Изучение и стандартизация нового лекарственного средства нейропротективного действия пептидной структуры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гусев, Антон Владимирович

• Гусев, Антон Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гусев, Антон Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные методы анализа соединений с пептидной структурой.

1.1.1. Спектроскопические методы анализа.

1.1.2. Хроматографические методы анализа.

1.2. Химические, физические и физико-химические свойства ноопепта.

1.3. Стандартные образцы в анализе лекарственных средств.

1.3.1. Национальные требования к стандартным образцам.

1.3.2. Стандарты сравнения в Фармакопее США.

ВЫВОДЫ ИЗ ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ НООПЕПТА ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ГСО.

3.1. Получение исходного материала для создания ГСО ноопепта.

3.2. Контроль качества стандартных образцов (СО) субстанции ноопепта.

3.2.1. Результаты определения фармакопейных показателей качества.

3.2.2. Спектральные характеристики СО ноопепта.

3.2.2.1. Спектроскопия в инфракрасной области.

3.2.2.2. ЯМР'Н -спектроскопия.

3.2.2.3. УФ-спектроскопия.

3.2.2.4. Масс-спектроскопия.

3.3. Хроматографический анализ СО ноопепта методом ВЭЖХ.

3.3.1. Определение посторонних примесей в субстанции СО ноопепта.

3.3.1.1. Определение калибровочных коэффициентов.

3.3.1.2. Проверка пригодности хроматографической системы.

3.3.1.3. Методика определение содержания посторонних примесей в СО ноопепта.

3.4. Результаты анализа СО ноопепта по всем показателям и ф разработанным методикам.

3.5. Изучение стабильности субстанции ГСО ноопепта и установление сроков годности.

3.5.1. Изучение гигроскопичности субстанции СО ноопепта.

3.5.2. Изучение стабильности субстанции СО ноопепта при хранении.

3.6. Установление норм качества СО ноопепта.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ СУБСТАНЦИИ НООПЕПТА ДЛЯ СОЗДАНИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ ф ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

4.1. Физико-химические свойства и спектральные характеристики субстанции ноопепта для инъекций.

4.1.1. Спектроскопия в инфракрасной области.

4.1.2. УФ-спектроскопия.

4.1.3.ЯМР-спектроскопия. :.

4.2. Определение посторонних примесей в субстанции ноопепта для инъекционных лекарственных форм методом ВЭЖХ.

4.3. Количественное определение субстанции ноопепта для инъекционных лекарственных форм.

4.3.1. Метод спектрофотометрии в количественном анализе ноопепта.

4.3.1.1. Определение количественного содержания ноопепта в субстанции с использованием стандартного образца.

4.3.1.2. Количественное определение ноопепта с использованием удельного показателя поглощения.

4.4. Количественное определение субстанции ноопепта для инъекций методом ВЭЖХ.

4.4.1. Определение количественного содержания ноопепта в субстанции с использованием стандартного образца.

4.5. Результаты анализа субстанции ноопепта для инъекций по всем показателям.

4.6. Устойчивость субстанции ноопепта для инъекционных лекарственных форм при хранении и под воздействием внешних факторов.

4.6.1. Устойчивость субстанции в условиях повышенной влажности.

4.6.2. Изучение влияния на субстанцию ноопепта солнечного света.

4.6.3. Воздействие на субстанцию ноопепта окислителей.

4.7. Установление срока хранения субстанции ноопепта для создания инъекционной лекарственной формы методом «ускоренного старения» и в естественных условиях.

4.8. Установление норм качества субстанции ноопепта для производства инъекционной лекарственной формы.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ НООПЕПТА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОГО ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ.

5.1. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа лиофилизированной ЛФ ноопепта.

5.1.1. Внешний вид, прозрачность, цветность, рН растворов.

5.1.2. Средняя масса и однородность по массе.

5.1.3. Потеря в массе при высушивании лиофилизированной ЛФ ноопепта.

5.1.4. Определение содержания посторонних примесей в лиофилизированной ЛФ ноопепта.

5.1.5. Количественное определение лиофилизированной ЛФ ноопепта.

5.1.6. Определение показателя «Однородность дозирования» лиофилизированной ЛФ ноопепта.

5.2. Результаты анализа лиофилизированной ЛФ ноопепта по всем показателям.

5.3. Изучение стабильности и установление сроков годности ноопепта лиофилизированыого для инъекций.:.

