обнаружения и количественного определения азалептина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии, УФ - и ИК - спектрофотометрии.

• Схемы судебно-химического исследования биологического материала при отравлении азалептином.

• Изменение рубрикации положения азалептина (клозапина) в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 125 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (4-х глав), общих выводов, содержит 17 рисунков и 31 таблицу, список литературы, включающий 125 источников, из которых 27 -иностранных, приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Соколова, Ольга Ивановна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Азалептин (производное дибензодиазепина) - нейролептик атипичного действия, характеризуется сильным антипсихотическим в сочетании с седативным и мышечно-расслабляющим действием. Выявлено несоответствие положения азалептина (клозапина) в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), внесено предложение по изменению рубрикации в Национальный НИИ общественного здоровья РАМН.

2. Выбраны оптимальные условия обнаружения азалептина, выделенного из биологического материала, методом тонкослойной хроматографии. Установлено, что наиболее чувствительными детекторами являются пары йода и йодсодержащие детекторы, чувствительность определения находится в пределах 0,1-2 мкг. По результатам проведенных исследований в скрининге психотропных веществ нами рекомендовано использование систем I, III. Для предварительной очистки извлечений из биологического материала с последующим проведением направленного исследования на азалептин, включая количественное определение, предлагается использовать системы VIII и IX, а также системы ОФТСХ - XI, XII, XIII. Потери при очистке методом тонкослойной хроматографии на модельных смесях составили 9-13%.

3. Впервые разработан комплекс методик обнаружения и количественного определения азалептина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оптимальные условия определения азалептина методом ВЭЖХ выбраны при изократическом хроматографировании стандарта и исследуемых извлечений в следующих условиях: элюент -метанол: фосфатный буфер с рН 3 (80: 20), температура колонки 35 °С, элюирование со скоростью 100 мкл/мин.

4. Изучено влияние температурных параметров на разделение ряда психотропных лекарственных средств, наиболее часто встречающихся при комбинированных отравлениях, при исследовании методом капиллярной высокоэффективной газо-жидкостной хроматографии на хроматографах: «Кристалл 2000М» с детекторами ПИД и ТИД, фирмы «Hewlett-Packard» с масс-селективным детектором. При использовании в анализе трех видов детекторов (ПИД, ТИД, МС) можно достоверно идентифицировать азалептин и проводить его количественное определение. Это подтверждено экспертными исследованиями после изолирования азалептина из биологических объектов (кровь, моча) с определением в них вещества в концентрациях от 0,01 мг% (0,1 мкг/мл) до 0,03 мг% (0,3 мкг/мл).

5. Установлена возможность использования газо-жидкостной хроматографии с масс-селективным детектором для определения метаболита азалептина N-дезметилклозапина (норклозапина) в биологических объектах (печень, желчь). Для обеспечения высокой чувствительности и селективности метода, позволяющего идентифицировать следовые количества вещества, присутствующего в биологическом объекте, рекомендован режим селективного ионного мониторинга (SIM).

6. Показана возможность практического использования методов УФ- и ИК-спектрофотометрии при судебно-химическом исследовании азалептина. Выбраны оптимальные условия, предложены методики идентификации. Экспериментально установлено значение удельного показателя поглощения Е1%1см=798 в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты при длине волны максимума абсорбции 240+2 нм. Изменение абсорбции в зависимости от рН позволило получить дифференциальные спектры в этаноле для дополнительной идентификации азалептина в исследуемых извлечениях. Выявлено, что для анализа азалептина возможно использование ИК-спектрофотометрии при наличии двух условий: достаточно высокой степени очистки извлечений из биологического материала и содержания азалептина в объекте не менее 50 мг%.

7. В методиках по изолированию азалептина из биологического материала (ткани и органы, биологические жидкости) нами рекомендовано использовать по 25 г (мл) объекта. Усовершенствование отдельных этапов изолирования с использованием современного лабораторного оборудования позволяет обеспечить полноту изолирования и получить достаточный объем органической фракции из щелочной среды для проведения качественного обнаружения и последующего количественного определения. Выход азалептина при изолировании из печени общими методами находится в пределах 70%, при изолировании из мочи жидкость-жидкостной экстракцией составил 83%, из крови - 60%, после использования методики солянокислого гидролиза биоматериала - от 65 до 80% от введенного в пробу в зависимости от вида объекта.

