Характеристики Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления иммунитета при проведении антиретровирусной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Сайдакова, Евгения Владимировна

• Сайдакова, Евгения Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Сайдакова, Евгения Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Классификация ВИЧ

1.2 Строение и репликация ВИЧ

1.2.1 Геном и структура вируса

1.2.2 Жизненный цикл ВИЧ

1.3 Кинетика развития ВИЧ-инфекции

1.3.1 Острая фаза ВИЧ-1-инфекции

1.3.2 Хроническая фаза ВИЧ-1-инфекции

1.3.3 Фаза СПИД

1.4 Принципы высокоактивной антиретровирусной терапии

1.5 Нарушение восстановления иммунитета при ВААРТ

1.5.1 Механизмы истощения иммунной системы при ВИЧ-инфекции

1.5.1.1 Хроническая иммунная активация

1.5.1.2 Транслокация бактериальных продуктов из желудочно-кишечного тракта

1.5.1.3 Иммунная усталость

1.5.2 Факторы, способствующие истощению иммунной системы при ВИЧ-инфекции

1.5.2.1 Низкий уровень СЭ4+Т-клеток на момент начала лечения

1.5.2.2 Возраст

1.5.2.3 Коинфекции

1.5.2.4 Прочие факторы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общие подходы к исследованию

2.2 Клинические группы. Основные характеристики

2.3 Получение биологического материала

2.4 Определение апоптоза

2.5 Цитофлуориметрический анализ

2.6 Магнитная сепарация клеток

2.7 Получение клеточных лизатов для полимеразной цепной

реакции

2.8 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.9 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. НАРУШЕНИЕ СУБПОПУЛЯЦИОННОГО СОСТАВА Т-ЛИМФОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ СО СЛАБЫМ ВОССТАНОВЛЕНИЕМ ИММУНИТЕТА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ВААРТ

3.1 Изменения лейкоцитарной формулы, содержания CD4+ и CD8+ Т-клеток периферической крови у больных с нарушением восстановления иммунитета на фоне антиретровирусной терапии

3.2 Нарушение субпопуляционного состава CD4+ и CD8+ Т-клеток у ВИЧ-инфицированных больных с неэффективным восстановлением иммунной системы на фоне ВААРТ

3.3 Нарушение механизма пополнения пула наивных Т-лимфоцитов

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ Т-КЛЕТОК У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ СО СЛАБЫМ ВОССТАНОВЛЕНИЕМ ИММУНИТЕТА НА ФОНЕ ВААРТ

4.1 Активация и апоптоз периферических Т-лимфоцитов у пациентов с нарушением восстановления иммунитета на фоне антиретровирусной терапии

4.2 Нарушение механизма поддержания численности клеток в субпопуляциях Т-лимфоцитов у пациентов группы ИН

4.3 Нарушение функциональной активности иммунокомпетентных клеток у пациентов с неэффективным восстановлением CD4+ Т-лимфоцитов на фоне ВААРТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - Антигенпрезентирующие клетки

APT, В A APT - Высокоактивная антиретровирусная терапия

ВГС - Вирусный гепатит С

ВИЧ - Вирус иммунодефицита человека

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ИН - Иммунологические неответчики

ИО - Иммунологические ответчики

ИП - Ингибиторы протеаз

К - Контрольная группа

кл - Клетки

к.р. - Квартальный размах

ЛПС - Липополисахариды

НИОТ - Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ - Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ПЦР-РВ - Полимеразная цепная реакция в реальном времени

РНК - Рибонуклеиновая кислота

СПИД - Синдром приобретенного иммунодефицита

ТкР - Т-клеточный рецептор

ТЭ - Терминальные эффекторы

ЦНС - Центральная нервная система

ЦП - Клетки центральной памяти

ЦТЛ - Цитотоксические Т-лимфоциты

ЭП - Клетки эффекторной памяти

TREC - Вырезанные кольца Т-клеточного рецептора (Т cell

receptor excision circles)

Treg - Регуляторная Т-клетка

AnV - Аннексии V (Annexin V)

GM-CSF - Гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор

CI - Доверительная область (Confidence interval)

IFN - Интерфероны

IL - Интерлейкины

IgA, IgG, IgM - Иммуноглобулины классов A, G, M

kDa - Килодальтон

МНС - Главный комплекс гистосовместимости

TNF - Фактор некроза опухолей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристики Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления иммунитета при проведении антиретровирусной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Согласно данным ЮНЭЙДС, к концу 2011 года в мире проживало около 34 миллионов человек, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примерно 0,8% населения Земли в возрасте 15-49 лет имели ВИЧ-положительный статус. В России, согласно данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на ноябрь 2012 года было зарегистрировано уже более 700 тысяч случаев ВИЧ-инфекции. Показатель распространенности заболевания за 10 месяцев 2012 года в среднем по Российской федерации составил 491,9 на 100 тыс. населения.

До появления высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ, APT) с момента инфицирования человека ВИЧ и до развития у него глубокого иммунодефицита проходило около 10-12 лет, а смерть пациента наступала в течение 2-4 лет после первых проявлений СПИДа (Munoz et al., 1989; Hendriks et al., 1998). Введение APT в клиническую практику позволило существенно увеличить продолжительность жизни ВИЧ-позитивных больных. Антиретровирусная терапия снижает вирусную нагрузку в крови пациентов и удерживает ее на уровне ниже определяемого, что сопровождается подавлением воспалительных реакций (Graziosi et al., 1996). Нормализация количества провоспалительных цитокинов приводит к перераспределению Т-клеток между лимфоидными тканями и кровью (Вису et al., 1999), что отражается в быстром увеличении числа периферических Т-лимфоцитов в течение первых трех месяцев лечения. В дальнейшем скорость подъема численности Т-клеток замедляется, так как основным источником лимфоцитов становится вилочковая железа (Pakker et al., 1998; Smith et al., 2000; Douek et al., 1998). Однако, несмотря на высокую эффективность подавления репликации вируса при применении терапии, количество периферических CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов не возвращается к нормальному уровню, характерному для здоровых людей (French et al., 2009).

Вместе с тем, у 10-30% ВИЧ-инфицированных больных, получающих ВААРТ, не происходит прироста количества CD4+ Т-клеток на фоне полного подавления вирусной нагрузки (Autran et al., 1999; Piketty et al., 1998). Эти пациенты часто начинают лечение, имея низкий исходный уровень CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови, что негативно отражается на продуктивности восстановления иммунитета при проведении терапии (Kelley et al., 2009; Florence et al., 2003). Ввиду сохраняющегося иммунодефицитного состояния, такие больные подвержены большему риску развития осложнений, чем ВИЧ-инфицированные пациенты, у которых наблюдается восстановление числа периферических CD4+ Т-лимфоцитов в ответ на лечение. Среди осложнений можно отметить тяжелые инфекции, злокачественные новообразования, сердечнососудистые заболевания и смерть (Lapadula et al., 2013; Tan et al., 2008). Высокий риск заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных пациентов со слабым восстановлением иммунитета при провдении ВААРТ, а также их существенная доля среди больных, получающих терапию, обуславливает большую актуальность проблемы. В то же время причины и механизмы нарушения регенерации иммунитета на фоне антиретровирусной терапии на сегодняшний день остаются неясными.

Цель работы: охарактеризовать субпопуляционный состав Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных пациентов с неэффективным восстановлением иммунной системы при проведении антиретровирусной терапии.

Основные задачи исследования:

1. Определить субпопуляционный состав CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов ВИЧ-позитивных пациентов с нарушением восстановления количества CD4+ Т-клеток на фоне терапии.

2. Проанализировать параметры активации, апоптоза и пролиферации СБ4+ и СЭ8+ Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных больных с нарушением восстановления пула Т-клеток при проведении лечения.

3. Оценить наличие маркеров функциональных нарушений СЭ4+ и СЭ8+ Т-лимфоцитов ВИЧ-позитивных людей с неэффективным ответом на антиретровирусную терапию.

Научная новизна исследования

В результате сравнительного анализа характеристик Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением прироста числа С04+ Т-клеток при проведении антиретровирусной терапии по сравнению с больными с эффективным ответом на лечение впервые было обнаружено следующее:

- увеличение доли СЭ4+ Т-клеток центральной памяти;

- уменьшение абсолютного количества наивных Т-лимфоцитов, клеток центральной и эффекторной памяти, а также терминальных эффекторов в субпопуляции СЭ4+ Т-лимфоцитов;

- увеличение относительного количества активированных СБ4+ Т-клеток и доли СЭ4+ Т-лимфоцитов, находящихся в состоянии апоптоза;

- рост относительного числа пролиферирующих СБ4+ Т-клеток памяти;

- уменьшение численности СЭ4+ Т-лимфоцитов, несущих рецептор к 1Ь-7;

- накопление РЭ1+Т-лимфоцитов в субпопуляциях СЭ4+ и СЭ8+ Т-клеток памяти.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с дискордантным ответом на антиретровирусную терапию впервые установлена связь дефицита наивных Т-лимфоцитов с угнетением продуктивной функции тимуса. Кроме того, обнаружено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с подавленной репликацией вируса доля пролиферирующих СБ4+ Т-клеток памяти имеет обратную зависимость от общего числа СБ4+ Т-лимфоцитов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представления о механизмах нарушения восстановления уровня CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных, принимающих терапию. Установлено, что у пациентов, не дающих адекватного ответа на APT, наблюдалась низкая эффективность работы двух наиболее важных механизмов восстановления пула периферических Т-клеток, а именно: поступления наивных Т-лимфоцитов из тимуса и гомеостатической пролиферации Т-клеток на периферии. При этом у данной категории больных, по сравнению с людьми с эффективным ответом иммунной системы на APT, была увеличена доля умирающих CD4+Т-лимфоцитов, и CD4+ Т-клеток, несущих маркеры CD38, HLA-DRhPDI.

В практическом плане работа демонстрирует необходимость назначения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированным пациентам в более ранние сроки заболевания.

Внедрение в практику

Материалы диссертации используются в лекционных курсах «Иммунология» кафедры микробиологии и иммунологии биологического факультета ГОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» (614000, г.Пермь, ул. Букирева, 15) и кафедры иммунологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академии им. Е.А. Вагнера» министерства здравоохранения и социального развития (614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Положения, выносимые на защиту:

1. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления числа CD4+ Т-клеток на фоне антиретровирусной терапии по сравнению с пациентами, эффективно отвечающими на лечение, снижено абсолютное

количество CD4+ наивных Т-лимфоцитов, клеток центральной и эффекторной памяти, а также терминальных эффекторов. Основной причиной сокращения числа наивных Т-лимфоцитов является угнетение продуктивной активности тимуса.

2. Среди CD4+ Т-клеток ВИЧ-инфицированных больных с нарушением восстановления иммунной системы при проведении антиретровирусной терапии увеличена доля активированных, пролиферирующих и умирающих CD4+ Т-лимфоцитов по сравнению с соответствующими показателями ВИЧ-позитивных людей с эффективным ответом на лечение.

3. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления численности CD4+ Т-клеток на фоне терапии происходит накопление PD1-позитивных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации представлены и обсуждены на IV Международной школе молодых ученых по молекулярной генетике «геномика и биология клетки», Москва-Звенигород, 2010; VIII Конференции иммунологов Урала, Сыктывкар, 2010; Международной конференции «Brokerage event» ERA.Net RUS, Екатеринбург, 2011; Объединенном иммунологическом форуме (VI Съезд иммунологов России, VI Конференция РЦО, VI Конференция по иммунологии репродукции, VI Конференция по нейроиммунологии, Конференция по дендритным клеткам и их роли в норме и при патологии), Нижний Новгород, 2013; и Рабочей встрече руководителей Российско-Американских исследовательских проектов в области предотвращения и лечения ВИЧ инфекции и сопутствующих заболеваний в рамках научного сотрудничества между РФФИ и НИЗ в области биомедицины, Москва, 2013.

Основные результаты представлены в 11 печатных работах, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах, иллюстрирована 22 таблицами и 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, выводов, списка цитированной литературы, включающего 528 источников, в том числе 2 работ отечественных и 526 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Классификация ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека относится к семейству Ретровирусов рода Лентивирусов. Он появился в результате множественных зоонозных заражений человека вирусами иммунодефицита обезьян в Западной и Центральной Африке. Межвидовой перенос, вероятно, происходил в процессе охоты и свежевания добычи, а также ловли, продажи и содержания обезьян в качестве домашних питомцев (Hahn et al., 2000). Сегодня более 40 видов нечеловекообразных приматов являются переносчиками видоспецифичных вирусов иммунодефицита обезьян (Aghokeng et al., 2010).

n__________________________________________________________________nun.

D чслиьсчеткий 1ШИуЛИЦИИ UJJMHHIU ИЫДСЛЛ1Ь два. UCHUBHblA вида Din,

вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1/HIV-1) и вирус иммунодефицита человека 2 (BH4-2/HIV-2).

ВИЧ-1 является самым распространенным и наиболее патогенным видом вируса. Его принято делить на несколько групп (М, О, Р, N), которые, в свою очередь, разделяются на подтипы. Согласно современным представлениям каждая группа является результатом независимого переноса вируса иммунодефицита обезьян человеку (Sharp, Hahn, 2011). Первая группа - М (от «major» - основной, относящийся к большинству). Предполагают, что для всех вирусов этой группы существовал один общий предшественник, который в процессе распространения подвергся дивергенции, дав начало подтипам А-К. К группе М также относят 15 циркулирующих рекомбинантных форм, появившихся путем перераспределения участков генетического материала между вирусами разных подтипов (McCutchan, 2000). В мире около 90% всех случаев ВИЧ-инфекции обусловлены заражением вирусами группы М. Вторая группа - N (от «new» - новый). Вирус идентифицирован в Республике Камерун в 1998 году (Simon et al., 1998). По данным 2006 года было отмечено лишь 10 случаев инфекции вирусами этой группы (Yamaguchi et al, 2006). Группы М и N независимо

произошли от вируса иммунодефицита обезьян SIVcpz, широко распространенного среди шимпанзе {Pan troglodytes troglodytes) в Западной и Центральной Африке (Gao et al., 1999; Keele et al., 2006). Третья и четвертая группы - О и Р - являются малораспространенными. Они родственны другому вирусу иммунодефицита обезьян - SIVgor, встречающемуся среди западных равнинных горилл {Gorilla gorilla gorilla) в Республике Камерун (Plantier et al., 2009; Van Heuverswyn et al., 2006; Vallari et al., 2011).

ВИЧ-2 получил распространение преимущественно в Западной Африке (O'Brien et al., 1992). Для патогенеза инфекции, вызванной этим видом вируса, характерны более низкая, чем при ВИЧ-1, вирусная нагрузка, меньшая контагиозность (вероятность передачи вируса) и более длительный период бессимптомного течения (De Cock et al., 1993). ВИЧ-2, по-видимому, произошел от вируса иммунодефицита SIVsmm дымчатых мангобеев {Cercocebus atys atys), населяющих прибрежные леса Западной Африки. К 2010 году было выделено 8 групп ВИЧ-2 (А-Н). Из них широко распространены только А и В группы (Plantier et al., 2009; Marx et al., 2001). Остальные были обнаружены у людей однократно.