5.4. Установление норм качества ноопепта лиофилизированного для инъекций.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение и стандартизация нового лекарственного средства нейропротективного действия пептидной структуры»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Инсульт — острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) с развитием стойких симптомов поражения центральной нервной системы, характер которых зависит от локализации повреждённой зоны мозга. Инсульт является второй по частоте причиной смерти на земле, ежегодно в индустриально развитых странах одна из десяти смертей связана с ОНМК.

Возникающая на фоне инсульта недостаточность когнитивных функций (внимание, память, пространственная ориентация) протекает на фоне выраженных структурных изменений мозговой ткани. Для лечения возникающих нарушений целесообразно применение препаратов, сочетающих ноотропную активность с нейропротективной. Однако применяемые в настоящее время для лечения когнитивного дефицита ноотропные препараты, имеют ряд ограничений и недостатков. Родоначальник класса ноотропов, пирацетам, в значительном числе случаев недостаточно эффективен, а большинство нейропротективных препаратов, применяемых в настоящее время (антиоксиданты, антагонисты кальциевых каналов), не обладают прямым положительным влиянием на мнестические функции. Кроме того, вводимые церебральные вазодилататоры, вызывающие «обкрадывание» мозговой ткани за счет выраженных изменений общей гемодинамики, могут даже приводить к ухудшению когнитивной активности, особенно у пожилых людей.

В НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН была выдвинута гипотеза о пептидергическом механизме действия пирацетама [17], что послужило основой для создания серии его дипептидных аналогов [80]. Среди синтезированных дипептидов наибольшей активностью обладал этиловый эфир ТЧ-фенилацетил-Ь-пролилглицина (НООПЕПТ). У препарата было выявлено наличие ноотропного [41, 112, 113], нейропротективного [24, 34, 41, 112], а также антитромботического [42] и противовоспалительного [30] эффектов. Фармакокинетическое изучение выявило высокую специфическую биодоступность для тканей мозга [78, 79], а исследование фармакодинамики — вовлечение специфических механизмов действия [33, 42, 1 112, 114, 125].

Инсульт относится к остро развивающимся патологическим состояниям, поэтому для быстрого достижения фармакологического эффекта наиболее эффективным оказывается применение парентеральных лекарственных форм. Кроме того, у ряда больных, в силу их состояния, применение пероральных форм препарата [60] невозможно.

Основываясь на изучении физико-химических свойств ноопепта, при подборе оптимального состава вспомогательных веществ и технологии производства в опытно-технологическом отделе НИИ Фармакологии была разработана инъекционная лекарственная форма ноопепта в виде лиофилизированного порошка [21, 23, 24].

В ходе проведенного фармакологического изучения лиофилизированного порошка ноопепта для инъекций в условиях моделирования локального ишемического повреждения и на модели геморрагического инсульта была показана способность лекарственной формы эффективно снижать расстройства ЦНС. Также было установлено положительное влияние инъекционной формы на обучение и память [58].

Выявленное сочетание у лиофилизированной инъекционной формы ноопепта нейропротективного действия с положительным мнемотропным эффектом, позволяет рассматривать препарат в качестве нейропротектора для лечения инсультов [58].

Исходя из сказанного выше, изучение физико-химических свойств, разработка методик анализа и установление норм качества инъекционной лекарственной формы ноопепта является весьма актуальным.

Цель исследования

Целью настоящей работы являлось изучение химических, физических и физико-химических свойств, разработка методик фармацевтического анализа, установление норм качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы ноопепта в виде лиофилизированного порошка.

Задачи исследования

1. Изучить физические, химические и физико-химические свойства субстанции ноопепта, используемой в производстве инъекционной лекарственной формы (субстанция для инъекций), изучить стабильность и установить нормы качества.

2. Изучить физические, химические и физико-химические свойства, изучить стабильность и установить нормы качества ноопепта лиофилизированного для инъекций.

3. Разработать методики анализа субстанции для инъекций и ноопепта лиофилизированного для инъекций с использованием современных физико-химических методов: хроматографических и спектрофотометрических.

4. Для получения точных и воспроизводимых результатов при применении физико-химических методов в контроле качества субстанции для инъекций и лекарственной формы оценить возможность разработки и применения Государственного стандартного образца (ГСО) ноопепта.

5. Изучить химические, физические и физико-химические свойства серийных образцов субстанции ноопепта, разработать методики анализа, изучить стабильность и установить нормы качества для разработки первичной фармакопейной статьи (ФС) на ГСО ноопепта.