8. Разработаны схемы судебно-химического исследования биологических объектов (кровь, моча, желчь, внутренние органы) на наличие азалептина, включающие использование современных физико-химических методов на предварительном и подтверждающем этапах. Определены необходимые объем и полнота судебно-химического исследования, позволяющие достоверно в практической экспертной деятельности установить факт отравления при летальном исходе в соответствии с разработанными схемами.

9. В связи с отсутствием утвержденных методических рекомендаций по изолированию из биологического материала и анализу азалептина при судебно-химических исследованиях разработан проект Новой медицинской технологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Соколова, Ольга Ивановна, 2007 год

1. Авруцкий, Г.Я. Лечение психических больных : руководство для врачей / Г.Я. Авруцкий, А.А. Невуда. 2-е изд., доп. и перераб. - М.: Медицина, 1988. - 527 с.

2. Анохина, И.П. Нейрохимические механизмы психических заболеваний / И.П. Анохина. М.: Медицина, 1975. - 102 с.

3. Арзамасцев, А.П. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов / А.П. Арзамасцев, Д.Б. Никуличев, Д.М. Попов // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23, № 4. - С. 486 -491.

4. Бабилев, Ф.В. Газожидкостная хроматография в фармацевтическом анализе / Ф.В. Бабилев, Т.П. Тряпицына. Кишинёв: Штиинца, 1978. - 135 с.

5. Баринов, Е.Х. Динамика отравления детей лекарственными препаратами / Е.Х. Баринов, И.М. Серебренников // Вопр. судеб, медицины. -1994. -№3.- С. 112-114.

6. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и я обработка результатов эксперимента в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковин-Щербак. М.: Медицина, 1983. - 232 с.

7. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия : учебник / В.Г. Беликов. -Пятигорск, 2003. 720 с.

8. Березкин, В.Г. Роль газа-носителя в газо-жидкостной хроматографии / В.Г. Березкин // Рос. хим. журн. 2003. - Т. 47, № 1. - С. 35-43.

9. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский. 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Химия, 1986.-200 е., ил.

10. Богомолова, И.И. Танатогенез при отравлении психофармакологическими средствами / И.И. Богомолова, Д.В Богомолов. // Суд—мед. экспертиза. 2005. - № 2. - С. 19-21.

11. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим и спектрофотометрическим методам анализа / М.И. Булатов, И.П. Калинкин. -Л.: Химия, 1986.-432 с.

12. Вилков, JI.B. Физические методы исследования в химии : учеб. для хим. спец. вузов / JT.B. Вилков, Ю.А. Пентин. М.: Высш. шк., 1989. -288 с.

13. Высокоэффективная газовая хроматография : пер. с англ. М.А. Кожевника / К. Хайвер и др.. М.: Мир, 1993. - 288 е., ил.

14. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт и др.. // Фарматека. 2005. -№ 2. С. 77-78.

15. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / М.Д. Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, В.И. Петров. -Волгоград: Офсет, 1996.-451 с.

16. Гейс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии / Ф. Гейс. М.: Наука, 1999. Т. 1.-С. 405; Т. 2.-С. 146-156.

17. Георгиевский, В.П. 50-лет тонкослойной хроматографии / В.П. Георгиевский, Ю.В. Шостенко. // Фармация. 1989. - Т. 38, № 3. - С. 86-87.

18. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. JL: Медицина, 1986. - 278 с.

19. Государственная фармакопея СССР : общие методы анализа / М-во здравоохранения СССР. — XI изд., доп. М.: Медицина, 1987. - Вып. 1. -336 с.

20. Гольберт, К.А. Курс газовой хроматографии / К.А. Гольберт, М.С. Видергауз. 2-е изд., исп. и доп. - М.: Химия, 1974. - 376 с.

21. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ (обзор) / Е.В. Дегтерев, А.В. Гаевский, Е.А. Зенкова. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 8. - С. 48-54.

22. Дмитриева, Т.Б. Острая интоксикация психоактивными веществами / Т.Б. Дмитриева, A.JI. Игонин, Т.В. Клименко // Наркология. 2002. - № 7. -С. 8.

23. Добровольский, А.В. Психотропные средства у пациентов с соматическими заболеваниями / А.В. Добровольский, М.Ю. Дробижев. // Журн. неврологии и психиатрии. 1998. - № 8. - С. 57-65.

