Химико-токсикологическое исследование лекарственных веществ, применяемых в практике купирования абстинентного синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Киреева, Анна Владимировна

• Киреева, Анна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Киреева, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

1.1. АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ.

1.1.1. Абстинентный синдром при опийной наркомании и принципы его купирования.

1.2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЕЗБОЛИВАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ В ПЕРИОД АБСТИНЕНЦИИ.

1.2.1. Характеристика наркотических анальгетиков, механизм их действия.

1.2.2. Характеристика ненаркотических (неопиоидных) анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств, механизм действия НПВС.

1.3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ.

1.4. БУТОРФАНОЛ.

1.4.1. Применение буторфанола в медицинской практике, механизм действия и побочные эффекты.

1.4.2. Аналитические методы исследования буторфанола.

1.5. ДИКЛОФЕНАК.

1.5.1. Применение диклофенака в медицинской практике, фармакокинетика, побочные действия.

1.5.2. Аналитические методы исследования диклофенака.

1.6. КЕТОРОЛАК.

1.6.1. Применение кеторолака в медицинской практике, метаболизм, побочные действия.

1.6.2. Аналитические методы исследования кеторолака.

1.7. ДОКСИЛАМИН.

1.7.1. Применение доксиламина в медицинской практике, метаболизм, побочные действия.

1.7.2. Аналитические методы исследования доксиламина.

1.8. СОВРЕМЕННЫЕ АНАЛИТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В ХИМИКО

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРИБОРЫ И РЕАКТИВЫ.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА БУТОРФАНОЛА, КЕТОРОЛАКА, ДИКЛОФЕНАКА И ДОКСИЛАМИНА.

3.1. Разработка условий ТСХ-анализа буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина. Количественное определение исследуемых веществ методом хроматоденситометрии.

3.2. Определение буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина методом газовой хроматографии.

3.3. Разработка условий анализа буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.3.1. Выбор сорбента и условий детектирования.

3.3.2. Выбор подвижной фазы.

3.3.3. Качественное и количественное определение исследуемых веществ методом ВЭЖХ.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СПЕКТРАЛЬНЫХ МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ БУТОРФАНОЛА, КЕТОРОЛАКА, ДИКЛОФЕНАКА И ДОКСИЛАМИНА.

4.1. Изучение возможности применения РЖ-спектроскопии для идентификации исследуемых веществ.

4.2. Разработка методик обнаружения и количественного определения буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина методом УФ-спектрометрии.

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БУТОРФАНОЛА, КЕТОРОЛАКА, ДИКЛОФЕНАКА И ДОКСИЛАМИНА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ.

5.1. Изолирование буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина из биологических жидкостей (кровь, моча).

5.1.1. Выбор условий экстракции буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина из водных растворов.

5.1.2. Экстракция буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина из мочи.

5.1.3. Экстракция буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина из крови.

5.2. Определение буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина в биологических жидкостях экспериментальных животных.

5.3. Определение буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина в моче при совместном присутствии с другими наркотическими средствами.

5.4. Сохраняемость буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина в крови и моче экспериментальных животных.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологическое исследование лекарственных веществ, применяемых в практике купирования абстинентного синдрома»

Актуальность проблемы. Масштаб злоупотребления наркотическими средствами, а также соединениями, обладающими подобным действием на организм, в Российской Федерации год от года неуклонно расширяется. Эта проблема становится одной из важнейших социальных проблем [27,78]. За последнее десятилетие число только официально зарегистрированных наркозависимых людей в России возросло в 10 раз [18,39]. По данным органов здравоохранения в России на 1 января 2006 года на учете Наркологических диспансеров состояло более 765 тысяч лиц, злоупотребляющих наркотическими средствами, из них 689,5 тысяч - с диагнозом «наркомания». По экспертным оценкам реальное количество потребителей наркотиков превышает данные показатели в 5-10 раз [11]. Постоянное увеличение потребления психотропных препаратов отмечается в первую очередь в подростковой и молодежной среде, о чем свидетельствует тот факт, что по сравнению с 2005 годом количество подростков, больных наркоманией, в 2006 году увеличилось на 27,5%. Особую тревогу вызывает снижение среднего возраста людей, употребляющих наркотические средства и психотропные вещества. В 2005 году поставлен диагноз наркомания свыше 9 тыс. детей в возрасте до 14 лет [34,82]. По данным отделений интенсивной терапии острых отравлений частота отравлений психотропными препаратами составляет 75-85% от общего числа поступающих больных. Следует обратить внимание на тот факт, что средний возраст пациентов, доставляемых в отделения острых отравлений в связи с острой интоксикацией наркотическими средствами, не превышает 27 лет [4]. Подавляющее большинство наркоманов (67,3%) составляют лица в возрасте до 30 лет [82].

