Разработка иммобилизованных лекарственных форм доксорубицина и методик его анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Карпенко, Елена Николаевна

• Карпенко, Елена Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Карпенко, Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Антибиотики в химиотерапии злокачественных новообразований.

1.2. Строение доксорубицина и методы его анализа.

1.3. Основные фармакологические характеристики доксорубицина.

1.4. Иммобилизация как один из путей снижения токсичности цитостатиков.

1.5. Перспективы использования собственных клеток организма для целенаправленной доставки лекарственных препаратов.

1.6. Характеристика лекарственных пленок.

1.7. Характеристика полимеров-носителей для пленок.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка иммобилизованных лекарственных форм доксорубицина и методик его анализа»

Актуальность темы. Злокачественные новообразования являются второй (после заболеваний сердечно-сосудистой системы) ведущей причиной смертности в нашей стране и за рубежом. Одним из основных методов лечения онкологических больных является химиотерапия. Большинство схем комбинированного лечения злокачественных новообразований включает противоопухолевый антибиотик доксорубицин, обладающий наряду с высокой эффективностью и широким спектром противоопухолевого действия, высокой системной токсичностью. В связи с этим перспективным направлением в терапии злокачественных новообразований является создание иммобилизованных лекарственных форм доксорубицина, обеспечивающих органоспецифичность и снижение общей токсичности антибиотика.

С точки зрения биологической совместимости, наиболее выгодны системы доставки, в которых используются собственные клетки организма (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), которые обеспечивают целенаправленную доставку лекарственного средства в определенные органы и ткани с созданием в них высоких терапевтических концентраций, снижают возможность возникновения побочных реакций от проникновения препаратов в здоровые ткани организма.

Для лечения злокачественных новообразований местной локализации рационально создание систем с определенными конструктивными особенностями, позволяющими депонировать действующее вещество в заданном временном интервале и сократить до минимума токсичность лекарственного средства. Примером таких систем являются биорастворимые лекарственные пленки, широкое применение которых открыло новые возможности для использования как новых, так и давно известных лекарственных средств.

Количественное определение доксорубицина согласно нормативной документации проводят микробиологическим методом диффузии в агар, который характеризуется большой трудоемкостью и длительностью, а его воспроизводимость в значительной степени зависит от состояния тест-культуры и качества питательной среды. Для количественного определения доксорубицина в полимерных пленках и эритроцитарных носителях микробиологический метод имеет ограниченную пригодность, в связи с чем возникла необходимость разработки доступных, экспрессных и легко воспроизводимых методик анализа антибиотика в предложенных лекарственных формах. Известные методики количественного определения доксорубицина требуют дорогостоящего оборудования и реактивов, обладают низкой чувствительностью, селективностью и сложны в исполнении. В связи с этим разработка иммобилизованных лекарственных форм доксорубицина и экспрессных, точных методик его анализа является весьма актуальной.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилась разработка методик анализа доксорубицина в субстанции, лиофилизированном порошке и крови с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), разработка иммобилизованных лекарственных форм доксорубицина (эритроцитарные носители и полимерные пленки) и методик их анализа. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать более чувствительные, селективные и простые методики количественного определения доксорубицина в субстанции, лиофилизированном порошке и крови с помощью метода ВЭЖХ.

2. Изучить особенности включения доксорубицина в эритроцитарные носители, их стабильность, разработать методику количественного определения антибиотика, инкапсулированного в эритроцитарные носители.

3. Теоретически обосновать и экспериментально установить оптимальный состав лекарственных пленок с доксорубицином и разработать технологию их изготовления.

4. Разработать методики качественного и количественного определения доксорубицина в пленках, изучить стабильность полученной лекарственной формы в процессе хранения.

5. Изучить влияние доксорубицина, иммобилизованного в пленках, на ткани слизистой оболочки полости рта.

Научная новизна исследований. Разработаны более чувствительные, селективные и простые методики количественного определения доксорубицина в субстанции, лиофилизированном порошке и крови с помощью метода ВЭЖХ. Впервые определены оптимальные условия выделения доксорубицина из биологического материала с помощью колоночного варианта гель-хроматографии.

Установлены оптимальные условия включения доксорубицина в эрит-роцитарные носители, разработана методика спектрофотометрического определения антибиотика, инкапсулированного в эритроцитарные носители, определены сроки их хранения.

Впервые теоретически обоснован и экспериментально установлен качественный и количественный состав полимерных пленок с доксорубицином для лечения местно локализованных злокачественных опухолей слизистых оболочек. Разработаны точные методики качественного (тонкослойная хроматография) и количественного (спектрофотометрия) анализа антибиотика в полимерных пленках. Установлено незначительное цитотоксическое действие доксорубицина на здоровые ткани слизистой оболочки полости рта в месте аппликации пленок, определено количественное содержание несвязанного антибиотика в тканях слизистой оболочки.

Новизна результатов исследования отражена в заявке (№ 2003137539 от 25.12.2003 г.) о выдаче патента на изобретение "Иммобилизованная форма доксорубицина".

Практическая значимость. Получены иммобилизованные лекарственные формы доксорубицина: полимерные пленки и эритроцитарные носители. Разработаны чувствительные и экспрессные методики количественного определения антибиотика в разработанных лекарственных формах и крови. Установлено незначительное цитотоксическое действие доксорубицина, иммобилизованного в пленках, на здоровые ткани слизистой оболочки полости рта в месте аппликации. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- методика количественного определения доксорубицина в субстанции (акты о внедрении в научный процесс кафедр Курского государственного медицинского университета (КГМУ): фармацевтической химии №99 от 10.04.2003 г., органической химии №99/2 от 15.01.2003 г. и практическую деятельность МУЗ «ЦКК И СЛС» №99/1 от 23.12.2002 г.);

- методика количественного определения доксорубицина в лиофилизированном порошке (акты о внедрении в научный процесс кафедры фармацевтической химии КГМУ №100 от 10.04.2003 г. и практическую деятельность МУЗ «ЦКК И СЛС» №100/1 от 23.12.2002 г.);

- методика количественного определения доксорубицина в крови (акты о внедрении в научный процесс кафедр КГМУ: фармацевтической химии №101/1 от 15.10.2003 г., биологической химии №101/2 от 8.12.2002 г. и клинической фармакологии №101 от 11.02.2003 г.);

- состав, показатели качества, методики анализа и технология полимерных пленок с доксорубицином (проект ФСП, лабораторный регламент «Производство пленок с доксорубицином» (акт апробации №139 в лаборатории кафедры фармацевтической технологии КГМУ от 23.03.2004 г.), методические рекомендации «Изготовление и контроль качества пленок с доксорубицином», акт о внедрении в научный процесс кафедры фармацевтической технологии КГМУ №104 от 17.12.2002 г.);

- методика количественного анализа доксорубицина в пленках (акт о внедрении в научно-исследовательский процесс кафедры фармацевтической химии КГМУ №105 от 26.03.2003 г.);

- модифицированная методика включения доксорубицина в эритроцитарные носители (удостоверение на рационализаторское предложение КГМУ «Способ включения антибиотиков в эритроцитарные носители на примере доксорубицина» №1602-04 от 20.01.2004 г., акты о внедрении в научно-исследовательский процесс кафедр КГМУ: фармацевтической технологии №103/1 от 12.11.2002 г. и биологической химии №103 от 16.10.2002 г.);

- методика количественного определения доксорубицина, инкапсулированного в эритроцитарные носители (акты о внедрении в научно-исследовательский процесс кафедр КГМУ: фармацевтической химии №102 от 18.02.2003 г. и биологической химии №102/1 от 16.10.2002 г.).

