Исследование механизмов нарушения регенерации CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антиретровирусной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор наук Сайдакова Евгения Владимировна

• Сайдакова Евгения Владимировна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Сайдакова Евгения Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Дискордантный иммунологический ответ ВИЧ-позитивных пациентов на антиретровирусную терапию

1.1. Критерии эффективности иммунологического ответа

на лечение ВИЧ-инфекции

1.2 Факторы, ассоциированные с развитием дискордантного иммунологического ответа на терапию ВИЧ-инфекции

Глава 2. Иммунологические проявления дискордантного ответа на антиретровирусную терапию

2.1. Хроническая иммунная активация и системное воспаление

2.2. Пролиферативная активность Т-клеток

2.3. Функциональность Т-лимфоцитов

2.4. Жизнеспособность Т-клеток

2.5. Супрессорная активность Т-лимфоцитов

Глава 3. Регенерация Т-клеток при лимфопении

3.1. Пусковые механизмы регенерации Т-клеток при лимфопении

3.2. Количественная регенерация Т-лимфоцитов

3.3. Качественная регенерация Т-клеток

3.4. Особенности регенерации CD4-позитивных и CD8-позитивных Т-лимфоцитов

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Формирование клинических групп

Получение биологического материала

Исследование апоптоза Т-лимфоцитов

Анализ пролиферативной активности Т-клеток

Определение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов

Исследование функционального фенотипа Т-клеток

Анализ экспрессии генов

Определение количества ТЯЕС-позитивных Т-лимфоцитов

Анализ концентрации цитокинов в плазме крови

Статистический анализ данных

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 1. Нарушение работы механизмов пополнения пула Т-лимфоцитов у иммунологических неответчиков на терапию

1.1. Численность и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов

1.2. Продукция Т-клеток

1.3. Деление периферических Т-лимфоцитов

Глава 2. Нарушение функционального состояния периферических Т-клеток иммунологических неответчиков на антиретровирусную терапию

2.1. Репликативное старение Т-лимфоцитов

2.2. Иммунное истощение Т-клеток

2.3. Апоптоз Т-лимфоцитов

Глава 3. Нарушение контроля над иммунной активацией у иммунологических неответчиков на антиретровирусную терапию

3.1. Хроническая иммунная активация и системное воспаление

3.2. Регуляторные Т-лимфоциты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Согласно данным ЮНЭЙДС, в 2019 году в мире проживало 38 миллионов человек, зараженных вирусом иммунодефицита (ВИЧ) [1]. Из них - 1 068 839 больных были гражданами России [2]. Российская Федерация входит в мировую группу лидеров по росту заболеваемости ВИЧ [3]. При этом в большинстве регионов частота встречаемости ВИЧ-инфекции и пораженность населения не имеют тенденции к снижению [4-6]. Эпидемия давно вышла за пределы социально-маргинализированных групп населения и активно распространяется в общей популяции [7-10]. Так, наибольшая пораженность выявлена у лиц трудоспособного, репродуктивного возраста: среди граждан 15-49 лет 1,4 % инфицированы ВИЧ; а среди лиц 35-39 лет болен каждый 50-й [11, 12]. Эта неизлечимая инфекция увеличивает риск общей заболеваемости, приводит к утрате работоспособности, ранней инвалидизации и сокращению численности населения [13-17].

Российские исследователи вносят значительный вклад в изучение эпидемического процесса ВИЧ-инфекции [18-25], анализируют эффективность существующих схем лечения [26-33], создают рекомендации по формированию приверженности терапии [34-36], разрабатывают новые перспективные методы профилактики и лечения [37-44]. Более того, российские ученые исследуют механизмы ВИЧ-опосредованного поражения головного мозга, почек, системы гемостаза и метаболизма [45-49]; определяют роль воспаления в патогенезе заболевания [50, 51]; исследуют генетические факторы, регулирующие иммунный ответ на инфекцию [52] и т.д. Однако, многие вопросы, касающиеся эпидемиологии, патогенеза и лечения ВИЧ-инфекции, остаются неразрешенными.

Единственно существующим в настоящее время методом, позволяющим контролировать развитие и распространение ВИЧ-инфекции, является антиретровирусная терапия (АРТ). Антиретровирусные препараты

препятствуют репликации ВИЧ и снижают вирусную нагрузку, что способствует регенерации периферических CD4+ Т-лимфоцитов [53, 54]. Восстановление иммунной системы сопровождается снижением заболеваемости, увеличивает продолжительность и качество жизни инфицированных лиц [55, 56]. Однако результат терапии зачастую неудовлетворителен: у 10-30 % ВИЧ-позитивных пациентов, получающих лечение, развивается так называемый дискордантный иммунологический ответ на АРТ [57-63]. Он выражается в слабой регенерации пула СЭ4+ Т-лимфоцитов вопреки эффективному подавлению вирусной нагрузки. По сравнению с ВИЧ-позитивными пациентами, давшими стандартный ответ на лечение, у иммунодискордантных больных, также называемых «иммунологическими неответчиками», увеличен риск развития СПИД-неассоциированных болезней, СПИД-ассоциированных заболеваний и преждевременной смерти [64-66].

Следует ожидать, что постоянное расширение доступа ВИЧ-позитивных больных к терапии и повышение среднего возраста инфицированной популяции в будущем приведет лишь к увеличению абсолютного и относительного количества иммунологических неответчиков на АРТ. В связи с этим, исследования, направленные на изучение механизмов, лежащих в основе низкоэффективной регенерации СЭ4+ Т-клеток у части ВИЧ-позитивных больных, являются актуальными и заслуживают особого внимания. Ранее при исследовании иммунологических проявлений дискордантного ответа на терапию были установлены следующие феномены, отличающие иммунологических неответчиков от ВИЧ-позитивных лиц, давших стандартный ответ на АРТ: увеличение уровня хронической иммунной активации [67, 68], выраженное истощение CD4+ Т-лимфоцитов и их высокая склонность к апоптозу [69, 70], накопление регуляторных клеток в пуле CD4+ Т-лимфоцитов [71, 72]. Кроме того, было показано, что хроническая СЭ4+ Т-лимфопения - отличительная черта иммунодискордантных больных - сопровождается увеличением

интенсивности деления CD4+ Т-клеток [73, 74], что, однако, не приводит к росту их числа. Важно отметить, что перечисленные феномены в литературе рассматриваются отдельно и не образуют концепции формирования дискордантного иммунологического ответа на АРТ. Отсутствие понимания патогенетических основ нарушения регенерации CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение, не позволяет приступить к разработке эффективных терапевтических мероприятий и приводит к значительным человеческим и финансовым потерям.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов нарушения регенерации CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антиретровирусной терапии»

Цель работы

Исследование механизмов нарушения регенерации CD4+ Т-лимфоцитов при проведении антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

Основные задачи исследования

1. Оценить вклад гомеостатической пролиферации и тимусзависимой продукции клеток в восстановление численности CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных, получающих терапию.

2. Исследовать особенности пролиферации Т-клеток у ВИЧ-позитивных пациентов с различной эффективностью регенерации CD4+ Т-лимфоцитов на фоне лечения.

3. Дать характеристику состояния периферических Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных иммунологических неответчиков и ответчиков на лечение с позиций репликативного старения и иммунного истощения; установить ассоциации между этими показателями и пролиферативной активностью Т-клеток.

4. Изучить показатели апоптоза Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных, давших дискордантный иммунологический ответ на терапию; сравнить их с соответствующими показателями у пациентов, давших стандартный ответ на лечение.

5. Провести сравнительную оценку показателей иммунной активации и системного воспаления у ВИЧ-инфицированных больных с различной эффективностью регенерации CD4+ Т-лимфоцитов при проведении терапии; выявить связь этих факторов с показателями митотической активности Т-клеток.

6. Исследовать численность и функциональную активность регуляторных Т-клеток иммунологических неответчиков на антиретровирусную терапию; сравнить эти параметры с таковыми у ВИЧ-позитивных субъектов, давших стандартный ответ на лечение.

7. Определить состояние митохондрий в митотически активных и покоящихся Т-клетках, в том числе регуляторных Т-лимфоцитах, у ВИЧ-позитивных пациентов с дискордантным и стандартным иммунологическим ответом на лечение.

8. Предложить методы коррекции состояния митохондрий в CD4+ Т-клетках памяти иммунодискордантных больных.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование механизмов нарушения регенерации CD4+ Т-лимфоцитов при лечении ВИЧ-инфицированных больных. Проанализированы параметры активации, пролиферации, функциональности и жизнеспособности конвенциональных и регуляторных СЭ4+ Т-клеток. Впервые продемонстрировано, что CD4+ Т-лимфоциты, полученные от ВИЧ-позитивных больных, давших дискордантный иммунологический ответ на лечение, характеризуются нарушением индуцированной и гомеостатической пролиферации. При стимуляции через Т-клеточный рецептор CD4+ Т-лимфоциты этих пациентов менее эффективно входят в активные фазы клеточного цикла. В свою очередь, деление отвечающих на стимуляцию CD4+ Т-клеток - асимметрично. Более того, без дополнительных стимулов митотически активные CD4+ Т-лимфоциты памяти иммунологических неответчиков на АРТ не способны успешно

завершить цикл деления с формированием дочерних клонов. Вместо этого запустившие пролиферацию лимфоциты, погибают путем апоптоза.

Впервые установлено, что у ВИЧ-позитивных иммунологических неответчиков на лечение в митотически активных CD4+ Т-клетках памяти снижен трансмембранный потенциал митохондрий и подавлена экспрессия генов, вовлеченных в энергетический обмен. Недостаточное энергетическое обеспечение может служить причиной нарушения гомеостатического и индуцированного деления CD4+ Т-клеток памяти.

Впервые представлены данные, свидетельствующие о неспособности регуляторных CD4+ Т-лимфоцитов иммунологических неответчиков на лечение контролировать митотическую активность конвенциональных CD4+ Т-клеток. Установлено, что у иммунологических неответчиков на АРТ по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами, давшими эффективный ответ на терапию, снижено содержание индуцированных регуляторных CD4+ Т-лимфоцитов. Дефицит этих клеток ассоциирован с высокой митотической активностью периферических CD4+ Т-лимфоцитов и углублением иммунодефицитного состояния. Показано, что в индуцированных регуляторных Т-клетках иммунодискордантных больных снижена экспрессия генов, вовлеченных в развитие, дифференцировку и функционирование супрессорных лимфоцитов (FOXP3, TGF-fi и т.д.). Более того, у иммунологических неответчиков на лечение впервые продемонстрированы изменения митохондриальной массы

и трансмембранного потенциала в индуцированных регуляторных Т-клетках.