Токсикологическую ситуацию в стране усугубляет целый ряд факторов. Во-первых, распространение психотропных веществ, изготовляемых кустарным способом, зачастую затрудняет проведение клинической и лабораторной диагностики. Токсическое действие кустарных наркотических средств усиливается вследствие загрязнения их в процессе изготовления растворителями, добавками, используемыми с целью усиления токсического эффекта или с целью обмана «покупателя» (тальк, мел, крахмал, сода, сахарная пудра, хингамин, сульфат, силикат магния) [20,22]. В таких случаях клиническая картина обусловлена не только действием самих наркотических анальгетиков, но и «эффектом второго соединения». Во-вторых, в токсикологической практике часто встречаются отравления накротическими средствами в комбинации с психотропными препаратами. При этом на фоне клиники отравления опиоидами чаще всего обнаруживаются проявления, связанные с приемом бензодиазепинов, атропина, димедрола, амфетаминов. Особенно тяжело протекают отравления смесями наркотических средств, например, комбинацией героин/кокаин («спид-болл»). Подобная ситуация наблюдается и в других странах. Так, по данным центрального департамента и центра токсикологического контроля г. Нью-Йорка за период 2004-2005 гг. зарегистрировано 465 случаев передозировки «уличными наркотиками»; в клинической картине отравления героином преобладали клинические эффекты скополамина, антихолинергических веществ [3,39].

Особую озабоченность в последнее время вызывает злоупотребление лекарственными препаратами, обладающими обезболивающим эффектом, а также снотворным и седативным действием, в среде лиц, страдающих наркозависимостью. Такие препараты используются в клинической практике в качестве заменителей наркотических средств в период абстиненции. К их числу следует отнести буторфанол, доксиламин, кеторолак, имован, феназепам, терпинкод, амитриптилин, пипольфен, диклофенак. В связи с расширением контингента, злоупотребляющего наркотическими средствами, постоянно ведутся поиски новых веществ по анальгетической активности не уступающих, а по безопасности значительно превышающих современные препараты. Круг этих лекарственных препаратов постоянно расширяется. Все большая доступность этих веществ способствует распространению наркомании. В результате проведенных сотрудниками кафедры ОиУФ СПХФА исследований установлено, что спрос из аптечных организаций на данные препараты возрос [25,63]. Это в свою очередь (по данным бюро судебно-медицинской экспертизы (БСМЭ)) привело к увеличению числа острых отравлений ими, в том числе и со смертельным исходом. При одновременном применении буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина с опийными алкалоидами, производными барбитуровой кислоты, производными 1,4-бензодиазепина, нейролептиками, транквилизаторами отмечается усиление угнетающего влияния на центральную нервную систему, что также приводит к летальному исходу. По данным БСМЭ г. Санкт-Петербурга и Ленинградской области, а также Центра по лечению острых отравлений СПб НИИ Скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, следует отметить: число отравлений доксиламином составило в 2006 году 46, кеторолаком - 7, имованом - 10, диклофенаком - 12, буторфанолом - 2, препаратом терпинкод - 18, амитриптилином - 280, производными 1,4-бенздиазепина, в том числе феназепамом - 1066.

Анализ литературных данных показал, что данные химико-токсикологического анализа буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина противоречивы, нет систематических исследований по разработке методик изолирования, обнаружения и количественного определения. В связи с отсутствием методик химико-токсикологического анализа биологических объектов на присутствие буторфанола, кеторолака, диклофенака, доксиламина судебно-химические отделения БСМЭ и химико-токсикологические лаборатории наркодиспансеров испытывают значительные затруднения для доказательства отравления или исключения использования этих лекарственных препаратов в немедицинских целях, в том числе при приеме совместно с наркотическими средствами, психотропными и другими токсическими веществами.

Целью работы является разработка методик химико-токсикологического анализа буторфанола, кеторолака, диклофенака, доксиламина в вещественных доказательствах и биологических жидкостях при судебно-химическом и химико-токсикологическом исследовании, и внедрение их в практику судебно-химических отделений БСМЭ и химикотоксикологических лабораторий наркологических диспансеров России.

Задачи, которые необходимо было решить для достижения поставленной цели:

- изучить особенности выделения (изолирования) исследуемых веществ из водных растворов разными органическими растворителями и их смесями, выявить закономерности процесса изолирования и влияния на него разных факторов, определить универсальный изолирующий агент.

- разработать методики изолирования исследуемых веществ из биологических жидкостей (кровь, моча).

- определить возможность использования спектральных методов при судебно-химическом исследовании изучаемых веществ.

- разработать методики качественного определения доксиламина, буторфанола, кеторолака и диклофенака методами хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ), газожидкостной (ГЖХ), высокоэффективной (ВЭЖХ), газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ/МС), УФ, ИК-спектроскопии, хроматоденситометрии, цветных и осадочных реакций.

- предложить методы количественного определения исследуемых веществ, выделенных из биологических жидкостей. Сравнить сопоставимость и воспроизводимость этих методов. определить сроки сохраняемости доксиламина, буторфанола, кеторолака и диклофенака в гнилостно разлагающихся биологических жидкостях.

- разработать общую схему химико-токсикологического анализа при отравлениях изучаемыми веществами.

Научная новизна: Впервые выявлены особенности изолирования изучаемых веществ из водных растворов и биологических жидкостей разными органическими растворителями и их смесями. Установлено, что на процесс изолирования из биологических жидкостей методом жидкость-жидкостной экстракции влияет структура анализируемого соединения, его рКа, связь с биологической матрицей, рН среды и высаливающий реагент, растворитель или смесь растворителей.

На основе методов УФ, ИК-спектроскопии, ТСХ, ВЭЖХ, ГХ/МС разработаны оригинальные методики обнаружения доксиламина, буторфанола, кеторолака и диклофенака при совместном присутствии с наркотическими и психотропными веществами, их качественного и количественного определения с использованием оборудования, рекомендованного МЗ CP РФ для оснащения химико-токсикологических лабораторий и Центров по лечению острых отравлений.