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и представлены на: IX и X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва 2002, 2003 г.г.), 67-й и 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск 2002, 2003 г.), 67-й, 68-й и 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск 2002, 2003, 2004 г.г.) и межкафедральной научно-практической конференции.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Курского государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного совета № 47 РАМН. Номер государственной регистрации 01.200.208415.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 24 рисунками. Список литературы включает 215 источников, из них 86 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Карпенко, Елена Николаевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1.Определены оптимальные условия для высокоэффективной жидкостной хроматографии доксорубицина: подвижная фаза - изопропанол-ацетатный буфер (рН=4,5) (3:7), неподвижная фаза - обращеннофазный сорбент "Новопак Т-18". Разработаны методики ВЭЖХ для количественного определения доксорубицина в субстанции и лиофилизированном порошке для инъекций, относительные ошибки которых ±1,43 % и ±1,76 % для субстации и лиофилизирован-ного порошка соответственно.

2. Разработаны методики количественного определения доксорубицина с помощью метода ВЭЖХ в крови с использованием колоночного варианта гель-хроматографии для очистки биологического материала. Относительные ошибки определения ±4,79 % и 7,53 % для модельных смесей и крови экспериментальных животных соответственно.

3. Модифицирована методика включения химиотерапевтических препаратов в эритроцитарные носители. Установлены оптимальные условия иммобилизации доксорубицина в тени эритроцитов: объем раствора антибиотика для инкубации должен быть равен объему аллогенных эритроцитов, концентрация раствора доксорубицина - 2,5 мг/мл, время инкубации - 10-20 минут.

4. Разработана методика спектрофотометрического определения доксорубицина, инкапсулированного в эритроцитарные носители. Относительная ошибка определения ±7,28 %. Установлено, что высвобождение доксорубицина из эритроцитарных носителей через 0,5 часа составляет 19 %, а через 10 часов достигает 75 %.

5. Установлено, что свободные эритроцитарные носители сохраняют способность включать доксорубицин в течение 10-11 суток, а эритроцитарные носители с доксорубицином стабильны в течение 3-х суток в условиях хранения при (4±2)°С.

6. Изготовлены полимерные пленки с доксорубицином, разработаны методики качественного (тонкослойная хроматография в 5 системах растворителей) и количественного (спектрофотометрия в видимой области спектра при аналитической длине волны 475 нм) определения доксорубицина в полимерных пленках, относительная ошибка определения ±2,67 %.

7. Установлен оптимальный состав лекарственных пленок с доксорубицином (содержание антибиотика - 0,15 мг/см2, оптимальный полимер-носитель - оксипропилметилцеллюлоза). Разработана технология их изготовления и установлена стабильность в течение 24 месяцев при температуре (4±2)°С.

8. Установлено незначительное цитотоксическое действие доксорубицина, иммобилизованного в пленках, на здоровые ткани слизистой оболочки полости рта в месте аппликации. Содержание антибиотика в месте наложения

•у пленки составило 27,22 ± 3,32 мкг/см (136,1±16,6 мкг/ г) биологического материала, что достаточно для проявления терапевтического эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных показывает, что антрациклиновые антибиотики, в частности доксорубицин, находят широкое применение в полихимиотерапии злокачественных новообразований. Доксорубицин характеризуется широким спектром противоопухолевого действия и высокой эффективностью, действуя на генетический аппарат опухолевой клетки. Основным недостатком антибиотика является высокая системная токсичность при внутривенном пути введения (кардиотоксичнность, угнетение костномозгового кроветворения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и др.).

Для снижения общей токсичности и обеспечения целенаправленного действия доксорубицина перспективным является разработка иммобилизованных лекарственных форм: лекарственных пленок для местного лечения опухолей слизистых оболочек и эритроцитарных носителей для лечения злокачественных новообразований печени и селезенки.

Количественное определение доксорубицина в субстанции и лиофилизи-рованном порошке проводят фармакопейным методом диффузии в агар, который имеет ряд существенных недостатков - трудоемкость, длительность, неспецифичность, низкая воспроизводимость. Известные методики требуют дорогостоящего оборудования и реактивов, обладают низкой чувствительностью, селективностью и сложны в исполнении.

В связи с этим актуальной является разработка иммобилизованных лекарственных форм доксорубицина и экспрессных, точных методик его определения в лекарственных препаратах и биологическом материале.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

Были использованы лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям соответствующей действующей нормативной документации (НД):

-Доксорубицина гидрохлорид ЛЕНСфарм (Россия) (ФС 42 -3374-97)

-Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (ТУ 6-55-39-90)

-Оксипропилметилцеллюлоза (ВФС 42-187-73)

-Метилцеллюлоза (ТУ 64-11-129-92)

-Поливиниловый спирт (ФС 42-2299-86)

-Глицерин (ФС 42-2202-99)

-Натрия хлорид (ФС 42-2572-95)

-Вода очищенная (ФС 42-2619-97)

Объектами исследования служили эритроциты и плазма крови, полученные от здоровых доноров и кровь, полученная от экспериментальных животных. Экспериментальные исследования выполнены на кроликах массой 2-2,5 кг. В опытах использовали животных, прошедших карантинный режим в условиях вивария Курского государственного медицинского университета и не имеющих видимых заболеваний. Животные содержались на обычном кормовом рационе вивария.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследование лекарственных пленок с доксорубицином

Исходя из современных требований к лекарственным препаратам, при разработке технологии и в процессе хранения контролировались такие показатели полимерных пленок как внешний вид (окраска, прозрачность, однородность), размеры (толщина, длина, ширина), средняя масса, потеря в массе при высушивании, значение рН водного раствора, растворимость, подлинность, количественное содержание, микробиологическая чистота.

Окраску пленок и прозрачность оценивали визуально.

Среднюю массу пленок определяли путем взвешивания десяти разовых доз на аналитических весах типа BJIP-200. Допустимым считали отклонение от средней массы ±10 %.

Потерю в массе при высушивании определяли согласно ГФ XI издания (вып.1, с.176) путем высушивания 10 разовых доз при температуре (102 ± 2) °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать ±10 %.

Значение рН водных растворов (1 пленку в 10 мл воды) определяли согласно ГФ XI издания (вып. 1, с. 113-115) на иономере универсальном марки ЭВ-74.

Адгезию пленок определяли с помощью методики предложенной П.Г. л

Мизиной [120]. Для этого 1 см пленки помещали на предметное стекло, добавляли каплю воды и накрывали другим предметным стеклом, на которое помещали груз массой 100 г на 10 секунд. Затем на чашку весов добавляли гири до отрыва верхнего предметного стекла и рассчитывали силу отрыва по формуле:

F = m х а, где F - сила отрыва, Н; m - масса воды, кг; а - ускорение свободного падения, м/с2.

Растворимость пленок характеризовало время полного растворения 1 см пленки в 5 мл воды очищенной при температуре (20 ± 2)°С при периодическом встряхивании.

Размеры (толщина, длина, ширина) пленки (мм) измеряли с помощью штангенциркуля.

Подлинность и наличие продуктов разложения определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках "Silufol UV-254" в пяти системах растворителей.

Количественное определение доксорубицина проводили методом спек-трофотометрии в видимой области. Оптическую плотность раствора измеряли на спектрофотометре СФ-2000.

Антимикробную активность оценивали по зонам угнетения роста тест-микроорганизма Bacillus cereus var.mycoides 537(споры) методом диффузии в агар [26,42].

Биофармацевтическую оценку пленок с доксорубицином проводили методом диализа через мембрану - целлофан толщиной 0,025 ± 0,002 мм, с помощью теста "Растворение" в приборе "Вращающаяся корзинка» и в опытах in vivo методом диффузии в агар [42].

Микробиологическую чистоту определяли согласно изменению к статье ГФ XI изд. (вып.2, с. 187-191) с использованием метода мембранной фильтрации.

2.2.2. Включение доксорубицина в эритроцитарные носители

Выделение аллогенных эритроцитов. Эритроциты получали в растворе Олсвера и хранили при 4°С. Перед употреблением эритроциты центрифугировали при 3000 об/мин, удаляли надосадочную жидкость и верхнюю лейкоцитарную пленку. Полученный осадок эритроцитов ресуспендировали в 0,15 М растворе натрия хлорида и центрифугировали при 3000 об/мин (описанную операцию повторяли дважды). Присутствие лейкоцитов и эритроцитов контролировали при микроскопировании.

Включение антибиотиков в эритроцитарные носители. Для включения доксорубицина в эритроцитарные носители использовали метод гипоосмо-тического гемолиза [53].