ВИЧ обладает большой генетической вариабельностью (Robertson et al, 1995). Она становится возможной благодаря высокой частоте мутаций и рекомбинаций, вызванных работой вирусной обратной транскриптазы, у которой отсутствует механизм проверочного считывания синтезируемой последовательности (Roberts et al., 1988). Эта особенность, в сочетании с высокой скоростью репликации, приводит к быстрой генерации генетически разнообразных вирусных популяций в каждом зараженном индивиде: до 10% вариабельности (Но et al., 1995; Korber et al, 2001). В пределах подтипов разница на аминокислотном уровне составляет порядка 8-17%, но может достигать 30%. Между подтипами вариации, обычно, находятся в пределах 17-35%, но могут достигать 42% (Korber et al, 2001). Несмотря на крайне высокую изменчивость вируса, случаев перехода одним из вариантов ВИЧ границ своего подтипа не отмечено.

1.2. Строение и репликация ВИЧ 1.2.1. Геном и структура вируса

Вирион ВИЧ представляет собой объект сферической формы диаметром около 100 нм. Его внешняя оболочка является двухслойной мембраной, сформированной из липидов клеток человека-носителя. В мембрану встроены в среднем 72 копии белкового комплекса Env, пронизывающего поверхность вириона. Комплекс Env образован головкой, состоящей из трех гликопротеидов gpl20, и стержнем, составленным из трех гликопротеидов gp41, закрепляющих структуру оболочки (Zhu et al., 2006; Zanetti et al., 2006; Subramaniam et al., 2006; Zhu et al., 2008). Данный комплекс играет важную роль в проникновении вируса в клетки во время заражения.

Под липидной мембраной располагается капсид, состоящий из вирусных белков р24, и окруженный матриксом из белка р17. Капсид охватывает белковонуклеиновый комплекс из двух полноценных одноцепочечных молекул РНК, и нуклеокапсидных белков рб и р7. Присутствующие в вирионе обратная транскриптаза, интеграза р32 и протеаза pi 1, обеспечивают вирусу возможность репликации.

Генетический материал представлен двумя несвязанными нитями РНК длиной 9749 нуклеотидов каждая (Ratner et al., 1985; Turner, Summers, 1999). В составе генетической последовательности закодированы общие для всех ретровирусов структурные белки и дополнительные - уникальные для ВИЧ -последовательности (Wong-Staal et al., 1985). Геном содержит три структурных гена (gag, pol и env), необходимых для создания структурных белков вирусных частиц. Также ВИЧ имеет шесть регуляторных генов (tat, rev, nef, vif, vpr и vpu), содержащих информацию для создания протеинов, контролирующих контагиозность, размножение и т.д. Девять генов ВИЧ кодируют, по крайней мере, 15 белков (Muesing et al., 1985). Концы каждой

цепочки РНК представлены длинными концевыми повторами, которые управляют продукцией новых вирусов.

1.2.2. Жизненный цикл ВИЧ

Цикл репликации ВИЧ начинается с момента прикрепления вирусного белка gpl20 к молекуле CD4 на поверхности клетки-мишени (Dalgleish et al., 1984). CD4 - основной рецептор ВИЧ - экспрессируется на поверхности многих Т-лимфоцитов, тимоцитов, дендритных клеток, моноцитов, макрофагов, клеток микроглии ЦНС и т.д. Однако CD4 - не единственная молекула, необходимая вирусу для внедрения. В этом процессе также участвуют другие молекулы, такие как CCR5 и CXCR4 (Berson et al., 1996; Bleui et al., 1996). При взаимодействии gpl20 с CD4 и CCR5 на поверхности Т-лимфоцита, вирусные белки претерпевают конформационные изменения, что приводит к слиянию двух липидных мембран и внедрению вирусного капсида в клетку-мишень.

После проникновения начинается процесс «раздевания» капсида, то есть освобождения вирусной РНК от защищающих ее белков. Внедренная в клетку вместе с генетическим материалом ревертаза инициирует процесс обратной транскрипции, последовательно создавая сначала минус-, а затем и плюс-цепь провирусной ДНК ВИЧ (Isel et al., 1995). Образовавшаяся в результате генетическая цепочка тесно связана с целым рядом вирусных (интегразой, обратной транскриптазой, матриксным белком, нуклеокапсидным протеидом, вспомогательным белком Vpr) и клеточных белков (Ku, INI1, HMGal [HMG I(Y)]) - так называемый нуклеопротеиновый преинтеграционный комплекс. В его составе ДНК ВИЧ транспортируется в ядро клетки (Farnet, Bushman, 1997), где вирусная интеграза катализирует процесс ее превращения в функциональный провирус (Brown et al., 1990). ВИЧ способен встраиваться в любую из хромосом человека, отдавая предпочтение более доступным, транскрипционно активным участкам ДНК клетки хозяина.

Как и у любого другого гена, экспрессия провирусной ДНК начинается с этапа транскрипции. В этом процессе важное место занимают длинные концевые повторы, в которых локализованы промотор, энхансер, сигнал остановки транскрипции и полиаденилирования. Образующиеся транскрипты мРНК ВИЧ могут быть множественно или однократно сплайсированы, или же остаются полноразмерными РНК. Короткие молекулы кодируют вирусные регуляторные белки, длинные - являются матрицами для трансляции вирусных структурных протеинов, или могут быть включены в дочерние вирионы в качестве геномной РНК. Вирусный регуляторный белок Rev обеспечивает экспорт мРНК из ядра в цитоплазму клетки (Malim et al., 1990).

Белки ВИЧ транслируются в виде длинных молекул-предшественников: Gag (р55), Gag-Pol (р 160) и Env (gpl60). В ходе созревания эти молекулы расщепляются протеазами и дают начало зрелым регуляторным и структурным белкам. Протеин gpl60 транслируется в эндоплазматическом ретикулуме, гликозилируется, расщепляется в аппарате Гольджи на gp41 и gpl20, и, в виде нековалентно связанных молекул, переходит на наружную поверхность клетки-хозяина, оставаясь в ее мембране до момента сборки и отпочковывания вируса.

Морфогенез (сборка новых вирусных частиц) происходит вблизи плазматической мембраны, где под гликопротеидами внешней оболочки накапливаются белки-предшественники Gag и Gag-Pol. Так как в условиях культуры клеток для формирования неинфекционных вирионов, внешне похожих на «настоящие», достаточно только молекул Gag, считается, что «программа» сборки вируса содержится именно в этом белке (Wills, Craven, 1991; Hunter, 1994). Следует отметить, что необходимым условием является связывание между собой порядка 1500 молекул Gag. Вирусная РНК доставляется к месту сборки вириона и укладывается в нуклеокапсид (Berkowitz et al., 1996). Другие необходимые белки также транспортируются к месту сборки вирусных частиц.

ВИЧ проходит этап почкования, в результате которого дочерние вирионы отсоединяются, захватывая часть мембраны клетки-хозяина. После отделения белки-предшественники, оказавшиеся включенными во вновь образованную вирусную частицу, подвергаются протеолизу, что ведет к созреванию полноценных, способных заражать другие клетки, вирусов.

Время, которое ВИЧ затрачивает на процесс репликации, определяется несколькими часами. Каждая инфицированная клетка успевает сформировать около 250 новых вирионов. Таким образом, при высокой плотности клеток-мишеней, вирус взрывообразно распространяется по организму.

1.3. Кинетика развития ВИЧ-инфекции

При отсутствии лечения ВИЧ-1 вызывает хроническое, прогрессирующее инфекционное заболевание, которое, с течением времени, ведет к тяжелому иммунодефициту. Естественное течение инфекции можно разделить на три основные фазы: острую, хроническую и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

1.3.1. Острая фаза ВИЧ-1-инфекции

После инфицирования у многих пациентов развивается острый ретровирусный синдром. Самые частые клинические симптомы этого периода: лихорадка, недомогание, макулопапулезная сыпь, язвы на слизистой оболочке полости рта, лимфоаденопатия, артралгия, фарингит, недомогание, потеря веса, асептический менингит и миалгия (Kahn, Walker, 1998; Hecht et al., 2002; Daar et al., 2001a). Симптоматический период обычно продолжается 7-10, реже - более 14 дней. Для острой фазы характерны высокие уровни репликации вируса (вирусная нагрузка может подниматься до 106-107 копий/мл) и интенсивный вирусоспецифический ответ (Koup et al., 1994; Borrow et al., 1994; Pitcher et al., 1999). В этот период резко снижается количество периферических CD4+ Т-клеток (Cooper et al., 1985; Но et al., 1985; Henrard et al., 1995) и устанавливается резервуар латентно

инфицированных лимфоцитов (Chun et al., 1998; Finzi et al., 1999; Chun et al., 1997).

При заражении первыми мишенями для вируса становятся CD4+ Т-клетки в зоне проникновения (Stahl-Hennig et al, 1999; Veazey et al., 2000; Veazey et al., 1998; Zhang et al., Z. 1999). В течение двух недель ВИЧ распространяется по организму, заражая клетки слизистых, лимфатических узлов, тимуса, селезенки, и т.д. (Reimann et al., 1994; Schacker et al., 2001). Он также инфицирует клетки врожденного иммунитета, например, фолликулярные дендритные клетки (Haase, 1999; Embretson et al., 1993; Maddox, 1993; Temin, Bolognesi, 1993). Скорость распространения ВИЧ-1 зависит от плотности распределения клеток-мишеней (Grossman et al., 1998). Слизистые, и особенно желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), являются наиболее благоприятными местами для репликации вируса, так как содержат большую часть всех Т-лимфоцитов организма (Guy-Grand, Vassalli, 1993; Mowat, Viney, 1997). Спустя три недели после начала инфекции из кишечника удаляются почти все CD4+CCR5+ Т-клетки, что слабо отражается на количестве лимфоцитов в периферической крови (Kewenig et al., 1999; Smit-McBride et al., 1998; Vajdy et al., 2000).

В конце острой фазы ВИЧ-1-инфекции уровень виремии снижается на несколько порядков, достигая так называемой «установочной точки». Эта величина является прогностическим признаком скорости развития заболевания (Mellors et al., 1995; Mellors et al., 2007). Снижение вирусной нагрузки совпадает по времени с интенсивной экспансией вирус-специфичных CD8+ Т-лимфоцитов (Koup et al., 1994; Pantaleo et al., 1994; Borrow et al., 1994). В когортном исследовании, проведенном с участием 420 ВИЧ-инфицированных пациентов, установлена обратная зависимость между активностью цитотоксических Т-клеток в острую фазу заболевания и величиной установочной точки. Ранний иммунный ответ замедляет прогрессирование заболевания (Streeck et al., 2009). Следует отметить, что С08+-опосредованные реакции находятся под контролем CD4+

Т-лимфоцитов. В острую фазу ВИЧ-инфекции происходит резкое снижение количества Т-хелперов и нарушается их функциональная активность, что может приводить к снижению реактивности цитотоксических Т-лимфоцитов (Gupta, 1993; Rosenberg et al., 1997; Lichterfeld et al., 2004).

Уменьшение вирусной нагрузки приводит к постепенному увеличению количества CD4+ Т-клеток, хотя без введения высокоактивной антиретровирусной терапии их уровень редко достигает нормальных значений. В дальнейшем, по мере перехода заболевания в хроническую фазу, число CD4+ Т-клеток постепенно уменьшаться.

1.3.2. Хроническая фаза ВИЧ-1-инфекции

По динамике Т-клеток хроническая инфекция принципиально отличается от острой. Как было описано выше, для последней характерно экспоненциальное увеличение вирусной нагрузки и быстрое опустошение пула CD4+ Т-лимфоцитов. При хронической инфекции количество вируса на несколько порядков ниже, чем в предыдущую фазу, но постепенно растет. Вернувшийся к относительно высоким значениям уровень периферических CD4+ Т-клеток постепенно снижается на протяжении примерно десяти лет, после чего начинается присоединение СПИД-ассоциированных заболеваний и болезнь переходит в фазу СПИД.

Основной характеристикой хронической фазы ВИЧ-инфекции является постоянная активация Т-клеток. Другими словами хроническая инфекция -это состояние хронической иммунной активации (Ascher, Sheppard, 1988). В этот период болезни для CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов характерен так называемый «ускоренный оборот» (Kovacs et al., 2001; Mohri et al., 2001). Он включает в себя увеличение скорости пролиферации и смерти многих медленно делящихся Т-клеток, что приводит к сокращению времени их полужизни. Последнее было показано при in vivo мечении Т-лимфоцитов стабильным изотопом дейтерия (McCune et al., 2000; Hellerstein et al., 1999). Таким образом, хроническая иммунная активация ускоряет прохождение

клетки через все стадии развития: наивная клетка —► эффекторная / клетка памяти —► апоптоз, - что приводит к постепенному истощению пула периферических Т-лимфоцитов.

Вирус иммунодефицита поражает не только зрелые Т-клетки. Почти все тимоциты экспрессируют молекулы CD4 и CXCR4, через которые Х4-тропный вирус может проникать в клетки (Zaitseva et al., 1998; Berkowitz et al, 1998; Kitchen, Zack, 1997). В экспериментах in vitro показано, что в то время как Х4-тропные штаммы вызывают быстрое истощение тимоцитов, другие - R5 - вирусы приводят к появлению аномалий клеток стромы железы (Uittenbogaart et al., 1996; Berkowitz et al., 1998). Так как и те и другие штаммы обычно присутствуют в организме зараженного, ВИЧ оказывает значительное влияние на тимус - источник наивных Т-клеток.

Вилочковая железа не подстраивается под изменения количественного или качественного состава Т-лимфоцитов в организме. Данные, полученные на мышах, свидетельствуют о том, что в день из вилочковой железы на периферию экспортируется примерно 1-2% общего количества тимоцитов (Berzins et al., 1999; Gabor et al., 1997; Berzins et al, 1998). Это позволяет заключить, что выход тимуса зависит в основном от массы органа (Berzins et al., 1999). Снижение продуктивной функции тимуса, вызванное уничтожением тимоцитов, и последующее прекращение постоянного притока новых Т-лимфоцитов на периферию усугубляет истощение пула Т-клеток во время хронической фазы ВИЧ-инфекции, препятствуя реконструкции иммунной системы.

1.3.3 Фаза СПИД

Когда количество периферических Т-лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мкл, ВИЧ-инфекция переходит в третью, завершающую фазу -СПИД. По мере того, как разрушается иммунная система, больные становятся всё более подвержены таким заболеваниям как туберкулез, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции, опухоли (Hoffmann et al.,

2006). Смерть наступает в результате неспособности организма справиться с сопутствующими заболеваниями.

1.4. Принципы высокоактивной антиретровирусной терапии

В большинстве случаев применение ВААРТ значительно снижает вирусную нагрузку в крови ВИЧ-инфицированных пациентов и удерживает ее на уровне ниже определяемого. Это приводит к восстановлению функций иммунной системы через увеличение числа периферических CD4+ Т-лимфоцитов, замедлению прогрессирования заболевания и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных ВИЧ-инфекцией. Показаниями к назначению ВААРТ являются: количество периферических CD4+ Т-лимфоцитов ниже 350 клеток/мкл, клиническая симптоматика и уровень вирусной нагрузки. Многие исследовательские работы продемонстрировали, что более раннее начало лечения ассоциировано с лучшими прогнозами развития заболевания (Mezzaroma et al., 1999b; Yeni et al., 2004).

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Сайдакова, Евгения Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления С04+ Т-клеток при проведении антиретровирусной терапии по сравнению с больными, дающими адекватный ответ на лечение, снижено абсолютное количество СЭ4+ наивных Т-лимфоцитов, клеток центральной и эффекторной памяти, а также терминальных эффекторов.

2. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением восстановления иммунной системы на фоне терапии дефицит наивных СБ4+ Т-лимфоцитов связан с выраженным угнетением продуктивной активности тимуса.