Впервые установлено, что in vitro добавление IL-15 к митотически активным CD4+ Т-клеткам памяти иммунодискордантных ВИЧ-инфицированных больных увеличивает экспрессию транскрипционных факторов, вовлеченных в биогенез митохондрий, и восстанавливает показатели трансмембранного потенциала и массы митохондрий в индуцированных регуляторных Т-лимфоцитах. Более того, в присутствии IL-15 митотически активные регуляторные Т-клетки ВИЧ-инфицированных

иммунологических неответчиков на АРТ вновь обретают способность к продуктивному делению.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая ценность диссертационного исследования заключается в том, что на его базе сформирована концепция развития дискордантного иммунологического ответа на терапию ВИЧ-инфекции. В настоящей работе продемонстрировано, что основным механизмом нарушения регенерации иммунной системы у ВИЧ-позитивных больных, получающих АРТ, является гомеостатическая пролиферация CD4+ Т-клеток памяти. Хроническая Т-лимфопения инициирует процесс регенерации через активацию и деление высокодифференцированных CD4+ Т-лимфоцитов. Однако их митозы непродуктивны, часто асимметричны, сопровождаются истощением и апоптозом. Выявление причин низкой продуктивности деления CD4+ Т-лимфоцитов обнаружило ряд нарушений в работе их митохондрий. Эти дефекты не позволяют интенсивно «циклирующим» CD4+ Т-клеткам сформировать пул функциональных индуцированных регуляторных Т-лимфоцитов, способных контролировать патологическое деление.

Практическая значимость исследования заключается в решении вопроса об обратимости изменений в митохондриях CD4+ Т-клеток памяти у ВИЧ-инфицированных иммунодискордантных больных. Показано, что сниженный трансмембранный потенциал митохондрий, а также подавленная экспрессия PGC-1a (транскрипционный коактиватор митохондриального биогенеза) препятствуют эффективной индукции периферических регуляторных Т-лимфоцитов, способных подавлять патологическое деление CD4+ Т-клеток памяти. Вместе с тем установлено, что в присутствии IL-15 митотически активные CD4+ Т-лимфоциты памяти, полученные от иммунодискордантных больных, дают начало функциональным клеткам-супрессорам in vitro. Такие регуляторные Т-лимфоциты способны к продуктивному делению, имеют высокий

трансмембранный потенциал митохондрий и нормальный уровень экспрессии PGC-1a. Результаты, полученные при проведении диссертационного исследования, побуждают к поиску веществ и разработке препаратов, способных корректировать дефекты CD4+ Т-лимфоцитов и улучшать состояние иммунодискордантных ВИЧ-инфицированных больных. Более того, выявленные особенности иммунологических неответчиков на антиретровирусную терапию определяют необходимость создания алгоритма диагностики нарушений регенерации CD4+ Т-клеток при проведении лечения с целью своевременного внесения изменений в протоколы терапевтического сопровождения этой категории больных.

Методология и методы исследования

Из когорты ВИЧ-позитивных лиц, получающих АРТ в Пермском краевом центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, были сформированы две клинические группы:

1) ВИЧ-инфицированные больные с подавленной вирусной нагрузкой и числом CD4+ Т-лимфоцитов менее 350/мкл после двух и более лет лечения (иммунологические неответчики - ИН);

2) ВИЧ-позитивные пациенты с подавленной вирусной нагрузкой и количеством CD4+ Т-клеток более 350/мкл после двух и более лет терапии (иммунологические ответчики - ИО);

Контрольную группу составили относительно здоровые люди без ВИЧ-инфекции (контроль - К).

Субпопуляционный состав Т-клеток периферической крови и их характеристики (митотическая активность, жизнеспособность, истощенность и др.) были исследованы методом многоцветной проточной цитофлуориметрии. Продуктивность вилочковой железы определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Уровни экспрессии генов устанавливали с использованием ДНК-микрочипов. Показатели системного воспаления оценивали по содержанию

провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в плазме крови больных методами иммуноферментного и мультиплексного анализов. Для обработки данных применяли непараметрическую статистику.

Положения, выносимые на защиту

1. У ВИЧ-инфицированных иммунологических неответчиков на антиретровирусную терапию основным механизмом регенерации CD4+ Т-лимфоцитов является гомеостатическая пролиферация Т-клеток памяти. У иммунодискордантных больных этот процесс низкоэффективен, сопровождается асимметрией и не приводит к увеличению численности периферических CD4+ Т-лимфоцитов.

2. У ВИЧ-инфицированных больных с дискордантным иммунологическим ответом на лечение приобретающая хронический характер гомеостатическая пролиферация CD4+ Т-лимфоцитов приводит к их истощению и апоптозу.

3. У иммунодискордантных ВИЧ-позитивных пациентов снижена численность, изменено функциональное состояние и нарушен процесс индукции регуляторных Т-лимфоцитов, что ассоциировано с высокими уровнями иммунной активации, системного воспаления, патологической пролиферации и иммунодефицита.

4. У ВИЧ-инфицированных иммунологических неответчиков на антиретровирусную терапию в конвенциональных и индуцированных регуляторных CD4+ Т-клетках памяти развиваются дефекты митохондрий и связанного с ними энергетического обмена. Стимуляция CD4+ Т-клеток памяти интерлейкином-15 нормализует состояние митохондрий индуцированных регуляторных Т-лимфоцитов и возвращает им способность к продуктивному делению in vitro.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Результаты диссертационной работы были неоднократно представлены на научных конференциях Всероссийского и международного

уровня, в том числе: II международном конгрессе по биоревматологии BRIC-GARN 2014 EURASIA «Достижения фундаментальных наук и персонифицированной медицины в решении проблем системного и аутовоспаления» (Москва, Россия 2014 г.); Российском научном форуме на Урале с международным участием «Актуальные вопросы фундаментальной медицины» (Екатеринбург, Россия 2014 г.); XII конференции «Иммунология Урала» (Пермь, Россия 2015 г.); 12th International Congress on AIDS in Asia and the Pacific (Дакка, Бангладеш 2015 г.); I Калининградском научном иммунологическом форуме (Калининград, Россия 2016 г.); V конференции по ВИЧ/СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, Россия 2016 г.); 9th International AIDS Society Conference on HIV Science (Париж, Франция 2017 г.); Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology (Дублин, Ирландия 2017 г.); Российско-японском научном Симпозиуме «Парадигма иммунной защиты организма. От Мечникова, Эрлиха и Китазато до наших дней. К 110-й годовщине присуждения Нобелевской премии по физиологии и медицине» (Москва, Россия 2018 г.); Tokyo-Moscow International Medical Forum (Токио, Япония 2018 г.); III Санкт-Петербургском Форуме по ВИЧ-инфекции с Международным участием (Санкт-Петербург, Россия

2018 г.); Объединенном Иммунологическом форуме (Новосибирск. Россия

2019 г.); Научном кафе «Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции», организованном при сотрудничестве УрО РАН и консульства США (Екатеринбург, Россия 2019 г.).

Материалы диссертационного исследования опубликованы в 34 печатных работах, из которых 29 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов, и изданиях для опубликования основных научных результатов диссертации. Из них 25 работ - в международных базах Scopus, Web of Sciences, Pubmed. Пять работ опубликовано в сборниках и материалах отечественных и международных конференций, симпозиумов и конгрессов.

Автор лично участвовал в каждом этапе диссертационного исследования. Разработка общей концепции исследовательской работы была проведена совместно с научным консультантом д.м.н. Шмагелем Константином Владимировичем. Литературные источники по изучаемой проблеме - зарубежные и отечественные - были проанализированы диссертантом лично. Работа с пациентами Пермского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями выполнялась при участии врача-иммунолога д.м.н. Шмагель Надежды Геннадьевны. Экспериментальные исследования были выполнены совместно с сотрудниками лаборатории экологической иммунологии «ИЭГМ УрО РАН». Статистическая обработка и интерпретация полученных данных осуществлялись соискателем лично. Результаты работы были представлены на конференциях и в научных изданиях диссертантом лично и в соавторстве с научным коллективом «ИЭГМ УрО РАН».

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертационной работы используются при обучении студентов кафедры микробиологии и иммунологии биологического факультета Пермского государственного национального исследовательского университета (614068, г. Пермь, ул. Букирева, 15) и учащихся кафедры иммунологии и кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» министерства здравоохранения Российской Федерации (614045, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Конкурсная поддержка исследования

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 12-04-91441-НИЗ_а; 16-34-00067 мол_а; 17-54-30006 НИЗ_а); US Civilian Research & Development Foundation (проект № RUB1-31089-PE-12); Российского научного фонда

(проект № 15-15-00016); Уральского отделения Российской академии наук (проекты № 10-4-ИП-72; 12-С-4-1033; 15-3-4-8; 18-7-3-4-6-59).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 269 страницах машинописного текста, иллюстрирована 61 рисунком и 16 таблицами. Структура работы включает несколько разделов: введение, три главы обзора литературы, материалы и методы, три главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список использованных литературных источников, в том числе 57 отечественных и 497 зарубежных авторов.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Дискордантный иммунологический ответ ВИЧ-позитивных пациентов на антиретровирусную терапию

ВИЧ-инфекция нарушает гомеостаз иммунной системы, приводит к значительному снижению численности и функциональной активности СЭ4+ Т-лимфоцитов [75]. В свою очередь, иммунодефицитное состояние увеличивает риск развития оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований и смерти больных [76]. Подавляя репликацию ВИЧ, антиретровирусная терапия (АРТ) способствует регенерации CD4+ Т-клеток, чем снижает показатели заболеваемости и смертности среди инфицированных лиц [77, 78].

При подавленной вирусной нагрузке у ВИЧ-позитивных пациентов, получающих АРТ, обычно наблюдается двухфазный процесс регенерации пула CD4+ Т-лимфоцитов. В первую, быструю фазу, занимающую 4-8 недель, увеличивается число CD4+ Т-клеток на периферии [54, 79], что, по-видимому, связано с подавлением воспалительного процесса, запирающего Т-клетки во вторичных лимфоидных органах, и последующим перераспределением освобожденных Т-лимфоцитов памяти [53]. Вторая фаза характеризуется медленным увеличением численности CD4+ Т-клеток, принадлежащих, в основном, к наивной субпопуляции [57, 80]. По некоторым данным, прирост числа CD4+ Т-клеток останавливается после 3-4 лет терапии [81, 82]. Но процесс регенерации может продолжаться и за пределами этого периода [83, 84].