2.2.3. Количественное определение доксорубицина микробиологическим методом диффузии в агар

Согласно нормативной документации биологическую активность доксорубицина определяли методом диффузии в агар с тест-культурой Вас. cereus var. mycoides 537 (споры), посевная доза 10000000 спор на 1 мл среды. Для определения активности использовали среду №4, которую разливали в чашки Петри в один слой по 20 мл на чашку.

Основной раствор субстанции доксорубицина готовили в воде в концентрации 1 мг/мл. Для построения стандартной кривой использовали растворы с концентрацией 7, 10, 15, 20 и 25 мкг в 1 мл, полученные путем разведения основного раствора фосфатным буферным раствором №4. В качестве контрольного использовали раствор субстанции доксорубицина с концентрацией 15 мкг/мл. Определение антимикробной активности проводили с использованием стандартной кривой (рис. 1), расчет активности доксорубицина осуществляли графическим методом [42].

Методика количественного определения доксорубицина в лиофили-зированном порошке. К содержимому флакона прибавляли 10 мл воды, затем 1,5 мл исходного раствора помещали в колбу на 100 мл и доводили до метки фосфатным буфером №4. Полученный раствор наносили на чашки с питательной средой и инкубировали при (37±2) °С 18 часов. Определение антимикробной активности проводили с использование стандартной кривой, расчет активности доксорубицина осуществляли графическим методом.

Методика количественного определения доксорубицина в полимерных пленках. На анализ брали 10 пленок размером 3 см , взвешивали их на аналитических весах, вносили в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводили водой до метки. Полученный раствор наносили на чашки с питательной средой и инкубировали при (37+2) °С 18 часов. Определение антимикробной активности проводили с использование стандартной кривой, расчет активности доксорубицина осуществляли графическим методом.

IgC

2 -| 1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 -0-

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Рис.1

Методика количественного определения доксорубицина в ткани слизистой оболочки полости рта кролика. Ткань слизистой (0,1 г) измельчали в фарфоровой чашке со стеклянным порошком, смесь центрифугировали при 8000 об/мин 10 мин. Полученный центрифугат наносили на чашки с питательной средой и инкубировали при (37+2) °С 18 часов. Определение антимикробной активности проводили с использование стандартной кривой, расчет активности доксорубицина осуществляли графическим методом.

Методика количественного определения доксорубицина в эритроцитарных носителях. Для количественного определения доксорубицина в эритроцитарных носителях методом диффузии в агар, проводили их замораживание

Стандартная кривая для количественного определения доксорубицина методом диффузиив агар

Я А/Т К/Г с последующим размораживанием и центрифугированием при 8000 об/мин 10 минут. Полученный центрифугат наносили на чашки с питательной средой и инкубировали при и инкубировали при (37+2)°С 18 часов. Количественное содержание рассчитывали по стандартной кривой графическим способом.

2.2.4. Определение содержания доксорубицина в крови методом ВЭЖХ

Для приготовления пластин с обращеннофазным сорбентом пластины «Silufol UV-254» обрабатывали смесью, содержащей вазелиновое масло и гек-сан в соотношении (2:8). С целью выделения доксорубицина из биологического материала была использована колонка размером (110x9), заполненная гелем марки «Сефадекс-10». Количественное определение антибиотика проводили на жидкостном хроматографе "Water Alian" (USA) с детектором фотодиодной матрицы на колонке размером 150x3,9 мм, заполненной сорбентом "Новопак Т-18".

Статистическую обработку результатов осуществляли в соответствии с требованиями ГФ XI изд. (вып.1, с. 199-221 ) с использованием пакета прикладных программ "Microsoft Excel".

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КОЛИЧЕСТВЕННОГО

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДОКСОРУБИЦИНА В СУБСТАНЦИИ, ЛИОФИЛИЗИРОВАННОМ ПОРОШКЕ И КРОВИ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА ВЭЖХ

3.1. Определение оптимальных условий хроматографирования доксорубицина с помощью метода ВЭЖХ

Для выбора оптимальных условий анализа рассмотрено хроматографи-ческое поведение доксорубицина в тонких слоях нормальнофазного (пластины «Silufol UV-254») и обращеннофазного (пластины «Silufol UV-254», обработанные вазелиновым маслом) сорбентов с применением подвижных фаз различной полярности. Учитывая физико-химические свойства антибиотика, проводили изучение хроматографической активности доксорубицина в системах растворителей, представленных в табл.1.

Методика хроматографического исследования. С помощью капилляров на линию старта наносили около 5 мкл 0,05 %-ого водного раствора доксорубицина, растворитель испаряли в токе холодного воздуха. Пластины помещали в стеклянные камеры, предварительно насыщенные парами растворителей и хроматографировали восходящим способом, затем сушили при комнатной температуре.

Детекцию пятен проводили по собственной окраске и в УФ-свете. Доксорубицин проявлялся в виде пятен розового цвета. При облучении хроматогра-фических пластин УФ-светом дополнительных пятен не обнаружено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Карпенко, Елена Николаевна, 2004 год

1. А 61 В 17/24, А 61 К 31/00. Способ лечения местно-распространенного рака полости рта / П.В. Светицкий, Ю.Ю. Казель (Ростов, н.-и. онколог, ин.-т. №2000107955/14; Заявл. 30.03.00. // РЖ Онкология - 2001. - №7. -С.19.

2. А 61 К 031/71. Controled rlease preparation / С. Yon, G. В. Nathaniel (Poragon Medical Ltd. №81363/94; Заявл. 17.11.94 // РЖ Онкология. -2000. -№10.-C.7.

3. А.с. 1568708 СССР, МКИ4 G 01 N 21/78. Способ определения доксорубицина / А.А. Хабаров; Курский гос. мед. ун-т. №4619428/31-25; Заявл. 24.10.88; Опубл. 12. 08.1989, Бюл. №30. -4 с.

4. Адриамицин (доксорубицин) в комплексном лечении больных с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы / Т.А. Нахалова, Г.В Вышинская, М.М. Кивинская, П.В. Мороз // Антибиотики и химиотерапия. 1984. - №1.-С. 60-64.

5. Алаутдин, Р.Н. Свойства магнитоуправляемых липосом, содержащих ку-рареподобные препараты / Р.Н. Алаутдин, В.И. Филиппов, А.Ю. Неми-ровский // Фармация. 1989. - №3. - С. 20-23.

6. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / М.Т. Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман М.: Медицина, 1974. - С. 7-9.

7. Анализ пленок тринитролонга методом ВЭЖХ. / А.В. Титова, Н.С. Евтушенко, В.В. Нестеров, Д.Г. Теремин // Фармация. 1995. - №4. - С. 15-17.

8. Анализ связывания противоопухолевых антибиотиков с ДНК в клетках методом проточной цитофлюориметрии / Т.В. Дмитревская, А.Н. Орехов, О.Н. Попова, Г.М. Баренбойм // Хим.-фарм. журн. 1981. - №3. - С. 11-15.

9. Ю.Атауллаханов, Ф.И. Влияние температуры, концентрации даунорубицина и гематокрита суспензии на связывание даунорубицина с эритроцитами человека / Ф.И.Атауллаханов. Т.В.Баташева, В.М.Витвицкий // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - №9/10. - С.26-29.

10. П.Афанасьев, И.В. Исследование механизма взаимодействия противоракового антибиотика адриамицина (доксорубицина) с анион-радикалом 02~ / Афанасьев И.В., Полозова Н.И. // Антибиотики и мед. биотехнология. -1986. №4.-С. 261-264.

11. Блохин, Н.Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний. / Н.Н. Блохин, Н.Н. Переводчикова. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

12. З.Богданов, Г.Н. Особенности свободнорадикальных механизмов биологического действия нитроксильного производного рубомицина / Г.Н. Богданов, B.C. Орлов, В.Б. Лужков // Хим.-фарм. журн. 1987. - №9. - С. 1042-1046.