3. У ВИЧ-инфицированных больных, неспособных дать адекватный ответ на антиретровирусную терапию, увеличено относительное количество активированных и находящихся на ранней стадии апоптоза СЭ4+ Т-лимфоцитов.

4. На фоне полного подавления вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, неэффективно восстанавливающих число периферических Т-лимфоцитов при проведении лечения, увеличивается относительное количество пролиферирующих СБ4+ Т-клеток, что, в первую очередь, обусловлено дефицитом СЭ4+ Т-лимфоцитов; однако, из-за недостаточного абсолютного количества делящихся Т-клеток, в том числе СТ)А+СТ)\21+ Т-лимфоцитов, деление непродуктивно.

5. При нарушении восстановления численности СЭ4+ Т-лимфоцитов на фоне антиретровирусной терапии происходит выраженное накопление Р01-позитивных С04+ и СЭ8+ Т-клеток, что обуславливает развитие «иммунной усталости» Т-лимфоцитов.

Практические рекомендации

Метод оценки кольцевых ДНК а-цепи Т-клеточного рецептора для анализа продуктивной функции тимуса необходимо включать в схему обследования ВИЧ-инфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию.

Работа поддержана Национальным институтом аллергических и инфекционных заболеваний (NIAID) Национального института здоровья США (проект номер P01AI076174); Российским фондом фундаментальных исследований (проект № 12-04-91441-НИЗ_а); Уральским отделением Российской академии наук (проект №12-С-4-1033); и Американским фондом гражданских исследований и развития CRDF Global.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сайдакова, Евгения Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бартлетт, Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции / Дж. Бартлетт, Дж. Талант, П. Фам // Москва. - 2012. - С.528.

2. Шмагель, Н.Г. Клинические аспекты неэффективности высокоактивной антиретровирусной терапии / Н.Г. Шмагель К.В. Шмагель В.А. Черешнев // Инфекционные болезни. - 2011. - №1. - С.5-10

3. Abel, К. Temporal and anatomic relationship between virus replication and cytokine gene expression after vaginal simian immunodeficiency vims infection / K. Abel, D.M. Rocke, B. Chohan et al. II J Virol. - 2005. - V. 79, №19.-P. 12164-12172.

4. Abram, M.E. Nature, position, and frequency of mutations made in a single cycle of HIV-1 replication / M.E. Abram, A.L. Ferris, W. Shao et al. II J Virol. -2010. - V. 84, №19.-P. 9864-9878.

5. Aghokeng, A.F. Extensive survey on the prevalence and genetic diversity of SIVs in primate bushmeat provides insights into risks for potential new cross-species transmissions / A.F. Aghokeng, A. Ayouba, E. Mpoudi-Ngole et al. II Infect Genet Evol. - 2010. - V. 10, №3. - P. 386-396.

6. Ahr, B. Apoptosis of uninfected cells induced by HIV envelope glycoproteins / B. Ahr, V. Robert-Hebmann, C. Devaux et al. II Retrovirology. - 2004. - V. l.-P. 12.

7. Alcaide, M.L. Immune activation in HIV-infected aging women on antiretrovirals—implications for age-associated comorbidities: a cross-sectional pilot study / M.L. Alcaide, A. Parmigiani, S. Pallikkuth et al. II PLoS One. - 2013. - V. 8, №5. - P. e63804.

8. Alcami, J. Absolute dependence on kappa В responsive elements for initiation and Tat-mediated amplification of HIV transcription in blood CD4 T lymphocytes / J. Alcami, T. Lain de Lera, L. Folgueira et al. II EMBO J. -1995.-V. 14, №7.-P. 1552-1560.

9. Alegre, M.L. T-cell regulation by CD28 and CTLA-4 / M.L. Alegre, K.A. Frauwirth, C.B. Thompson // Nat Rev Immunol. - 2001. - V. 1, №3. - p. 220-228.

10. Al-Harthi, L. Detection of T cell receptor circles (TRECs) as biomarkers for de novo T cell synthesis using a quantitative polymerase chain reaction-enzyme linked immunosorbent assay (PCR-ELISA) / L. Al-Harthi, G. Marchetti, C.M. Steffens et al. IIJ Immunol Methods. - 2000. - V. 237, №1-2. -P. 187-197.

11. Allen, T.M. Tat-specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia / T.M. Allen, D.H. O'Connor, P. Jing et al. II Nature. - 2000. - V. 407, №6802. - P. 386-390.

12. Amadori, A. B-cell activation and HIV-1 infection: deeds and misdeeds / A. Amadori, L. Chieco-Bianchi // Immunol Today. - 1990. - V. 11, №10. - P. 374-379.

13. Ameisen, J.C. From cell activation to cell depletion. The programmed cell death hypothesis of AIDS pathogenesis / J.C. Ameisen // Adv Exp Med Biol. - 1995. - V. 374. - P. 139-163.

14. Anastos, K. Association of race and gender with HIV-1 RNA levels and immunologic progression / K. Anastos, S.J. Gange, B. Lau et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2000. - V. 24, №3. - P. 218-226.

15. Anderson, K.M. Induction of CTLA-4-mediated anergy contributes to persistent colonization in the murine model of gastric Helicobacter pylori infection / K.M. Anderson, S.J. Czinn, R.W. Redline, T.G. Blanchard // J Immunol. -2006. - V. 176, №9.-P. 5306-5313.

16. Anthony, K.B. Incomplete CD4 T cell recovery in HIV-1 infection after 12 months of highly active antiretroviral therapy is associated with ongoing increased CD4 T cell activation and turnover / K.B. Anthony, C. Yoder, J.A. Metcalf et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2003. - V. 33, №2. - P. 125-133.

17. Anton, P.A. Enhanced levels of functional HIV-1 co-receptors on human mucosal T cells demonstrated using intestinal biopsy tissue / P.A. Anton, J. Elliott, M.A. Poles et al. // AIDS. - 2000. - V. 14, №12. - P. 1761-1765.

18. Ascher, M.S. AIDS as immune system activation: a model for pathogenesis / M.S. Ascher, H.W. Sheppard // Clin Exp Immunol. - 1988. - V. 73, №2. - P. 165-167.

19. Aspinall, R. Thymic involution in aging / R. Aspinall, D. Andrew // J Clin Immunol. - 2000. - V. 20, №4. - P. 250-256.

20. Autran, B. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease / B. Autran, G. Carcelain, T.S. Li et al. II Science. - 1997. - V. 277, №5322. - P. 112-116.

21. Autran, B. Restoration of the immune system with anti-retroviral therapy / B. Autran, G. Carcelaint, T.S. Li // Immunol Lett. - 1999. - V. 66, № 1-3. - P. 207-211.

22. Azanza, M.J. Gaba-receptor interactions; models in Helix aspersa neurons / M.J. Azanza, R.J. Walker // Comp Biochem Physiol C. - 1975. - V. 50, №2. -P. 155-161.

23. Aziz, M. Treating women with HIV: is it different than treating men? / M. Aziz, K.Y. Smith // Curr HIV/AIDS Rep. - 2012. - V. 9, №2. - P. 171-178.

24. Badley, A.D. Dynamic correlation of apoptosis and immune activation during treatment of HIV infection / A.D. Badley, K. Parato, D.W. Cameron et al. II Cell Death Differ. - 1999. - V. 6, №5. - P. 420-432.

25. Bandrés, E. The increase of IFN-gamma production through aging correlates with the expanded CD8(+high)CD28(-)CD57(+) subpopulation / E. Bandrés, J. Merino, B. Vázquez et al. II Clin Immunol. - 2000. - V. 96, №3. - P. 230235.

26. Barber, D.L. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection / D.L. Barber, E.J. Wherry, D. Masopust et al. II Nature. - 2006. - V. 439, №7077. - P. 682-687.

27. Bazdar, D.A. Interleukin-7 enhances proliferation responses to T-cell receptor stimulation in nai've CD4+ T cells from human immunodeficiency virus-infected persons / D.A. Bazdar, S.F. Sieg // J Virol. - 2007. - V. 81, №22. - P. 12670-12674.

28. Becker, T.C. Interleukin 15 is required for proliferative renewal of virus-specific memory CD8 T cells / T.C. Becker, E.J. Wherry, D. Boone et al. II J Exp Med. - 2002. - V. 195, №12. - P. 1541-1548.

29. Beheshti, B. Identification of a high frequency of chromosomal rearrangements in the centromeric regions of prostate cancer cell lines by sequential giemsa banding and spectral karyotyping / B. Beheshti, J. Karaskova, P.C. Park et al. II Mol Diagn. - 2000. - V. 5, №1. - P. 23-32.

30. Beld, M. Evidence that both HIV and HIV-induced immunodeficiency enhance HCV replication among HCV seroconverters / M. Beld, M. Penning, V. Lukashov et al. II Virology. - 1998. - V. 244, №2. - P. 504-512.

31. Belkaid, Y. Regulatory T cells in the control of host-microorganism interactions / Y. Belkaid, K. Tarbell // Annu Rev Immunol. - 2009. - V. 27. -P. 551-589.

32. Belkaid, Y. Role of Foxp3-positive regulatory T cells during infection / Y. Belkaid // Eur J Immunol. - 2008. - V. 38, №4. - P. 918-921.

33. Benito, J.M. Differential upregulation of CD38 on different T-cell subsets may influence the ability to reconstitute CD4+ T cells under successful highly active antiretroviral therapy / J.M. Benito, M. Lopez, S. Lozano et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2005. - V. 38, №4. - P. 373-381.

34. Benveniste, O. Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4+ cells in HIV-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma viral loads / O. Benveniste, A. Flahault, F. Rollot et al. II J Infect Dis. - 2005. - V. 191, №10. - P. 16701679.

35. Berkowitz, R. RNA packaging / R. Berkowitz, J. Fisher, S.P. Goff // Curr Top Microbiol Immunol. - 1996 - V. 214. - P. 177-218.

36. Berkowitz, R.D. CXCR4 and CCR5 expression delineates targets for HIV-1 disruption of T cell differentiation / R.D. Berkowitz, K.P. Beckerman, T.J. Schall, J.M. McCune // J Immunol. - 1998. - V. 161, №7. - P. 3702-3710.

37. Berson, J.F. A seven-transmembrane domain receptor involved in fusion and entry of T-cell-tropic human immunodeficiency virus type 1 strains / J.F. Berson, D. Long, B.J. Doranz et al. II J Virol. - 1996. - V. 70, №9. - P. 6288-6295.

38. Berzins, S.P. A central role for thymic emigrants in peripheral T cell homeostasis / S.P. Berzins, D.I. Godfrey, J.F. Miller, R.L. Boyd // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - V. 96, №17. - P. 9787-9791.

39. Berzins, S.P. The role of the thymus and recent thymic migrants in the maintenance of the adult peripheral lymphocyte pool / S.P. Berzins, R.L. Boyd, J.F. Miller//J Exp Med. - 1998.-V. 187, №11.-P. 1839-1848.

40. Bestilny, L.J. Accelerated replicative senescence of the peripheral immune system induced by HIV infection / L.J. Bestilny, M.J. Gill, C.H. Mody, K.T. Riabowol // AIDS. - 2000. - V. 14, №7. - P. 771-780.

41. Betts, M.R. HIV nonprogressors preferentially maintain highly functional HIV-specific CD8+ T cells / M.R. Betts, M.C. Nason, S.M. West et al. II Blood. - 2006. - V. 107, №12. - P. 4781^1789.

42. Biard-Piechaczyk, M .Caspase-dependent apoptosis of cells expressing the chemokine receptor CXCR4 is induced by cell membrane-associated human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein (gpl20) / M. Biard-Piechaczyk, V. Robert-Hebmann, V. Richard et al. // Virology. - 2000. - V. 268, №2. - P. 329-344.

43. Biberfeld, P. Histopathology and immunohistology of HTLV-III/LAV related lymphadenopathy and AIDS / P. Biberfeld, A. Ost, A. Porwit et al. II Acta Pathol Microbiol Immunol Scand A. - 1987. - V. 95, №1. - P. 47-65.

44. Bleul, C.C. The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry / C.C. Bleul, M. Farzan, H. Choe et al. II Nature. - 1996. - V. 382, №6594. - P. 829-833.

45. Blom, B. TCR gene rearrangements and expression of the pre-T cell receptor complex during human T-cell differentiation / B. Blom, M.C. Verschuren, M.H. Heemskerk et al. II Blood. - 1999. - V. 93, №9. - P. 3033-3043.

46. Boasso, A. PDL-1 upregulation on monocytes and T cells by HIV via type I interferon: restricted expression of type I interferon receptor by CCR5-expressing leukocytes / A. Boasso, A.W. Hardy, A.L. Landay et al. II Clin Immunol. - 2008. - V. 129, №1.-P. 132-144.

47. Bofill, M. Increased numbers of primed activated CD8+CD38+CD45RO+ T cells predict the decline of CD4+ T cells in HIV-1-infected patients / M. Bofill, A. Mocroft, M. Lipman et al. II AIDS. - 1996. - V. 10, №8. - P. 827834.

48. Bogue, M. Mechanism of V(D)J recombination / M. Bogue, D.B. Roth // Curr Opin Immunol. - 1996. -V. 8, №2. - P. 175-180.

49. Boni, C. Characterization of hepatitis B virus (HBV)-specific T-cell dysfunction in chronic HBV infection / C. Boni, P. Fisicaro, C. Valdatta et al. IIJ Virol. - 2007. - V. 81, №8. - P. 4215-4225.

50. Boomer, J.S. An enigmatic tail of CD28 signaling / J.S. Boomer, J.M. Green // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - V. 2, №8. - P. a002436.

51. Borrow, P. Antiviral pressure exerted by HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) during primary infection demonstrated by rapid selection of CTL escape virus / P. Borrow, H. Lewicki, X. Wei et al. II Nat Med. -1997.-V. 3, №2. - P. 205-211.

52. Borrow, P. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection / P. Borrow, H. Lewicki, B.H. Hahn et al. IIJ Virol. - 1994. - V. 68, №9.-P. 6103-6110.

53. Borthwick, N.J. Lymphocyte activation in HIV-1 infection. II. Functional defects of CD28- T cells / N.J. Borthwick, M. Bofill, W.M. Gombert et al. II AIDS. - 1994.-V. 8, №4.-P. 431-441.

54. Boudet, F. Apoptosis associated with ex vivo down-regulation of Bcl-2 and up-regulation of Fas in potential cytotoxic CD8+ T lymphocytes during HIV infection / F. Boudet, H. Lecoeur, M.L. Gougeon // J Immunol. - 1996. - V. 156, №6.-P. 2282-2293.

55. Brander, C. Persistent HIV-1-specific CTL clonal expansion despite high viral burden post in utero HIV-1 infection / C. Brander, P.J. Goulder, K. Luzuriaga et al. 11J Immunol. - 1999. - V. 162, №8. - P. 4796-4800.

56. Brenchley, J.M. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract / J.M. Brenchley, T.W. Schacker, L.E. Ruff et al. H J Exp Med. - 2004. - V. 200, №6. - P. 749-759.

57. Brenchley, J.M. Expression of CD57 defines replicative senescence and antigen-induced apoptotic death of CD8+ T cells / J.M. Brenchley, N.J. Karandikar, M.R. Betts et al. II Blood. - 2003. - V. 101, №7. - P. 2711-2720.

58. Brenchley, J.M. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? / J.M. Brenchley, D.A. Price, D.C. Douek // Nat Immunol. - 2006a. - V. 7, №3. - P. 235-239.