Антиретровирусная терапия приводит не только к увеличению числа иммунных клеток, но и к улучшению их функционального состояния. Так, у ВИЧ-позитивных пациентов, получающих АРТ, были зафиксированы нормальные реакции клеточного и гуморального иммунитета против ряда

патогенов, в том числе микобактерий, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусов гепатита В и гепатита С (ВГС), а также против Candida albicans [57, 85-88]. Эти и другие исследования позволили сделать вывод, что у ВИЧ-инфицированных лиц, принимающих антиретровирусные препараты, в отличие от нелеченных больных и пациентов с признаками иммунодефицита, отсутствует необходимость в дополнительной профилактике оппортунистических инфекций [89].

Эффективность ответа на АРТ оценивают по двум показателям: подавлению вирусной репликации (вирусологический ответ) и приросту числа периферических CD4+ Т-лимфоцитов (иммунологический ответ) [90]. Эффективным вирусологическим ответом на лечение принято считать долговременное подавление вирусной нагрузки ниже порога детекции тест-систем [91]; эффективным иммунологическим ответом - регенерацию пула CD4+ Т-лимфоцитов.

Следует отметить, что всего через два года после широкого внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии стало очевидно, что у части ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих лечение, наблюдается несоответствие между снижением вирусной нагрузки и реконструкцией CD4+ Т-клеток на фоне АРТ [90]. Такой тип ответа на терапию получил название дискордантного, т.е. несогласованного. Было выявлено два варианта дискордантного ответа на АРТ. В первом случае у пациентов наблюдается неполное подавление вирусной нагрузки, что, однако, не мешает регенерации CD4+ Т-клеток (дискордантный вирусологический ответ или вирусологический неответ). Такой тип реакции на лечение отмечается у 7-15 % ВИЧ-позитивных пациентов [92]. В качестве возможных причин вирусологического неответа на АРТ выделяют отбор мутантных вирусных частиц, устойчивых к действию антиретровирусных препаратов, и увеличение жизнеспособности CD4+ Т-клеток под действием АРТ [92, 93]. Во втором случае у больных отсутствует регенерация CD4+ Т-клеток, хотя вирусная нагрузка ВИЧ находится под контролем АРТ

(дискордантный иммунологический ответ или иммунологический неответ). Причина этого феномена на сегодняшний день неясна.

Состояние здоровья и продолжительность жизни у ВИЧ-позитивных больных в большей мере зависят не от снижения вирусной нагрузки ВИЧ, но от увеличения количества CD4+ Т-клеток [94, 95]. Низкое количество СЭ4+ Т-лимфоцитов не позволяет иммунодискордантным больным эффективно отвечать на вакцинацию [96]. Также хроническое иммунодефицитное состояние увеличивает риск развития СПИД-неассоциированных заболеваний: сердечнососудистых нарушений, болезней печени и почек, метаболического синдрома, нейрокогнитивных отклонений и злокачественных новообразований [97-101]. Более того, иммунологический неответ повышает вероятность развития оппортунистических инфекций, СПИД и смерти [94, 102]. Из вышесказанного становится очевидно, что дискордантный иммунологический ответ на АРТ является актуальной проблемой, требующей глубокого изучения.

1.1. Критерии эффективности иммунологического ответа на лечение

ВИЧ-инфекции

На сегодняшний день опубликовано более двухсот научных работ, посвященных дискордантному иммунологическому ответу ВИЧ-инфицированных пациентов на АРТ, в том числе крупные когортные исследования, привлекшие более 2000 человек. Авторы отмечают, что среди обследованных ВИЧ-позитивных лиц, начинающих лечение, в группу иммунологических неответчиков, в среднем, попадают приблизительно 25 % больных. По разным данным их количество варьируется от 8 % до 68 % [58-62, 65, 70, 90, 101-119]. Столь существенное несоответствие между результатами представленных работ, вероятно, обусловлено неодинаковым дизайном исследований (несопоставимые критерии отбора участников

и оценки эффективности иммунологического ответа), а также различиями в продолжительности наблюдений за пациентами после начала лечения.

Важно отметить, что на сегодняшний день не существует стандартизованного определения эффективности/неэффективности иммунологического ответа ВИЧ-инфицированных больных на АРТ. При анализе литературных источников можно выделить несколько основных подходов к этому вопросу:

1) увеличение числа периферических CD4+ Т-клеток (ДСБ4) на определенное абсолютное или относительное количество от базового уровня через указанный промежуток времени после начала терапии;

2) достижение определенного абсолютного (реже относительного) числа периферических CD4+ Т-лимфоцитов через указанный промежуток времени от начала лечения;

3) восстановление функциональной активности CD4+ Т-лимфоцитов. При этом в каждом из основных подходов исследователи могут использовать свои собственные, отличающиеся от опубликованных ранее, критерии.

Первым и наиболее широко используемым подходом к регистрации иммунодискордантных пациентов стало определение недостаточного, по мнению исследователей, увеличения числа периферических CD4+ Т-клеток через 3-24 месяца после начала лечения. Следует отметить, что с развитием фармакологии и появлением новых схем терапии представление о «недостаточном приросте» количества CD4+ Т-клеток постепенно менялось. Так, первым определением иммунологического неответа на АРТ стало увеличение абсолютного числа СЭ4+ Т-клеток менее, чем на 50/мкл выше базового уровня через 12 месяцев после начала лечения [90]. Этими критериями руководствовались многие исследователи, изменяя продолжительность наблюдения за больными на 6-24 месяца [58, 59, 65, 106, 107, 115]. Затем критерии иммунологического неответа на АРТ стали более жесткими, а порог эффективного АСЭ4

сдвинулся до 60/мкл [103], 75/мкл [61], 100/мкл [102, 108, 111, 114, 116] и даже 200/мкл [113]. Схожий процесс ужесточения критериев для определения дискордантного иммунологического ответа на АРТ наблюдался и при использовании такого параметра, как увеличение относительного количества CD4+ Т-лимфоцитов, по сравнению с базовым уровнем, после начала лечения. Начавшись с порогового значения в 10 % после 12 месяцев АРТ [104], он возрос до 20 % [120], 30 % [121, 122], и даже 50 % [110]. Следует отметить, что с повышением уровня требований к эффективности иммунологического ответа на лечение росла и доля ИН, выявляемых среди ВИЧ-инфицированных лиц, принимающих АРТ.

Второй подход к регистрации иммунодискордантных пациентов: выявление ВИЧ-позитивных больных, неспособных достичь определенного уровня CD4+ Т-клеток за установленный срок терапии, - активно применяется в более современных исследованиях. В качестве порогового значения выступают такие абсолютные количества CD4+ Т-клеток, как: 200/мкл через 2 года лечения [73]; 250/мкл после года АРТ [123]; 300/мкл через год терапии [124]; 350/мкл через 2 года лечения [70, 125-130] и 500/мкл через 1-5 лет АРТ [62, 101, 119, 131, 132]. Процентное содержание периферических CD4+ Т-лимфоцитов реже используют в качестве критического значения для регистрации ИН. К группе иммунологических неответчиков могут быть отнесены ВИЧ-инфицированные больные, не достигшие уровня CD4+ Т-лимфоцитов в 18 % через год терапии [124], 25 % [133] или 26 % через 48 месяцев лечения [112].

Третий подход к регистрации иммунодискордантных пациентов -анализ функциональной активности CD4+ Т-клеток ВИЧ-инфицированных лиц, получающих АРТ, - на сегодняшний день редко встречается в литературных источниках. Так, в работе Li и соавт. [103] в качестве иммунологических неответчиков рассматривались ВИЧ-позитивные субъекты, у которых реактивность CD4+ Т-клеток против антигенов цитомегаловируса и M. tuberculosis не восстанавливалась спустя 12 месяцев

терапии. В свою очередь, Lederman и соавт. [134] определяли иммунологических неответчиков как пациентов, которые перед началом АРТ не демонстрировали эффективного ответа на новые и ранее встречавшиеся антигены. Анализ проводили по результатам кожных проб (столбнячный анатоксин, антигены вируса паротита, антигены Candida); продукции антител через 24 недели после введения вакцин (вирус гепатита А, столбнячный анатоксин); пролиферативному ответу клеток на стимуляторы (столбнячный анатоксин, антигены Candida, фитогемагглютинин, форболмиристацетат).

Важно отметить, что срок наблюдений от начала лечения до распределения пациентов между группами согласно эффективности иммунологического ответа на АРТ может оказывать значительное влияние на фиксируемый показатель распространенности феномена дискордантного иммунологического ответа на лечение. Так, часть ВИЧ-позитивных лиц, получающих АРТ, характеризуется отложенным иммунологическим ответом, который развивается не сразу, но в течение нескольких лет [61]. К примеру, в работе Piketty и соавт. [94] из пациентов, включенных в группу ИН через 12 месяцев лечения, 43 % были переведены в группу с эффективным иммунологическим ответом уже к 30 месяцу терапии.

Таким образом, дискордантный иммунологический ответ ВИЧ-инфицированных пациентов на лечение является широко распространенным, но малоизученным феноменом. Отсутствие жестких критериев эффективности восстановления иммунной системы на фоне АРТ значительно усложняет процесс его исследования, мешает определить причины его развития и разработать способы коррекции состояния больных.

1.2 Факторы, ассоциированные с развитием дискордантного иммунологического ответа на терапию ВИЧ-инфекции

Вопреки отсутствию жестких критериев для детекции дискордантного иммунологического ответа на терапию ВИЧ-инфекции, многочисленные

исследования позволили выявить факторы, ассоциированные с развитием этого феномена.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Сайдакова Евгения Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. UNAIDS. Global HIV & AIDS statistics — 2020 fact sheet. 2020 [cited 12.10.20]; Available from: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

2. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом. Справка ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2019 г. // 2019. - ФГБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора. С. 2.

3. UNAIDS Gap Report. 2016: Geneva. P. 286.

4. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом/ Справка ВИЧ-инфекция в Российской федерации в 2017 г. // 2017. - ФГБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора. С. 5.

5. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь-декабрь 2018. 2018. С. 3.

6. Солонин С.А. Частота обнаружения маркеров ВИЧ-инфекции у пациентов многопрофильных стационаров как параметр мониторинга системы эпидемиологического надзора / С.А. Солонин, М.И. Корабельникова, А.И. Баженов, Е.Н. Кудрявцева, С.Н. Кузин, М.А. Годков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2019. - Т. 4. - С. 3-10.

7. Никифорова А.О. Некоторые медико-социальные аспекты населения, живущих с ВИЧ-инфекцией / А.О. Никифорова // Вестник совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. - 2018. - Т. 2, № 4. - С. 37-41.

8. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году: Государственный доклад. 2016: Москва. С. 200.

9. Беляков Н.А. Половой путь передачи ВИЧ в развитии эпидемии / Н.А. Беляков, Т.Н. Виноградова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2011. - Т. 4. - С. 7-19.

10. Науменко В.В. Характеристика эпидемического процесса и ведущих факторов риска распространения ВИЧ-инфекции в условиях крупного мегаполиса / В.В. Науменко, Т.В. Сологуб, В.В. Цветков, Л.М. Цыбалова // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2015. - Т. 6. - С. 15-18.

11. Антипова А.В. Анализ распространенности ВИЧ-инфекции в России /

A.В. Антипова, В.В. Емельянов, А.В. Жильцова, М.Л. Козлова // Научный альманах. - 2019. - Т. 12-3, № 62. - С. 87-89.

12. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом. Справка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 30 июня 2020 г. // 2020. - ФГБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора. С. 2.

13. Максумова Д.К. Распространенность нарушений липидного обмена у ВИЧ-инфицированной популяции в возрасте 20-69 лет / Д.К. Максумова, З.С. Салахиддинов, Д.А. Кодиров, М.Ю. Валиева // Евразийский кардиологический журнал. - 2019. - Т. S1. - С. 45-46.

14. Guaraldi G. Aging with HIV vs. HIV seroconversion at older age: a diverse population with distinct comorbidity profiles / G. Guaraldi, S. Zona, T.D. Brothers, F. Carli, C. Stentarelli, G. Dolci, A. Santoro, B. Beghetto, M. Menozzi, C. Mussini, J. Falutz // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. e0118531.

15. Задорожная В.И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у пациентов с ВИЧ-1 и антиретровирусная терапия - результаты обсервационного мультицентрового ретроспективного исследования /

B.И. Задорожная, С.Н. Антоняк, И.А. Матковский, А.В. Юрченко, С.В. Антоняк // Клиническая инфектология и паразитология. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 211-220.

16. Максумова Д.К. Распространенность хронических гастродуоденальных заболеваний среди ВИЧ-инфицированной популяции / Д.К. Максумова, У.К. Ахмадалиева, И.У. Ганиева, Ж. Тургинов // Достижения науки и образования. - 2018. - Т. 4, № 26. - С. 57-58.

17. Гришаев С.Л. Патология органов дыхания среди причин госпитализации и смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов при оказании им неотложной медицинской помощи в многопрофильном лечебном учреждении / С.Л. Гришаев, Н.В. Шарова, Ю.И. Буланьков, Е.С. Орлова // Живые и биокосные системы. - 2014. - Т. 9S. - С. 5.

18. Ющук Н.Д. Иммунологические аспекты коинфицирования НСУ/ШУ / Н.Д. Ющук, И.В. Шестакова, И.П. Балмасова, М.В. Вышеславцева, Е.В. Шмелева // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 83, № 11. - С. 9-14.

19. Вышеславцева М.В. Иммунопатогенетические особенности коинфицирования вирусами иммунодефицита человека и гепатита С / М.В. Вышеславцева, И.П. Балмасова, И.В. Шестакова // Здоровье населения и среда обитания. - 2015. № 2(263). - С. 36-38.

20. Рассохин В.В. Вопросы эпидемиологии и патогенеза сочетанной инфекции ВГС и ВИЧ / В.В. Рассохин, Е.В. Боева // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 32-46.

21. Нуров Р.М. Клиническая характеристика больных с ВИЧ-инфекцией в сочетании с генерализованным туберкулезом / Р.М. Нуров, Х.К. Рафиев, А.Г. Рахманова, С.С. Раджабов // Наука и инновация. - 2015. № 1(5). - С. 21-24.

22. Коннов Д.С. Результаты вакцинации от гепатита А больных ВИЧ-инфекцией / Д.С. Коннов, Е.Ю. Степанова, А.В. Кравченко, У.А. Куимова, М.Д. Голиусова, Т.В. Харламова // Журнал инфектологии. -2019. - Т. 11, № 381. - С. 132-133.

23. Москалейчик Ф.Ф. Стремительное распространение циркулирующей рекомбинантной формы CRF02-AG ВИЧ-1 на территории России и сопредельных стран / Ф.Ф. Москалейчик, В.Ю. Лага, Е. Дельгадо, И. Вега, А. Фернандес-Гарсия, Л. Перес-Альварес, Г.В. Корнилаева, А.Ю. Пронин, Ю.В. Жернов, М.М. Томсон, М.Р. Бобкова, Э.В. Карамов // Вопросы вирусологии. - 2015. - Т. 60, № 6. - С. 14-19.

24. Покровская А.В. Влияние миграционных процессов на ситуацию по ВИЧ-инфекции (аналитический обзор) / А.В. Покровская, В.В. Юмагузин, Д.Е. Киреев, М.В. Винник, В.В. Покровский // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2019. - Т. 74, № 2. - С. 88-97.

25. Онищенко Г.Г. Санитарно-эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации. Основные проблемы и приоритетные направления профилактической деятельности на современном этапе / Г.Г. Онищенко // Вестник Российской академии медицинских наук. -2009. № 7. - С. 30-36.

26. Загдын З.М. Эффективность шестимесячного курса изониазида в сравнении с трехмесячным курсом комбинации изониазида с пиразинамидом в целях химиопрофилактики туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ-инфекцией / З.М. Загдын, С.И. Дырул, М.В. Бельтюков, А.Ю. Ковеленов, Г.Н. Исаева, Г.С. Баласанянц, Н.В. Кечаева // Туберкулез и болезни легких. - 2015. - № 7. - С. 44-45.

27. Кравченко А.В. Антиретровирусная терапия у больных ВИЧ-инфекцией и гепатитом А / А.В. Кравченко, О.А. Куимова, М.Д. Голиусова, Т.В. Харламова // Журнал инфектологии. - 2019. - Т. 11, № 3S1. - С. 59-62.

28. Рахманова А.Г. Комбинированные препараты прямого противовирусного действия при хроническом гепатите С: новый препарат викейра пак в терапии хронического гепатита С и ВИЧ-коинфекции / А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин, В.В. Шаройко // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 4(13). -С. 91-101.

29. Сизова Н.В. Комбинированные антиретровирусные препараты, содержащие ламивудин и зидовудин, для лечения ВИЧ-инфекции / Н.В. Сизова, Т.С. Корнеева, В.В. Браткова, А.Л. Сотникова, В.В. Рассохин // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2017. - № 1. - Р. 58-65.

30. Бакулина Е.Г. Нейрорадиологические признаки синдрома восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции / Е.Г. Бакулина, Т.Н. Трофимова, А.С. Шеломов, Г.В. Катаева, Н.А. Беляков // Лучевая диагностика и терапия. - 2020. - Т. 1, № 11. - С. 38-45.

31. Покровский В.В. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ / В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко, В.В. Беляева, Т.Н. Ермак, В.Г. Канестри, В.И. Шахгильдян, Н.В. Козырина, В.В. Буравцова, Р.С. Нарсия, О.Н. Хохлова, А.В. Покровская, О.С. Ефремова, В.В. Коннов, У.А. Куимова, А.А. Попова, Е.Е. Воронин, Л.Ю. Афонина, И.А. Васильева, В.Н. Зимина // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2018. - № 84. - С. 1-84.

32. Бобкова М.Р. Анализ лекарственной устойчивости ВИЧ / М.Р. Бобкова, Л.А. Грезина, Л.Е. Дементьева, Н.Н. Зайцева, Е.В. Казеннова, Д.Е. Киреев, А.Б. Шемшура // Лабораторная служба. - 2017. - Т. 6, № 3. - С. 217-237.

33. Рыжов К.А. Выявление точечных мутаций, ведущих к устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам, на основе твердофазного гибридизационного анализа / К.А. Рыжов, М.Н. Носик, А.В. Кравченко // Здравоохранение Кыргызстана. - 2018. - № 2. - С. 67-73.

34. Ярославцева Т.С. Приверженность антиретровирусной терапии (АРВТ) у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов, получающих лечение пероральной или имплантационной формой налтрексона / Т.С. Ярославцева, Е.А. Блохина, Е.М. Крупицкий, Е.В. Вербицкая, Э.Э. Звартау, В.Я. Палаткин, Н.М. Бушара, М.В. Ветрова, Ж.В. Васильева // Вопросы наркологии. - 2019. - № 8(179). - С. 57-58.

35. Ющук Н.Д. Алгоритм определения приверженности антиретровирусной терапии у больных с ВИЧ-инфекцией / Н.Д. Ющук, Н.А. Сирота, О.Н. Федяева // Психическое здоровье. - 2015. - Т. 13, № 8(111). - С. 18-30.

36. Воронцов Д.В. Формирование приверженности ВИЧ-инфицированных пациентов антиретровирусной терапии в системе профилактических и противоэпидемических мероприятий / Д.В. Воронцов, А.Н. Матузкова, Я.В. Моргачева, and С.Р. Саухат // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2015. - № 29(29). - С. 65-74.

37. Гудима Г.О. Перспективы применения микроРНК и малых интерферирующих РНК для терапии ВИЧ-инфекции / Г.О. Гудима, Р.М. Хаитов // Иммунология. - 2018. - Т. 39, № 2-3. - С. 137-142.

38. Козлов А.П. Разработка и клинические испытания ДНК-вакцины против ВИЧ / А.П. Козлов, Р.И. Аль-Шехадат, Е.Б. Акулова, Б.В. Мурашев, С.В. Веревочкин, А.Э. Машарский, В.А. Поддубный, Н.В. Востокова, Д.А. Лиознов // Биотехнология: состояние и перспективы развития. - 2019. -С. 327-328.

39. Бобкова М.Р. Стратегии излечения ВИЧ-инфекции: основные методологические подходы и проблемы их реализации / М.Р. Бобкова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 22-31.

40. Щербакова Н.С. Характеристика искусственных иммуногенов, содержащих пептиды-имитаторы эпитопов ВИЧ-1, узнаваемых моноклональными антителами 2F5 и 2G12 / Н.С. Щербакова, А.Н. Чикаев, А.П. Рудометов, Д.Н. Щербаков, А.А. Ильичев, Л.И. Карпенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. - Т. 167, № 2. - С. 213-217.