13. Богуш, Т.А. Монооксигеназы печени и фармакодинамика карминомицина и рубомицина / Т.А. Богуш, С.М. Ситдинова // Антибиотики и химиотерапия. 1984. - №6. - С.446-449.

14. Богуш, Т.А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов -путь к увеличению эффективности лечения злокачественных опухолей / Т.А. Богуш, Е.А. Богуш //Вопр. онкологии. 1995. - Т. 41, №2. - С. 52-53.

15. Борисов, В.И. Химиотерапия онкологических заболеваний сегодня в клинике внутренних болезней / В.И. Борисов // ТОП медицина. 1997. - №1. -С. 11-12.

16. Бредер, В.В. Методы введения химиопрепаратов при лечении онкологических заболеваний / Бредер В.В. // Мед. сестра. 2001. - №2. - С. 33-35.

17. Бруснецов, Н.А. Принципы создания композитных управляемых противоопухолевых препаратов / Н.А. Бруснецов // Хим.-фарм. журн. 1996. -№9.-С. 3-11.

18. Бычков, М.Б. Химиотерапия злокачественных опухолей / М.Б. Бычков // Арх. патологии. 1996. - №4. - С. 15-17.

19. Варпаховская, И. Новые системы доставки лекарственных средств / И. Варпаховская // Ремедиум. 1999. - №2. - С. 62-70.

20. Ватин, О.Е. Влияние рубомицина и карминомицина на клетки-супрессоры, участвующие в регуляции иммунного ответа / О.Е.Ватин // Антибиотики и химиотерапия. 1983. - №4. - С.307-310.

21. Влияние вспомогательных веществ на влагосодержание и адгезию фито-пленок / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, В.А. Быков, О.А. Авдеева // Фармация. 2000. - №2. - С. 12-14.

22. Влияние глюконата кальция на острую и хроническую токсичность доксорубицина у мышей / Т.А. Богуш., Г.Б. Смирнова, Н.О. Вихлянцева, А.Б. Сыркин // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - №1. - С. 17-22.

23. Влияние рубомицина, карминомицина, доксорубицина и их полусинтетических производных на синтез ДНК in vitro / Ш.Х. Минасян, Т.А. Розовская, М.К. Куханова и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. - №10. - С. 11821185.

24. Внутриартериальная химиотерапия с использованием резервуара для лечения распространенного рака мочевого пузыря и рака предстательной железы / Y. Takahashi, N. Yamamoto, Т. Deguchi et al. // Hinyokika kiyo. -1999. Vol. 45, №2. - P. 159-161.

25. ВФС 42-1796-88 от 21.03.88. Доксорубицина гидрохлорид 0,01 г для инъекций.

26. Выбор состава стоматологических пленок анестезирующего действия / JI.H. Олешко, A.JI. Голованенко, Р.В. Кириллова и др. // Фармация. -1999. -№6.-С. 30-32.

27. Вядро М.М. Иммуномодулирующие свойства противоопухолевых антибиотиков / Вядро М.М. // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. -№8.-С. 611-617.

28. Гаузе, Г.Ф. Изучение и применение противоопухолевых антибиотиков советскими учеными / Г.Ф. Гаузе, Ю.В Дудник // Антибиотики и химиотерапия. 1977. - №10. - С. 892-901.

29. Гаузе, Г.Ф. Направленный транспорт противораковых антибиотиков в клетки опухолей / Г.Ф. Гаузе, Ю.В. Дудник // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. - №6. - С. 403-412.

30. Гаузе, Г.Ф. Противоопухолевые антибиотики / Г.Ф. Гаузе, Ю.В. Дудник. М.: Медицина, 1987.- 174 с.

31. Гендролис, А.А. Глазные лекарственные формы в фармации / А.А. Генд-ролис. М.: Медицина, 1988. - 254 с.

32. Генинг, Т.П. О возможности использования замкнутых теней аутологич-ных эритроцитов для направленного транспорта антибиотиков / Т.П. Генинг, А.П. Елисеева, Н.И.Потатурина-Нестерова // Антибиотики и химиотерапия. 1985. - Т. 30, №2. - С. 101-102.

33. Генинг, Т.П. Фамакокинетика антибиотика, вводимого в клеточных носителях / Т.П. Генинг, К.К. Мануйлов // Антибиотики и химиотерапия. -1991. Т.36, №9. - С. 19-20.

34. Германович, М.Л. Современные проблемы химиотерапии рака / М.Л. Германович // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. - №1(5). - С. 32-36.

35. Гнеушев, Е. Т. Связывание лекарственных средств с эритроцитами / Е.Т.Гнеушев, И.А. Гнеушева // Эксперим. и клинич. фармакология. -1996. Т. 59, №5. - С. 71-75.

36. Говарикер, В.Р. Полимеры / В.Р. Говарикер, Дж. Коанова. М. : Наука, 1990.- 395 с.

37. Гоголь, С.В. Зменниння токсично! дп доксорубицину за дополмогою це-рулоплазмшу / С.В.Гоголь, Н.К. Бердинських // Экперим. онкология. -2000. -Т. 22, №4. С.225-227.

38. Гольдберг, Е.Д. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови / Е.Д. Гольдберг, В.В. Новицкий. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1986. -15-23 с.

39. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. 11-е изд. - М.: Медицина, 1987. - С.32-42.

40. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. 11-е изд. -М.: Медицина, 1989. - С.32-42.

41. Государственный реестр лекарственных средств / МЗ РФ. М., 1998. -1004 с.

42. Давыдов, В.Ю. Встраивание антибиотиков в липосомы, содержащие фосфатидилэтанол /В.Ю. Давыдов, Л.Н. Кулик, М.А. Кисель // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41, №5. - С. 25-29.

43. Детерман, Г. Гель-хроматография / Г. Детерман. М.: Мир, 1970. - 248 с.

44. Дудник, Ю.В. Взаимодействие с ДНК полусинтетических производных карминомицина и рубомицина /Ю.В. Дудник, Л.Н. Осталина // Антибиотики и химиотерапия. 1983. - №1. - С. 31-35.

45. Дудник, Ю.В: Противоопухолевые антибиотики / Ю.В. Дудник. М.: Медицина, 1987. -174 с.

46. Дудниченко, А.С. Новые подходы к противоопухолевой терапии использование липосомальных препаратов: Тез. докл. 2-го съезда онкологов стран СНГ (23-26 мая 2000 г.Киев) / А.С. Дудниченко, Ю.М. Краснополь-ский // Эксперим. онкология. - 2001. - №4. - С. 10.

47. Ерофеева JI.H. Создание лекарственных препаратов для лечения ринитов / Л.Н. Ерофеева // Фармация. 1999. - №6. - С. 52-54.

48. Ерофеева, Л.Н. Принципы создания лекарственных форм продленного действия на основе полимеров для лечения и диагностики ЛОР-заболеваний: Дис. . д-ра фарм. наук: .15.00.01. / Л.Н. Ерофеева. Защищена 01.03.2000; 05200001150. - М., 2000. - 450 с.

49. Жуковская,Е.С. Система свертывания крови у онкологических больных при лечении рубомицином, адриамицином и карминомицином / Е.С. Жуковская, В.А. Горбунова, Н.В. Хватова // Антибиотики и химиотерапия. -1976.-№3,-С. 273-277.

50. Жумадилов, Ж.Ш. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные носители систему целенапрвленной доставки химиотерапевтических препаратов / Ж.Ш. Жумадилов, Р.В. Макаренкова // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - Т. 35, №11. - С. 54-56.

51. Жумадилов, Ж.Ш. Фармакокинетика канамицина при направленном транспорте в печень в тенях эритроцитов у животных с экспериментальным острым холециститом / Ж.Ш. Жумадилов, Р.В. Макаренкова // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - Т. 33, №11. - С. 37-38.

52. Изменение показателей перекисного окисления липидов в процессе лечения детей, страдающих различными онкологическими заболеваниями / Г.В. Казакова, В.Н. Байкова, К.О. Думбрайс и др. // Вопр. онкологии. -1997. Т. 43, №4. - С.453-456.