Установлено, что ИК-спектроскопия не может быть использована для изучаемых веществ, выделенных из биологических жидкостей, а только для "вещественных доказательств". Метод УФ-спектрометрии не позволяет идентифицировать диклофенак и буторфанол при совместном присутствии с наркотическими анальгетиками, но может быть использован при их совместном присутствии с нестероидными противовоспалительными средствами. Для доксиламина и кеторолака этот метод может быть использован. При проведении анализа методом ВЭЖХ следует использовать градиентный режим, при ГХ/ЭЗД исследовании следует проводить дериватизацию буторфанола. При исследовании методом ГХ/МС определены характеристичные ионы исследуемых веществ. Установлено, что для ГХ/МС определения буторфанола необходимо синтезировать его пентафторпропионильные и триметисилильные производные.

Впервые определены необходимые объем и полнота судебно-химического исследования, позволяющие достоверно установить факт отравления изученными препаратами при летальном исходе и при приеме их в немедицинских целях.

Практическая значимость. Разработаны оригинальные экономичные методики изолирования, обнаружения и количественного определения буторфанола, кеторолака, диклофенака и доксиламина в биологических жидкостях (кровь, моча). Использование цветных и осадочных реакций (на предварительном этапе), разных видов хроматографиии, УФ, ИК-спектроскопии, ГХ/МС позволяет достоверно установить факт отравления изученными препаратами. Доказано и обосновано применение этих методик в практике химико-токсикологических лабораторий, что позволяет сократить время диагностирования отравления изученными препаратами, дать оценку степени отравления для оказания своевременной медицинской помощи пострадавшему. Разработанные методики апробированы, утверждены и внедрены в практику работы судебно-химических отделений БСМЭ Ленинградской, Новгородской, Рязанской областей, г. Санкт-Петербурга, химико-токсикологических лабораторий Центра по лечению острых отравлений СПб НИИ Скорой помощи им. И.И. Джанелидзе и ГУЗ МНД № 1; в учебный процесс Региональных центров аналитической диагностики наличия наркотических средств, психотропных и других токсических веществ, Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической и Пермской государственной фармацевтической академий (Акты о внедрении).

Апробация работы. Основные материалы работы доложены на международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической ' академии (Санкт-Петербург, 2004), юбилейной конференции «Подготовка кадров для фармацевтической промышленности», посвященной 60-летию факультета промышленной технологии лекарств (Санкт-Петербург, 2005), научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2006, 2007), региональной научной конференции студентов и аспирантов («Молодые ученые - практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 2007).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (4-х глав), выводов, списка литературы, включающего 152 наименования (69 источников зарубежной литературы), приложения, содержит 29 таблиц и 20 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Киреева, Анна Владимировна

выводы

1. Впервые выявлены особенности и определены оптимальные условия изолирования изучаемых веществ из водных растворов и биологических жидкостей при совместном присутствии и при целенаправленном исследовании. Установлено, что на процесс изолирования из биологических жидкостей влияет растворитель или смесь растворителей, строение анализируемого соединения, его рКа, связь с биологической матрицей, рН среды и высаливающий реагент.

2. Разработанные методики изолирования исследуемых веществ при целенаправленном исследовании просты, экономичны и позволяют выделить из крови около 80% буторфанола и доксиламина, 70% диклофенака, 75% кеторолака; из мочи - около 90% буторфанола, диклофенака и доксиламина, 85% кеторолака.

3. Разработаны условия обнаружения и разделения буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина методами ТСХ, ВЭЖХ, ГХ/ЭЗД, ГХ/МС и ИК-, УФ-спектроскопии, применяемыми в химико-токсикологическом анализе. Доказано экспериментально, что ИК-спектроскопия не может быть использована для изучаемых веществ, выделенных из биологических жидкостей, а только для "вещественных доказательств". Метод УФ-спектрометрии не позволяет идентифицировать диклофенак и буторфанол при совместном присутствии с наркотическими анальгетиками, но может быть использован при их совместном присутствии с НПВС. Для доксиламина и кеторолака этот метод может быть использован. При проведении анализа методом ВЭЖХ следует использовать градиентный режим, при ГХ/ЭЗД исследовании - предварительно проводить дериватизацию буторфанола.

4. При исследовании изученных соединений, выделенных из биологических жидкостей, методом ГХ/МС установлено, что в масс-спектре основания буторфанола и диклофенака с незначительной интенсивностью присутствует пик молекулярного иона m/z 327; 296, для кеторолака и доксиламина - отсутствует. Поэтому буторфанол следует идентифицировать по иону m/z 272(100%), образующемуся в результате выброса из молекулярного иона циклобутильного фрагмента, кеторолак - по иону m/z 211(100%), образующемуся в результате [М1"' -С02], доксиламин - по трем интенсивным ионам, два из которых (m/z 58(100%), 71) относятся к четвертичным аммониевым и один (m/z 182) - третичный карбкатионовый, диклофенак - по ионам m/z 279(277) - [МГ-НгО], 214(100%) и полном совпадении масс-спектров со спектрами стандартного образца и данными библиотек масс-спектров.

5. Разработаны методики количественного определения буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, спектрофотометрии и для трех последних соединений - высокоэффективной денситометрии. Установлено, что методы ВЭЖХ и денситометрия позволяют одновременно проводить качественный и количественный анализ исследуемых веществ, в том числе в присутствии с наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. Относительные погрешности определения буторфанола, диклофенака, кеторолака и доксиламина в биологических жидкостях составляют 5-10%.