6. Разработать нормативные документы: проекты фармакопейных статей предприятия (ФСП) на субстанцию ноопепта для инъекций и ноопепт лиофилизированный для инъекций.

Научная новизна

Впервые был проведен полный фармацевтический анализ инъекционной лекарственной формы ноотропного препарата пептидной структуры ноопепта по всем показателям, предусмотренным для контроля качества стерильных сухих лекарственных форм.

В рамках работы по созданию инъекционной лекарственной формы был предложен аналитический контроль субстанции ноопепта, используемой в процессе производства для получения лекарственной формы надлежащего качества.

Изучено хроматографическое поведение ноопепта и его возможных примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Подобраны условия, позволяющие добиться оптимального разделения ноопепта и возможных примесей, проводить их идентификацию, количественную оценку, а также идентифицировать и количественно оценивать содержание активного вещества.

Были изучены физико-химические свойства, определена стабильность и установлены нормы качества субстанции ноопепта с целью создания ГСО ноопепта, необходимого для анализа субстанции и лекарственных форм с применением физико-химических методов. В частности, впервые в оценке подлинности серийных образцов ноопепта был применен метод масс-спектрометрии.

Проведено сравнительное исследование ЯМР'Н -спектров ноопепта, снятых в ДМСО-ёб и дейтерированном хлороформе для выбора оптимального растворителя в анализе подлинности ГСО, в результате которого было предложено использовать спектр, снятый в ДМСО-с16, как более простой. Была изучена зависимость соотношения транс- и цис- конформеров растворов ноопепта в ДМСО-с1б от температуры и показано, что соотношение транс- и цис- конформеров ноопепта при изменении температуры исследуемых растворов практически не изменяется.

Изучено влияние различных стрессовых условий на стабильность субстанции ноопепта для инъекций (повышенная влажность, солнечный свет, действие окислителей). Показано, что субстанция устойчива к действию первых двух факторов, а при действии окислителей подвиргается как гидролизу, так и окислению.

Изучена стабильность субстанции и лекарственной формы ноопепта при хранении методом ускоренного старения и при хранении в естественных условиях. На основании полученных результатов были рекомендованы сроки годности для субстанции и лекарственной формы.

Практическая значимость На основании проведенных исследований были впервые разработаны:

- методики анализа субстанции ГСО ноопепта, установлены показатели и нормы качества. Подготовлен проект ФС(т) на ГСО субстанции ноопепта;

- методики и нормы качества субстанции для производства ноопепта лиофилизированного для инъекций. Подготовлен проект ФСП на субстанцию ноопепта для инъекций;

- проведено изучение физико-химических свойств ноопепта лиофилизированного для инъекций, разработаны методики анализа и определены нормы качества. Разработан проект ФСП на лекарственную форму.

Разработанные методики анализа внедрены в опытно-технологическом отделе ГУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН для контроля субстанции и лекарственной формы ноопепта. Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на XIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2006); на IV Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, март 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова в рамках исследований, направленных на поиск и изучение новых фармакологически активных веществ, способных воздействовать на нормальные и патологически измененные функции нервной системы. Базой проведения исследований являлась аналитическая группа опытно-технологического отдела ГУ НИИ фармакологии РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Результаты исследования по установлению норм качества для Государственного стандартного образца субстанции ноопепта.

Результаты исследований по разработке методик анализа для контроля качества субстанции ноопепта для производства ноопепта лиофилизированного для инъекций. Результаты исследований по влиянию различных факторов на качество субстанции.

- Результаты исследования ноопепта лиофилизированного для инъекций, а именно: результаты изучения физико-химических свойств лекарственной формы и исследований по разработке методик ее анализа.

- Полученные результаты экспериментальных исследований по оценке качества субстанции и лекарственной формы с применением стандартного образца ноопепта.

- Результаты по изучению стабильности при различных режимах хранения для субстанции и лекарственной формы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гусев, Антон Владимирович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучены физические, физико-химические свойства и спектральные характеристики субстанции стандартного образца ноопепта методами ИК-, УФ-, ПМР- и масс-спектроскопии. Изучена хроматографическая подвижность стандартного образца ноопепта методом ВЭЖХ.

2. Определены фармакопейные показатели качества стандартного образца ноопепта, разработаны методики определения подлинности методами ИЕС-, УФ- и ПМР-спектроскопии и определения посторонних примесей методом ВЭЖХ.