24. Дробижев, М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептиков / М.Ю. Дробижев. // Журн. психиатрии и психофармакотерапии. — 2004. Т. 6, № 2 . - С. 60-67.

25. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. -М.: Мысль, 1993. -272 с.

26. Ермохина, Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение) : автореф. дис. . канд. фарм. наук : 14.00.20 / Ермохина Татьяна Викторовна. М., 2006. - 24 с.

27. Жуков, О.И. Метод определения аминазина в биологическом материале с помощью ВЭЖХ / О.И. Жуков, В.В. Купчиков. // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 10. - С. 53-54.

28. Завьялова, З.А. Острые лекарственные экстрапирамидные нарушения / З.А. Завьялова, Э.И. Богданов. // Журн. неврологии и психиатрии. 2003. - № 4. - С. 48-54.

29. Запольская, Н.И. Теория и практика судебной медицины / Н.И. Запольская, С.Г. Харитонов. // Труды Петербургского научного общества судебных медиков. Вып. 1. СПб., 1997. - С. 120-122.

30. Иванов, П.Л. Перспективы развития и совершенствование судебно-медицинской науки и практики / П.Л. Иванов, И.А. Шилов, А.С. Карягина. // Материалы 6-го Всероссийского съезда судебных медиков. М.; Тюмень, 2005.-С. 114-116.

31. Изолирование и определение различных наркотических и лекарственных веществ после кислотного гидролиза биологического материала / А.И. Барцев и др.. // Суд.-мед. экспертиза. 1998. - № 6. - С. 26-27.

32. Информационное письмо об определение морфина при судебно-химическом исследовании трупного материала. М.: Минздрав СССР, 1991. -11с.

33. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного СФМ-детектирования / Л.П. Букреева, П.Е. Кузнецов, А.В. Панфилов и др.. // Хим.-фарм. журн. 2000. - № 5. - С. 55-56.

34. Карасек, Ф. Введение в хромато-масс-спектрометрию : пер. с англ. И.А. Равельского, Ю.С. Яшина / Ф. Карасек, Р. Клемент. М.: Мир, 1993. — 237 с.

35. Карташов, В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материала : автореф. дис. . док-pa фарм. наук / Карташов Владимир Антонович. Барнаул, 1990. - 22 с.

36. Киселев, А.В. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии / А.В. Киселев. М.: Высшая шк., 1986. - 360 с.

37. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография : пер. с англ. Д.Н. Соколова, М.И. Яновского ; под ред. В.Г. Березкина / Ю. Кирхнер. М.: Мир, 1981. - 616 с.

38. Кислун, Ю.В. Обнаружение наркотических и других одурманивающих веществ методом газо-жидкостной хроматографии : автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.01 / Кислун Юрий Викторович. -М., 1993.-23 с.

39. Коренман, И.М. Методы количественного химического анализа : справочник / И.М. Коренман. М.: Химия, 1985. — 240 с.

40. Крамаренко, В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе : автореф. дис. . канд. фарм. наук / Крамаренко Василий Федорович. М., 1962. — 22 с.

41. Крамаренко, В.Ф. Токсикологическая химия / В.Ф. Крамаренко. -Киев: Выща школа, 1989. 447 с.

42. Круть, М.Н. Анализ острых отравлений лекарственными препаратами / М.Н. Круть, Г.Н. Зарафьянц. // Эксперим. и клин, фармакология. 1992. - № 3. - С. 54-56.

43. Кудрин, А.Н. Алкоголь и лекарство / А.Н. Кудрин, Н.П. Скакун, Я.М. Нестерович. М. 1987. - 75 с.

44. Лакин, К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылова. М.: Медицина, 1981. - 368 е., ил.

45. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. М.: РЦ Фарммединфо, 1996. - С. 250-256.

46. Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии : справочник / под ред. Г.Я. Авруцкого. М.: Медицина, 1980. - 208 с.

47. Линский, И.Р. Наркология в вопросах и ответах : справ, практик, врача / И.Р. Линский, А.И. Минко. Ростов-на-Дону: Феликс, 2003. - С. 152-158.

48. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М.: Медицина, 1999. - 368 е., ил.

49. Лукьянчиков, П.Ю. Использование газожидкостной хроматографии при химическом анализе азалептина / П.Ю. Лукьянчиков. // Проблемы экспертизы в медицине. Научно-практ. журн. Ижевск, 2004. - Т. 4, № 3. -С. 37-38.