41. Москалейчик Ф.Ф. Молекулярная эпидемиология и выбор прототипных штаммов ВИЧ-1 с целью конструирования кандидатных отечественных анти-ВИЧ-вакцин / Ф.Ф. Москалейчик, В.Ю. Лага, А.С. Тургиев, Г.В. Корнилаева, С.Д. Гринкина, Е. Дельгадо, И. Вега, А. Фернандес-Гарсия, Л. Перес-Альварес, А.Ю. Пронин, Ю.В. Жернов, М.М. Томсон, М.Р. Бобкова, А.Л. Гинцбург, В.А. Черешнев, Р.М. Хаитов, Э.В. Карамов // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 5. - С. 268-275.

42. Кравченко А.В. Новый отечественный НИОТ-препарат 6НР в терапии взрослых больных ВИЧ-инфекцией / А.В. Кравченко, Н.В. Сизова, С.В. Минаева, Г.Ф. Мошкович, Н.А. Беляков, Е.В. Овсянникова // Инфекционные болезни. - 2016. - Т. 14, № 81. - С. 147.

43. Закирова Н.Ф. Фосфорамидаты ацикловира - потенциальные анти-ВИЧ-препараты / Н.Ф. Закирова, И.Л. Карпенко, М.М. Прокофьева, К. Ванпуль, В.С. Прасолов, А.В. Шипицын, С.Н. Кочетков // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2014. - № 5. - С. 1192.

44. Кравченко А.В. Эффективность и безопасность нового Российского ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы элсульфавирина в первой линии лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с двумя нуклеозидными/ нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы - исследование 96 недель / А.В. Кравченко, Е.А. Орлова-Морозова, Т.Е. Шимонова, О.А. Козырев, Ф.И. Нагимова, Н.Г. Захарова, Э.С. Иванова, У.А. Куимова, А.А. Попова, О.Э. Чернова, О.С. Тонких, Д.А. Гусев, А.А. Яковлев, В.В. Покровский, В.В. Бычко, Н.В. Востокова // Журнал инфектологии. - 2018. - Т. 10, № 2. - С. 76-82.

45. Трофимова Т.Н. Поражения структур головного мозга при ВИЧ-инфекции / Т.Н. Трофимова, В.В. Рассохин, О.Н. Леонова, А.С. Шеломов, А.А. Яковлев, О.В. Азовцева, Е.Г. Бакулина, Н.А. Беляков // Медицинский академический журнал. - 2019. - Т. 19, № 3. - С. 83-95.

46. Фомина М.Ю. Особенности поражения нервной системы при перинатальной и парентеральной ВИЧ-инфекции / М.Ю. Фомина, Ю.А. Щербук, Е.Е. Воронин, А.Г. Рахманова // Медико-биологические и социально-психологические проблемы в чрезвычайных ситуациях. -2009. - № 2. - С. 55-61.

47. Хасанова Г.Р. Эритропоэтин и анемия хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, И.Г. Мустафин // Практическая медицина. - 2014. - Т. 1, № 77. - С. 116-120.

48. Рассохин В.В. Поражения почек при ВИЧ-инфекции. Лекарственные повреждения. Вопросы диагностики и лечения. Часть 2 / В.В. Рассохин, Т.М. Бобровицкая, Н.А. Беляков // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2018. - Т. 10, № 2. - С. 28-42.

49. Покровская А.В. Распространенность недостаточности витамина D у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих в Московском регионе / А.В. Покровская, А.А. Попова, А.С. Белякова, М.В. Козлова, В.В. Покровский // Журнал инфектологии. - 2020. - Т. 12, № 2S1. - С. 100.

50. Холодная А.Н. Определение маркеров бактериальной транслокации из кишечника и хронического системного воспаления у больных ВИЧ-инфекцией с опиатной зависимостью / А.Н. Холодная, Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко, Е.А. Блохина, Т.С. Ярославцева, Е.М. Крупицкий // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 8, № 3(30). - С. 7-13.

51. Бойчук С.В. Цитокины способны регулировать процессы репликации ВИЧ-1 и апоптоза лимфоцитов in vitro / С.В. Бойчук, П.Д. Дунаев, И.Г. Мустафин // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 6. - С. 906-910.

52. Хаитов Р.М. Аллельные варианты генов человека, затрагивающие внутриклеточный жизненный цикл ВИЧ и регулирующие иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию / Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев, Г.О. Гудима, И.А. Кофиади // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 1. -С. 119-130.

53. Bucy R.P. Initial increase in blood CD4(+) lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues / R.P. Bucy, R.D. Hockett, C.A. Derdeyn, M.S. Saag, K. Squires, M. Sillers, R.T. Mitsuyasu, and J.M. Kilby // Journal of Clinical Investigation. - 1999. - Vol. 103, № 10. - P. 1391-1398.

54. Pakker N.G. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: A composite of redistribution and proliferation / N.G. Pakker, D.W. Notermans, R.J. de Boer, M.T.L. Roos, F. de Wolf, A. Hill, J.M. Leonard, S.A. Danner, F. Miedema, P.T.A. Schellekens // Nature medicine. - 1998. - Vol. 4, № 2. - P. 208-214.

55. Palella F.J. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators / F.J. Palella, Jr., K.M. Delaney, A.C. Moorman, M.O. Loveless, J. Fuhrer, G.A. Satten, D.J. Aschman, S.D. Holmberg // The New England Journal of Medicine. - 1998. - Vol. 338, № 13. - P. 853-860.

56. Poorolajal J. Survival rate of AIDS disease and mortality in HIV-infected patients: a meta-analysis / J. Poorolajal, E. Hooshmand, H. Mahjub, N. Esmailnasab, E. Jenabi // Public Health. - 2016. - Vol. 139. - P. 3-12.

57. Autran B. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease / B. Autran, G. Carcelain, T.S. Li, C. Blanc, D. Mathez, R. Tubiana, C. Katlama, P. Debre, J. Leibowitch // Science. - 1997. - Vol. 277, № 5322. - P. 112-116.

58. Kaufmann G.R. Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral therapy / G.R. Kaufmann, M. Bloch, J.J. Zaunders, D. Smith, D.A. Cooper // AIDS. - 2000. - Vol. 14, № 8. - P. 959-969.

59. Grabar S. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of highly active antiretroviral therapy / S. Grabar, V. Le Moing, C. Goujard, C. Leport, M.D. Kazatchkine, D. Costagliola, L. Weiss // Annals of Internal Medicine. - 2000. - Vol. 133, № 6. - P. 401-410.

60. Kaufmann G.R. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study / G.R. Kaufmann, L. Perrin, G. Pantaleo, M. Opravil, H. Furrer, A. Telenti, B. Hirschel, B. Ledergerber, P. Vernazza, E. Bernasconi, M. Rickenbach, M. Egger, M. Battegay, H.I.V.C.S.G. Swiss // Archives of Internal Medicine. - 2003. - Vol. 163, № 18. - P. 2187-2195.

61. Florence E. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study / E. Florence, J. Lundgren, C. Dreezen, M. Fisher, O. Kirk, A. Blaxhult, G. Panos, C. Katlama, S. Vella, A. Phillips, S.S.G. Euro // Hiv Medicine. - 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 255-262.

62. Camargo J.F. Responsiveness of T cells to interleukin-7 is associated with higher CD4+ T cell counts in HIV-1-positive individuals with highly active antiretroviral therapy-induced viral load suppression / J.F. Camargo, H. Kulkarni, B.K. Agan, A.A. Gaitan, L.A. Beachy, S. Srinivas, W. He, S. Anderson, V.C. Marconi, M.J. Dolan, S.K. Ahuja // The Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 199, № 12. - P. 1872-1882.

63. Олейник А.Ф. Клинико-иммунологические и вирусологические показатели эффективности антиретровирусной терапии / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов, and А.Т. Бешимов // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2017. - № 1. - С. 59-65.

64. Lapadula G. Risk of clinical progression among patients with immunological nonresponse despite virological suppression after combination antiretroviral treatment / G. Lapadula, A. Cozzi-Lepri, G. Marchetti, A. Antinori, A. Chiodera, E. Nicastri, G. Parruti, M. Galli, A. Gori, A. Monforte, I.F. Study // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 5. - P. 769-779.

65. Tan R. Clinical outcome of HIV-infected antiretroviral-naive patients with discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy / R. Tan, A.O. Westfall, J.H. Willig, M.J. Mugavero, M.S. Saag, R.A. Kaslow, M.C. Kempf // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2008. - Vol. 47, № 5. - P. 553-558.

66. Kaplan R.C. Low CD4+ T-cell count as a major atherosclerosis risk factor in HIV-infected women and men / R.C. Kaplan, L.A. Kingsley, S.J. Gange, L. Benning, L.P. Jacobson, J. Lazar, K. Anastos, P.C. Tien, A.R. Sharrett, H.N. Hodis // AIDS. - 2008. - Vol. 22, № 13. - P. 1615-1624.

67. Anthony K.B. Incomplete CD4 T cell recovery in HIV-1 infection after 12 months of highly active antiretroviral therapy is associated with ongoing increased CD4 T cell activation and turnover / K.B. Anthony, C. Yoder, J.A. Metcalf, R. DerSimonian, J.M. Orenstein, R.A. Stevens, J. Falloon, M.A. Polis, H.C. Lane, I. Sereti // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2003. - Vol. 33, № 2. - P. 125-133.

68. Shete A. Incomplete functional T-cell reconstitution in immunological non-responders at one year after initiation of antiretroviral therapy possibly predisposes them to infectious diseases / A. Shete, S. Dhayarkar, S. Sangale, U. Medhe, N. Panchal, G. Rahane, R. Yelgate, A. Dhamanage, R. Gangakhedkar // International Journal of Infectious Diseases. - 2019. - Vol. 81. - P. 114-122.

69. Grabmeier-Pfistershammer K. Identification of PD-1 as a unique marker for failing immune reconstitution in HIV-1-infected patients on treatment / K. Grabmeier-Pfistershammer, P. Steinberger, A. Rieger, J. Leitner, N. Kohrgruber // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2011. -Vol. 56, № 2. - P. 118-124.

70. Massanella M. CD4 T-cell hyperactivation and susceptibility to cell death determine poor CD4 T-cell recovery during suppressive HAART / M. Massanella, E. Negredo, N. Perez-Alvarez, J. Puig, R. Ruiz-Hernandez, M. Bofill, B. Clotet, J. Blanco // AIDS. - 2010. - Vol. 24, № 7. - P. 959-968.

71. Bi X. High frequency and proliferation of CD4+ FOXP3+ Treg in HIV-1-infected patients with low CD4 counts / X. Bi, Y. Suzuki, H. Gatanaga, S. Oka // European Journal of Immunology. - 2009. - Vol. 39, № 1. - P. 301309.