3. Изучена стабильность субстанции ноопепта для разработки ГСО при хранении методом «ускоренного старения» и в естественных условиях. Установлены нормы качества, срок годности и разработан проект фармакопейной статьи на субстанцию ГСО ноопепта.

4. Изучены физические, физико-химические свойства и спектральные характеристики субстанции ноопепта для инъекционной лекарственной формы. Определены фармакопейные показатели качества субстанции. Получены ИК-, УФ-, ПМР-спектры субстанции ноопепта для инъекционной лекарственной формы, показана возможность идентификации ноопепта в субстанции для инъекционной лекарственной формы этими методами.

5. Разработаны методики определения посторонних примесей в субстанции ноопепта для инъекционной лекарственной формы, идентификации и количественного определения ноопепта методом ВЭЖХ с использованием стандартного образца ноопепта.

6. Изучена стабильность субстанции ноопепта для инъекционной лекарственной формы в условиях повышенной влажности и под действием окислителей. Показано, что ноопепт не гигроскопичен, и не подвергается гидролизу в условиях 90% влажности, но неустойчив к окислению в водных растворах перекиси водорода.

7. Изучена стабильность субстанции ноопепта для инъекционной лекарственной формы при хранении методом «ускоренного старения» и в естественных условиях. Установлены нормы качества, срок годности и разработан проект фармакопейной статьи предприятия на субстанцию для инъекционной лекарственной формы.

8. Изучены физико-химические свойства лиофилизированной лекарственной формы ноопепта для инъекций.

9. Разработаны методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного содержания ноопепта в лекарственной форме методом ВЭЖХ с использованием СО ноопепта. Определены основные показатели качества лиофилизированной лекарственной формы ноопепта.

Ш.Проведено изучение стабильности лиофилизированной лекарственной формы ноопепта методом «ускоренного старения» и установлены предварительные нормы ее качества. На основании проведенных исследований составлен проект фармакопейной статьи предприятия на лиофилизированный порошок ноопепта для инъекций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гусев, Антон Владимирович, 2008 год

1. Арзамасцев А.П., Никуличев Д.Б., Попов Д.М. // Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов. Хим.-фарм.журн. 1989. №4.С. 486-491.

2. Ахрем А. А., Кузнецова А. И. Тонкослойная хроматография. — М.: Наука, 1965.- 174 с.

3. Барнард Дж. Пер. с англ. Современная масс-спектрометрия, М., 1957

4. Бейнон Дж., Масс-спектрометрия и ее применение в органической химии, пер. с англ., М.: Мир, 1964. 702 с.

5. Березкин В. Г. Современное оборудование для тонкослойной хроматографии. //Журн. аналит. химии. 1984. Т. 39. С. 1369-1394.

6. Богуславский А. Н, Эгерт В. Э. Взаимосвязь параметров тонкослойной хроматографии и химического строения гидрофобных аминокислот. // Хим.-фарм. журн. 1986. № 10. С. 234-240.

7. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ. М.: Мир, 1992. - 300 с.

8. Ванчикова Е.В., Кондратенюк Б.М., Сталюгин В.В. Количественный фотометрический анализ. Сыктывкар, 1999. — 35 с.

9. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-8-82, Минздрав СССР, Москва. 1982

10. Высокоэффективная тонкослойная хроматография. М.: Мир. 1979.245 с.

11. П.Вульфсон Н. С., Заикин В. Г., Микая А. И. Масс-спектрометрияорганических соединений М.: Химия, 1986. — 312 с.

12. Гиошон Ж., Гийемен К. Количественная газовая хроматография. М.: Мир. Т. 1.580 с. Т.2 375 с.

13. Горпинченко Н.В. Исследования в области фармацевтического анализа нового ноотропного препарата пептидной структуры: дисс. канд. фарм. наук. Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова; НИИ Фармакология РАМН. М., 2001. - 157 с.

14. Государственные стандартные образцы./ Дорофеев В Л.// Фармацевтическое обозрение. 2002. - № 9

15. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - С. 35

16. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа / МЗ СССР.-11-е изд., доп.-М.: Медицина, 1987.-С. 60

17. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов// Хим.-фарм. ж-л.- 1985.-№11.-С. 1322-1324.

18. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. — М.: Мир, 1992.-403 с.

19. Дженнингс В. Газовая хроматография на стеклянных капиллярных колонках. М.: Мир, 1980. 232 с.