6. При сравнении методов количественного определения исследуемых веществ, выделенных из биологических жидкостей, установлено, что полученные результаты близки и воспроизводимы, и эти методы могут быть использованы в БСМЭ и наркологических диспансерах с разной степенью оснащенности приборами.

7. При изучении сохраняемости исследуемых веществ в гнилостно измененных биологических жидкостях впервые установлено, что в течение 6-ти месяцев в крови и моче сохраняется соответственно 25 и 30% от первоначального количества буторфанола, 26 и 47% - диклофенака, 56 и 58% - кеторолака, 62 и 74% - доксиламина.

8. По результатам исследования разработаны общая схема и схемы для целенаправленного судебно-химического исследования биологических жидкостей на буторфанол, диклофенак, кеторолак и доксиламин, позволяющие установить или исключить факт отравления исследуемыми веществами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Киреева, Анна Владимировна, 2008 год

1. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия : учебник / В.Г. Беликов. -Пятигорск, 2003.-720 с.

2. Белобородов, B.JI. Количественное определение компонентов метацизина в биологических жидкостях / B.JI. Белобородов, М.Г. Цыбулина, Н.А. Тюкавкина // Хим. фарм. журнал. - 2000. - Т.34. - №12. - С. 41-44.

3. Беляев, А.В. Исследование наркотических средств с предварительной пробоподготовкой методом твердофазной экстракции / А.В. Беляев // Новые лекарственные препараты. 2001. - 37. - С. 23-25.

4. Беляев, А.В. Клинико-фармакологический дайджест по наркотическим анальгетикам / А.В. Беляев, Н.В. Алексеенко // Национальный мед. университет им. акад. А.А. Богомольца. Киев, 2005. - 21 с.

5. Букреева, Л.П. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного СФМ-детектирования / Л.П. Букреева, П.Е. Кузнецов, А.В. Панфилов // Хим. фарм. журн. - 2000. - № 5. - С. 55-56.

6. Бушуев, Е.С. Современные проблемы химико-токсикологического анализа наркотических средств и психотропных веществ : учеб.-метод. пособие / Е.С. Бушуев, Р.В. Бабаханян, В.Н. Куклин. СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2003. - 127 с.

7. Вейн, A.M. Боль и обезболивание / A.M. Вейн, М.Я. Авруцкий. М.: Медицина, 1997. - 280 с.

8. Веселовская, Н.В. Наркотики / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко. -М.: Триада-Х, 2000. 206 с.

9. Влияние наркомании на социально-экономическое развитие общества / под ред. Стародубова В.И. // Институт экономики УрО РАН. -Екатеринбург, 2006. С. 10.

10. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии / Ф. Гейсс. М.: Наука, 1999. т. 1. - 406 е., т.2. - 348 с.

11. Гольдберг, К.А. Введение в газовую хроматографию / К.А. Гольдберг, М.С. Вигдергауз. М.: Химия, 1990. - 352 с.

12. Государственная фармакопея СССР : общие методы анализа / М-во здравоохранения СССр. XI изд., доп. - М.Медицина, 1987. - Вып. 1. - 336 с.

13. Данилова, Н.Н. Физиология высшей нервной деятельности / Н.Н. Данилова, A.JI. Крылова. М.: Учебная литература, 1997. - 322 с.

14. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ (обзор) / Е.В. Дегтерев, А.В. Гаевский, Е.А. Зенкова // Хим. фарм. журн. - 1998. - Т.32. - № 8. - С. 48-54.

15. Еременко, В.В. Генеральные доминанты наркоугрозы российскому обществу : монография / В.В. Еременко. М.: Граница, 2005. — 368 с.

16. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. М.: Мысль, 1993. - 272 с.

17. Использование различных методов анализа при исследовании биологических жидкостей на присутствие хингамина / О.Ю. Стрелова, А.Б.

18. Вожева, Е.А. Слонимская, Л.Ф. Стрелкова // Судебно-медицинская экспертиза. Т. 50. - № 3. - С. 31-33.

19. Калачев, Б. Ф. Борьба с транснациональным распространением наркотиков / Б.Ф. Калачев // Информационный бюллетень HI {Б Интерпола в Российской Федерации. М., 1995. - № 15. - С. 37-43.

20. Карасек, Ф. Введение в хромато-масс-спектрометрию / Ф. Карасек, Р. Клемент. М.: Мир, 1993. - 236 с.

21. Кароль, А.Н. Неподвижные фазы в газожидкостной хроматографии: справочник / А.Н. Кароль. М.: Химия, 1985 - 240 с.

22. Ковальзон, В.М. Поиски «гормона сна» / В.М. Ковальзон // Природа. 1983. - № 4. - С.13-21.

23. Комплексные меры противодействия злоупотреблению наркотиками и их незаконному обороту на 2002-2004 годы : постановление Правительства РФ от 23 января 2002 г. N 44. 2002. - (http://npa-gov.garweb.ru:8080/public/default.asp?no=12025516).

24. Кривошапкин, А.Л. Физиология боли. Современные концепции и механизмы. Обзор иностранной литературы / А.Л. Кривошапкин // Боль и ее лечение. (http://www.painstudy.rn/matls/review/fizio.litm).

25. Крыжановский, С.А. Современные лекарственные препараты / С.А. Крыжановский, М.Б. Вититнова. М.: Рипол-классик, 2000. - 1040 с.

26. Кукушкин, М.Л. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов / М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк // Materia Medica. -1997. № 3. - С. 5-21.

27. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России : справочник. М.: АстраФармСервис, 1993. - 323 с.