72. Mendez-Lagares G. Severe immune dysregulation affects CD4(+)CD25(hi)FoxP3(+) regulatory T cells in HIV-infected patients with low-level CD4 T-cell repopulation despite suppressive highly active antiretroviral therapy / G. Mendez-Lagares, M.M. Pozo-Balado, M. Genebat, A. Garcia Perganeda, M. Leal, Y.M. Pacheco // The Journal of Infectious Diseases. - 2012. - Vol. 205, № 10. - P. 1501-1509.

73. Marchetti G. Comparative analysis of T-cell turnover and homeostatic parameters in HIV-infected patients with discordant immune-virological responses to HAART / G. Marchetti, A. Gori, A. Casabianca, M. Magnani, F. Franzetti, M. Clerici, C.F. Perno, A. Monforte, M. Galli, L. Meroni // AIDS. -2006. - Vol. 20, № 13. - P. 1727-1736.

74. Lederman M.M. Immunologic failure despite suppressive antiretroviral therapy is related to activation and turnover of memory CD4 cells / M.M. Lederman, L. Calabrese, N.T. Funderburg, B. Clagett, K. Medvik, H. Bonilla,

B. Gripshover, R.A. Salata, A. Taege, M. Lisgaris, G.A. McComsey, E. Kirchner, J. Baum, C. Shive, R. Asaad, R.C. Kalayjian, S.F. Sieg, B. Rodriguez // The Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 204, № 8. - P. 1217-1226.

75. Dolan M.J. In vitro T cell function, delayed-type hypersensitivity skin testing, and CD4+ T cell subset phenotyping independently predict survival time in patients infected with human immunodeficiency virus / M.J. Dolan, M. Clerici, S.P. Blatt, C.W. Hendrix, G.P. Melcher, R.N. Boswell, T.M. Freeman, W. Ward, R. Hensley, G.M. Shearer // The Journal of Infectious Diseases. - 1995. - Vol. 172, № 1. - P. 79-87.

76. Mildvan D. Opportunistic infections and immune deficiency in homosexual men / D. Mildvan, U. Mathur, R.W. Enlow, P.L. Romain, R.J. Winchester, C. Colp, H. Singman, B.R. Adelsberg, I. Spigland // Annals of Internal Medicine. - 1982. - Vol. 96, № 6 Pt 1. - P. 700-704.

77. Valdez H. Changing spectrum of mortality due to human immunodeficiency virus: analysis of 260 deaths during 1995--1999 / H. Valdez, T.K. Chowdhry, R. Asaad, I.J. Woolley, T. Davis, R. Davidson, N. Beinker, B.M. Gripshover, R.A. Salata, G. McComsey, S.B. Weissman, M.M. Lederman // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 32, № 10. - P. 1487-1493.

78. Mocroft A. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study / A. Mocroft,

C. Katlama, A.M. Johnson, C. Pradier, F. Antunes, F. Mulcahy, A. Chiesi, A.N. Phillips, O. Kirk, J.D. Lundgren // The Lancet. - 2000. - Vol. 356, № 9226. - P. 291-296.

79. Lederman M.M. Immunologic responses associated with 12 weeks of combination antiretroviral therapy consisting of zidovudine, lamivudine, and ritonavir: results of AIDS Clinical Trials Group Protocol 315 / M.M. Lederman, E. Connick, A. Landay, D.R. Kuritzkes, J. Spritzler, M. St Clair, B.L. Kotzin, L. Fox, M.H. Chiozzi, J.M. Leonard, F. Rousseau, M. Wade, J.D. Roe, A. Martinez, H. Kessler // The Journal of Infectious Diseases. -1998. - Vol. 178, № 1. - P. 70-79.

80. Connick E. Immune reconstitution in the first year of potent antiretroviral therapy and its relationship to virologic response / E. Connick, M.M. Lederman, B.L. Kotzin, J. Spritzler, D.R. Kuritzkes, M. St Clair, A.D. Sevin, L. Fox, M.H. Chiozzi, J.M. Leonard, F. Rousseau, J. D'Arc Roe, A. Martinez, H. Kessler, A. Landay // The Journal of Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 181, № 1. - P. 358-363.

81. Valdez H. Limited immune restoration after 3 years' suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease / H. Valdez, E. Connick, K.Y. Smith, M.M. Lederman, R.J. Bosch, R.S. Kim, M. St Clair, D.R. Kuritzkes, H. Kessler, L. Fox, M. Blanchard-Vargas, A. Landay, A.C.T.G. Protocol // AIDS. - 2002. - Vol. 16, № 14. - P. 1859-1866.

82. Tarwater P.M. Increase and plateau of CD4 T-cell counts in the 3(1/2) years after initiation of potent antiretroviral therapy / P.M. Tarwater, J.B. Margolick, J. Jin, J.P. Phair, R. Detels, C. Rinaldo, J. Giorgi, A. Munoz // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2001. - Vol. 27, № 2. - P. 168-175.

83. Hunt P.W. Continued CD4 cell count increases in HIV-infected adults experiencing 4 years of viral suppression on antiretroviral therapy / P.W. Hunt, S.G. Deeks, B. Rodriguez, H. Valdez, S.B. Shade, D.I. Abrams, M.M. Kitahata, M. Krone, T.B. Neilands, R.J. Brand, M.M. Lederman, J.N. Martin // AIDS. - 2003. - Vol. 17, № 13. - P. 1907-1915.

84. Opravil M. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in human immunodeficiency virus infection / M. Opravil, B. Hirschel, A. Lazzarin, H. Furrer, J.P. Chave, S. Yerly, L.R. Bisset, M. Fischer, P. Vernazza, E. Bernasconi, M. Battegay, B. Ledergerber, H. Gunthard, C. Howe, R. Weber, L. Perrin, H.I.V.C.S. Swiss // The Journal of Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 185, № 9. - P. 1251-1260.

85. Cheng V.C. Immunorestitution disease involving the innate and adaptive response / V.C. Cheng, K.Y. Yuen, W.M. Chan, S.S. Wong, E.S. Ma, R.M. Chan // Clinical Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 30, № 6. - P. 882-892.

86. Deayton J.R. Rapid reconstitution of humoral immunity against cytomegalovirus but not HIV following highly active antiretroviral therapy / J.R. Deayton, C.A. Sabin, W.B. Britt, I.M. Jones, P. Wilson, M.A. Johnson, P.D. Griffiths, V.C. Emery // AIDS. - 2002. - Vol. 16, № 16. - P. 2129-2135.

87. Carr A. Restoration of immunity to chronic hepatitis B infection in HIV-infected patient on protease inhibitor / A. Carr, D.A. Cooper // The Lancet. -1997. - Vol. 349, № 9057. - P. 995-996.

88. John M. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? / M. John, J. Flexman, M.A. French // AIDS. - 1998. - Vol. 12, № 17. - P. 2289-2293.

89. Hirsch H.H. Immune reconstitution in HIV-infected patients / H.H. Hirsch, G. Kaufmann, P. Sendi, M. Battegay // Clinical Infectious Diseases. - 2004. -Vol. 38, № 8. - P. 1159-1166.

90. Piketty C. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease / C. Piketty, P. Castiel, L. Belec, D. Batisse, A. Si Mohamed, J. Gilquin, G. Gonzalez-Canali, D. Jayle, M. Karmochkine, L. Weiss, J.P. Aboulker, and M.D. Kazatchkine // AIDS. - 1998. - Vol. 12, № 7. - P. 745-750.

91. Yamashita T.E. Immunologic and virologic response to highly active antiretroviral therapy in the Multicenter AIDS Cohort Study / T.E. Yamashita, J.P. Phair, A. Munoz, J.B. Margolick, R. Detels, S.J. O'Brien, J.W. Mellors, S.M. Wolinsky, L.P. Jacobson // AIDS. - 2001. - Vol. 15, № 6. - P. 735-746.

92. Fessel W.J. Dissociation of immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy / W.J. Fessel, J.F. Krowka, H.W. Sheppard, M. Gesner, S. Tongson, S. Weinstein, M. Ascher, S. Kwok, C. Christopherson // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2000. - Vol. 23, № 4.

- P. 314-320.

93. Chavan S. The HIV protease inhibitor Indinavir inhibits cell-cycle progression in vitro in lymphocytes of HIV-infected and uninfected individuals / S. Chavan, S. Kodoth, R. Pahwa, S. Pahwa // Blood. - 2001. -Vol. 98, № 2. - P. 383-389.

94. Piketty C. Long-term clinical outcome of human immunodeficiency virus-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen / C. Piketty, L. Weiss, F. Thomas, A.S. Mohamed, L. Belec, M.D. Kazatchkine // The Journal of Infectious Diseases.

- 2001. - Vol. 183, № 9. - P. 1328-1335.

95. Coakley E.P. The values of quantitative serum HIV-1 RNA levels and CD4 cell counts for predicting survival time among HIV-positive individuals with CD4 counts of < or = 50 x 10(6) cells/l / E.P. Coakley, M.H. Samore, J.M. Gillis, M.D. Hughes, S.M. Hammer // AIDS. - 2000. - Vol. 14, № 9. - P. 1147-1153.

96. Tantawichien T. Failure of multiple-site intradermal postexposure rabies vaccination in patients with human immunodeficiency virus with low CD4+ T lymphocyte counts / T. Tantawichien, W. Jaijaroensup, P. Khawplod, V. Sitprija // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 33, № 10. - P. E122-124.

97. Baker J.V. Community Programs for Clinical Research on CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection / J.V. Baker, G. Peng, J. Rapkin, D.I. Abrams, M.J. Silverberg, R.D. MacArthur, W.P. Cavert, W.K. Henry, J.D. Neaton, A. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on // AIDS. - 2008. - Vol. 22, № 7. - P. 841-848.

98. Weber R. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study / R. Weber, C.A. Sabin, N. Friis-Moller, P. Reiss, W.M. El-Sadr, O. Kirk, F. Dabis, M.G. Law, C. Pradier, S. De Wit, B. Akerlund, G. Calvo, A. Monforte, M. Rickenbach, B. Ledergerber, A.N. Phillips, J.D. Lundgren // Archives of Internal Medicine. - 2006. - Vol. 166, № 15. - P. 1632-1641.

99. Gutierrez F. Clinical outcome of HIV-infected patients with sustained virologic response to antiretroviral therapy: long-term follow-up of a multicenter cohort / F. Gutierrez, S. Padilla, M. Masia, J.A. Iribarren, S. Moreno, P. Viciana, L. Munoz, J.L. Gomez Sirvent, F. Vidal, J. Lopez-Aldeguer, J.R. Blanco, M. Leal, M.A. Rodriguez-Arenas, S. Perez Hoyos, R.M. Co // PLoS One. - 2006. - Vol. 1. - P. e89.