20. Заикин В. Г., Микая А.И., Вдовин В.М. Масс-спектрометрия малых циклов. М.: Наука, 1983. - 160 с.

21. Заявка на выдачу патента РФ на изобретение № 2005138344 от 9.12.2005./ Середенин С.Б., Островская Р.У., Пятин Б.М. и др.

22. Зенкевич И. Г., Иоффе Б. В. Интерпретация масс-спектров органических соединений. Д.: Химия, 1986. — 176 с.

23. Зимина И. А. Разработка составов и технологии лекарственных форм ноопепта: дисс. канд. фарм. наук. — М., 2005.

24. Зимина И.А., Суслина С.Н. и др., Разработка инъекционной лекарственной формы препарата ноопепт и оценка егонейропротективной активности.// Вестник РУДН Сер. Медицина. Специальность «Фармация». 2004. - №4

25. Золотов Ю.А. Аналитическая химия. — М.: Высшая школа, 2000. - Т.2 494 с.

26. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств — субстанций к воздействию влаги и других компонентов воздуха.- М., 1997. — С. 5 9.

27. Исследования по созданию стабильной лекарственной формы ноопепта. / Пятин Б.М., Горпинченко Н.В., Прокофьева В.И. и др. // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. -М.- 1998.-С. 666

28. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. М.: Изд-во МГУ. 1979. 236 с.

29. Киселев А.В., Яшин Я.И. Адсорбционная газовая и жидкостная хроматография. М.: Химия, 1979. 341 с.

30. Коваленко Л.П., Мирамедова М.Г., Алексеева С.В., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа ГВС —111).// Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2002. Т. 65. - № 2. - С. 53-55.

31. Коган Л.А. Количественная газовая хроматография. М.: Химия. 1975. 184 с.

32. Король А.Н. Неподвижные жидкие фазы в газожидкостной хроматографии. Справочник. М.: Химия. 1985. 240 с.

33. Молодавкин Г.М., Борликова Г.Г., Воронина Т.А. и др. Влияние нового дипептидного ноотропа ноопепта и его метаболита цикло-пролилглицина на транскаллозальный вызванный потенциал мозга крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2002, т.65,2,3-5

34. Назаренко И.В., Каменский А. А., Гудашева Т.А., Волков А.В. Постреанимационное восстановление функций ЦНС при системном введении новых пептидных аналогов пирацетама. // Бюл. экспер. биол.- 1998.-Т. 125.- №1. С. 34-37.

35. Наканиси К. Пер. с англ. Инфракрасные спектры и строение органических соединений М.: Мир, 1965. 216 с.

36. Новак Й. Количественный анализ метод газовой хроматографии. М.: Мир. 1978. 180 с.

37. Новый оригинальный пептид ноотропного действия и его фармацевтическое изучение./ Степаненко О.Б., Машутин А.Б., Щербакова О.В. и др. // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. М. - 1997. — С. 341

38. Ногаре С.Д., Джувет Р.С. Газо-жидкостная хроматография. Теория и практика. Л.: Недра. Ленингр. Отд. 1966. 471 с.

39. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Химия, - 1987. - С. 120-173.

40. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.-С. 91-104, 457-491.

41. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат Ноопепт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т.65. - № 5.- С. 66-72.

42. Островская Р.У., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Многокомпонентный антитромботический эффект нейропротективного пролил-дипептида, ГВС-111, и его основного метаболита, цикло-пролил-глицина // Эксперимент, и клинич. фармакол., 2002 - 65 (2). - С. 34-37.

43. Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Фирова Ф.А., Трофимов С.С., Поведенческий и электрофизиологический анализ холино-позитивногодействия ноотропного ацил-пролин дипептида, ГВС-111. Эксперимент, и клинич. фармакол., 2001, Т.64(2), 11-14.

44. Патент РФ № 2119496, опубликован в БИ № 27, 1998

45. Пецев Н., Коцев Н. Справочник по газовой хроматографии. М.: 1987. 260 с.

46. Полякова А. А., Хмельницкий Р. А. Масс-спектрометрия в органической химии. JL: Химия, 1972. 367 с.

47. Приказ № 388 от 01 ноября 2001 г «О государственных стандартах качества лекарственных средств».

48. Проект общей фармакопейной статьи ОФС 42 Государственные стандартные образцы лекарственных веществ.