59. Brenchley, J.M. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection / M.J. Brenchley, D.A. Price, T.W. Schacker et al. II Nat Med. - 2006b. - V. 12, №12.-P. 1365-1371.

60. Bretscher, P. A theory of self-nonself discrimination / P. Bretscher, M. Cohn // Science. - 1970. - V. 169, №3950. - P. 1042-1049.

61. Brinchmann, J.E. T lymphocyte subset changes in human immunodeficiency virus infection / J.E. Brinchmann, F. Vartdal, E. Thorsby // J Acquir Immune Defic Syndr. - 1989. - V. 2, №4. - P. 398^03.

62. Brinkman, K. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy / K. Brinkman, J.A. Smeitink, J.A. Romijn, P. Reiss //Lancet. - 1999.-V. 354, №9184. - P. 1112-1115.

63. Brooks, D.G. Intrinsic functional dysregulation of CD4 T cells occurs rapidly following persistent viral infection / D.G. Brooks, L. Teyton, M.B. Oldstone, D.B. McGavern // J Virol. - 2005. - V. 79, №16. - P. 10514-10527.

64. Brooks, D.G. Reprogramming of antiviral T cells prevents inactivation and restores T cell activity during persistent viral infection / D.G. Brooks, D.B. McGavern, M.B. Oldstone // J Clin Invest. - 2006. - V. 116, №6. - P. 16751685.

65. Broux, B. CX(3)CR1 drives cytotoxic CD4(+)CD28(-) T cells into the brain of multiple sclerosis patients / B. Broux, K. Pannemans, X. Zhang et al II J Autoimmun. - 2012. - V. 38, №1. - P. 10-19.

66. Brown, P.O. Integration of retroviral DNA / P.O. Brown // Curr Top Microbiol Immunol. - 1990. - V. 157. - P. 19-48.

67. Bucy, R.P. Initial increase in blood CD4(+) lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues / R.P. Bucy, R.D. Hockett, C.A. Derdeyn et al IIJ Clin Invest. - 1999. - V. 103, №10. - P. 1391-1398.

68. Cahalan, M.D. Imaging the choreography of lymphocyte trafficking and the immune response / M.D. Cahalan, I. Parker // Curr Opin Immunol. - 2006. -V. 18, №4.-P. 476^182.

69. Caradonna, L. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance / L. Caradonna, L. Amati, T. Magrone et al II J Endotoxin Res. - 2000. - V. 6, №3. - P. 205-214.

70. Carmo, R.A. The influence of HCV coinfection on clinical, immunological and virological responses to HAART in HIV-patients / R.A. Carmo, M.D. Guimaraes, A.S. Moura et al II Braz J Infect Dis. - 2008. - V. 12, №3. - P. 173-179.

71. Carr, A. Fatal portal hypertension, liver failure, and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced hepatitis and lactic

acidaemia / A. Carr, A. Morey, P. Mallon et al. II Lancet. - 2001. - V. 357, №9266.-P. 1412-1414.

72. Carter, C.C. HIV-1 infects multipotent progenitor cells causing cell death and establishing latent cellular reservoirs / C.C. Carter, A. Onafuwa-Nuga, L.A. McNamara et al. II Nat Med. - 2010. - V. 16, №4. - P. 446^51.

73. Castellino, F. Chemokines enhance immunity by guiding naive CD8+ T cells to sites of CD4+ T cell-dendritic cell interaction / F. Castellino, A.Y. Huang, G. Altan-Bonnet et al. 11 Nature. - 2006. - V. 440, №7086. - P. 890-895.

74. Chambers, C.A. Costimulatory regulation of T cell function / C.A. Chambers, J.P. Allison / Curr Opin Cell Biol. - 1999. - V. 11, №2. - P. 203-210.

75. Champagne, P. Skewed maturation of memory HIV-specific CD8 T lymphocytes / P. Champagne, G.S. Ogg, A.S. King et al. II Nature. - 2001. -V. 410, №6824.-P. 106-111.

76. Chen, L. Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the control of T-cell immunity / L. Chen // Nat Rev Immunol. - 2004. - V. 4, №5. - P. 336347.

77. Chevalier, M.F. The split personality of regulatory T cells in HIV infection / M.F. Chevalier, L. Weiss // Blood. - 2013. - V. 121, №1. - P. 29-37.

78. Choi, B.S. The CD28/HLA-DR expressions on CD4+T but not CD8+T cells are significant predictors for progression to AIDS / B.S. Choi, Y.K. Park, J.S. Lee // Clin Exp Immunol. - 2002. - V. 127, №1. - P. 137-144.

79. Choremi-Papadopoulou, H. CD28 costimulation and CD28 expression in T lymphocyte subsets in HIV-1 infection with and without progression to AIDS / H. Choremi-Papadopoulou, N. Panagiotou, E. Samouilidou et al. II Clin Exp Immunol. - 2000. - V. 119, №3. - P. 499-506.

80. Chretien, P. Autoantibodies and human immunodeficiency viruses infection: a case-control study / P. Chretien, J.C. Monier, F. Oksman et al. II Clin Exp Rheumatol. - 2003. - V. 21, №2. - P. 210-212.

81. Chun, T.W. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4(+) T cells during primary HIV-1 infection / T.W. Chun, D. Engel, M.M. Berrey et al. II Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. - V. 95, №15. - P. 8869-88673.

82. Chun, T.W. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection / T.W. Chun, L. Carruth, D. Finzi et al. II Nature. - 1997. - V. 387, №6629. - P. 183-188.

83. Clerici, M. Changes in interleukin-2 and interleukin-4 production in asymptomatic, human immunodeficiency virus-seropositive individuals / M. Clerici, F.T. Hakim, D.J. Venzon et al. IIJ Clin Invest. - 1993. - V. 91, №3. -P. 759-765.

84. Clerici, M. Different immunologic profiles characterize HIV infection in highly active antiretroviral therapy-treated and antiretroviral-na'ive patients with undetectable viraemia. The Master Group / M. Clerici, E. Seminari, F. Suter et al. II AIDS. - 2000. - V. 14, №2. - P. 109-116.

85. Cohen Stuart, J.W. The dominant source of CD4+ and CD8+ T-cell activation in HIV infection is antigenic stimulation / J.W. Cohen Stuart, M.D. Hazebergh, D. Hamann et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2000. - V. 25, №3.-P. 203-211.

86. Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival including the CASCADE EU Concerted Action, Time from HIV-1 seroconversion to AIDS and death before widespread use of highly-active antiretroviral therapy: a collaborative re-analysis / Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival including the CASCADE EU Concerted Action // Lancet. - 2000. -V. 355, №9210.-P. 1131-1137.

87. Cooke, K.R. The role of endotoxin and the innate immune response in the pathophysiology of acute graft versus host disease / K.R. Cooke, K. Olkiewicz, N. Erickson, J.L. Ferrara // J Endotoxin Res. - 2002. - V. 8, №6. -P. 441—448.

88. Cooper, D.A. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion / D.A. Cooper, J. Gold, P. Maclean et al. II Lancet. - 1985. - V. 1, №8428. - P. 537-540.

89. Côté, H.C. Mitochondriahnuclear DNA ratios in peripheral blood cells from human immunodeficiency virus (HlV)-infected patients who received selected HIV antiretroviral drug regimens / H.C. Côté, B. Yip, J.J. Asselin et al. IIJ Infect Dis. - 2003. - V. 187, №12. - P. 1972-1976.

90. Crabtree, G.R. Contingent genetic regulatory events in T lymphocyte activation // G.R. Crabtree // Science. - 1989. - V. 243, №4889. - P. 355-361.

91. Daar, E.S. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Los Angeles County Primary HIV Infection Recruitment Network /E.S. Daar, S. Little, J. Pitt et al. II Ann Intern Med. - 2001a. - V. 134, №1. - P. 25-29.

92. Daar, E.S. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs / E.S. Daar, H. Lynn, S. Donfield et al. IIJ Infect Dis. - 2001b. - V. 183, №4. - P. 589-595.

93. Dalgleish, A.G. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus / A.G. Dalgleish, P.C. Beverley, P.R. Clapham et al. II Nature. - 1984. - V. 312, №5996. - P. 763-767.

94. D'Andréa, G. AZT: an old drug with new perspectives / G, D'Andrea, F, Brisdelli, A. Bozzi // Curr Clin Pharmacol. - 2008. - V. 3, №1. - P. 20-37.

95. Datta, S. Lymphocyte proliferation in immune-mediated diseases / S. Datta, N. Sarvetnick // Trends Immunol. - 2009. - V. 30, №9. - P. 430-438.

96. Day, C.L. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression / C.L. Day, D.E. Kaufmann, P. Kiepiela et al. II Nature. - 2006. - V. 443, №7109. - P. 350-354.

97. De Cock, K.M. Epidemiology and transmission of HIV-2. Why there is no HIV-2 pandemic / K.M. De Cock, G. Adjorlolo, E. Ekpini et al. II JAMA. -1993. - V. 270, №17. - P. 2083-2086.

98. Deeks, S.G. Immune activation set point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load / S.G. Deeks, C.M. Kitchen, L. Liu et al. 11 Blood. - 2004. - V. 104, №4. - P. 942-947.

99. Di Mascio, M. Nai've T-cell dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection: effects of highly active antiretroviral therapy provide insights into the mechanisms of naive T-cell depletion / M. Di Mascio, I. Sereti, L.T. Matthews et al. IIJ Virol. - 2006. - V. 80, №6. - P. 2665-2674.

100. Doisne, J.M. CD8+ T cells specific for EBV, cytomegalovirus, and influenza virus are activated during primary HIV infection / J.M. Doisne, A. Urrutia, C. Lacabaratz-Porret et al. IIJ Immunol. - 2004. - V. 173, №4. - P. 2410-2418.

101.Douek, D. HIV disease progression: immune activation, microbes, and a leaky gut / D. Douek // Top HIV Med. - 2007. - V. 15, №4. - P. 114-117.

102. Douek, D.C. Assessment of thymic output in adults after haematopoietic stem-cell transplantation and prediction of T-cell reconstitution / D.C. Douek, R.A. Vescio, M.R. Betts et al. II Lancet. - 2000. - V. 355, №9218. - P. 18751881.

103. Douek, D.C. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection / D.C. Douek, R.D. McFarland, P.H. Keiser et al. II Nature. -1998. - V. 396, №6712. - P. 690-695.

104. Douek, D.C. Emerging concepts in the immunopathogenesis of AIDS / D.C. Douek, M. Roederer, R.A. Koup // Annu Rev Med. - 2009. - V. 60. - P. 471484.

105. Douek, D.C. T cell dynamics in HIV-1 infection / D.C. Douek, L.J. Picker, R.A. Koup // Annu Rev Immunol. - 2003. - V. 21. - P. 265-304.

106. D'Souza, M. Programmed death 1 expression on HIV-specific CD4+ T cells is driven by viral replication and associated with T cell dysfunction / M. D'Souza, A.P. Fontenot, D.G. Mack et al. II J Immunol. - 2007. - V. 179, №3. -P. 1979-1987.

107. Eberly, M.D. Increased IL-15 production is associated with higher susceptibility of memory CD4 T cells to simian immunodeficiency virus

during acute infection / M.D. Eberly, M. Kader, W. Hassan et al. IIJ Immunol. - 2009. - V. 182, №3. - P. 1439-1448.

108. Edmead, C.E. The T cell surface protein, CD28 / C.E. Edmead, J.R. Lamb, G.F. Hoyne // Int J Biochem Cell Biol. - 1997. - V. 29, №8-9. - P. 10531057.

109. Effros, R.B. Shortened telomeres in the expanded CD28-CD8+ cell subset in HIV disease implicate replicative senescence in HIV pathogenesis / R.B. Effros, R. Allsopp, C.P. Chiu et al. II AIDS. - 1996. - V. 10, №8. - P. F17-22.

110. Egen, J.G. CTLA-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy / J.G. Egen, M.S. Kuhns, J.P. Allison // Nat Immunol. - 2002. -V. 3, №7. - P. 611-618.

111. Eggena, M.P. Depletion of regulatory T cells in HIV infection is associated with immune activation / M.P. Eggena, B. Barugahare, N. Jones et al. II J Immunol. - 2005. - V. 174, №7. - P. 4407-^414.

112. Elsaesser, H. IL-21 is required to control chronic viral infection / H. Elsaesser, K. Sauer, D.G. Brooks // Science. - 2009. - V. 324, №5934. - P. 1569-1572.

113. Embretson, J. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation period of AIDS / J. Embretson, M. Zupancic, J.L. Ribas et al. II Nature. - 1993. - V. 362, №6418. - P. 359-362.

114. Engsig, F.N. Long-term mortality in HIV patients virally suppressed for more than three years with incomplete CD4 recovery: a cohort study / F.N. Engsig, J. Gerstoft, G. Kronborg et al. II BMC Infect Dis. - 2010. - V. 10. - P. 318.

115. Eriksson, K. Virus-specific antibody production and polyclonal B-cell activation in the intestinal mucosa of HIV-infected individuals / K. Eriksson, A. Kilander, L. Hagberg et al. II AIDS. - 1995. - V. 9, №7. - P. 695-700.

116. Erikstrup, C. T-cell dysfunction in HIV-1-infected patients with impaired recovery of CD4 cells despite suppression of viral replication / C. Erikstrup, G. Kronborg, N. Lohse et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2010. - V. 53, №3,-P. 303-310.

117. Estaquier, J. Programmed cell death and AIDS: significance of T-cell apoptosis in pathogenic and nonpathogenic primate lentiviral infections / J. Estaquier, T. Idziorek, F. de Bels et al. II Proc Natl Acad Sei USA.- 1994. -V. 91, №20.-P. 9431-9435.

118. Estes, J.D. Damaged intestinal epithelial integrity linked to microbial translocation in pathogenic simian immunodeficiency virus infections / J.D. Estes, L.D. Harris, N.R. Klatt et al. II PLoS Pathog. - 2010. - V. 6, №8. - P. el001052.

119. Estes, J.D. Simian immunodeficiency virus-induced lymphatic tissue fibrosis is mediated by transforming growth factor beta 1-positive regulatory T cells and begins in early infection / J.D. Estes, S. Wietgrefe, T. Schacker et al. II J Infect Dis. - 2007. - V. 195, №4. - P. 551 -561.

120. Evans, D.T. Virus-specific cytotoxic T-lymphocyte responses select for amino-acid variation in simian immunodeficiency virus Env and Nef / D.T. Evans, D.H. O'Connor, P. Jing et al. II Nat Med. - 1999. - V. 5, №11. - P. 1270-1276.

121. Evans, T.G. Expansion of the CD57 subset of CD8 T cells in HIV-1 infection is related to CMV serostatus / T.G. Evans, E.G. Kallas, A.E. Luque et al. II AIDS. - 1999.-V. 13, №9.-P. 1139-1141.

122. Eyster, M.E. Increasing hepatitis C virus RNA levels in hemophiliacs: relationship to human immunodeficiency virus infection and liver disease. Multicenter Hemophilia Cohort Study / M.E. Eyster, M.W. Fried, A.M. Di Bisceglie, J.J. Goedert // Blood. - 1994. - V. 84, №4. - P. 1020-1023.

123. Farnet, C.M. HIV-1 cDNA integration: requirement of HMG I(Y) protein for function of preintegration complexes in vitro / C.M. Farnet, F.D. Bushman // Cell. - 1997. - V. 88, №4. - P. 483-492.

124. Favrot, M. T cell regeneration after allogeneic bone marrow transplantation / M. Favrot, G. Janossy, N. Tidman et al. II Clin Exp Immunol. - 1983. - V. 54, №1. - P. 59-72.