50. Маркова, И.В. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Маркова, В.В. Афанасьева. СПб.: Интермедика, 1999. - 400 с.

51. Мартынов, Ю.С. Нервные болезни / Ю.С. Мартынов. М.: Медицина, 1988. - С. 440^162.

52. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. В 2 т. 13-е изд., перераб., испр. и доп. - Харьков, 1997. - Т. 1.-С. 68-69

53. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.

54. Мелентьев, А.Б. Определение клозапина в крови и моче методом газовой хроматографии масс-спектрометрии / А.Б. Мелентьев, И.В. Курочкина. // Суд.-мед. экспертиза. - 1999. -№ 4. - С. 27-29.

55. Мелентьев, А.Б. Судебно-медицинская экспертиза отравлений наркотическими веществами, психоактивными средствами и алкоголем : сборник научных трудов / А.Б. Мелентьев, П.И. Новиков. Казань, 2001. - С. 43-49.

56. Методические рекомендации по химико-токсикологическому определению психотропных соединений фенотиазинового ряда / Е.М. Саломатин и др. ; под ред. Е.М. Саломатина. Казань, 1988. - 78 с.

57. Мирошниченко, И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 192 е., ил.

58. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10-й пересмотр. В 3 т. / Всемирная организация здравоохранения : пер. с англ. ; под ред. В.К. Овчарова. — Женева, 1998. Т. 3. - С. 826.

59. Невинчаный, В.И. Смертельное отравление лепонексом / В.И. Невинчаный, Е.Н. Вольграм. // Суд.-мед. экспертиза. 1987. - № 2 - С. 5961.

60. Некоторые вопросы химико-токсикологического анализа : сборник научных трудов / В.А. Карташов и др. ; под ред. В.А. Карташова. -Барнаул, 1989.- 116 с.

61. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств / Г.И. Барам, Д.В. Рейхарт, Е.Д. Гольдберг и др. // Фарматека. 2002. - № 11. - С. 71-74.

62. Обнаружение лепонекса (клозапина) в биологическом материале / И.С. Козлов, А.П. Ефимов, Н.С. Симонова, В.Н. Тарасова // Суд.-мед. экспертиза. 1986. - № 1. - С. 43-45.

63. Определение азалептина в эксгумированном материале / Н.А. Горбачева, A.M. Орлова, Т.В. Лобачева, В.М. Гончаров. // Суд.-мед. экспертиза. 2006. - № 2. - С. 42-44.

64. О порядке отпуска лекарственных средств : приказ Минздравсоцразвития России от 14. 12. 2005 г, № 785. // Бюллетень нормативных актовфедеральных органов исполнительной власти (официальное издание). М.: Юридическая литература, 2006. - № 5. - С. 136-148.

65. Об утверждении инструкции по организации и производству экспертных исследований в бюро судебно-медицинской экспертизы : приказ Мин-ва здравоохранения Рос. Федерации от 24. 04. 2003 г, № 161. М., 2003. - 121 с.

66. Основы аналитической токсикологии / Всемирная организация здравоохранения : пер. с англ. ; Р.Д. Фланаган [и др.]. Женева, 1997. -363 с.

67. Парк, Д. В. Биохимия чужеродных соединений : пер. с англ. / Д. В. Парк. М.: Медицина, 1977. - 288 с.

68. Полякова, А.А. Молекулярный масс-спектральный анализ органических соединений / А.А. Полякова. М.: Химия, 1983. - 248 е., ил.

69. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология / под ред. А.Б. Смулевича, A.JT. Сыркина. М.: Медицина, 1994. - 226 с.

70. Психотропные средства: справ, практ. врача / Ф. Бочнер, Дж. Аллардайс, Д. Эймс и др. ; пер. с англ, А.Н. Редькина ; науч. ред. рус. изд. Ю.А. Александровский. М.: Литтерра, 2004. - 296 с.

71. Райский, В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней / В.А. Райский. М., 1988. - 306 с.

72. Ракитин, В.И. Практическое руководство по методам вычисления с приложением программ для персональных компьютеров / В.И. Ракитин, В.Е. Первушкин. М.: Высш. шк., 1998. - 384 с.

73. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений / Р.В. Бережной, Я.С. Смусин, В.В. Томилин, П.П. Ширинский и др.. М.: Медицина, 1980.-415 с.