49. Розынов Б. В., Масс-спектрометрия в биоорганической химии (применение в анализе аминокислот, пептидов и белков) // Итоги науки и техники, сер. Органическая химия 1978 - т. 2

50. Рошаль Е.Р., Сенаторова В.Н., Шолин А.Ф., и др. УФ-спектрофотометрическое определение ароматических аминокислот // Хим.-фарм. ж-л. 1991 - №4. - С. 80-83.

51. Руководство по газовой хроматографии. Под ред. Э.Лейбница. М.: Мир. 1988. Т. 1. 479 с. Т.2. 508 с.

52. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А. Аналитическая хроматография. М.: Химия. 1993. 464 с.

53. Создание таблетированной лекарственной формы ноопепта по 0,01 г./ Волкова М.Ю., Степаненко О.Б., Горпинченко Н.В. и др. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. — М.-2000.-С. 483

54. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии: Пер. с англ. — М.: Мир, 1989. — 399 с.

55. Тахистов В.В. Практическая масс-спектрометрия органических соединений. Л.: ЛГУ, 1977.- 166 с.

56. Тесаржик К., Комарек К. Капиллярные колонки в газовой хроматографии. М.: Мир. 222 с.

57. Ус К.С. Нейрофармакологическая характеристика и механизм нейропротективного действия инъекционной формы препарата ноопепт: Автореф. дисс. канд. мед. наук —М., 2006. —25 с.

58. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42 0067-6989-05 на субстанцию ноопепта.

59. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42 0055-6990-05 на таблетки ноопепта 10 мг.

60. Фрайфелдер Д. Пер. с англ. Физическая биохимия. М.: Мир. - 1980. — С.383 — 410, 481-500.

61. Харитонов Ю. Я. Аналитическая химия. М.: Высшая школа, 2005. — Т. 2,-С. 339-340

62. Хроматография: практическое приложение метода. / Под. Ред. Э. Хефтмана. М.: 1986. Т. 1. 336 с.

63. Чепмен Д., Практическая органическая масс-спектрометрия, пер. с англ. М.: Мир. 1988, - 216 с.

64. Шабаров Ю.С. Органическая химия. М.: Химия, - 2000. - С. 277-344

65. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Рига. Зинатне. 1988. 390 с.

66. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) // Хим.-фарм. ж-л. — 2004 №4. - С. 40-56.

67. Abrahamsson М., Groningsson К. High-performance liquid chromatography of the tetradecapeptide somatostatin. // J. Liquid Chromatogr. 1980. №4 V.3. P.495-511.

68. Andersson B. A. Acta Chem. Scand. 1967. V. 21. P. 2906.

69. Aplin R. Т., Eland I. Jones J. H. Mass spectra of amino-acid and peptide derivatives. III. Comparision of utility of various N-protecting groups. // Org. Mass. Spectrom., 1969. V. 2. P. 795-796.

70. Chiva 1С., Vilaseca M., Giralt E., Albericio F. An HPLC-ESMS study on the solid-phase assembly of C-terminal praline peptides.// Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society. — 1999. — Vol. 3. P.131-140.

71. Couletr J. R., Hann C. S. In: New Techniques in Amino Acid, Peptide and Protein Analysis. / Eds. Niederweiser A. and Pataki G. Ann Arbor, Ml: Ann Arbor Sci. Publ., 1971. P. 75.

72. Cruickshank P.A., Sheehan J.C. Gas chromatographic analysis of amino acids as N-trifluoroacetylamino acid methyl esters. // Anal. Chem. 1964. V. 36. №7. P. 1191-1197.

73. Dizdaroglu M., Simic M. G. Anal. Biochem. 1980. V. 108. P. 269-275

74. Doroshenko, V.M. & Cotter, R.J. (1996) Proc. of the ASMS 1996 (Portland, OR), 140

75. Dorsey J. G., Klialedi M. G., Landy J. S., Lin J. L. Gradient elution micellar liquid chromatography. // J. Chromatogr. 1984. V. 316. № 1. P. 183-191.

76. Gudasheva T.A., Boyko S.S., V. Kh. Akparov., Ostrovskaya R.U. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide ceclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters, 1996, v.391, p.149-152.

77. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U. et al., Synthesis and antiamnesic activity of a series of N-acylprolyl-containing dipeptides // J. Eur. Med. Chem. 1996. vol.31 #2. pp. 151-157

78. Glajch J.L., ICirkland J.J., Snyder L.R. Practical optimization of solvent selectivity in liquid-solid chromatography using a mixture-desing statistical technique. //J. Chromatogr. 1982. V. 238. №2. P. 269-280.