125. Fenouillet, E. Monitoring of antibodies against human immunodeficiency virus type 1 p25 core protein as prognostic marker / E. Fenouillet, N. Blanes, A. Coutellier et al. IIJ Infect Dis. - 1992. - V. 66, №3. P. 611-616.

126. Fernandez, S. Immunosenescent CD57+CD4+ T-cells accumulate and contribute to interferon-y responses in HIV patients responding stably to ART / S. Fernandez, M.A. French, P. Price // Dis Markers. - 2011. - V. 31, №6. -P. 337-342.

127. Ferri, K.F. Apoptosis and karyogamy in syncytia induced by the HIV-1-envelope glycoprotein complex / K.F. Ferri, E. Jacotot, M. Geuskens, G. Kroemer // Cell Death Differ. - 2000, - V. 7, №11.- P. 1137-1139.

128. Février, M. CD4+ T cell depletion in human immunodeficiency virus (HIV) infection: role of apoptosis / M. Février, K. Dorgham, A. Rebollo // Viruses. -2011,-V. 3, №5. - P. 586-612.

129. Finkel, T.H. Apoptosis occurs predominantly in bystander cells and not in productively infected cells of HIV- and SIV-infected lymph nodes / T.H. Finkel, G. Tudor-Williams, N.K. Banda et al. II Nat Med. - 1995. - V. 1, №2. -P. 129-134.

130. Finkel, T.H. Indirect mechanisms of HIV pathogenesis: how does HIV kill T cells? / T.H. Finkel, N.K. Banda // Curr Opin Immunol. - 1994. - V. 6, №4. -P. 605-615.

131. Finzi, D. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy / D. Finzi, J. Blankson, J.D. Siliciano et al. II Nat Med. - 1999. - V. 5, №5. - P. 512-517.

132. Florence, E. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study / E. Florence, J. Lundgren, C. Dreezen et al. II HIV Med. - 2003. - V. 4, №3. - P. 255-262.

133. Flores, K.G. Analysis of the human thymic perivascular space during aging / K.G. Flores, J. Li, G.D. Sempowski et al. II J Clin Invest. - 1999. - V. 104, №8.-P. 1031-1039.

134. Flynn, J.K. Impaired hepatitis C virus (HCV)-specific interferon-y responses in individuals with HIV who acquire HCV infection: correlation with CD4(+) T-cell counts / J.K. Flynn, G.J. Dore, G. Matthews et al. Il J Infect Dis. -2012.-V. 206, №10. -P. 1568-1576.

135. Forbi, J.C. The role of triple infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, and human immunodeficiency virus (HIV) type-1 on CD4+ lymphocyte levels in the highly HIV infected population of North-Central Nigeria / J.C. Forbi, S. Gabadi, R. Alabi et al. Il Mem Inst Oswaldo Cruz. - 2007. - V. 102, №4. - P. 535-537.

136. Formenti, S.C. Immunophenotypic analysis of peripheral blood leukocytes at different stages of HIV infection. An analysis of asymptomatic, ARC, and AIDS populations / S.C. Formenti, R.R. Turner, R.M. de Martini et al. II Am J Clin Pathol. - 1989. - V. 92, №3. - P. 300-307.

137. Frauwirth, K.A. Activation and inhibition of lymphocytes by costimulation / K.A. Frauwirth, C.B. Thompson // J Clin Invest. - 2002. - V. 109, №3. - P. 295-299.

138. Freeman, G.J. Reinvigorating exhausted HIV-specific T cells via PD-l-PD-1 ligand blockade / G.J. Freeman, E.J. Wherry, R. Ahmed, A.H. Sharpe // J Exp Med. - 2006. - V. 203, №10. P. 2223-2227.

139. French, M.A. Serum immune activation markers are persistently increased in patients with HIV infection after 6 years of antiretroviral therapy despite suppression of viral replication and reconstitution of CD4+ T cells / M.A. French, M.S. King, J.M. Tschampa et al. II J Infect Dis. - 2009. - V. 200, № 8.-P. 1212-1215.

140. Fritsch, R.D. Stepwise differentiation of CD4 memory T cells defined by expression of CCR7 and CD27 / R.D. Fritsch, X. Shen, G.P. Sims et al. II J Immunol.-2005.-V. 175, №10.-P. 6489-6497.

141. Fröhlich, A. IL-21R on T cells is critical for sustained functionality and control of chronic viral infection / A. Fröhlich, J. Kisielow, I. Schmitz et al. II Science. - 2009. - V. 324, №5934. - P. 1576-1580.

142. Fry, T.J. A potential role for interleukin-7 in T-cell homeostasis / T.J. Fry, E. Connick, J. Falloon et al. II Blood. - 2001. - V. 97, №10. - P. 2983-2990.

143. Fuller, M.J. Ablation of CD8 and CD4 T cell responses by high viral loads / M.J. Fuller, A.J. Zajac // J Immunol. - 2003. - V. 170, №1. - P. 477^86.

144. Fuller, M.J. Cutting edge: emergence of CD127high functionally competent memory T cells is compromised by high viral loads and inadequate T cell help / M.J. Fuller, D.A. Hildeman, S. Sabbaj et al. II J Immunol. - 2005. - V. 174, №10.-P. 5926-5930.

145. Fuller, M.J. Maintenance, loss, and resurgence of T cell responses during acute, protracted, and chronic viral infections / M.J. Fuller, A. Khanolkar, A.E. Tebo, A.J. Zajac // J Immunol. - 2004. - V. 172, №7. - P. 4204^1214.

146. Gabor, M.J. Thymic T cell export is not influenced by the peripheral T cell pool / M.J. Gabor, R. Scollay, D.I. Godfrey // Eur J Immunol. - 1997. - V. 27, №11.-P. 2986-2993.

147. Gallant, J.E. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV / J.E. Gallant, E. DeJesus, J.R. Arribas et al. II N Engl J Med. - 2006. - V. 354, №3. - P. 251-260.

148. Gallego, L. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz / L. Gallego, P. Barreiro, R. del Rio et al. II Clin Infect Dis. -2004. - V. 38, №3. - P. 430-432.

149. Gao, F. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes / F. Gao, E. Bailes, D.L. Robertson et al. II Nature. - 1999. - V. 397, №6718. - P. 436-441.

150. Gazzola, L. The absence of CD4+ T cell count recovery despite receipt of virologically suppressive highly active antiretroviral therapy: clinical risk, immunological gaps, and therapeutic options / L. Gazzola, C. Tincad, G.M. Bellistri et al. II Clin Infect Dis. - 2009. - V. 48, №3. - P. 328-337.

151. Geginat, J. Cytokine-driven proliferation and differentiation of human naive, central memory, and effector memory CD4(+) T cells / J. Geginat, F. Sallusto, A. Lanzavecchia// J Exp Med. -2001. - V. 194, №12. -P. 1711-1719.

152. Geginat, J. Proliferation and differentiation potential of human CD8+ memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines / J. Geginat, A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Blood. - 2003. - V. 101, №11. - P. 4260-4266.

153. Gerdes, J. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation / J. Gerdes, U. Schwab, H. Lemke, H. Stein // Int J Cancer. - 1983. - V. 31, №1. - P. 13-20.

154. Giorgi, J.V. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage / J.V. Giorgi, L.E. Hultin, J.A. McKeating et al. II J Infect Dis. - 1999. - V. 179, №4. - P. 859870.

155. Golden-Mason, L. Negative immune regulator Tim-3 is overexpressed on T cells in hepatitis C virus infection and its blockade rescues dysfunctional CD4+ and CD8+ T cells / L. Golden-Mason, B.E. Palmer, N. Kassam et al. IIJ Virol. - 2009. - V. 83, №18. - P. 9122-9130.

156. Gougeon, M.L. Apoptosis in AIDS / M.L. Gougeon, L. Montagnier // Science.

- 1993a. - V. 260, №5112. - P. 1269-1270.

157. Gougeon, M.L. New concepts in AIDS pathogenesis / M.L. Gougeon, V. Colizzi, A. Dalgleish, L. Montagnier // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1993b.

- V.9, №3. - P. 287-928.

158. Gougeon, M.L.To kill or be killed: how HIV exhausts the immune system / M.L. Gougeon // Cell Death Differ. - 2005. - V. 12,Suppl 1. P. :845-854.

159. Goulder, P.J. Late escape from an immunodominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS / P.J. Goulder, R.E. Phillips, R.A. Colbert et al. // Nat Med. - 1997. - V. 3, №2. - P. 212-217.

160. Grabar, S. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of highly active

antiretroviral therapy / Grabar S, Le Moing V, Goujard C et al. II Ann Intern Med. - 2000. - V. 133, №6. - P. 401-410.

161. Grabmeier-Pflstershammer, K. Identification of PD-1 as a unique marker for failing immune reconstitution in HIV-1-infected patients on treatment / K. Grabmeier-Pfistershammer, P. Steinberger, A. Rieger et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2011. - V. 56, №2. - P. 118-124.

162. Graefe, S.E. CTLA-4 regulates the murine immune response to Trypanosoma cruzi infection / S.E. Graefe, T. Jacobs, U. Wächter et al. II Parasite Immunol. - 2004. - V. 26, №1.-P. 19-28.

163. Grayson, J.M. Role of Bim in regulating CD8+ T-cell responses during chronic viral infection / J.M. Grayson, A.E. Weant, B.C. Holbrook, D. Hildeman // J Virol. - 2006 - V. 80, №17. - P. 8627-8638.

164. Graziosi, C. Kinetics of cytokine expression during primary human immunodeficiency virus type 1 infection / C. Graziosi, K.R. Gantt, M. Vaccarezza et al. II Proc Natl Acad Sei USA.- 1996. - V. 93, №9. - P. 4386-4391.

165. Greenwald, R.J. The B7 family revisited / R.J. Greenwald, G.J. Freeman, A.H. Sharpe // Annu Rev Immunol. - 2005. - V. 23. - P. 515-548.

166. Greub, G. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study / G. Greub, B. Ledergerber, M. Battegay et al. II Lancet. - 2000. - V. 356, №9244. - P. 1800-1805.

167. Grossman, Z. CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? / Z. Grossman, M. Meier-Schellersheim, A.E. Sousa et al. II Nat Med. - 2002. - V. 8, №4. - P. 319-323.

168. Grossman, Z. Multiple modes of cellular activation and virus transmission in HIV infection a role for chronically and latently infected cells in sustaining viral replication / Z. Grossman, M.B. Feinberg, W.E. Paul // Proc Natl Acad Sei USA.- 1998. - V. 95, №11. - P. 6314-6319.

169. Guadalupe, M. Severe CD4+ T-cell depletion in gut lymphoid tissue during primary human immunodeficiency virus type 1 infection and substantial delay in restoration following highly active antiretroviral therapy / M. Guadalupe, E. Reay, S. Sankaran et al. IIJ Virol. - 2003. - V. 77, №21. - P. 11708-11717.

170. Gudo, E.S. Co-infection by human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and human T cell leukemia virus type 1 (HTLV-1): does immune activation lead to a faster progression to AIDS? / E.S. Gudo, N.B. Bhatt, D.R. Bila et al. 11 BMC Infect Dis. - 2009. - V. 9. - P. 211.

171. Gulick, R.M. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy / R.M. Gulick, J.W. Mellors, D. Havlir et al. II N Engl J Med. - 1997. - V. 337, №11.-P. 734-739.

172. Günthard, H. The prognostic value of different patterns of change in the CD4 lymphocyte counts in 420 symptom-free HIV-1-infected persons / H. Günthard, M. Opravil, B. Ledergerber et al. II Dtsch Med Wochenschr. -1993.-V. 118, №20.-P. 737-745.

173. Gupta, K.K. Acute immunosuppression with HIV seroconversion / K.K. Gupta // N Engl J Med. - 1993. - V. 328, №4. - P. 288-289.

174. Gutiérrez, F. Patients' characteristics and clinical implications of suboptimal CD4 T-cell gains after 1 year of successful antiretroviral therapy / F. Gutiérrez, S. Padilla, M. Masiá et al. II Curr HIV Res. - 2008. - V. 6, №2. - P. 100-107.

175. Guy-Grand, D. Gut intraepithelial T lymphocytes / D. Guy-Grand, P. Vassalli // Curr Opin Immunol. - 1993. - V. 5, №2. - P. 247-252.

176. Haase, A.T. Population biology of HIV-1 infection viral and CD4+ T cell demographics and dynamics in lymphatic tissues / A.T.Haase // Annu Rev Immunol. - 1999. - V. 17625-17656.

177. Hahn, B.H. AIDS as a zoonosis: scientific and public health implications / B.H. Hahn, G.M. Shaw, K.M. De Cock, P.M. Sharp // Science. - 2000. - V. 287, №5453.-P. 607-614.

178. Hakim, F.T. Age-dependent incidence, time course, and consequences of thymic renewal in adults / F.T. Hakim, S.A. Memon, R. Cepeda et al. IIJ Clin Invest. - 2005. - V. 115, №4. - P. 930-939.

179. Hammer, S.M. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team / S.M. Hammer, K.E. Squires, M.D. Hughes et al. II N Engl J Med. -1997.-V. 337, №11.-P. 725-733.

180. Harari, A. Phenotypic heterogeneity of antigen-specific CD4 T cells under different conditions of antigen persistence and antigen load / A. Harari, F. Vallelian, G. Pantaleo // Eur J Immunol. - 2004. - V. 34, №12. - P. 35253533.

181. Hartmann, G. CpG DNA a potent signal for growth, activation, and maturation of human dendritic cells / G. Hartmann, G.J. Weiner, A.M. Krieg // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - V. 96, №16. - P. 9305-9310.

182. Hazenberg, M.D. Increased cell division but not thymic dysfunction rapidly affects the T-cell receptor excision circle content of the naive T cell population in HIV-1 infection / M.D. Hazenberg, S.A. Otto, J.W. Cohen Stuart et al. II Nat Med. - 2000a. - V. 6, №9. - P. 1036-1042.

183. Hazenberg, M.D. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS / M.D. Hazenberg, S.A. Otto, B.H. van Benthem et al. //AIDS. - 2003. - V. 17, №13.-P. 1881-1888.

184. Hazenberg, M.D. T cell receptor excision circles as markers for recent thymic emigrants: basic aspects, technical approach, and guidelines for interpretation / M.D. Hazenberg, M.C. Verschuren, D. Hamann et al. II J Mol Med (Berl). -2001.-V. 79, №11.-P. 631-640.

185. Hazenberg, M.D. T-cell division in human immunodeficiency virus (HIV)-l infection is mainly due to immune activation: a longitudinal analysis in patients before and during highly active antiretroviral therapy (HAART) /

M.D. Hazenberg, J.W. Stuart, S.A. Otto et al. II Blood. - 2000b. - V. 95, №1. -P. 249-255.

186. Hecht, F.M. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection / F.M. Hecht, M.P. Busch, B. Rawal et al. II AIDS. - 2002. - V. 16, №8. - P. 1119-1129.

187. Hejdeman, B. Clinical and immunological benefits from highly active antiretroviral therapy in spite of limited viral load reduction in HIV type 1 infection / B. Hejdeman, R. Lenkei, A.C. Leandersson et al. II AIDS Res Hum Retroviruses. - 2001. - V. 17, №4. - P. 277-286.

188. Hellerstein, M. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV-1-infected humans / M. Hellerstein, M.B. Hanley, D. Cesar et al. II Nat Med. - 1999. - V. 5, №1. - P. 83-89.