100. Moore D.M. Disease progression in patients with virological suppression in response to HAART is associated with the degree of immunological response / D.M. Moore, R.S. Hogg, K. Chan, M. Tyndall, B. Yip, J.S. Montaner // AIDS. - 2006. - Vol. 20, № 3. - P. 371-377.

101. Kaufmann G.R. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy / G.R. Kaufmann, H. Furrer, B. Ledergerber, L. Perrin, M. Opravil, P. Vernazza, M. Cavassini, E. Bernasconi, M. Rickenbach, B. Hirschel, M. Battegay, H.I.V.C.S. Swiss // Clinical Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 41, № 3. - P. 361-372.

102. Nicastri E. Italian Antiretroviral Treatment Clinical outcome after 4 years follow-up of HIV-seropositive subjects with incomplete virologic or immunologic response to HAART / E. Nicastri, A. Chiesi, C. Angeletti, L. Sarmati, L. Palmisano, A. Geraci, M. Andreoni, S. Vella, G. Italian Antiretroviral Treatment // Journal of Medical Virology. - 2005. - Vol. 76, № 2. - P. 153-160.

103. Li T.S. Long-lasting recovery in CD4 T-cell function and viral-load reduction after highly active antiretroviral therapy in advanced HIV-1 disease / T.S. Li, R. Tubiana, C. Katlama, V. Calvez, H.A. Mohand, B. Autran // The Lancet. -1998. - Vol. 351, № 9117. - P. 1682-1686.

104. Autran B. Restoration of the immune system with anti-retroviral therapy / B. Autran, G. Carcelaint, T.S. Li, G. Gorochov, C. Blanc, M. Renaud, M. Durali, D. Mathez, V. Calvez, J. Leibowitch, C. Katlama, P. Debre // Immunology Letters. - 1999. - Vol. 66, № 1-3. - P. 207-211.

105. Barreiro P.M. Patterns of response (CD4 cell count and viral load) at 6 months in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy / P.M. Barreiro, M.C. Dona, J. Castilla, V. Soriano // AIDS. - 1999. - Vol. 13, № 4. - P. 525-526.

106. Renaud M. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen / M. Renaud, C. Katlama, A. Mallet, V. Calvez, G. Carcelain, R. Tubiana, M. Jouan, E. Caumes, H. Agut, F. Bricaire, P. Debre, B. Autran // AIDS. - 1999. - Vol. 13, № 6. - P. 669676.

107. Marimoutou C. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy, Aquitaine cohort, 1996-1998 / C. Marimoutou, G. Chene, P. Mercie, D. Neau, S. Farbos, P. Morlat, J. Ceccaldi, F. Dabis, S.e.A. Groupe d'Epidemiologie Clinique du // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2001. - Vol. 27, № 2. - P. 161-167.

108. Teixeira L. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function / L. Teixeira, H. Valdez, J.M. McCune, R.A. Koup, A.D. Badley, M.K. Hellerstein, L.A. Napolitano, D.C. Douek, G. Mbisa, S. Deeks, J.M. Harris, J.D. Barbour, B.H. Gross, I.R. Francis, R. Halvorsen, R. Asaad, M.M. Lederman // AIDS. - 2001. - Vol. 15, № 14. - P. 1749-1756.

109. Viard J.P. Influence of age on CD4 cell recovery in human immunodeficiency virus-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study / J.P. Viard, A. Mocroft, A. Chiesi, O. Kirk, B. Roge, G. Panos, N. Vetter, J.N. Bruun, M. Johnson, J.D. Lundgren, S.S.G. Euro // The Journal of Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 183, № 8. - P. 1290-1294.

110. Pitrak D.L. Discordant CD4 T lymphocyte responses to antiretroviral therapy for HIV infection are associated with ex-vivo rates of apoptosis / D.L. Pitrak, J. Bolanos, R. Hershow, R.M. Novak // AIDS. - 2001. - Vol. 15, № 10. - P. 1317-1319.

111. Roger P.M. Early CD4(+) T cell recovery in human immunodeficiency virus-infected patients receiving effective therapy is related to a down-regulation of apoptosis and not to proliferation / P.M. Roger, J.P. Breittmayer, J. Durant, F. Sanderson, C. Ceppi, C. Brignone, E. Cua, P. Clevenbergh, J.G. Fuzibet, A. Pesce, A. Bernard, P. Dellamonica, Genpi // Journal of Infectious Diseases. -2002. - Vol. 185, № 4. - P. 463-470.

112. Kaufmann G.R. The extent of HIV-1-related immunodeficiency and age predict the long-term CD4 T lymphocyte response to potent antiretroviral therapy / G.R. Kaufmann, M. Bloch, R. Finlayson, J. Zaunders, D. Smith, D.A. Cooper // AIDS. - 2002. - Vol. 16, № 3. - P. 359-367.

113. de la Rosa R. Baseline thymic volume is a predictor for CD4 T cell repopulation in adult HIV-infected patients under highly active antiretroviral therapy / R. de la Rosa, M. Leal, A. Rubio, M. Martinez-Moya, J. Delgado, E. Ruiz-Mateos, E. Merchante, A. Sanchez-Quijano, L. Eduordo, H. Viral, A.S. Group // Antiviral Therapy. - 2002. - Vol. 7, № 3. - P. 159-163.

114. Dronda F. Long-term outcomes among antiretroviral-naive human immunodeficiency virus-infected patients with small increases in CD4+ cell counts after successful virologic suppression / F. Dronda, S. Moreno, A. Moreno, J.L. Casado, M.J. Perez-Elias, A. Antela // Clinical Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 35, № 8. - P. 1005-1009.

115. Macias J. Impaired recovery of CD4+cell counts following highly active antiretroviral therapy in drug-naive patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus / J. Macias, J.A. Pineda, F. Lozano, J.E. Corzo, A. Ramos, E. Leon, J.A. Garcia-Garcia, J. Fernaandez-Rivera, J.A. Mira, J. Gomez-Mateos // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2003. - Vol. 22, № 11. - P. 675-680.

116. Roger P.M. Apoptosis of naive CD4(+) T-cells from HIV-infected patients with poor immune response to HAART is enhanced in vitro by steroid / P.M. Roger, I. Perbost, M. Ticchioni, J.G. Fuzibet, J.P. Breittmayer, J. Durant, A. Pesce, A. Bernard, P. Dellamonica, and P. Groupe dEtudes Nicois // Journal of Infection. - 2004. - Vol. 49, № 3. - P. 216-221.

117. Moore D.M. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy / D.M. Moore, R.S. Hogg, B. Yip, E. Wood, M. Tyndall, P. Braitstein, J.S. Montaner // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2005. - Vol. 40, № 3. - P. 288-293.

118. Tuboi S.H. Discordant responses to potent antiretroviral treatment in previously naive HIV-1-infected adults initiating treatment in resource-constrained countries: the antiretroviral therapy in low-income countries (ART-LINC) collaboration / S.H. Tuboi, M.W. Brinkhof, M. Egger, R.A. Stone, P. Braitstein, D. Nash, E. Sprinz, F. Dabis, L.H. Harrison, M. Schechter // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2007. -Vol. 45, № 1. - P. 52-59.

119. Mehta S.H. Early immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy and subsequent disease progression among HIV-infected injection drug users / S.H. Mehta, G. Lucas, J. Astemborski, G.D. Kirk, D. Vlahov, N. Galai // AIDS Care. - 2007. - Vol. 19, № 5. - P. 637645.

120. Marziali M. T-cell homeostasis alteration in HIV-1 infected subjects with low CD4 T-cell count despite undetectable virus load during HAART / M. Marziali, W. De Santis, R. Carello, W. Leti, A. Esposito, A. Isgro, C. Fimiani, M.C. Sirianni, I. Mezzaroma, F. Aiuti // AIDS. - 2006. - Vol. 20, № 16. - P. 2033-2041.

121. Bai F. Reduced CD127 expression on peripheral CD4+ T cells impairs immunological recovery in course of suppressive highly active antiretroviral therapy / F. Bai, G.M. Bellistri, C. Tincati, A. Savoldi, A. Pandolfo, T. Bini, G. Carpani, E. Sinigaglia, G. Marchetti, A. d'Arminio Monforte // AIDS. -2010. - Vol. 24, № 16. - P. 2590-2593.

122. Yeni P.G. Treatment for adult HIV infection: 2004 recommendations of the International AIDS Society-USA Panel / P.G. Yeni, S.M. Hammer, M.S. Hirsch, M.S. Saag, M. Schechter, C.C. Carpenter, M.A. Fischl, J.M. Gatell, B.G. Gazzard, D.M. Jacobsen, D.A. Katzenstein, J.S. Montaner, D.D. Richman, R.T. Schooley, M.A. Thompson, S. Vella, P.A. Volberding // JAMA. - 2004. - Vol. 292, № 2. - P. 251-265.

123. Benveniste O. Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4+ cells in HIV-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma viral loads / O. Benveniste, A. Flahault, F. Rollot, C. Elbim, J. Estaquier, B. Pedron, X. Duval, N. Dereuddre-Bosquet, P. Clayette, G. Sterkers, A. Simon, J.C. Ameisen, C. Leport // The Journal of Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 191, № 10. - P. 1670-1679.

124. Fernandez S. Recovery of CD4+ T Cells in HIV patients with a stable virologic response to antiretroviral therapy is associated with polymorphisms of interleukin-6 and central major histocompatibility complex genes / S. Fernandez, A.A. Rosenow, I.R. James, S.G. Roberts, R.C. Nolan, M.A. French, P. Price // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. -2006. - Vol. 41, № 1. - P. 1-5.

125. Giuliani E. NK cells of HIV-1-infected patients with poor CD4(+) T-cell reconstitution despite suppressive HAART show reduced IFN-gamma production and high frequency of autoreactive CD56(bright) cells / E. Giuliani, L. Vassena, S. Di Cesare, V. Malagnino, M.G. Desimio, M. Andreoni, V. Bamaba, and M. Doria // Immunology Letters. - 2017. - Vol. 190. - P. 185-193.

126. Tincati C. Impaired gut junctional complexes feature late-treated individuals with suboptimal CD4(+) T-cell recovery upon virologically suppressive combination antiretroviral therapy / C. Tincati, E. Merlini, P. Braidotti, G. Ancona, F. Savi, D. Tosi, E. Borghi, M.L. Callegari, B. Mangiavillano, A. Barassi, G. Bulfamante, A.D. Monforte, S. Romagnoli, N. Chomont, G. Marchetti // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 7. - P. 991-1003.