53. Изучение влияния доксорубицина на организм животных при многократном внутривенном введении / Н.Г. Шепелевцева, Т.П. Вертоградова, Л.А. Шевнюк Л.А. и др. // Антибиотики и мед. биотехнология. 1986. - №10.1. С. 768-774.

54. Изучение токсичности и противоопухолевой активности 14-замещенных производных рубомицина и карминомицина / Л.А. Ульянова, Юдина

55. О.И., Торосова В.Е. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - №2. -С. 24-26.

56. Изучение токсичности, фармакокинетики и фармакодинамики отечественного доксорубицина / Л.Е.Гольдберг, С.Т. Филиппосьянц , Н.Г. Шепе-левцева, Т.П. Ветроградова // Антибиотики и химиотерапия. 1983. - №4. -С. 298-303.

57. Изучение физико-механических свойств глазных лекарственных пленок. / И.М. Перцев, Л.А. Христенко, Д. Рачев и др. // Фармация. 1983. - №6. -С. 38-41.

58. Использование флуоресцентного зонда Хехста 33258 для количественного определения связывания антрациклиновых антибиотиков с ДНК в клетках / С.В. Егудина, Е.П. Баранов, Т.А. Богуш, Ш.И. Крисько // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - №5. - С. 21-24.

59. Исследование полимерных пленок для обезболивания в оториноларингологии / Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, С.З. Пискунов, О.А. Остросаблина // Фармация. 1996. - №4. - С. 18-20.

60. Капелько, В.И. Концентрация кальция в миоплазме кардиомиоцитов и сократительная функция сердца на ранней стадии адриамициновой кар-диомиопатии / В.И. Капелько, К. Виллиамс, Дж.П. Морган // Кардиология. 1996. - Т. 36, №12. - С. 57-61.

61. Капелько, В.И. Саморегуляция миокарда на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии / В.И. Капелько // Кардиология. 1997. - Т. 37, №7. -С. 58-63.

62. Кивман, Г.Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов / Г.Я. Кивман, Э.А. Рудзит, В.П. Яковлев. М. : Медицина, 1982. - 255 с.

63. Климова, М.Ю. Ранние и отдаленные эффекты цитогенетического действия доксорубицина / М.Ю. Климова, В.В. Новицкий, Е.Д.Гольдберг // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - №1. - С.30-32.

64. Клочихин, A.JI. Местное применение цитостатиков на полимерной основе при операциях у больных раком гортани / А.Л. Клочихин, Г.И. Марков // Вестн. оториноларингологии. 1997. - №3. - С. 30-32.

65. Количественное определение антибиотика доксорубицина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Л.Г. Александрова, Л.М. Рубашева, В.Б. Збарский и др. // Антибиотики и мед. биотехнология. -1986. -№11. С. 851-855.

66. Комбинация пакметаксела и доксорубицина в качестве первой линии химиотерапии у больных диссемилированным раком молочной железы / М.Б.Стенина, Л.И.Османова, А.Е.Стеценко и др. // Рос. онколог, журн. -2001.-№3,-С. 33-37.

67. Композиция токсотера и доксорубицина в химиотерапии диссеминиро-ванного рака молочной железы / И.В. Поддубная, Л.В. Манзюк, Е.В. Артамонова и др. // Вопр. онкологии. 2001. - Т. 47, №6. - С. 728-730.

68. Контроль качества и стандартизация пленок глазных с тауфоном / Н.В. Триус, Е.П. Герникова, Т.Н. Боковикова и др. // Фармация. 1990. - №5. - < С. 69-70.

69. Красноженов, Е.П. Влияние доксорубицина на морфофункциональное состояние тканевых базофилов / Е.П. Красноженов //Антибиотики и химиотерапия. 1994. - №8. - С. 34-36.

70. Лакин, К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. -М.: Медицина, 1981. 344 с.

71. Лепахин, В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей 2-е изд.-е исправ. и доп. / В.К. Лепахин, Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев- М. :Универсум паблишинг, 1997. - 531 с.

72. Лечение местнораспространенного рака полости рта и ротоглотки с дополнительным использованием СВЧ гипертермии в условиях ингибиро-вания кровотока / П.В. Светицкий, И.В. Пустовал, Т.В. Зубкова и др. // Рос. онколог, журн. - 2001. - №2. - С. 42-45.

73. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ / А.П. Каплун, Jle Бонг Шон, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, №1. - С. 3-12.

74. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. -М.: Медицина, 1993. -640 с.

75. Лужков, В.Б. Квантовохимическое исследование реакционной способности противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков /В.Б. Лужков, B.C. Орлов, Г.П. Богданов // Хим.-фарм. журн. 1984. - №10. - С. 11631167.

76. Майчук, Ю.Ф. Биосовместимые полимеры в качестве основы растворимых лекарственных пленок / Ю.Ф. Майчук, А.Б. Давыдов, Г.Л. Хромов // Фармация. 1978. - №1. - С. 60-62.

77. Макаров, К.А. Иммобилизованные биопрепараты в медицине / К.А. Макаров, С.А. Кибардин; М.: Медицина, 1980. - 126 с.

78. Макухо, Л.В. Об усилении цитотоксического действия адриамицина и карминомицина амфотерицином В / Л.В. Макухо, О.П. Волколупова, Г.Ф. Гаузе // Антибиотики и химиотерапия. 1980. - №4. - С. 294-296.

79. Малкова, И.В. Сравнение действия карминомицина и рубомицина на динамику иммунного ответа к Т-независимому VI-антигену S.typhi / И.В.Малкова // Антибиотики и химиотерапия. -1980.-№2. С. 140-144.

80. Машковский М.Д. Лекарственные средства. : Пособие для врачей : Вып. 2, В 2 т. Изд. 14-е, перераб., исправ. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000. - Т. 2. - 437с.

81. Метод хроматографии в тонком слое сорбента для исследования чистоты и качества противоопухолевого антибиотика рубомицина / Л.С. Покрас, Л.П. Снежнова, М.Г. Бражникова и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1978. №8. - С. 788-792.

82. Методы контроля качества и стандартизация пленок полимерных лекарственных с цитизином / Н.В. Триус, Е.А. Петрыкина, В.Е. Чичиро и др. // Фармация. 1988. - №4. - С. 79-81.

83. Мизина, П.Г. Фитопленки в фармации и медицине / П.Г. Мизина // Фармация. 2000. - №5-6. - С. 38-40.

84. Модификация действия доксорубицина искусственной гипергликемией / Л.В.Мороз, А.О.Каблева, Ф.В.Доненко, Н.Б. Боровкова // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - №4. - С.34-36.

85. Наседкин, Д.С. Разработка способов определения антибиотиков антра-циклинового ряда: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.02) / Д.С. Наседкин. Пермь, 2001. - 22 с.

86. Никитина, Е.Т. Новый подход к поиску противоопухолевых соединений / Е.Т. Никитина, Н.А. Айтхожина, Ш.Ш. Есенова // Антибиотики и химиотерапия. -1991. №3. - С. 20-24.

87. Орлов, B.C. Окисление антрациклиновых антибиотиков / B.C. Орлов, Г.Н. Богданов // Антибиотики и химиотерапия. 1984. - №10. - С. 748-751.

88. Платэ, Н.А. Полимерные носители прорыв в фармакологии / Н.А. Платэ, Л.И. Валуев, И.Л. Валуев // Наука в России. - 1998. - №1. - С. 21-25.

89. Плисс, Г.Б. Новости из регионов / Г.Б. Плисс // Гедеон Рихтер в СНГ. -2001. -№2(5)-С. 16-18.

90. Повышение противоопухолевого эффекта доксорубицина комплексной коррекцией состояния системы гемостаза / Л.В.Любина, В.П. Зяблицкий, Т.Ю. Михальская и др. // Бюл. экперим. биологии и медицины. 1995. -Т. 119, №2 - С.204-206.

91. Полимерные лекарственные пленки с пилокарпином и витаминами / М.Б. Улирзонова, Ж.К. Мустафина, Г.И. Бойко и др. // Хим.-фарм. журн. -1999. Т. 33, №3. - С. 49-50.