74. Руководство по анализу наркотических и одурманивающих веществ методами ОФТСХ, ВЭЖХ и спектрометрии ЯМР. / под ред. Е.В. Метелевой. -Пермь, 1999.-78 с.

75. Сакодынский, К.И. Сорбенты и колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии / К.И. Сакодынский, Ю.А. Леликов. М.: НИИТЭХИМ, 1989. - 61 с.

76. Самищенко, С.С. Судебная медицина : учеб. для юрид. вузов / С.С. Самищенко. М.: Право и закон, 1996. - 432 с.

77. Смит, А. Прикладная ИК-спектроскопия : пер. с англ. / А. Смит. -М.: Мир, 1982.-328 с.

78. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 423 с.

79. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 6 изд. -М.: АстраФармСервис, 2000. - С. 84-85.

80. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М.: Химия. 1986.-288 с.

81. Терентьев, П.Б. Масс-спектрометрия в органической химии / П.Б. Терентьев. -М.: Высш. шк., 1979. С. 34-35.

82. Томилин, В.В. Современное состояние и перспективы развития химико-токсических (судебно-химических) исследований в Российской Федерации / В.В. Томилин, Е.М. Саломатин. // Суд.-мед. экспертиза. 2001. -№3.-С. 7-12.

83. Усовершенствованная медицинская технология. Обнаружение морфина, кодеина, и диацетилморфина (героина) при судебно-химическом исследовании трупной желчи / Е.М. Саломатин и др.. М.: РЦСМЭ, 2006. -18 с.

84. Фартушный, А. Ф. Смертельные дозы и концентрации некоторых лекарственных веществ в биологических объектах / А. Ф. Фартушный. // Суд.-мед. экспертиза. 1999. -№ 5. - С. 16-19.

85. ФС 42-2803-99. Азалептин / Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники.

86. Фармакопейный комитет. Взамен ВФС 42-2803-91; Введ. 21.10.1999 до 21.10.2004. - Б. м., [1999].-8 с.

87. ФС 42-3018-94. Таблетки азалептина 0,025 г т 0,1 г / Гос. инспекция по контролю качества лекарств, средств и изделий мед. техники. Взамен ВФС 42-1448-84; Введ. 04.04.1994 до 31.12.1999. Фармакопейный комитет. Б. м., [1994].-7 с.

88. Харкевич, Д.А. Фармакология : учеб. для студентов мед. вузов / Д.А. Харкевич.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 560 е., ил.

89. Химико-токсикологический анализ биологических объектов на транквилизаторы : сб. научных трудов достижений в области фарм. и химико-токсикологического анализа / М-во здравоохранения СССР. М.: ММА, 1991.-279 с.

90. Хмельницкий, Р.А. Масс-спектрометрия загрязнений окружающей среды / Р.А. Хмельницкий, Е.С. Бродский. М.: Химия, 1990. - 184 с.

91. Хмельницкий, Р.А. Хромато-масс-спектрометрия / Р.А. Хмельницкий, Е.С. Бродский. — М.: Химия, 1984. -211 с.

92. Царев, Н.И. Практическая газовая хроматография : учеб.-метод. пособие / Н.И. Царев, В.И. Царев, И.Б. Катраков. Барнаул: изд-во. Алт. унта, 2000. - 156 с.

93. Швайкова, М.Д. Токсикологическая химия / М.Д. Швайкова. М.: Медицина, 1975.-373 с.

94. Ackenheil, М. Clozapine pharmacokinetic investigations and biological effects in man / M. Ackenheil. // Psychopharmacology. - 1989. - Vol. 99.-P. 32-37.

95. Baldessarini, R.J. Clozapine: a novel antipsychotic agent / R.J. Baldessarini, F.R. Frankenburg. // New Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 746754.

96. Baselt, R.C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man / R.C. Baselt, R.H. Cravey. 4-th Ed. Florida, 1995. - 802 p.

97. Bennet, J.A. Clozapine determined by gas chromatography / J.A Bennet, P.E. Keck. // Ann. Clin. Psychiatry. 1996. - Vol. 8. - P. 19-21.

98. Clarke's Isolation and Identification of Drugs / A.C. Moffat Ed. -London.: The Pharmaceutical Press, 1986. 1230 p.

99. Clinical and biological response to clozapine in patients with schizophrenia / D. Pickard et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. - Vol. 49. - P. 345-353.