79. Hancock W.S., Bishop C.A., Prestige R.L., Harding D.R.K., Hearn M.T.W., Reversed-phase high-performance liquid chromatography of peptides and proteins with ion-pairing reagents. // Science. 1978. V. 200. № 4346. P. 1168-1170.

80. Harrison A. G., Chemical ionisation mass spectrometry, Boca Raton (Fla), 1983

81. Hearn M.T.W., Bishop C. A., Hancock W.S., Harding D.R.K., Reyholds G.D. Application of reversed high-performance liquid chromatography in solid phase peptide synthesis. // J. Liquid Chromatogr. 1979. V. 2. № 1 .P. 121.

82. Horvath Cs., Melander W. Liquid chromatography with hydrocarbonaceous bonded phases; theory and practice of reversed-phase chromatography. // J. Chromatogr. Sci. 1977. V. 15. P. 393-404

83. Horvath Cs., Melander W., Molnar J., Molnar P. Enchacement of retention by ion-pair formation in liquid chromatography with nonpolar stationary phases. // Anal. Chem. 1977. V. 49. P. 2295-2305.

84. Horvath Cs., Melander W., Molnar J. Solvophobic interactions in liquid chromatography with nonpolar stationary phases. // Anal. Chem. 1977. V. 49. P. 142-154.

85. Husek P., MacekK. J. Chromatogr. 1975. V. 113. P. 139.

86. Kaiser, E., Colescott, R.L., Boss-inger, C.D. & Cook, P.I. (1970) Anal. Biochem. 34(2), 595-598

87. Kahle С., Deubner R., Schollmayer C. Scheiber J. NMR Spectroscopic and Molecular Modelling Studies on Cyclodextrin-Dipeptide Inclusion Complexes // European Journal of Organic Chemistry. — 2005. Issue 8. -P.1578-1589

88. Kolb B. New techniques in amino acid,-peptide and protein analysis. Eds. Niederwieser A., Pataki G. Ann Arbor Sci. Publ., 1971. P. 129.

89. Kroeff E.P., Pietrzyk D.J. Investigation of the retention and separation of amino acids, peptides and derivatives on porous copolymers by high performance liquid chromatography. // Anal. Chem. 1978. V. 50. P. 502511.

90. Kulmann W. Liquid absorption chromatography on preparative scale of protected synthetic peptides. // J. Liquid chromatogr. 1979. V. 2. № 7. P. 1017-1029.

91. Leclerq P. A., Desiderio D. M. Anal. Lett. 1971. V. 4. P. 1028.

92. Lin S.-N., Smith L.A., Caprioli R.M. Analysis of dipeptide mixtures by the combination of ion-pair reversed-phase high-performance liquid chromatographic and gas chromatographic-mass spectrometric techniques. // J. Chromatogr. 1980. V. 196. P. 31-41.

93. Liu H., Krull I.S., Cohen S.A. Femtomole peptide mapping by derivatization, high-performance liquid chromatography, and fluorescence detection. // Anal. Biochem. 2001. V. 294. P. 7-18.

94. Lundanes E., Greibrokk T. Reverse-phase chromatography of peptides.//J. Chromatogr. 1978. V. 149. P. 241-254.

95. Mee J. M. L. J. Chromatogr. 1973. V. 87. P. 258.

96. Meek J. L. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 1980. V. 77. P. 1632

97. Molnar I., Horvath Cs. Separation amino acids and peptides on nonpolar stationary phases by high-perphormance liquid chromatography. // J. Chromatogr. 1977. V. 142. P. 623-640.

98. Nachtmann F. High-performance liquid chromatography of intermediates in the oxytocin synthesis. // J. Chromatogr. 1979. V. 176. P. 391-397.

99. Ngoka, L.C.M. & Gross, M.L. (1998) Proc. of the ASMS 1998 (Orlando, FL), 758

100. Ngoka, L.C.M. & Gross, M.L. (1999) J. Am. Soc. Mass Spectrom. 10, 360-363.

101. Nice E.C., O'Hare M.J. Simultaneous separation of P-lipotropin, adrenocorticotropic hormone, endorphins and enkephalins by high-performance liquid chromatography. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1979. V. 162. P. 401-407.

102. Noctor T.A.G., Clark B.J., Fell A.F. Chiral separation of drug enantiomers by high-perfomance liquid chromatography. // Anal. Proc. 1986. V. 23. № 12. P. 441-443.