92. Получение 14-замещенных производных карминомицина и рубомицина. / Е.Н. Олсуфьева, Л.С. Поваров, К.И. Салимова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1982. -№10. - С. 732-737.

93. Прижизненная количественная оценка внутриклеточного распределения доксорубицина в опухолевых клетках. / Т.А. Богуш, И.Ж. Шубина, Г.Б. Смирнова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - Т. 120, №11.-С. 518-521.

94. Противоопухолевая активность доксорубицина в отношении плотных опухолей мышей. / Ульянова Л.А., Тарасова В.Е., Бажанов B.C. и др. // Антибиотики и мед. биотехнология. 1986. - №11 - С. 866-870.

95. Противоопухолевая химиотерапия: Справочник. / Под ред. Переводчико-вой НИ. М.: Медицина, 1993. - 224 с.

96. Рабинович, И.М. Применение полимеров в медицине / И.М. Рабинович. Л.: Медицина, 1972. - С. 63-77.

97. Разработка состава и исследование диагностических пленок с мети-леновым синим / Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, С.З. Пискунов и др. // Фармация. 1997. - №1. - С. 17-20.

98. Разработка технологии полимерных пленок для обезболивания в оториноларингологии / Л.Н. Ерофеева, О.А. Остросаблина, Н.Д. Афонина и др. // Фармация. 1996. - №3. - С. 17-19.

99. Рыжов, А.И. Морфологические изменения органов пищеварения при введении противоопухолевых антибиотиков рубомицина и кармино-мицина / А.И. Рыжов, Т.И.Фомина // Антибиотики и химиотерапия. -1978.-№2. -С.125-128.

100. Симонян, М.А. Цитохромы В-558 из сыворотки крови и мембран эритроцитов. Выделение, очистка и краткие характеристики / М.А. Симонян, М.А. Бабаян, Г.М. Симонян // Биохимия. 1995. - Т. 60, №12. - С. 1987-1997.

101. Смирнова Н.Б. Доксорубицин / Н.Б. Смирнова // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - Т. 4, №4. - С. 51-53.

102. Смолянская, А.З. Микробиологические методы фармакокинетиче-ского исследования химиотерапевтических препаратов (антибактериальных и противоопухолевых) / А.З. Смолянская, Т.А. Спицина // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. -№2. - С. 151-155

103. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии / М.Л. Германович, В.И. Борисов, Ю.С. Сидоренко и др. // Вопр. онкологии. 1995. - Т. 41, №2. - С. 116-124.

104. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика: Руководство / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. -М.: Медицина, 1980. 423 с.

105. Справочник по онкологии. / Под редакцией С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. Киев: Здоров'я, 2000. - 560 с.

106. Сравнительная оценка миелотоксического действия рубомицина, адриамицина и карминомицина по отсроченным эффектам в эксперименте / С.Е. Фурсов, В.В. Новицкий, Е.Н. Федоренко, Е.Д. Гольдберг // Антибиотики и химиотерапия. 1985. - №4. - С. 284-287.

107. Тенцова, А.И. Липосомы, возможности их применения в фармации и фармакологии / А.И. Тенцова, Н.С. Ковалева, Е. Н. Ярова // Фармация. -1976.-№4.-С. 82-85.

108. Тенцова, А.И. Полимеры в фармации / А.И. Тенцова, М.Т. Алюшин.- М. : Медицина, 1985. С. 10-20.

109. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ. / Л.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумор, В.Н. Тохина-чи // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, №11. - С. 29-42.

110. Тривен, М. Иммобилизованные ферменты. / М. Тривен; М.: Медицина, 1983. - 213 с.

111. Увеличение цитотоксической активности доксорубицина при его транспорте в опухолевые клетки с помощью белковых векторов / С.В. Луценко, Н.В. Гукасова, С.Е. Северин и др. // Рос. онколог, журн. 2001. - №3. -С. 33-37.

112. Ульянова, М.Ю. Ранние и отдаленные эффекты цитогенетического действия доксорубицина / М.Ю. Ульянова, В.В. Новицкий, Е.Д.Гольдберг // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - №1. - С. 30-32.

113. Устройство для определения адгезии лекарственных пленок в опыте in vitro / П.Г. Мизина, В.А. Курлин, М.А. Бяков, П.П. Пурыгин // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т.35, №8. - С.44-46.

114. Фомина,Т.И. Влияние антрациклиновых антибиотиков на морфологию тонкой кишки мышей / Т.И Фомина // Антибиотики и мед. биотехнология. 1986. - №8. - С. 617-620.

115. Химиотерапия злокачественных опухолей. / Под ред. Блохина Н.Н. М. : Медицина, 1977. - 320 с.

116. Хромов, Г.Л. Полимерные биорастворимые пленки эффективная форма применения препаратов при системной и местной терапии / Г.Л. Хромов // Мед. техника. -1994. - №2. - С. 23-26.

117. Цитотоксическое действие доксорубицина и дауномицина на клетки рака легкого человека. / Ю.Н. Потапов, Т.В. Крутова, Д.Б. Кормак и др. // Антибиотики и мед. биотехнология. 1986. - №8. - С. 614-617.

118. Шальнева, Т.В. Фармакологическая активность накожных терапевтических систем содержащих нитроглицерин и нитросорбид / Т.В. Шальнева, Л.Н. Сернов, В.В. Гацура // Фармация. 1991. - №5. - С. 51-54.

119. Шаповалова, С.П. Действие доксорубицина на иммуногенез / С.П. Шаповалова, И.В. Малкова // Антибиотики и химиотерапия. 1983. -№4. -С. 304-307.

120. Штильман, М. Н. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений / М.Н. Штильман, В.В. Коршак. М.: Медицина, 1984. - 261 с.

121. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований / Р.И. Якубовская // Рос. онколог, журн. 2000. - №6. - С. 42-50.

122. A new monoclonal antibody recognizing antliracyclinic molecule. / A. Balsari, D. Morelli, S. Menard et al. // Anticancer Res. 1990. - Vol. 10, №1. -P. 129-132.

123. Analysis of doxorubicin, 4'-epidoxorubicin, and their metabolites by liquid chromatography / H. Weenen, A.P. Osterop, S.E. Poort, J. Lankelma // J Pharm Sci. 1986. - Vol. 75, №12. - P. 1201-1204.

124. Analysis of FCE 23762 (methoxymorpholinodoxorubicin hydrochloride), a new antitumour agent, by HPTLC and scanning densitometry. / A. Farina, M.G. Quaglia, A. Doldo et al. // J Pharm Biomed Anal. 1993. Vol. 11, №11-12. -P. 1215-1218.

125. Andersen, A. Quantitation of cell-associated doxorubicin by high-performance liquid chromatography after enzymatic desequestration. / A. Andersen, D.J. Warren, L. Slordal // Cancer Chemother Pharmacol. 1994. -Vol.34, №3,-P. 197-202.

126. Asperen, J. Determination of doxorubicin and metabolites in murine specimens by high-performance liquid chromatography / J. Asperen, O. Tellin-gen, J.H. Beijnen // J Chromatogr. В Biomed Sci Appl. 1998. - Vol. 712, №1-2. - P.129-143.

127. Beijnen, J.H,Aspects of the chemical stability of doxorubicin and seven other anthracyclines in acidic solution / J.H. Beijnen, G. Wiese, W.J. Under-berg. // Pharm Weekbl Sci. 1985. - Vol. 21, №7(3). - P. 109-116.

128. British Pharmacopoea, 1993 V-2 VI, P.241-242.

129. Chan, K.K. A fluorometric determination of adriamycin and its metabolites in biological tissues / K.K. Chan, P.A. Harris // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973. -Vol. 6, №2. - P. 447-463.

130. Chan, K.K. GLC-mass spectrometry of several important anticancer drugs II: doxorubicin and daunorubicin aglycone analogs / K.K. Chan, E. Watson // J Pharm Sci. 1978. -Vol. 67, №12. - P.1748-1745.