28. Личко, А.Е. Подростковая наркология : руководство для врачей / А.Е. Личко, B.C. Битенский. Л.: Медицина, 1991. - 304. с.

29. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М.: Медицина, 1999. - 368 с.

30. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.

31. Мелентьев, А.Б. Обнаружение буторфанола и его основных метаболитов в моче методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / А.Б. Мелентьев, Д.Г. Ким. (http://forchem.narod.ru/Butor.pdf).

32. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / А.Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. 2002. -№4. - С. 15-21.

33. Михайлов, Б.П. Противодействие незаконному обороту наркотиков: актуальные проблемы и пути их решения : монография / Б.П. Михайлов. -М.: Граница, 2003. 360 с.

34. Моисеев, Д.В. Использование метода ВЭЖХ в биофармацевтических исследованиях лекарственных веществ, производных пиримидина / Д.В. Моисеев, С.И. Марченко // Хим. фарм. журнал. — 2002. -Т.41. - № 1. - С. 26-32.

35. Насыбуллина, Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) / Н.М. Насыбуллина // Хим. -фарм. журнал. 1999. - № 2. - С. 30-35.

36. НД 42 11721 - 01 Буторфанола тартрат. Субстанция. Фирма — производитель : «Айвакс-ЦР а.с.», Чешская республика / Фармакопейный Государственный комитет. - М., 2001. - 9 с.

37. НД 42 4810 - 95 Диклофенак натрия. Субстанция. Фирма -производитель : Ниньбо Смарт, Китай / Фармакопейный Государственный комитет. - М., 1995. - 8 с.

38. НД 42 5070 - 95 Кеторолака трометамин. Субстанция. Фирма -производитель : Люпин лабораториз, Индия / Фармакопейный Государственный комитет. - М., 1995. - 4 с.

39. НД 42 7572 - 97 Диклофенак натрия. Субстанция. Фирма -производитель : Чемо Иберика, Испания / Фармакопейный Государственный комитет. - М., 1997. - 4 с.

40. НД 42 8805 - 98 Кеторолака трометамин. Субстанция. Фирма -производитель : Чемо Иберика, Испания / Фармакопейный Государственный комитет. - М., 1998. - 4 с.

41. НД 42 9157 - 98. Препарат доксиламнн. В лекарственной форме таблетки шипучие 15 мг. Фирма - производитель : Upsa Laboratoires, а division of Bristol-Myers Squibb Company, Франция / Фармакопейный Государственный комитет. - М., 1998. — 14 с.

42. НД 42 9158 - 98. Препарат доксиламин. В лекарственной форме таблетки покрытые оболочкой 15 мг. Фирма - производитель : Upsa Laboratoires, a division of Bristol-Myers Squibb Company, Франция / Фармакопейный Государственный комитет. -М., 1998. - 16 с.

43. Обнаружение реладорма и донормила при судебно-химическом исследовании трупного материала / А.Ф. Фартушный, А.П. Сухин, А.И. Герасименко, В.В. Шевченко, Е.А. Сборщик // Судебно-медицинская экспертиза. 2005. - Т.48. - № 2. - С. 38-41.

44. Осипова, Н.А. Порядок и сроки назначения наркотических анальгетиков : метод. Указания / Н.А. Осипова. Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена. - М., 2002. -32с.

45. Отто, М. Современные методы аналитической химии : в 2-х т. / М. Отто. М.: Техносфера, 2003. - Т1. - 416 с.

46. Пятницкая, И.Н. Наркомании : руководство для врачей / И.Н. Пятницкая. М.: Медицина. - 1994. - 544 с.

47. PJIC Энциклопедия лекарств / под ред. Ю.Ф. Крылова. - изд. 15-е. - М.: PJIC - 2007. - 1488 с.

48. Сакодынский, К.И. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский, В.В. Бражников, С.А. Волков. — М.: Химия, 1995. 462 с.

49. Саломатин, Е.М. Судебно-химический анализ трупного материала на наличие лекарственных и наркотических соединений / Е.М. Саломатин, Э.Г. Николаева // Суд. мед. экспертиза. - 1988. - № 3. - С. 33-34.

50. Соколова, Л.И. Определение антибиотиков цефалоспоринового ряда в биологических объектах методом обращено-фазовой ВЭЖХ / Л.И. Соколова, А.П. Черняев // Хим.- фарм. журнал. 2002. - Т.36. - № 5. - с. 3945.

51. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 6 изд. -М.: АстраФармСервис, 2001. - 1536 с.

52. Справочник путеводитель практикующего врача. 2000 болезней от А до Я / под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. - 2-е изд. - М.: Гэотар-Мед, 2003.- 1344 с.

53. Столярова, Б.В. Практическая газовая и жидкостная хроматография. Б.В. Столярова, И.М. Савинов, А.Г. Витенберг. СПб.: Издательство СПб университета, 1998. - 612 с.

54. Стыскин, E.JI. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / E.JI. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М.: Химия, 1986.-330 с.

55. Твердофазные методы иммуноферментного анализа гербицидов симазина и атразина / Б.Б. Дзантиев, А.В. Жердев, О.Г. Романенко, Н.А. Титова, Ж.Н. Трубачева, Т.В. Чередникова, С.А. Еремин // Прикладная биохимия и микробиология. 1995. - № 31. - С. 134-139.

56. Токсикологическая химия : учебник / под ред. Т.В. Плетневой. -М.: Гэотар-Мед, 2005. 277 с.