100. Clozapine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment-refractory schizophrenic patients / P J. Perry, D.D. Miller, S.A. Armdt, R.J. Cadoret. // Am. J. Psychiatry. 1991. - Vol. 39. - P. 231-235.

101. Clozapine dose-concentration relationships in plasma, hair and sweat specimens of schizophrenic patients / V. Cirimele, P. Kintz, O. Glosselin, B. Ludes //J. Forensic Sci. 2000. - Vol. 107.-P. 289-300.

102. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia (Cochrane Review). / K. Wahlbeck, M. Cheine, M.A. Essali et. al. Oxford, 2000.- 126 p.

103. Clozaril collaborative study group / J.E. Meeker et al. // J. Anal. Toxicol. 1992. - Vol. 16. - P. 54-56.

104. Christians, U. The future of therapeutic drug monitoring -pharmacodynamic and toxicodynamic monitoring / Uwe Christians. Colorado, 2004.- 180 p.

105. Determination of clozapine and major metabolites in human plasma and red blood cells by high-performance liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection / C. Guitton et al. // J. Chromatogr. B. 1997. - Vol. 690, N l.-P. 211-222.

106. Determination of clozapine and its metabolites in serum and urine by reversed-phase HPLC / W. Zeren, L. Minglian, X. Peipei, Z. Yanlin. // Biomed. Chromatorg. 1986. - Vol. l.-P. 53-57

107. Determination of Clozapine, Norclozapine, and Clozapine-N-oxide in Serum by Liquid Chromatography / Sheila A. Volpicelli et al.. // Clin. Chem. -1993. Vol. 39, № 8. - P. 1658-1659.

108. Heipenrtz, R. Serum concentrations clozapine determined by nitrogen selective gas chromatography / R. Heipenrtz, H. Pilz, W. Beckers. // Arch. Toxicol. 1977. - Vol. 37.-P. 313-318.

109. Kruggel, S. Solid-phase microextraction for the assay of clozapine in human plasma / S. Kruggel, S. Ulrich. // J. Anal. Chem. 1999. - Vol. 364. - P. 654-655.

110. Lovedahl, M.J. The assay of clozapine and N-desmethylclozapine in human plasma by high-peformance liquid chromatography / M.J. Lovedahl, P.J. Perry, D.D. Miller. // Ther. Drug Monitr. 1991. - Vol. 13. - P. 69-72.

111. Markowitz, J.S. Thermal degradation of clozapine-N-oxide to clozapine during gas chromatographic analysis / J.S. Markowitz, K.S. Patrick. // J. Chromatogr. В., Biomed. Appl. 1995. - Vol. 668, N 1. - P. 171-174.

112. Owen, J.A. Clozapine concentrations and clinical response in schizophrenic patients / J.A. Owen, N.J. Delva, J.S. Lawson. // Am. J. Psychiatry.- 1992.-Vol. 149.-P. 1120-1121.

113. Pharmacokinetics of clozapine and its metabolites in psychiatric patients: plasma protein binding and renal clearance / G. Schaber et al.. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 194. - P. 945-954.

114. Response to compilations of therapeutic drug levels / D.R.A. Uges Ed. // TIFT Bulletin Int. Assoc. Forens. Toxicol. 1996. - Vol. 26, N 1. - Suppl. -P. 1-16.

115. Simpson, G.M. Clozapine plasma levels and convulsions / G.M. Simpson, T.A. Cooper. // Am. J. Psychiatry. 1978. - Vol. 135. - P. 99-100.

116. Testing human hair for clozapine / P. Kintz, et al.. // Ann. Biol. Clin.- 1996.-Vol.-P. 315-316.

117. Toxicological Analysis / R.K. Mueller Ed.. Leipzig, 1995. - 846 p.

118. Wilhelm, D. High-peformance liquid chromatographic procedure for the determination of clozapine, haloperidol, droperidol, and severel benzodiazepines in plasma / D. Wilhelm, A. Kemper. // J. Chromatogr. 1990. -Vol.-P. 218-224.

119. Wilkinson, G.R. Plasma and tissue binding concentrations in drug disposition / G.R. Wilkinson. // Drug Metab. Rev. 1983. - Vol. 14. - P. 427465.

120. Zweigenbaum, J. Therapeutic Drug Monitoring by LC/MCD -Clozapine, an Example / J. Zweigenbaum, K. Zahlsen, Trond O. Aamo. // J. Clin. Chem. Lab. Med. 2002. - Vol. 40. - P. 285-292.