189. Hellerstein, M.K. T cell turnover in HIV-1 disease / M.K. Hellerstein, J.M. McCune // Immunity. - 1997. - V. 7, №5. - P. 583-589.

190. Hendriks, J.C. The incubation period to AIDS in injecting drug users estimated from prevalent cohort data, accounting for death prior to an AIDS diagnosis / J.C. Hendriks, G.A. Satten, E.J. van Ameijden et al. II AIDS. -1998. - V. 12, №12. - P. 1537-1544.

191. Henrard, D.R. Virologie and immunologic characterization of symptomatic and asymptomatic primary HIV-1 infection / D.R. Henrard, E. Daar, H. Farzadegan et al. II J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. - 1995. -V. 9, №3. - P. 305-310.

192. Hikono, H. Activation phenotype, rather than central- or effector-memory phenotype, predicts the recall efficacy of memory CD8+ T cells / H. Hikono, J.E. Kohlmeier, S. Takamura et al. II J Exp Med. - 2007. - V. 204, №7. - P. 1625-1636.

193. Ho, D.D. Primary human T-lymphotropic virus type III infection / D.D. Ho, M.G. Sarngadharan, L. Resnick et al. 11 Ann Intern Med. - 1985. - V. 103, №6.-P. 880-883.

194. Ho, D.D. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection / D.D. Ho, A.U. Neumann, A.S. Perelson et al. II Nature. - 1995. -V. 373, №6510.-P. 123-126.

195. Hodge, J.N. Decreases in IL-7 levels during antiretroviral treatment of HIV infection suggest a primary mechanism of receptor-mediated clearance / J.N. Hodge, S. Srinivasula, Z. Hu et al. II Blood. - 2011. - V. 118, №12. - P. 3244-3253.

196. Hodi, F.S. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients / F.S. Hodi, M.C. Mihm, R.J. Soiffer et al. II Proc Natl Acad Sei USA.- 2003. - V. 100, №8. - P. 4712^1717.

197. Hoffmann, C. HIV Medicine 2006 / C. Hoffmann, J.K. Rockstroh, B.S. Kamps // Flying Publisher. - 2006. - p.826.

198. Hunt, P.W. Continued CD4 cell count increases in HIV-infected adults experiencing 4 years of viral suppression on antiretroviral therapy / P.W. Hunt, S.G. Deeks, B. Rodriguez et al. II AIDS. - 2003a. - V. 17, №13. - P. 1907-1915.

199. Hunt, P.W. Relationship between T cell activation and CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy / P.W. Hunt, J. Brenchley, E. Sinclair et al. II J Infect Dis. - 2008. - V. 197, №1.-P. 126-133.

200. Hunt, P.W. T cell activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy / P.W. Hunt, J.N. Martin, E. Sinclair et al. II J Infect Dis; - 2003b. - V. 187, №10. - P. 1534^1543.

201. Hunter, E. Macromolecular interactions in the assembly of HIV and other retroviruses / E. Hunter // Semin Virol. - 1994. - V. 5. - P. 71-83.

202. Huseby, E.S. How the T cell repertoire becomes peptide and MHC specific / E.S. Huseby, J. White, F. Crawford et al. II Cell. - 2005. - V. 122, №2. - P. 247-260.

203. Imamichi, H. Regulatory T cells in HIV-1 infection: the good, the bad, and the ugly / H. Imamichi, H.C. Lane // J Infect Dis. - 2012. - V. 205, №10. - P. 1479-1482.

204. Isel, C. Initiation of reverse transcription of HIV-1: secondary structure of the HIV-1 RNA/tRNA(3Lys) (template/primer) / C. Isel, C. Ehresmann, G. Keith et al. IIJ Mol Biol. - 1995. - V. 247, №2. - P. 236-250.

205. Iyasere, C. Diminished proliferation of human immunodeficiency virus-specific CD4+ T cells is associated with diminished interleukin-2 (IL-2) production and is recovered by exogenous IL-2 / C. Iyasere, J.C. Tilton, A.J. Johnson et al. IIJ Virol. - 2003. - V. 77, №20. - P. 10900-10909.

206. Janardhan, S.V. Evidence implicating the Ras pathway in multiple CD28 costimulatory functions in CD4+ T cells / S.V. Janardhan, K. Praveen, R. Marks, T.F. Gajewski // PLoS One. - 2011. - V. 6, №9. - P. e24931.

207. Jenkins, M. Human immunodeficiency virus-1 infection interrupts thymopoiesis and multilineage hematopoiesis in vivo / M. Jenkins, M.B. Hanley, M.B. Moreno et al. II Blood. - 1998. - V. 91, №8. - P. 2672-2678.

208. Jensen-Fangel, S. The effect of race/ethnicity on the outcome of highly active antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus type 1-infected patients / S. Jensen-Fangel, L. Pedersen, C. Pedersen et al. II Clin Infect Dis. -2002. - V. 35, №12.-P. 1541-1548.

209. Jevtovic, D. The dissociation between virological and immunological responses to HAART / D. Jevtovic, D. Salemovic, J. Ranin et al. II Biomed Pharmacother. - 2005. - V. 59, №8. - P. 446-451.

210. Jiang, W. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection / W. Jiang, M.M. Lederman, P. Hunt et al. II J Infect Dis.-2009.-V. 199, №8.-P. 1177-1185.

211.Jiao, Y. The decrease of regulatory T cells correlates with excessive activation and apoptosis of CD8+ T cells in HIV-1-infected typical

progressors, but not in long-term non-progressors / Y. Jiao, J. Fu, S. Xing et al. II Immunology. - 2009. - V. 128, №1. - P. e366-375.

212. Jin, X. Dramatic rise in plasma viremia after CD8(+) T cell depletion in simian immunodeficiency virus-infected macaques / X. Jin, D.E. Bauer, S.E. Tuttleton et al. IIJ Exp Med. - 1999. - V. 189, №6. - P. 991-998.

213. Jones, R.B. Tim-3 expression defines a novel population of dysfunctional T cells with highly elevated frequencies in progressive HIV-1 infection / R.B. Jones, L.C. Ndhlovu, J.D. Barbour et al. IIJ Exp Med. - 2008. - V. 205, №12. - P. 2763-2779.

214. June, C.H. T-cell proliferation involving the CD28 pathway is associated with cyclosporine-resistant interleukin 2 gene expression / C.H. June, J.A. Ledbetter, M.M. Gillespie et al. II Mol Cell Biol. - 1987. - V. 7, №12. - P. 4472-4481.

215. June, C.H. The B7 and CD28 receptor families / C.H. June, J.A. Bluestone, L.M. Nadler, C.B. Thompson // Immunol Today. - 1994. - V. 15, №7. - P. 321-331.

216. Kadowaki, N. Distinct CpG DNA and polyinosinic-polycytidylic acid double-stranded RNA, respectively, stimulate CD1 lc- type 2 dendritic cell precursors and CDllc+ dendritic cells to produce type I IFN / N. Kadowaki, S. Antonenko, Y.J. Liu // J Immunol. - 2001a. - V. 166, №4. - P. 2291-2295.

217. Kadowaki, N. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens / N. Kadowaki, S. Ho, S. Antonenko et al. II J Exp Med. - 2001b. - V. 194, №6. - P. 863869.

218. Kaech, S.M. Selective expression of the interleukin 7 receptor identifies effector CD8 T cells that give rise to long-lived memory cells / S.M. Kaech, J.T. Tan, E.J. Wherry et al. II Nat Immunol. - 2003. - V. 4, №12. - P. 11911198.

219. Kahn, J.O. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection / J.O. Kahn, B.D. Walker // N Engl J Med. - 1998. - V. 339, №1. - P. 33-39.

220. Kakuda, T.N. Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity / T.N. Kakuda // Clin Ther. - 2000. - V. 22, №6. - P. 685-708.

221. Kämmerer, R. Expansion of T cells negative for CD28 expression in HIV infection. Relation to activation markers and cell adhesion molecules, and correlation with prognostic markers / R. Kämmerer, A. Iten, P.C. Frei, P. Bürgisser // Med Microbiol Immunol. - 1996. - V. 185, №1. - P. 19-25.

222. Kang, W. Dynamic analysis of Thl/Th2 cytokine concentration during antiretroviral therapy of HIV-1/HCV co-infected patients / W. Kang, Y. Li, Y. Zhuang et al. II BMC Infect Dis. - 2012. - V. 12. - P. 102.

223. Kaplan, R.C. T cell activation and senescence predict subclinical carotid artery disease in HIV-infected women / R.C. Kaplan, E. Sinclair, A.L. Landay et al. II J Infect Dis. - 201 la. - V. 203, №4. - P. 452^163.

224. Kaplan, R.C. T cell activation predicts carotid artery stiffness among HIV-infected women / R.C. Kaplan, E. Sinclair, A.L. Landay et al. II Atherosclerosis.-201 lb.-V. 217, №1,-P. 207-213.

225. Karim, R. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation: results from a cluster analysis approach / R. Karim, W.J. Mack, T. Stiller et al. II AIDS. - 2013. - V. 27, №9. - P. 1473-1481

226. Kassu, A. Regulation of virus-specific CD4+ T cell function by multiple costimulatory receptors during chronic HIV infection / A. Kassu, R.A. Marcus, M.B. D'Souza et al. II J Immunol. - 2010. - V. 185, №5. - P. 30073018.

227. Kaufmann, D.E. Programmed death-1 as a factor in immune exhaustion and activation in HIV infection / D.E. Kaufmann, B.D. Walker // Curr Opin HIV AIDS. - 2008. - V. 3, №3. - P. 362-767.

228. Kaufmann, D.E. Upregulation of CTLA-4 by HIV-specific CD4+ T cells correlates with disease progression and defines a reversible immune dysfunction / D.E. Kaufmann, D.G. Kavanagh, F. Pereyra et al. II Nat Immunol. -2007. - V. 8, №11.-P. 1246-1254.

229. Kaufmann, G.R. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study / G.R. Kaufmann, L. Perrin, G. Pantaleo, M. Opravil et al. II Arch Intern Med. - 2003.-V. 163, №18.-P. 2187-2195.

230. Kaufmann, G.R. The extent of HIV-1-related immunodeficiency and age predict the long-term CD4 T lymphocyte response to potent antiretroviral therapy / G.R. Kaufmann, M. Bloch, R. Finlayson et al. II AIDS. - 2002. - V. 16, №3,-P. 359-367.

231. Keele, B.F. Chimpanzee reservoirs of pandemic and nonpandemic HIV-1 /

B.F. Keele, F. Van Heuverswyn, Y. Li et al. II Science. - 2006. - V. 313, №5786. - P. 523-526.

232. Keiser, P. Comparison of virologic response in a cohort of women and men treated with Nelfinavir containing HAART regimens / P. Keiser // Poster Exhibition: The XIV International AIDS Conference: Abstract no. WePeB5962.

233. Kelley, C.F. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment / C.F. Kelley,

C.M. Kitchen, P.W. Hunt et al. II Clin Infect Dis. - 2009. - V. 48, №6. - P. 787-794.

234. Kern, F. The enigma of CD57+CD28- T cell expansion—anergy or activation? / F. Kern, S. Ode-Hakim, K. Vogt et al. II Clin Exp Immunol. - 1996. - V. 104, №1.-P. 180-184.

235. Kewenig, S. Rapid mucosal CD4(+) T-cell depletion and enteropathy in simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques / S. Kewenig, T. Schneider, K. Hohloch et al. II Gastroenterology. - 1999. - V. 116, №5. - P. 1115-1123.

236. Kimmig, S. Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood / S. Kimmig, G.K. Przybylski, C.A. Schmidt et al. II J Exp Med. - 2002. - V. 195, №6. - P. 789794.

237. Kitchen, S.G. CXCR4 expression during lymphopoiesis implications for human immunodeficiency virus type 1 infection of the thymus / S.G. Kitchen, J.A. Zack // J Virol. - 1997. - V. 71, №9. - P. 6928-6934.

238. Klenerman, P. T cells and viral persistence: lessons from diverse infections / P. Klenerman, A. Hill // Nat Immunol.- 2005. - V. 6, №9. - P. 873-879.

239. Koesters, S.A. IL-7Ralpha expression on CD4+ T lymphocytes decreases with HIV disease progression and inversely correlates with immune activation / S.A. Koesters, J.B. Alimonti, C. Wachihi et al. II Eur J Immunol. - 2006. - V. 36, №2. - P. 336-344.

240. Kohler, S. Life after the thymus: CD31+ and CD31- human naive CD4+ T-cell subsets / S. Kohler, A. Thiel // Blood. - 2009. - V. 113, №4. - P. 769-774.

241. Kolte, L. Association between larger thymic size and higher thymic output in human immunodeficiency virus-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy / L. Kolte, A.M. Dreves, A.K. Ersboll et al. II J Infect Dis. - 2002a. - V. 185, №11.-P. 1578-1585.

242. Kolte, L. Thymic involvement in immune recovery during antiretroviral treatment of HIV infection in adults; comparison of CT and sonographic findings / L. Kolte, C. Strandberg, A.M. Dreves et al. II Scand J Infect Dis. -2002b. - V. 34, №9. - P. 668-672.

243. Kondo, Y. Hepatitis C virus infection of T cells inhibits proliferation and enhances fas-mediated apoptosis by down-regulating the expression of CD44 splicing variant 6 / Y. Kondo, K. Machida, H.M. Liu et al. II J Infect Dis. -2009. - V. 199, №5. - P. 726-736.

244. Kondrack, R.M. Interleukin 7 regulates the survival and generation of memory CD4 cells / R.M. Kondrack, J. Harbertson, J.T. Tan et al. II J Exp Med. - 2003. - V. 198, №12. - P. 1797-1806.

245. Kong, F. Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation / F. Kong, C.H. Chen, M.D. Cooper // Immunity. - 1998.-V. 8, №1.-P. 97-104.

246. Korber, B. Evolutionary and immunological implications of contemporary HIV-1 variation / B. Korber, B. Gaschen, K. Yusim et al. II Br Med Bull. -2001.-V. 58. P. : 19-42.

247. Koup, R.A. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome / R.A. Koup, J.T. Safrit, Y. Cao et al. II J Virol. - 1994. - V. 68, №7.-P. 4650-4655.

248. Kovacs, A. Activation of CD8 T cells predicts progression of HIV infection in women coinfected with hepatitis C virus / A. Kovacs, R. Karim, W.J. Mack et al. II J Infect Dis. - 2010. - V. 201, №6. - P. 823-834.

249. Kovacs, J.A. Identification of dynamically distinct subpopulations of T lymphocytes that are differentially affected by HIV / J.A. Kovacs, R.A. Lempicki, I.A. Sidorov et al. II J Exp Med. - 2001. - V. 194, №12. - P. 1731-1741.

250. Krug, A. Toll-like receptor expression reveals CpG DNA as a unique microbial stimulus for plasmacytoid dendritic cells which synergizes with CD40 ligand to induce high amounts of IL-12 / A. Krug, A. Towarowski, S. Britsch et al. II Eur J Immunol. - 2001. - V. 31, №10. - P. 3026-3037.

251. Ku, C.C. Control of homeostasis of CD8+ memory T cells by opposing cytokines / C.C. Ku, M. Murakami, A. Sakamoto et al. II Science. - 2000. - V. 288, №5466.-P. 675-678.

252. Kuniyasu, Y. Naturally anergic and suppressive CD25(+)CD4(+) T cells as a functionally and phenotypically distinct immunoregulatory T cell subpopulation / Y. Kuniyasu, T. Takahashi, M. Itoh et al. II Int Immunol. -2000.-V. 12, №8.-P. 1145-1155.