57. Ураков, И. Г. Гашишная и опийная наркомании: сравнительный анализ клинико-социального прогноза // Безопасное использование психотропных и наркотических веществ (по материалам трёх семинаров в СССР). — М., 1984. — С. 233-240.

58. Фармакология : учебник / под ред. Р.Н. Аляутдина. М.: Гэотар-Мед, 2004. - 592 с.

59. Физиология человека : учебник / под ред. В.М.Смирнова. М.: Медицина, 2002. - 608 с.

60. ФСП 42 00022104 - 01 Буторфанола тартрат раствор для инъекций в ампулах 0,2%. Фирма - производитель : ФГУП «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко, Россия, 2001. - 10 с.

61. Харкевич, Д.А. Фармакология : учеб. для студентов мед. вузов / Д.А. Харкевич. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 560 с.

62. Химико-токсикологическое исследование буторфанола / А.В. Киреева, А.Б. Вожева, Н.В. Сайгушкин, А.А. Ваталев, С.В. Волченко, В.Н. Куклин // Судебно-медицинская экспертиза. 2008. - № 2. - С.37-39.

63. Химико-токсикологическое исследование диклофенака в биологических жидкостях и вещественных доказательствах / Е.А. Бадягин,

64. А.В. Киреева, А.Б. Зеленцова, В.Н. Куклин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская гос. фармац. академия. Вып. 62. - Пятигорск, 2007. - С. 248-249.

65. Химико-токсикологическое исследование доксиламина / А.В. Киреева, А.Б. Вожева, С.М. Бахтина, С.В. Волченко, В.Н. Куклин. // Судебно-медицинская экспертиза. 2007. - №3. - С.22-25.

66. Черкесов, В.В. Об итогах оперативно-служебной деятельности ФСКН России в 2005 году и задачах на 2006 год / В.В. Черкесов // Наркомат. -2006.-№27.- С.13.

67. Чурюканов, В. Фармакология болеутоляющих средств / В. Чурюканов, М. Чурюканов // Врач. 2002. - № 4. - С. 29-33.

68. Шабанов, П.Д. Основы наркологии / П.Д. Шабанов. СПб., «Лань». -2002.-261 с.

69. Штерн, Э. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии / Э. Штерн, К. Тиммонс. М.: Мир, 1974. - 296 с.

70. Щелоков, А.С. Анализ наркоситуации в России и прогноз ее развития / А.С. Щелоков // Современные проблемы государства и права : сб. науч. трудов. Вып. 10. - Н.Новгород: Изд-во Нижегор. Акад. МВД России, 2006. - С. 217-233.

71. Элленхорн, М. Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека : в 2-х т. / М. Дж. Элленхорн. М.: Медицина, 2003. - Т. 1. - 1029 с.

72. Aabaken, L. Non steroidal antiinflammatory drugs: Extending the scope of gastrointestinal side effects / L. Aabaken // Aliment Pharmakol. Ther. 1992. -№6.-P. 143-162.

73. Agiiera, A. Application of gas chromatography hybrid chemical ionization mass spectrometry to the analysis of diclofenac in wastewater samples / A. Agiiera, M. Mezcua, F. Mocholi // Journal of Chromatography A. - 2006. - Vol. 1133. - P. 287-292.

74. Alfille, P.H. Opioid antagonists / P.H. Alfille, C.E. Roscow // International anesthesiology clinics. 1991.- Vol. 29 .- № 2. - P. 83-92.

75. Allen, D.L. The use of supercritical fluid extraction for the determination of amphetamines in hair / D.L. Allen, J.S. Oliver // Forensic Sci. Int. 2000. -Vol. 107.-P. 191-199.

76. AMA drug evaluations. 5-th ed. - Chicago, Illinois: American Medical Association, 1985. - P. 1885.

77. Analysis of cyanide in blood by headspace solid-phase microextraction (SPME) and capillary gas chromatography / K. Takekawa, M. Oya, A. Kido, O. Suzuki // Chromatographia. 1998. - Vol. 47. - P. 209-214.

78. Appleby, D.Y. Diclofenak (Voltaren) overdose / D.Y. Appleby // Drug Itell Clin Pharm.-1981.-Vol. 15.-P. 129-130.

79. Arthur, C. Solid phase microextraction with thermal desorption using fused silica optical fibres / C. Arthur, J. Pawliszyn // Analytical Chemistry. 1990. -Vol. 62.-P. 2145-2148.

80. Bailey, P.L. Narcotic intravenous anesthetics / P.L. Bailey, Т.Н. Stanley // Anesthesia. New York: Churchill Livingstone, 1990. - P. 367-386.

81. Baselt, R.C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man / R.C. Baselt, R.H. Cravey. 4-th ed. Florida, 1995. - 802 p.

82. Bateman, D.M. Diclofenak and cystitis: Grounds for with drawal? / D.M. Bateman // Br. Med J. 1994. - Vol. 309. - P. 552-553.

83. Benedetti, C. Acute pain: A review of its effects and therapy with systemic opioids / C. Benedetti, C.R. Chapman, G. Giron // Opioid Analgesia: Recent Advances in Systemic Administration. New York: Raven Press, 1990.-P. 367-424.

84. Berezkin, V.G. New thin-layer chromatography plate with a closed sorbent layer and details of its application / V.G. Berezkin, V.V. Buzaev // J. Chromatography, A. 1997. - Vol. 758. - P. 125-134.

85. Bovill, J.G. Pharmacokinetics of opioid agonists and antagonists / J.G. Bovill // Bailliere s clin. Anesthesiol. 1991. - Vol. 5. - № 3. - P. 593-613.