131. Comparative effects of doxorubicin and 4-epi-doxorabicin on nucleic acid metabolism and cytotoxicity in a human tumor cell line. / O. Cantoni, P. Sestili, F. Cattabeni et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 1990. - Vol. 27, №1. - P. 47-51.

132. Comparison of albumin and casein microspheres as a carrier for doxorubicin. / Y. Chen, N. Willmott, J. Anderson, A.T. Florence // J Pharm Pharmacol. 1987. - Vol. 39, №12. - P. 978-982.

133. Comparison of regional versus systemic chemotherapy with adriamycin / M.S. Didolkar, P.M. ICanter, R.R. Baffi et al. // Ann Surg. 1978. - Vol. 187, №3. - P. 332-336.

134. Cox, S.K. Determination of adriamycin in plasma and tissue biopsies / S.K. Cox, A.V. Willce, D. Frazier // J Chromatogr. 1991 - Vol. 8, №1. - P. 322-329.

135. Determination of doxorubicin and doxorubicinol in plasma of cancer patients by high-performance liquid chromatography / P. Bruijn, J. Verweij, W.J. Loos et al. // Anal. Biochem. 1999. - Vol. 266, №2. - P. 216-221.

136. Doxorubicin cardiomyopathy is associated with a decrease in calcium release channel of the sarcoplasmic reticulum in a chronic rabbit model / D.A. Dodd, J.B. Atkinson, R.D. Olson et al. // J Clin Invest. 1993. -Vol. 91, №4. -P. 1697-1705.

137. Doxorubicin-loaded nanospheres bypass tumor cell multidrug resistance / C. Cuvier, T.L. Roblot, J.M. Millot et al. // Biochem Pharmacol. 1992. -Vol. 4, №3,-P. 509-517.

138. Effect of oxiplex* films (PEO/CMC) on adhesion formation and reformation in rabbit models and on peritoneal infection in a rat model / K.E. Rod-gers, H.E. Schwartz, N. Roda et al. // Fertil Steril. 2000. - Vol. 73, №4. -831-838.

139. Effects of doxorubicin and cisplatin on multicellular tumor spheroids from human lung cancer / S. Inoue, T. Ohnuma, K. Takaoka et al. // Cancer Drug Deliv. 1987. - Vol. 4, №4. - P. 213-224.

140. Eksborg, S. Extraction of daunorubicin and doxorubicin and their hy-droxyl metabolites: self-association in aqueous solution / S. Eksborg // J Pharm Sci. 1978. - Vol. 67, №6. - P. 782-785.

141. Eksborg, S. Reversed-phase liquid chromatography of adriamycin and daunorubicin and their hydroxyl metabolites adriamycinol and daunorubicinol / S. Eksborg // Chromatogr. 1978. - Vol. 11, №149. - P. 225-232.

142. Energy metabolism of adriamycin-sensitive and resistant Elirlich ascites tumor cells. / S. Miccadei, M. Fanciulli, T. Bruno et al. // Oncol Res. 1996. Vol. 8, №1. - P. 27-35.

143. Enhaneed tumour accumulation with polimer-coated liposomes in rats / H. Takeuchi, H. Kojuma, H. Yamanioto, J. Kawashima. // Pharm. And Pharmacol Commun. 1999. - Vol. 5, №7. - P. 445-448.

144. Erb, N. A rapid chromatographic procedure for the determination of adriamycin, daunomycin and their 13-OH metabolites adriamycinol and dau-nomycinol / N. Erb, R. Erttmann, G. Landbeck // Cancer Chemother Pharmacol. 1986. - Vol. 17, №1.-P. 53-55.

145. Extraction and quantification of daunomycin and doxorubicin in tissues / J.F. Strauss, R.L. Kitchens, V.W. Patrizi, E.P. Frenkel // J Chromatogr. 1980. -Vol. 14, №1. - P.139-144.

146. Fast atom bombardment mass spectrometric analysis of anthracyclines and anthracyclinones. / C. Dass, R. Seshadri, M. Israel, D.M. Desiderio // Biomed Environ Mass Spectrom. 1988. -Vol. 17, №1. - P. 37-45.

147. Gasco, M.R. Incorporation of doxorubicine in nanoparticles obtained by polymerization from non aqueous micromulsion / M.R. Gasco, S. Morel, R. Manzoni // Farmaco 1988. - Vol. 43, №12. - P. 373-380.

148. Haneke, A.C. Quantitation of daunorubicin, doxorubicin, and their agly-cones by ion-pair reversed-phase chromatography / A.C. Haneke, J. Crawford, A. Aszalos // J Pharm Sci. 1981. - Vol. 70, №10. - P. 1112-1115.

149. Hasinoff, B.B. The hydrolysis activation of the doxorubicin cardioprotective agent ICRF-187 +)-l,2-bis(3,5-dioxopiperazinyl-l-yl)propane) / B.B. Hasinoff// Drug Metab Dispos. 1990. - Vol. 18, №3. - P. 344-349.

150. HPLC analysis of doxorubicin, epirubicin and fluorescent metabolites in biological fluids. / C.M. Camaggi, R.Comparsi, E. Strocchi et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 1988. - Vol. 21, №3. - P. 216-220.

151. Hulhoven, R. Quantitative determination of low levels of daunomycin and daunomycinol in plasma by high-performance liquid chromatography / R. Hulhoven, J.P. Desager // J Chromatogr. 1976. -Vol. 29, №1. - P. 369-374.

152. In vitro and in vivo targeting of immunoliposomal doxorubicin to human B-cell lymphoma / M. Lopes, E. Daniel, L.M. Pilarski et al. // Cancer. Res.1998. Vol. 58, №15. - P. 3320-3330.

153. Influence of biodistribution of doxorubicin loaded liposomes: Pap. 22. Nat. Congr. Spon. Soc.Pharmacal. Valeucia, Sept. 14-17, 1999 /N. Alminann, D. Polo, F. Reig, I.A. Uroz. // Meth. and Find. Exp. and Clin.Pharmacol.1999.-№21.-P. 190.

154. Influence of plasticizers and drugs on the physical-mechanical properties of hydroxypropylcellulose films prepared by hot melt extrusion / M. A. Repka, T.G. Gerding, S.L. Repka, J.W. Mcginity // Drug Dev Ind Pharm. 1999. -Vol. 25, №5.-P. 625-633.

155. Interaction of Doxorubicin with phospholipid monolayer and liposomes / M.N. Gaber, M.M. Ghannam, S.A. Ali, W.A. Khalil // Biophys Chem. 1998. -Vol. 9, №3. - P. 223-229.

156. Intraarteriol chemoembolisation with lipidol in hepatocellular cancer-improdeed survival in some patients / B.M. Karlson, A.M Lofberg, L.E. Lorelius et al. // Ann. chir. et gynaecol.- 1999. №4. - P. 264-268.

157. Local delivery of chlorhexidine using a tooth-bonded delivery system / N.J. Medlicott, D.W. Holborow, M.J. Rathbone et al. // J Control Release. -1999. Vol. 20, №3. - P. 337-343.

158. Loreto, A.C. High-performance liquid chromatographic vabidated assay of doxorubicin in rat plasma and tissues / A. C. Loreto, M. L. Sayalero, Y. M. Lanao // J. Chromatogr. B. 1999. - Vol. 721, №2. - P. 271-278.

159. Macrophages loaded with doxorubicin by ATP-mediated permeabiliza-tion: potential carriers for antitumor therapy / M. Munerati, R. Cortesi, D. Ferrari et al. // Biochim Biophys Acta. 1994. - Vol. 10, №2. - P. 269-276.

160. Maruo, Y. Therapeutic effects of liposomal adriamycin in combination with tumor necrosis factor-alpha. / Y. Maruo, H. Konno, S. Baba // J Surg Oncol. 1992. - Vol. 49, №1. - P. 20-24.