253. Lalezari, J.P. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America / J.P. Lalezari, K. Henry, M. O'Hearn et al. II N Engl J Med. - 2003. - V. 348, №22. - P. 2175-2185.

254. Lane, H.C. Abnormalities of B-cell activation and immunoregulation in patients with the acquired immunodeficiency syndrome / H.C. Lane, H. Masur, L.C. Edgar et al. Il N Engl J Med. - 1983. - V. 309, №8. - P. 453-^58.

255. Lang, K.S. Inverse correlation between IL-7 receptor expression and CD8 T cell exhaustion during persistent antigen stimulation /K.S. Lang, M. Recher, A.A. Navarini et al. II Eur J Immunol. - 2005. - V. 35, №3. - P. 738-745.

256. Lanzavecchia, A. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells / A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Science. - 2000.

- V. 290, №5489. - P. 92-97.

257. Lapadula, G. Risk of clinical progression among patients with immunological nonresponse despite virological suppression after combination antiretroviral treatment / G. Lapadula, A. Cozzi-Lepri, G. Marchetti // AIDS. - 2013. - V. 27, №5.-P. 769-779.

258. Laurent-Crawford, A.G. Membrane expression of HIV envelope glycoproteins triggers apoptosis in CD4 cells / A.G. Laurent-Crawford, B. Krust, Y. Rivière et al. II AIDS Res Hum Retroviruses. - 1993. - V. 9, №8. -P. 761-773.

259. Leach, D.R. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade / D.R. Leach, M.F. Krummel, J.P. Allison // Science. - 1996. - V. 271, №5256. - P. 1734-1736.

260. Lederman, M.M. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase / M.M. Lederman, R. McKinnis, D. Kelleher et al. II AIDS. - 2000. -V. 14, №17. - P. 2635-2642.

261. Lederman, M.M. Immunologic responses associated with 12 weeks of combination antiretroviral therapy consisting of zidovudine, lamivudine, and ritonavir results of AIDS Clinical Trials Group Protocol 315 / M.M. Lederman, E. Connick, A. Landay et al. II J Infect Dis. - 1998. - V. 178, №1.

- P. 70-79.

262. Lemly, D.C. Race and sex differences in antiretroviral therapy use and mortality among HIV-infected persons in care / D.C. Lemly, B.E. Shepherd, T. Hulgan et al. II J Infect Dis. - 2009. - V. 199, №7. - P. 991-998.

263. Leng, Q. CTLA-4 upregulation during HIV infection: association with anergy and possible target for therapeutic intervention / Q. Leng, Z. Bentwich, E. Magen et al. II AIDS. - 2002. - V. 16, №4. - P. 519-529.

264. Lenz, D.C. IL-7 regulates basal homeostatic proliferation of antiviral CD4+T cell memory / D.C. Lenz, S.K. Kurz, E. Lemmens et al. II Proc Natl Acad Sei USA.- 2004. - V. 101, №25. - P. 9357-9362.

265. Lesens, O. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection / O. Lesens, M. Deschenes, M. Steben et al. II J Infect Dis. - 1999. - V. 179, №5. - P. 1254-8.

266. Levacher, M. The significance of activation markers on CD8 lymphocytes in human immunodeficiency syndrome: staging and prognostic value / M. Levacher, F. Hulstaert, S. Tallet // Clin Exp Immunol. - 1992 - V. 90, №3. -P. 376-382.

267. Lewis, D.E. CD8 apoptosis may be a predictor of T cell number normalization after immune reconstitution in HIV / D.E. Lewis, K.L. Gross, M.M. Diez et al. II J Transl Med. - 2007. - V. 5. - P. 9.

268. Li, J. IL-7 promotes the transition of CD4 effectors to persistent memory cells / J. Li, G. Huston, S.L. Swain // J Exp Med. - 2003. - V. 198, №12. - P. 1807-1815.

269. Li, Q. Peak SIV replication in resting memory CD4+ T cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells / Q. Li, L. Duan, J.D. Estes et al. II Nature. -2005. - V. 434, №7037. - P. 1148-1152.

270. Li, T. Reduced thymic output is a major mechanism of immune reconstitution failure in HIV-infected patients after long-term antiretroviral therapy / T. Li, N. Wu, Y. Dai et al. II Clin Infect Dis. - 2011. - V. 53, №9. - P. 944-951.

271. Lichterfeld, M. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells / M. Lichterfeld, D.E. Kaufmann, X.G. Yu et al. II J Exp Med. - 2004. -V. 200, №6.-P. 701-712.

272. Lieberman, J. Expansion of CD57 and CD62L-CD45RA+ CD8 T lymphocytes correlates with reduced viral plasma RNA after primary HIV infection / J. Lieberman, L.A. Trimble, R.S. Friedman et al. II AIDS. - 1999. -V. 13, №8.-P. 891-899.

273. Linsley, P.S. The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen / P.S. Linsley, J.A. Ledbetter // Annu Rev Immunol. - 1993. - V. 11. - P. 191-212.

274. Liu, Z. Elevated CD38 antigen expression on CD8+ T cells is a stronger marker for the risk of chronic HIV disease progression to AIDS and death in the Multicenter AIDS Cohort Study than CD4+ cell count, soluble immune activation markers, or combinations of HLA-DR and CD38 expression / Z. Liu, W.G. Cumberland, L.E. Hultin et al. II J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. - 1997. - V. 16, №2. - P. 83-92.

275. Llano, A. Interleukin-7 in plasma correlates with CD4 T-cell depletion and may be associated with emergence of syncytium-inducing variants in human immunodeficiency virus type 1 -positive individuals / A. Llano, J. Barretina, A. Gutiérrez et al. IIJ Virol. - 2001. - V. 75, №21. - P. 10319-10325.

276. Lodolce, J.P. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation / J.P. Lodolce, D.L. Boone, S. Chai et al. 11 Immunity. - 1998. - V. 9, №5. - P. 669-676.

277. Lopez, F. Modalities of synthesis of Ki-67 antigen during the stimulation of lymphocytes / F. Lopez, F. Belloc, F. Lacombe // Cytometry. - 1991. - V. 12, №1,-P. 42-49.

278. Lorenzi, A.R. Determination of thymic function directly from peripheral blood: a validated modification to an established method / A.R. Lorenzi, A.M.

Patterson, A. Pratt et al II J Immunol Methods. - 2008. - V. 339, №2. - P. 185-194.

279. Losa, G.A. Spontaneous apoptosis, oxidative status and immunophenotype markers in blood lymphocytes of AIDS patients / G.A. Losa, R. Graber // Anal Cell Pathol. - 2000. - V. 21, №1. - P. 11-20.

280. Loutfy, M.R. A CD4+ cell count <200 cells per cubic millimeter at 2 years after initiation of combination antiretroviral therapy is associated with increased mortality in HIV-infected individuals with viral suppression / M.R. Loutfy, M. Genebat, D. Moore et al IIJ Acquir Immune Defic Syndr. - 2010. -V. 55, №4. - P. 451—459.

281. Lovett-Racke, A.E. Decreased dependence of myelin basic protein-reactive T cells on CD28-mediated costimulation in multiple sclerosis patients. A marker of activated/memory T cells / A.E. Lovett-Racke, J.L. Trotter, J. Lauber et al IIJ Clin Invest. - 1998. - V. 101, №4. - P. 725-730.

282. MacDonald, T. The gut is still the biggest lymphoid organ in the body / T. MacDonald // Muc Immunol. - 2008. - V. 1. - P. 246-247.

283. Mackall, C.L. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy / C.L. Mackall, T.A. Fleisher, M.R. Brown et al IIN Engl J Med. - 1995. - V. 332, №3. - P. 143-149.

284. Mackall, C.L. Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy / C.L. Mackall, T.A. Fleisher, M.R. Brown et al II Blood. -1997. - V. 89, №10. - P. 3700-3707.

285. MacPherson, P.A. Interleukin-7 receptor expression on CD8(+) T cells is reduced in HIV infection and partially restored with effective antiretroviral therapy / P.A. MacPherson, C. Fex, J. Sanchez-Dardon et al II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2001. - V. 28, №5. - P. 454^157.

286. Maddox, J. Where the AIDS virus hides away / J. Maddox // Nature. - 1993. -V. 362, №6418.-P. 287.

287. Malavasi, F. Human CD38: a glycoprotein in search of a function / F. Malavasi, A. Funaro, S. Roggero et al. II Immunol Today. - 1994. - V. 15, №3. - P. 95-97.

288. Malim, M.H. HIV-1 structural gene expression requires binding of the Rev trans-activator to its RNA target sequence / M.H. Malim, L.S. Tiley, D.F. McCarn et al. II Cell. - 1990. - V. 60, №4. - P. 675-683.

289. Mansky, L.M. Lower in vivo mutation rate of human immunodeficiency virus type 1 than that predicted from the fidelity of purified reverse transcriptase / L.M. Mansky, H.M. Temin // J Virol. - 1995. - V. 69, №8. - P. 5087-5094.

290. Marandin, A. Loss of primitive hematopoietic progenitors in patients with human immunodeficiency virus infection / A. Marandin, A. Katz, E. Oksenhendler et al. II Blood. - 1996. - V. 88, №12. - P. 4568-4578.

291. Marchetti, G. Comparative analysis of T-cell turnover and homeostatic parameters in HIV-infected patients with discordant immune-virological responses to HAART / G. Marchetti, A. Gori, A. Casabianca et al. II AIDS. -2006. - V. 20, №13. - P. 1727-1736.

292. Marchetti, G. IL-7/IL-7 receptor system regulation following IL-2 immunotherapy in HIV-infected patients / G. Marchetti, L. Meroni, C. Molteni et al. II Antivir Ther. - 2004. - V. 9, №3. - P. 447^52.

293. Marchetti, G. Skewed T-cell maturation and function in HIV-infected patients failing CD4+ recovery upon long-term virologically suppressive HAART / G. Marchetti, L. Gazzola, D. Trabattoni et al. II AIDS. - 2010. - V. 24, №10. - P. 1455-1460.

294. Margolick, J.B. Direct comparison of the relationship between clinical outcome and change in CD4+ lymphocytes in human immunodeficiency virus-positive homosexual men and injecting drug users / J.B. Margolick, A. Muñoz, D. Vlahov et al. II Arch Intern Med. - 1994. - V. 154, №8. - P. 869-

295. Margolick, J.B., Changes in T-lymphocyte subsets in intravenous drug users with HIV-1 infection / J.B. Margolick, A. Munoz, D. Vlahov et al. II JAMA. - 1992. - V. 267, №12. - P. 1631-1636.

296. Markovic-Plese, S. CD4+CD28- costimulation-independent T cells in multiple sclerosis / S. Markovic-Plese, I. Cortese, K.P. Wandinger et al. II J Clin Invest. -2001.-V. 108, №8.-P. 1185-1194.

297. Martens, P.B. Expansion of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis / P.B. Martens, J.J. Goronzy, D. Schaid, C.M. Weyand // Virology. -1997.-V. 231, №1.-P. 148-154.

298. Martinon, F. Persistent alterations in T-cell repertoire, cytokine and chemokine receptor gene expression after 1 year of highly active antiretroviral therapy / F. Martinon, C. Michelet, I. Peguillet et al. II AIDS. - 1999. - V. 13, №2.-P. 185-194.

299. Marx, P.A. Serial human passage of simian immunodeficiency virus by unsterile injections and the emergence of epidemic human immunodeficiency virus in Africa / P.A. Marx, P.G. Alcabes, E. Drucker // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei. - 2001. - V. 356, №1410. - P. 911-920.

300. Marziali, M. T-cell homeostasis alteration in HIV-1 infected subjects with low CD4 T-cell count despite undetectable virus load during HAART / M. Marziali, W. De Santis, R. Carello et al. II AIDS. - 2006. - V. 20, №16. - P. 2033-2041.

301. Marzolini, C. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients / C. Marzolini, A. Telenti, L.A. Decosterd et al. II AIDS. - 2001. - V. 15, №1. - P. 71-75.

302. McCloskey, T.W. Expression of the Fas antigen in patients infected with human immunodeficiency virus / T.W. McCloskey, N. Oyaizu, M. Kaplan, S. Pahwa // Cytometry. - 1995. - V. 22, №2. - P. 111-114.

303. McCune, J.M. Factors influencing T-cell turnover in HIV-1-seropositive patients / J.M. McCune, M.B. Hanley, D. Cesar et al. II J Clin Invest. - 2000. -V. 105, №5.-P. Rl-8.

304. McCune, J.M. High prevalence of thymic tissue in adults with human immunodeficiency virus-1 infection / J.M. McCune, R. Loftus, D.K. Schmidt etal. //J Clin Invest. - 1998,-V. 101, №11.-P. 2301-2308.

305. McCune, J.M. The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease / J.M. McCune // Nature. - 2001. - V. 410, №6831. - P. 974-979.

306. McCutchan, F.E. Understanding the genetic diversity of HIV-1 / F.E. McCutchan // AIDS. - 2000. - V. 14, Suppl 3. P.: S31-44.

307. McMichael, A.J. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development / A.J. McMichael, P. Borrow, G.D. Tomaras et al. II Nat Rev Immunol. - 2010. - V. 10, №1. - P. 11-23.

308. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway Jr. // Nature. - 1997. - V. 388, №6640. - P. 394-397.

309. Mehandru, S. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract / S. Mehandru, M.A. Poles, K. Tenner-Racz et al. II J Exp Med. - 2004. -V. 200, №6.-P. 761-770.

310. Meier, A. Upregulation of PD-L1 on monocytes and dendritic cells by HIV-1 derived TLR ligands / A. Meier, A. Bagchi, H.K. Sidhu et al. II AIDS. - 2008. -V. 22, №5.-P. 655-658.

311. Mellors, J.W. Prognostic value of HIV-1 RNA, CD4 cell count, and CD4 Cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection / J.W. Mellors, J.B. Margolick, J.P. Phair et al. II JAMA. - 2007. - V. 297, №21.-P. 2349-2350.

312. Mellors, J.W. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion / J.W. Mellors, L.A. Kingsley, C.R. Rinaldo Jr et al. II Ann Intern Med. - 1995. - V. 122, №8. - P. 573-579.

313. Méndez-Lagares, G. Specific patterns of CD4-associated immunosenescence in vertically HIV-infected subjects / G. Méndez-Lagares, L. Díaz, R. Correa-Rocha et al. II Clin Microbiol Infect. - 2013. - V. 19, №6. - P. 558-565.

314. Merrill, J.E. Interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha can be induced from mononuclear phagocytes by human immunodeficiency virus type 1 binding to the CD4 receptor / J.E. Merrill, Y. Koyanagi, I.S. Chen // J Virol. -1989. - V. 63, №10. - P. 4404—4408.

315. Mezzaroma, I. Clinical and immunologic response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of highly active antiretroviral therapy / I. Mezzaroma, M. Carlesimo, E. Pinter et al. II Clin Infect Dis. -1999a. - V. 29, №6. - P. 1423-1430.

316. Mezzaroma, I. Long-term evaluation of T-cell subsets and T-cell function after HAART in advanced stage HIV-1 disease /1. Mezzaroma, M. Carlesimo, E. Pinter et al. //AIDS. - 1999b. - V. 13, №10.-P. 1187-1193.

317. Michie, C.A. Lifespan of human lymphocyte subsets defined by CD45 isoforms / C.A. Michie, A. McLean, C. Alcock, P.C. Beverley // Nature. -1992. - V. 360, №6401. - P. 264-265.