86. Bright, T.P. Suspected central nerval system toxicity from in adverted non steroidal anti-inflammatory drugs overdose / T.P. Bright, C.J. Menulty // DISP Ann. Pharmacother. 1991. - Vol. 25. - P. 1066-1067.

87. Brooks, D.R. Clinical Pharmacokinetics of Ketorolac tromethamine / D.R. Brooks, F. Jamali // Clin. Pharmacokin. 1992. - Vol. 23. - P. 415-427.

88. Buck, M.L. Opioids and other analgesics. Adverse effects in the intensive care unit / M.L. Buck, J.L. Blummer // Critical care clin. 1991. - Vol. 7. -№3.-P. 615-637.

89. Bush, T.M. Non steroidal antiinflammatory drugs: Proposed guidelines for monitoring toxicity / T.M. Bush, T.L. Shotzauer, K. Imai // West J. Med. -1991.-Vol. 55.-P. 39-42.

90. Characterization of doxylamine and pyrilamine metabolites via thermospray/mass spectrometry and tandem mass spectrometry / W.A. Korfmacher, C.L. Holder, L.D. Betowski, R.K. Mitchum // Biological Mass Spectrometry. 2005. - Vol. 15. - P. 501 - 508.

91. Choi, Y.H. Strategies for supercritical fluid extraction of hyoscyamine and scopolamine salts using basified modifiers / Y.H. Choi, Y. W. Chin, J. Kim / J. Chromatography, A. 1999. - Vol. 863. - P. 47-55.

92. Clarke's analysis of drugs and Poisons / ed. By A.C. Moffat, M.D. Osselton, B.Widdop. London: Pharmaceutical Press, 2004. - 1632 p.

93. Clarke's isolation and identification of drugs in pharmaceuticals body fluids and post-mortem material / ed. A.C. Moffat- London: The Pharmaceutical Press, 1986.- 1230 p.

94. Combs, M.T. Packed column supercritical fluid chromatography-mass spectroscopy (a review) / M.T. Combs, M. Ashraf-Khorassani, L.T. Taylor // J. Chromatography А/ 1997. - Vol. 785. - P. 85-100.

95. Cross, S.A. Pathophisiology of pain / S.A. Cross // Mayo clinic proceedings. 1994. - Vol. 69. - № 4. - P. 375-383.

96. Davis, G.A. Pharmacokinetics of Butorphanol Tartrate Administered From single-dose intranasal sprayer / G.A. Davis, A.C. Rudy // American Journal of Health-System Pharmacy. 2004. - Vol. 61. - № 3. - P. 261-266.

97. Detection of ten local anaesthetics in human blood using solid-phase microextraction (SPME) and capillary gas chromatography / T. Kumazawa, X.P. Lee, K. Sato et. Al. // Japanese Journal of Forensic Toxicology. 1995. - Vol. 13. -P. 182-188.

98. Determination of diclofenak in human plasma by selected ion monitoring / M. DelPuppo, G. Cigghetti, M.G. Kien at al // Biol. Mass Spectrum. -1991.-№20.- P. 426-430.

99. Determination of some carbamate pesticides in human body fluids by headspace solid-phase microextraction and gas chromatography / H. Seno, T. Kumuzawa, A. Ishii et al. // Japanese Journal of Forensic Toxicology. 1996. -Vol. 14.-P. 199-203.

100. Doan, K.M. Steady-State Brain Concentrations of Antihistamines in Rats / K.M. Doan, S.A. Wring, L.J. Shampine // Pharmacology. 2004. - Vol. 72. - № 2. - P. 92-98.

101. Farre, M. Recently developed GC/MS and LC/MS methods for determining NSAIDs in water samples / M. Farre, M. Petrovic, D. Barcelo // Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2007. - Vol. 387. - P. 1203-1214.

102. Gal, T.J. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression / T.J. Gal // Anesthesiology. 1998. - Vol.69. - № 3. - P. 818.

103. Goetz, C.M. Anaphylactoid reaction following ketorolac tromethamine administration / C.M. Goetz, J.A. Sterchele, E.P. Harchelroad // Ann. Pharmacoter. 1992. - Vol. 26. - P. 1237-1238.

104. Havllar, J. NSAIDs, Cox-2 inhibitors and gut / J. Havllar, I. Bjarnason // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 521-522.

105. Hoskin, P.J. Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states / P.J. Hoskin, G.W. Hanks // Drugs. -1991. Vol. 41. - № 3. - P. 326-344.

106. Howard, A.G. Thin-layer chromatography with potential / A.G. Howard, T. Shafik//LC-GC Europe.-2000.-Vol. 13.-P. 104-113.

107. Irreversible renal failure following diclofenak / J. Boletis, A.J. Williams, J.R. Shortland, C.B. Brown // Nephron. 1989. - Vol. 51. - P. 575-576.

108. Kamarruddin, A. Optimisation of solid phase microextraction (SPME) conditions for headspace analysis of organophosphate pesticides in whole blood // A. Kamarruddin, R. Anderson // /Problems of Forensic Sciences. 2000. - Vol. XLII. - P. 47-58.

109. Ketorolac tromethamine absorption, distribution, metabolism, excretion, and pharmacokinetics in animals and humans / E.J. Mroszczak, F.W. Lee, D. Combs et al. // Drug Met. Disp. 1987. - Vol 15. - P. 618-626.