161. Meschini, S. Intracellular localization of the antitumour drug adriamycin in living cultured cells: a confocal microscopy study. / S. Meschini, A. Moli-nari, A. Calcabrini et al. // J Microsc. 1994. Vol. 176, №3. - P. 3204-3210

162. NCJ envision aerosolized drugs for lung cancer // Prim. Care and Cancer. 2000. - Vol. 20, №10. - P. 38-45.

163. New method for the determination of doxorubicin, 4'-epidoxorubicin and all known metabolites in cardiac tissue / P.A. Maessen, H.M. Pinedo, K.B. Mross, W.J. Vijgh // J Chromatogr. 1988. - Vol. 22, №1. - P. 103-110.

164. Nyamweya, N. Assessment of polymer-polymer interactions in blends of HPMC and film forming polymers by modulated temperature differentialscanning calorimetry / N. Nyamweya, S.W. Hoag // Pharm Res. 2000. - Vol. 17, №5. - P.625-631.

165. Okore, V.C. Effect of dika fat content of a barrier film coating on the kinetics of drug release from swelling polymeric systems / V.C. Okore // Boll Chim Farm. 2000. - Vol. 139, №1. - P. 21-25.

166. Patil, R.T. Water-based microsphere delivery system for proteins / R.T. Patil, T.J. Speaker // J Pharm Sci. 2000. - Vol. 89, №1. - P. 9-15.

167. Pean, J.M. Why does PEG 400 co-encapsulation improve NGF stability and release from PLGA biodegradable microspheres? / J.M. Pean, F. Boury, M.C.Venier-Julienne // Pharm Res. 1999. - Vol. 16, №8. P. - 1294-1299.

168. Peh, K.K. Polymeric films as vehicle for buccal delivery: swelling, mechanical, and bioadhesive properties / K.K. Peh, C.F.Wong // J Pharm Pharm Sci. 1999. - Vol. 2, №2. - P. 53-61.

169. Pharmacology and toxicity of intracarotid adriamycin administration following osmotic blood-brain barrier modification / E.A. Neuwelt, M. Pagel, P. Barnett et al. // Cancer Res. 1981. - Vol. 41, № 11. - P. 4466-4470.

170. Physico-chemical characterization of interactions between erythromycin and various film polymers / N. Sarisuta, M. Kumpugdee, B.W. Muller, S. Put-tipipatkhachorn // Int J Pharm. 1999. - Vol. 20, №2. - P. 109-118.

171. Possible intermediates in the action of adriamycin~a pulse radiolysis study / E.J. Land, T. Mukherjee, A.J. Swallow, J.M. Bruce // Br J Cancer. -1985. Vol. 51, №4. - P. 515-523.

172. Preparation and anticancer effect of lung circulating and remote loading proliposome carryngdoxorubicin, vincristine and aclacinomicin: Abstr. 7tw Liposome Research Days Conference, Napa Valley, Colif., apr. 12-15, 2000 /

173. Y. Maintani, J.P. Wang, T. Nagai, K. Tacoyama // J. Liposome Res. 2000. -Vol. 10, №2-3.-P. 247-248.

174. Qualitatively different mechanisms of resistance to doxorubicin, both involving altered glutathione pools, in two myeloid cell lines in vitro. / L.K. Dajani, D.J. Warren, A. Andersen et al. // Pediatr Hematol Oncol. 1995. -Vol. 12, №6.-P. 531-544.

175. Quantitation of adriamycin content by a sensitive immunochemical assay / G. Citro, A. Verdina, R. Galati, A. Floridi // Anticancer Res. 1988. Vol. 8, №4. - P. 549-552.

176. Quantitative determination of adriamycin in rat hepatocytes using a volatile extraction buffer, HPLC and fluorescence detection / R. Mahdadi, N. Pommery, J. Pommery , M. Lhermitte // Biomed Chromatogr. 1987. - Vol. 2, №3. - P. 91-94.

177. Quantitative study of doxorubicin in living cell nuclei by microspectro-fluorometry. / M. Gigli, S.M. Doglia, J.M. Millot et al. // Biochim Biophys Acta. 1988. - Vol.6, №1. - P. 13-20.

178. Radioimmunoassays for adriamycin and daunomycin / H. Vunakis, J.J. Langone, L.J. Riceberg, L. Levine // Cancer Res. 1974. - Vol. 34, №10. - P. 2546-2552.

179. Rao, P.R. Formulation and in vitro evaluation of polymeric films of dil-tiazem hydrochloride and indomethacin for transdermal administration / P.R. Rao, P.V. Diwan. // Drug Dev Ind Pharm. 1998. - Vol. 24, №4. - P. 327336.

180. Repka, M.A. Physical-mechanical, moisture absorption and bioadhesive properties of hydroxypropylcellulose hot-melt extruded films / M.A. Repka, J.W. Mcginity // Biomaterials. 2000. - Vol. 21, №14. - P. 1509-1517.

181. Schwartz, H.S. A fluorometric assay for daunomycin and adriamycin in animal tissues / H.S. Schwartz // Biochem Med. 1973. - Vol. 7, №3. - P. 396404.

182. Self-association of doxorubicin and related compounds in aqueous solution / M. Menozzi, L. Valentini, E. Vannini, F. Arcamone // J Pharm Sci. -1984. Vol. 73, №6. - P. 766-770.

183. Shinozawa, S. Determination of adriamycin (doxorubicin) and related fluorescent compounds in rat lymph and gall by high-performance liquid chromatography / S. Shinozawa, T. Oda // J Chromatogr. 1981. - Vol. 7, №3. - P. 323-330.

184. Shojaei, A.H. Transbuccal delivery of acyclovir (II): feasibility, system design, and in vitro permeation studies / A.H. Shojaei, S.L. Zhuo, X. Li // J Pharm Pharm Sci. 1998. - Vol. 1, №2. - P. 66-73.

185. Significant increase in antitumor potency of doxorubicin HCL by its encapsulation in pegilated liposomes / C.T Gail, A.J. Hiller, M.S. Randy et al. // J. Liposom Res. 1999. - Vol. 9, №4. - P. 523 - 538.

186. Simultaneous determination of four antracyclines and three metabolites in human sereum by liquid chromatography-electrosparay mass spectrometry / F. Lachatre, P. Marquet, S. Ragot et al. // J. Chromatogr. B. 2000. - Vol. 738, №2.-P. 281-291.

187. Stability of refrigerated and frozen solutions of doxorubicin hydrochloride / D.M. Hoffman, D.D. Grossano, L. Damin, T.M. Woodcock // Am J Hosp Pharm. 1979. - Vol. 36, №11. - P. 1536-1538.

188. Takano, M. Mode of binding of adriamycin with sulfatide-containing liposomes / M. Takano, N. Kojima, K. Yagi // Biochem Int. 1988. - Vol. 17, №1.-P. 77-86.

189. The reductive deglycosylation of adriamycin in aqueous medium: a pulse radiolysis study. / J.S. Lea, F.A. Rushton, E.J. Land, A.J. Swallow // Free Radic Res Comrnim. 1990. - Vol. 8, №4-6. - P. 241-249.

190. Tomlinson, E. Concomitant adsorption and stability of some anthracy-cline antibiotics / E. Tomlinson, L. Malspeis // J Pharm Sci. 1982. -Vol. 71, №10.-P. 1121-1125.

191. Twentyman, P.R. Derivation and preliminary characterisation of adriamycin resistant lines of human lung cancer cells / P.R. Twentyman, N.E. Fox, K.A. Wright // Br J Cancer. 1986. - Vol. 53, №4. - P.529-537.

192. You, H. Изучение керамической пористой трикальцийфосфатной системы с депонированным адриамицином и его фармакодинамика в опытах in vivo / Н. You , A. Chen, S. Sun // Zhongguo xiufu chongjian waike zazhi.-2001.-Vol. 15, №1.-P. 12-14.

193. Zhao, P. A simple HPLC method using a microbore column for the analysis of doxorubicin / P. Zhao, A.K. Dash // J Pharm Biomed Anal. 1999. -Vol. 20, №3.-P. 543-548.

194. Zou, Y. Quantitative analysis of the lipophilic doxorubicin analogue an-namycin in plasma and tissue samples by reversed-phase chromatography. / Y. Zou, A. Hayman, W. Priebe, R. Perez-Soler // J Pharm Sci. 1993. - Vol. 82, №11. -P. 1151-1154.