103. O'Hare M.J., Nice E.C. Hydrophobic high performance liquid chromatography of hormonal polypeptides and proteins on alkylsilanebonded silica. //J. Chromatogr. 1979. V. 161. P. 209-226.

104. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Gudasheva T.A., Memory restoring and neuroprotective effects of the praline containg dipeptide, GVS-111, in a photochemical stroke model. Behav. Pharmacol., 1999, 10, 549533

105. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A.,Trofimov S.S. The novel substituted acylproline-containing dipeptide, GVS-111, promotes the restoration of learning and memory impaired by bilateral frontal lobectomy in rats. Behav. Pharmacol., 1997, 8, 261-268

106. Otteneder H., Hezel U. Quantitative routine determination of thiabendazole by fluorimetric evaluation of thin-layer chromatograms. // J. Chromatogr. 1975. V. 109. P. 181-187.

107. Patzold R., Theis C., Bruckner H. Gas-chromatographic separation of stereoisomers of dipeptides. // Chirality/ 2006. - 18 (7). P.551-557.

108. Pei J., Li X. Determination of underivatized amino acids by high-performance liquid chromatography and electrochemical detection at an amino acid oxidase immobilized CuPtCl6 modified electrode. // Fresenius J. Anal. Chem. 2000. V. 367. P. 707-713.

109. Rivier J.E. Use of trialkyl ammonium phosphate (TAAP) buffers in reverse phase HPLC for high resolution and high recovery of peptides and proteins. // J. Liquid Chromatogr. 1978. V. 149. P. 241-254.

110. Scalia S., Salvadori S., Marastoni M. et al. Reversed-phase HPLC study on the in vitro enzymic degradation of dermorphin. // Peptides. -1986.-7(2).-P. 247-251.

111. Schaaper W.M.M., Voskamp D., Olieman C. Perfluoroalkanoic acids as lipophilic ion-pairing reagent in reversed phase liquid chromatography of peptides including secretin. //J. Chromatogr. 1980. V. 195. P. 181-186.

112. Schill G., Wainer J.W., Barlcan S.A. Chiral separation of cationic and anionic drugs on an aj-acid glycoprotein-bonded stationary phase (enantiopac®). // J. Chromatogr. 1986. V. 365. № 1. P.73-88.

113. Schilling, В., Wang, W., McMurray, J.S. & Medzihradszky, K.F. (1999) Rapid. Comm. Mass Spectrom. 13, 2174-2179

114. Schroeder W.A., Shelton J.B., Shelton J.R., Powars D. Separation of peptides by high-pressure liquid chromatography for the identification of a hemoglobin variant. // J. Chromatogr. 1979. V. 174. P. 385-392.

115. Scott R.P.W. Liquid Chromatography Detectors. New York. Elsevier. 1977. P. 268.

116. Seredenin S.S., Voronina T.A., Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U. et al. Biologically active N-acylprolyldipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects. US Patent 5,439,930. Aug., 8. 1995.

117. Snyder L.R., Kirkland J J. Introduction to Modern Liquid Chromatography. 2nd Edn. New York. Wiley. 1979. P. 125.

118. Somack R. Complete phenylthiohydantoin amino acid analysis by high performance liquid chromatography on ULTRASPHERE octadecyltrimethyloxysilane. // Anal. Biochem. 1980. V. 104. P. 464-468.

119. Terabe S., Konaka R., Inouye K. Separation of some polypeptidehormones by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1979. Y. 172. P. 163-177.

120. United States Pharmacopoeia 29 revision. USP Reference Standards. -2006.-P. 2458-2460

121. Voskamp D., Olieman C., Beyermann H.C. The use of trifluoroacetic acid in the reverse-phase liquid chromatography of peptides including secretine. //Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1980. V. 99. P. 105-108.

122. Weygand F., Kolb В., Prox A., Tilak M. A. Tomida I. Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 1960. Y. 322. P. 38.

123. Weygand F., Prox A., Schmidhammer L., Koenig W. Angew. Chem. 1963. V. 75. P. 282.

124. Weygand F., Prox A., Schmidhammer L., Koenig W. In: Peptides./ Eds. Beyermann H. C., van de Linde A., Maasen van den Brink W. Oxford: Pergamon. 1963. P. 97.

125. Wieland Т., Luben G., Ottenheym H., Faesel J., de Vries J. X., Konz W., Prox A., Schmid J. Angev. Chem. 1968. V. 80. P. 209.