110. Khali, H. Diclofenak (Voltaren) induced eosinophilic pheumonitis case report and review of the literature / H. Khali, E. Molinary, J. K. Stoller / Arch. Intern. Med. - 1993. - Vol. 153. -P. 1649-1652.

111. Kulling, E.J. Renal impartment after a cute diclofenak, naproxen and sulindak overdoses / E.J. Kulling, E.A. Beckman, A.S. Shagius // Clin. Toxicol. -1995.-Vol. 33.-P. 176-177.

112. Loeb, D.S. Management of gastroduodenopathy associated with use of non steroidal antiinflammatory drugs / D.S. Loeb, D.A. Ahlquist, N.J. Talley // Mayo Clin. Proc. 1992. - Vol. 67. - P. 354-364.

113. McAvoy, Y. Supercritical fluid chromatography in forensic science: a critical appraisal / Y. McAvoy, B. Backstrom, K. Janhunen // Forens. Sci. Int. -1999.-Vol. 99. -P. 107-122.

114. Negligible excretion of unchanged ketoprofen, naproxen, and diclofenak in urine / R.A. Upton, J.N. Buskin, R.L. Williams et al. // J. Pharm. Sci. -1980. Vol. 69. - P. 1254-1257.

115. Pereira, L. Chromatographic aspects in high throughput liquid chromatography/mass spectrometry / L. Pereira, P. Ross // Rapid Comm. Mass Spectrom. 2000. - Vol. 14. - P. 357-360.

116. Pfeifer, S. Biotransformation von Arzneimitteln / S. Pfeifer. Berlin: Veb verlag volkund gesundheit, 1977. - Bd. 2,152-153.

117. Pharmacokinetics of single dose oral and intra-muscular ketorolac tromethamine in elderly vs. young healthy subjects / C. Montoya-Iraheta, D.C. Garg, N.S. Jallad et al. // J. Clin. Pharm. 1986. - Vol. 26. - P. 545.

118. Physicians Desk Reference. Montvale, New Jersey: Medical Economics Co., 1993. - P. 2411-2415.

119. Quan, D.J. Ketorolac induced acute renal failure following a single dose / D.J. Quan, S.R. Kayser // Clin.Tox. 1994. - Vol. 32. - P. 305-309.

120. Resman-Tagroff, B.H. Ketorolac: a parenteral monsteroidal antiflammatory drug / B.H. Resman-Tagroff // Drug Int. Clin. Pharm. 1990. -Vol. 24. - P. 1098-1104.

121. Reversed-phase high performance liquid chromatography of ketorolac and its application to bioequivalence studies in human serum / R.S. Chaudhary, S.S. Gaugwai, K.C. Jindal, S. Khanna // J.Chrom. 1993. - Vol. 614. - P.l80.

122. Schoch, P.H. Acute renal failure in an elderly woman following into muscular ketorolac administration / P.H. Schoch, A. Ranno, D.S. North // Ann. Pharmacoter. 1992. - Vol. 26. - P. 1233-1236.

123. Scott, K.S. Development of a supercritical fluid extraction method for the determination of temazepam in whole blood / K.S. Scott, J.S. Oliver // J. Anal. Toxicol. 1997. - Vol. 21. - P. 297-300.

124. Screening for drugs in serum by electrospray ionization/ collision-induced dissociation and library searching / W. Weinmann, A. Wiedemann, B. Eppinger, M. Renz // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1999. - Vol. 10. - P. 10281037.

125. Shimde, V.L. Simultaneous determination of paracetamol and diclofenac sodium in pharmaceutical preparations by quantitative / V.L. Shimde, N.M. Tendolkar, B.S. Desai // TLC. J. Planar Chromatogr. 1994. - Vol. 7. - P.50-53.

126. Simmons, B.R. Supercritical fluid extraction of selected pharmaceuticals from water and serum / B.R. Simmons, J.T. Stewart // J. Chromatography. B. 1997. - Vol. 688. - P. 291-302.

127. Simple extraction of tricyclic antidepressants in human urine by headspace solid-phase microextraction (SPME) / T. Kumazawa, X.P. Lee, M. Tsai et al. // Japanese Journal of Forensic Toxicology. 1995 - Vol. 13 - P. 25-30.

128. Single dose pharmacokinetics of ketorolac in healthy young and renal impaired subjects / J.J. Martinez, D.C. Garg, L.J. Pages et al. // J. Clin. Pharm. -1987.-Vol. 27.-P. 722.

129. Stan, H.J. On-line coupling of liquid chromatography with thin-layer chromatography / H.J. Stan, F.J. Schwarzer // J. chromatography A. 1998. - Vol. 819.-P. 35-44.

130. Staub, C. Supercritical fluid extraction and hair analysis: the situation in 1999 / C. Staub // Forensic Sci.Int. 1997. - Vol. 84. - P. 205-304.

131. Wieboldt, R. Immunoaffinity ultrafiltration with ion spray HPLC/MS for screening small-molecule libraries / R. Wieboldt, J. Zweigenbaum, J. Henion // J. Anal. Chem. 1997. - Vol. 69. - P. 1683-1691.

132. Wilson, I.D. Practical applications of TLC and HPTLC-MS/MS / I.D. Wilson, W. Morden // LC-GC International. 1999. -Vol. 12. - P. 72-80.

133. Wu, A.T. Simultaneous determination of ketorolac and its hydroxylated metabolite in plasma by high-performance liquid chromatography / A.T. Wu, L.J. Massey // J. Chrom. 1990. - Vol. 534. - P. 241-246.130