318. Miedema, F. T cell dynamics and protective immunity in HIV infection: a brief history of ideas / F. Miedema // Curr Opin HIV AIDS. - 2006. - V. 1, №1. - P. 1-2.

319. Mildvan, D. Immunophenotypic markers and antiretroviral therapy (IMART): T cell activation and maturation help predict treatment response / D. Mildvan, R.J. Bosch, R.S. Kim et al. II J Infect Dis. - 2004. - V. 189, №10. - P. 18111820.

320. Miller, M.J. T cell repertoire scanning is promoted by dynamic dendritic cell behavior and random T cell motility in the lymph node / M.J. Miller, A.S. Hejazi, S.H. Wei et al. II Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. - V. 101, №4. -P. 998-1003.

321. Miller, M.J. Two-photon imaging of lymphocyte motility and antigen response in intact lymph node / M.J. Miller, S.H. Wei, I. Parker, M.D. Cahalan // Science. - 2002. - V. 296, №5574. - P. 1869-1873.

322. Miro, O. Mitochondrial DNA depletion and respiratory chain enzyme deficiencies are present in peripheral blood mononuclear cells of HIV-

infected patients with HAART-related lipodystrophy / O. Miró, S. López, E. Pedrol et al. II Antivir Ther. - 2003. - V. 8, №4. - P. 333-338.

323. Mizuma, H. B-cell activation in HIV infection: relationship of spontaneous immunoglobulin secretion to various immunological parameters / H. Mizuma, S. Litwin, S. Zolla-Pazner // Clin Exp Immunol. - 1988. - V. 71, №3. P. 410416.

324. Mocroft, A. A comparison of exposure groups in the EuroSIDA study: starting highly active antiretroviral therapy (HAART), response to HAART, and survival / A. Mocroft, S. Madge, A.M. Johnson et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 1999. - V. 22, №4. - P. 369-378.

325. Moenkemeyer, M. GBV-C coinfection is negatively correlated to Fas expression and Fas-mediated apoptosis in HIV-1 infected patients / M. Moenkemeyer, R.E. Schmidt, H. Wedemeyer et al. II J Med Virol. - 2008. -V. 80, №11.-P. 1933-1940.

326. Mohri, H. Increased turnover of T lymphocytes in HIV-1 infection and its reduction by antiretroviral therapy / H. Mohri, A.S. Perelson, K. Tung et al. II J Exp Med.-2001.-V. 194, №9.-P. 1277-1287.

327. Mojumdar, K. Loss of CD 127 & increased immunosenescence of T cell subsets in HIV infected individuals / K. Mojumdar, M. Vajpayee, N.K. Chauhan et al. II Indian J Med Res. - 2011. - V. 134, №6. - P. 972-981.

328. Mollet, L. CD8hi+CD57+ T lymphocytes are enriched in antigen-specific T cells capable of down-modulating cytotoxic activity / L. Mollet, B. Sadat-Sowti, J. Duntze et al. II Int Immunol. - 1998. - V. 10, №3. - P. 311-323.

329. Moore, A.L. Virologie, immunologic, and clinical response to highly active antiretroviral therapy: the gender issue revisited / A.L. Moore, O. Kirk, A.M. Johnson et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2003. - V. 32, №4. - P. 452—461.

330. Moore, R.D. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologie suppression / R.D. Moore, J.C. Keruly et al. Il Clin Infect Dis. - 2007. - V. 44, №3. - P. 441-446.

331. Moreland, L.W. Treatment of refractory rheumatoid arthritis with a chimeric anti-CD4 monoclonal antibody. Long-term followup of CD4+ T cell counts / L.W. Moreland, P.W. Pratt, R.P. Bucy et al. II Arthritis Rheum. - 1994. - V. 37, №6.-P. 834-838.

332. Moses, A. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis / A. Moses, J. Nelson, G.C. Bagby Jr. // Blood. - 1998. - V. 91, №5.-P. 1479-1495.

333. Moskophidis, D. Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells / D. Moskophidis, F. Lechner, H. Pircher, R.M. Zinkernagel // Nature. - 1993. - V. 362, №6422. -P. 758-761.

334. Mowat, A.M. The anatomical basis of intestinal immunity / A.M. Mowat, J.L. Viney // Immunol Rev. - 1997. - V. 156. - P. 145-166.

335. Mueller, D.L. Clonal expansion versus functional clonal inactivation: a costimulatory signalling pathway determines the outcome of T cell antigen receptor occupancy / D.L. Mueller, M.K. Jenkins, R.H. Schwartz // Annu Rev Immunol. - 1989. - V. 7. - P. 445-480.

336. Muesing, M.A. Nucleic acid structure and expression of the human AIDS/lymphadenopathy retrovirus / M.A. Muesing, D.H. Smith, C.D. Cabradilla et al. II Nature. - 1985. - V. 313, №6002. - P. 450-458.

337. Munoz, A. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-free time after human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) seroconversion in homosexual men. Multicenter AIDS Cohort Study Group / A. Munoz, M.C. Wang, S. Bass et al. II Am J Epidemiol. - 1989. - V. 130, №3. - P. 530-539.

338. Mussini, C. Features of 'CD4-exploders', HIV-positive patients with an optimal immune reconstitution after potent antiretroviral therapy / C. Mussini, M. Pinti, V. Borghi et al. II AIDS. - 2002. - V. 16, №12. - P. 1609-1616.

339. Muthumani, K. HIV-mediated phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine kinase activation in APCs leads to programmed death-1 ligand upregulation

and suppression of HIV-specifíc CD8 T cells / K, Muthumani, D.J. Shedlock, D.K. Choo et al. IIJ Immunol. - 2011. - V. 187, №6. - P. 2932-2943.

340. Nair, V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy / V. Nair // Rev Med Virol. - 2002. - V. 12, №3. - P. 179-193.

341. Nakagawa, F. Life expectancy living with HIV: recent estimates and future implications / F. Nakagawa, M. May, A. Phillips // Curr Opin Infect Dis. -2013.-V. 26, №1.-P. 17-25.

342. Nakanishi, Y. CD8(+) T lymphocyte mobilization to virus-infected tissue requires CD4(+) T-cell help / Y. Nakanishi, B. Lu, C. Gerard, A. Iwasaki // Nature. - 2009. - V. 462, №7272. - P. 510-513.

343. Nakanjako, D. High T-cell immune activation and immune exhaustion among individuals with suboptimal CD4 recovery after 4 years of antiretroviral therapy in an African cohort / D. Nakanjako, I. Ssewanyana, H. Mayanja-Kizza et al. II BMC Infect Dis. - 2011. - V. 11. - P. 43.

344. Nakazawa, T. Characterization of cytokine responses to retinal detachment in rats / T. Nakazawa, A. Matsubara, K. Noda et al. Il Mol Vis. - 2006. - V. 12. -P. 867-878.

345. Namekawa, T. Functional subsets of CD4 T cells in rheumatoid synovitis / T. Namekawa, U.G. Wagner, J.J. Goronzy, C.M. Weyand // Arthritis Rheum. -1998. - V. 41, №12. - P. 2108-2116.

346. Napolitano, L.A. Increased production of IL-7 accompanies HIV-1-mediated T-cell depletion: implications for T-cell homeostasis / L.A. Napolitano, R.M. Grant, S.G. Deeks et al. Il Nat Med. - 2001. - V. 7, №1. - P. 73-79.

347. National AIDS treatment advocacy project. Diagnostics: useful tools for monitoring HIV. Project Inform / National AIDS treatment advocacy project // Res Initiât Treat Action. - 1998. - V. 4, №6. - P. 5-9.

348. Negredo, E. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach / E. Negredo, J. Moltó, J.A. Muñoz-Moreno et al. Il Antivir Ther. - 2004. - V. 9, №3. - P. 335-342.

349. Nishimura, H. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor / H. Nishimura, M. Nose, H. Hiai et al. II Immunity. - 1999. - V. 11, №2. - P. 141-151.

350. Nokta, M.A. Entrapment of recent thymic emigrants in lymphoid tissues from HIV-infected patients: association with HIV cellular viral load / M.A. Nokta, X.D. Li, L. Al-Harthi et al. II AIDS. - 2002. - V. 16, №16. - P. 2119-2127.

351. Nolan, D. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy / D. Nolan // Drugs. - 2003. - V. 63, №23. - P. 2555-2574.

352. O'Brien, T.R. Testing for antibodies to human immunodeficiency virus type 2 in the United States / T.R. O'Brien, J.R. George, J.S. Epstein et al. II MMWR Recomm Rep. - 1992. - V. 17, №41. - P. 1-9.

353. Ogg, G.S. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA /G.S. Ogg, X. Jin, S. Bonhoeffer et al. II Science. -1998. - V. 279, №5359. - P. 2103-2106.

354. Orendi, J.M. Activation and cell cycle antigens in CD4+ and CD8+ T cells correlate with plasma human immunodeficiency virus (HIV-1) RNA level in HIV-1 infection / J.M. Orendi, A.C. Bloem, J.C. Borleffs et al. II J Infect Dis.

- 1998. - V. 178, №5. - P. 1279-1287.

355. Ortego, C. Sex differences in adherence to highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis / C. Ortego, T.B. Huedo-Medina, P. Santos et al. II AIDS Care. -2012.-V. 24, №12.-P. 1519-1534.

356. Osborn, L. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 stimulate the human immunodeficiency virus enhancer by activation of the nuclear factor kappa B / L. Osborn, S. Kunkel, G.J. Nabel // Proc Natl Acad Sei USA.- 1989. - V. 86, №7.-P. 2336-2340.

357. Ostrowski, S.R. A low level of CD4+CD28+ T cells is an independent predictor of high mortality in human immunodeficiency virus type 1-infected patients / S.R. Ostrowski, J. Gerstoft, B.K. Pedersen, H. Ullum // J Infect Dis.

- 2003. - V. 187, №11.-P. 1726-1734.

358. Oxenius, A. Comparison of activation versus induction of unresponsiveness of virus-specific CD4+ and CD8+ T cells upon acute versus persistent viral infection / A. Oxenius, R.M. Zinkernagel, H. Hengartner // Immunity. - 1998. -V. 9, №4.-P. 449-457.

359. Pabst, R. Tissue distribution of lymphocytes and plasma cells and the role of the gut / R, Pabst, M.W. Russell, P. Brandtzaeg // Trends Immunol. - 2008. -V. 29, №5.-P. 206-208.

360. Pacheco, Y.M. Risk factors, CD4 long-term evolution and mortality of HIV-infected patients who persistently maintain low CD4 counts, despite virological response to HAART / Y.M. Pacheco, I. Jarrin, J. Del Amo et al. II Curr HIV Res. - 2009. - V. 7, №6. - P. 612-619

361. Paiardini, M. HIV-associated chronic immune activation / M. Paiardini, M. Miiller-Trutwin // Immunol Rev. - 2013. - V. 254, №1. - P. 78-101.

362. Paiva, D.D. Spectrum of morphologic changes of lymph nodes in HIV infection / D.D. Paiva, J.C. Morais, J. Pilotto et al. II Mem Inst Oswaldo Cruz.

- 1996. - V. 91, №3. - P. 371-379.

363. Pakker, N.G. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection a composite of redistribution and proliferation / N.G. Pakker, D.W. Notermans, R.J. de Boer et al. II Nat Med. -1998. - V. 4, №2. - P. 208-214.

364. Palella Jr, F.J. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators / F.J. Palella Jr, K.M. Delaney, A.C. Moorman // N Engl J Med.

- 1998. - V. 338, №13. - P. 853-860.

365. Palella, F.J. Jr Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata / F.J. Palella Jr, M. Deloria-Knoll, J.S. Chmiel et al. II Ann Intern Med. - 2003. - V. 138, №8. - P. 620626.

366. Palmer, B.E. Functional and phenotypic characterization of CD57+CD4+ T cells and their association with HIV-1-induced T cell dysfunction / B.E.

Palmer, N. Blyveis, A.P. Fontenot, C.C. Wilson // J Immunol. - 2005. - V. 175, №12.-P. 8415-8423.

367. Pantaleo, G. Evidence for rapid disappearance of initially expanded HIV-specific CD8+ T cell clones during primary HIV infection / G. Pantaleo, H. Soudeyns, J.F. Demarest et al. II Proc Natl Acad Sei USA.- 1997. - V. 94, №18.-P. 9848-9853.

368. Pantaleo, G. Major expansion of CD8+ T cells with a predominant V beta usage during the primary immune response to HIV / G. Pantaleo, J.F. Demarest, H. Soudeyns et al. II Nature. - 1994. - V. 370, №6489. - P. 463467.

369. Papagno, L. Immune activation and CD8+ T-cell differentiation towards senescence in HIV-1 infection / L. Papagno, C.A. Spina, A. Marchant et al. II PLoS Biol. - 2004. - V. 2, №2. - P. E20.

370. Park, L.S. Murine interleukin 7 (IL-7) receptor. Characterization on an IL-7-dependent cell line / L.S. Park, D.J. Friend, A.E. Schmierer et al II J Exp Med. - 1990. - V. 171, №4. - P. 1073-1089.

371. Park, S.W. Expression of adhesion molecules and CD28 on T lymphocytes during human immunodeficiency virus infection / S.W. Park, W. Royal 3rd, R.D. Semba et al. II Clin Diagn Lab Immunol. - 1998. - V. 5, №4. - P. 583587.

372. Pedersen, K.K. Persisting inflammation and chronic immune activation but intact cognitive function in HIV-infected patients after long-term treatment with combination antiretroviral therapy / K.K. Pedersen, M. Pedersen, J.C. Gaardbo et al. II J Acquir Immune Defic Syndr. - 2013. - V. 63, №3. - P. 272-279.

373. Penalva, J.C. A study of intestinal permeability in relation to the inflammatory response and plasma endocab IgM levels in patients with acute pancreatitis / J.C. Penalva, J. Martinez, R. Laveda et al. II J Clin Gastroenterol. -2004. - V. 38, №6.-P. 512-517.

374. Petrovas, C. PD-1 is a regulator of virus-specific CD8+ T cell survival in HIV infection / C. Petrovas, J.P. Casazza, J.M. Brenchley et al. II J Exp Med. -2006.-V. 203, №10.-P. 2281-2292.

375. Phan, G.Q. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma / G.Q. Phan, J.C. Yang, R.M. Sherry et al. II Proc Natl Acad Sei U S A. - 2003. - V. 100, №14. - P. 8372-8377.

376. Piketty, C. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease / C. Piketty, P. Castiel, L. Belec et al. II AIDS. - 1998. -V. 12, №7.-P. 745-750.

377. Piketty, C. Long-term clinical outcome of human immunodeficiency virus-infected patients with discordant immunologic and virologie responses to a protease inhibitor-containing regimen / C. Piketty, L. Weiss, F. Thomas et al. //J Infect Dis.-2001.-V. 183, №9.-P. 1328-1335.

378. Piroth. L, Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? / L. Piroth, M. Duong, C. Quantin etal. //AIDS. - 1998. - V. 12, №4.-P. 381-388.

379. Pitcher, C.J. HIV-1-specific CD4+ T cells are detectable in most individuals with active HIV-1 infection, but decline with prolonged viral suppression / C.J. Pitcher, C. Quittner, D.M. Peterson et al. II Nat Med. - 1999. - V. 5, №5. -P. 518-525.

380. Plantier, J.C. A new human immunodeficiency virus derived from gorillas / J.C. Plantier, M. Leoz, J.E. Dickerson et al. II Nat Med. - 2009. - V. 15, №8. -P. 871-872.