127. Shive C.L. Inflammation Perturbs the IL-7 Axis, Promoting Senescence and Exhaustion that Broadly Characterize Immune Failure in Treated HIV Infection / C.L. Shive, B. Clagett, M.R. McCausland, J.C. Mudd, N.T. Funderburg, M.L. Freeman, S.A. Younes, B.M. Ferrari, B. Rodriguez, G.A. McComsey, L.H. Calabrese, S.F. Sieg, M.M. Lederman // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2016. - Vol. 71, № 5. - P. 483492.

128. Lu X.F. Low Double-Negative CD3(+)CD4(-)CD8(-) T Cells Are Associated with Incomplete Restoration of CD4(+) T Cells and Higher Immune Activation in HIV-1 Immunological Non-Responders / X.F. Lu, B. Su, H. Xia, X. Zhang, Z.Y. Liu, Y.X. Ji, Z.X. Yang, L.L. Dai, L.M. Mayr, C. Moog, H. Wu, X.J. Huang, T. Zhang // Frontiers in Immunology. - 2016. - Vol. 7. -P. 8.

129. Azzam S. Proteome and Protein Network Analyses of Memory T Cells Find Altered Translation and Cell Stress Signaling in Treated Human Immunodeficiency Virus Patients Exhibiting Poor CD4 Recovery / S. Azzam, D. Schlatzer, S. Maxwell, X.L. Li, D. Bazdar, Y.W. Chen, R. Asaad, J. Barnholtz-Sloan, M.R. Chance, S.F. Sieg // Open Forum Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 3, № 2. -.

130. Prebensen C. Levels in Plasma Predict Long-Term Immunological Nonresponse to Suppressive Antiretroviral Therapy in HIV Infection / C, Prebensen, T. Ueland, A.E. Michelsen, A. Lind, F.O. Pettersen, T.E. Mollnes, P. Aukrust, A.M. Dyrhol-Riise, D. Kvale // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2015. - Vol. 69, № 4. - P. 395-402.

131. Kelley C.F. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment / C.F. Kelley, C.M. Kitchen, P.W. Hunt, B. Rodriguez, F.M. Hecht, M. Kitahata, H.M. Crane, J. Willig, M. Mugavero, M. Saag, J.N. Martin, S.G. Deeks // Clinical Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 48, № 6. - P. 787-794.

132. Saison J. Association between discordant immunological response to highly active anti-retroviral therapy, regulatory T cell percentage, immune cell activation and very low-level viraemia in HIV-infected patients / J. Saison, T. Ferry, J. Demaret, D. Maucort Boulch, F. Venet, T. Perpoint, F. Ader, V. Icard, C. Chidiac, G. Monneret, H.I.V.C.S. Lyon // Clinical & Experimental Immunology. - 2014. - Vol. 176, № 3. - P. 401-409.

133. Desai S. Impaired CCR7 expression on plasmacytoid dendritic cells of HIV-infected children and adolescents with immunologic and virologic failure / S. Desai, A. Chaparro, H. Liu, P. Haslett, K. Arheart, G. Scott, R. Pahwa, S. Pahwa // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2007. - Vol. 45, № 5. - P. 501-507.

134. Lederman H.M. Team Incomplete immune reconstitution after initiation of highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients with severe CD4+ cell depletion / H.M. Lederman, P.L. Williams, J.W. Wu, T.G. Evans, S.E. Cohn, J.A. McCutchan, S.L. Koletar, R. Hafner, E. Connick, F.T. Valentine, M.J. McElrath, N.J. Roberts, Jr., J.S. Currier, A.C.T.G.S. Team // J Infect Dis. - 2003. - Vol. 188, № 12. - P. 1794-1803.

135. Bourgeois C. Ablation of thymic export causes accelerated decay of naive CD4 T cells in the periphery because of activation by environmental antigen / C. Bourgeois, Z. Hao, K. Rajewsky, A.J. Potocnik, B. Stockinger // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105, № 25. - P. 8691-8696.

136. Catalfamo M. HIV infection-associated immune activation occurs by two distinct pathways that differentially affect CD4 and CD8 T cells / M. Catalfamo, M. Di Mascio, Z. Hu, S. Srinivasula, V. Thaker, J. Adelsberger, A. Rupert, M. Baseler, Y. Tagaya, G. Roby, C. Rehm, D. Follmann, H.C. Lane // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105, № 50. - P. 19851-19856.

137. Egger M. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies / M. Egger, M. May, G. Chêne, A.N. Phillips, B. Ledergerber, F. Dabis, D. Costagliola, A.D.A. Monforte, F. de Wolf, P. Reiss, J.D. Lundgren, A.C. Justice, S. Staszewski, C. Leport, R.S. Hogg, C.A. Sabin, M.J. Gill, B. Salzberger, J.A.C. Sterne // The Lancet. - 2002. - Vol. 360, № 9327. - P. 119-129.

138. Hulgan T. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating highly active antiretroviral therapy with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3 / T. Hulgan, S. Raffanti, A. Kheshti, R.B. Blackwell, P.F. Rebeiro, G. Barkanic, B. Ritz, T.R. Sterling // The Journal of Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 192, № 6. - P. 950-957.

139. Zoufaly A. Clinical outcome of HIV-infected patients with discordant virological and immunological response to antiretroviral therapy / A. Zoufaly, M. an der Heiden, C. Kollan, J.R. Bogner, G. Fatkenheuer, J.C. Wasmuth, M. Stoll, O. Hamouda, J. van Lunzen, G. ClinSurv Study // The Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 203, № 3. - P. 364-371.

140. Hall H.I. Late diagnosis and entry to care after diagnosis of human immunodeficiency virus infection: a country comparison / H.I. Hall, J. Halverson, D.P. Wilson, B. Suligoi, M. Diez, S. Le Vu, T. Tang, A. McDonald, L. Camoni, C. Semaille, C. Archibald // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. e77763.

141. Estes J.D. The role of collagen deposition in depleting CD4+ T cells and limiting reconstitution in HIV-1 and SIV infections through damage to the secondary lymphoid organ niche / J.D. Estes, A.T. Haase, T.W. Schacker // Seminars in Immunology. - 2008. - Vol. 20, № 3. - P. 181-186.

142. Zeng M. Cumulative mechanisms of lymphoid tissue fibrosis and T cell depletion in HIV-1 and SIV infections / M. Zeng, A.J. Smith, S.W. Wietgrefe, P.J. Southern, T.W. Schacker, C.S. Reilly, J.D. Estes, G.F. Burton, G. Silvestri, J.D. Lifson, J.V. Carlis, A.T. Haase // Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 121, № 3. - P. 998-1008.

143. Chun T.W. Persistence of HIV in gut-associated lymphoid tissue despite long-term antiretroviral therapy / T.W. Chun, D.C. Nickle, J.S. Justement, J.H. Meyers, G. Roby, C.W. Hallahan, S. Kottilil, S. Moir, J.M. Mican, J.I. Mullins, D.J. Ward, J.A. Kovacs, P.J. Mannon, A.S. Fauci // The Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 197, № 5. - P. 714-720.

144. Zhang Z.Q. Reversibility of the pathological changes in the follicular dendritic cell network with treatment of HIV-1 infection / Z.Q. Zhang, T. Schuler, W. Cavert, D.W. Notermans, K. Gebhard, K. Henry, D.V. Havlir, H.F. Gunthard, J.K. Wong, S. Little, M.B. Feinberg, M.A. Polis, L.K. Schrager, T.W. Schacker, D.D. Richman, L. Corey, S.A. Danner, A.T. Haase // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96, № 9. - P. 5169-5172.

145. Schacker T.W. Persistent abnormalities in lymphoid tissues of human immunodeficiency virus-infected patients successfully treated with highly active antiretroviral therapy / T.W. Schacker, P.L. Nguyen, E. Martinez, C. Reilly, J.M. Gatell, A. Horban, E. Bakowska, B. Berzins, R. van Leeuwen, S. Wolinsky, A.T. Haase, R.L. Murphy // The Journal of Infectious Diseases. -2002. - Vol. 186, № 8. - P. 1092-1097.

146. Schacker T.W. C Amount of lymphatic tissue fibrosis in HIV infection predicts magnitude of HAART-associated change in peripheral CD4 cell count / T.W. Schacker, C. Reilly, G.J. Beilman, J. Taylor, D. Skarda, D. Krason, M. Larson, A.T. Haase // AIDS. - 2005. - Vol. 19, № 18. - P. 21692171.

147. Zeng M. Lymphoid tissue damage in HIV-1 infection depletes naive T cells and limits T cell reconstitution after antiretroviral therapy / M. Zeng, P.J. Southern, C.S. Reilly, G.J. Beilman, J.G. Chipman, T.W. Schacker, A.T. Haase // PloS Pathogens. - 2012. - Vol. 8, № 1. - P. e1002437.

148. Asmuth D.M. Gastrointestinal-associated lymphoid tissue immune reconstitution in a randomized clinical trial of raltegravir versus non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimens / D.M. Asmuth, Z.M. Ma, S. Mann, T.H. Knight, T. Yotter, A. Albanese, G.P. Melcher, P. Troia-Cancio, T. Hayes, C.J. Miller, R.B. Pollard // AIDS. - 2012. - Vol. 26, № 13. - P. 1625-1634.

149. Hayes T.L. Impact of highly active antiretroviral therapy initiation on CD4(+) T-cell repopulation in duodenal and rectal mucosa / T.L. Hayes, D.M. Asmuth, J.W. Critchfield, T.H. Knight, B.E. McLaughlin, T. Yotter, D.H. McConnell, J.C. Garcia, R.B. Pollard, B.L. Shacklett // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 867-877.

150. Estes J. Collagen deposition limits immune reconstitution in the gut / J. Estes, J.V. Baker, J.M. Brenchley, A. Khoruts, J.L. Barthold, A. Bantle, C.S. Reilly, G.J. Beilman, M.E. George, D.C. Douek, A.T. Haase, T.W. Schacker // The Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 198, № 4. - P. 456-464.

151. Pinchuk I.V. Intestinal mesenchymal cells / I.V. Pinchuk, R.C. Mifflin, J.I. Saada, D.W. Powell // Current Gastroenterology Reports. - 2010. - Vol. 12, № 5. - P. 310-318.

152. Brenchley J.M. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection / J.M. Brenchley, D.A. Price, T.W. Schacker, T.E. Asher, G. Silvestri, S. Rao, Z. Kazzaz, E. Bornstein, O. Lambotte, D. Altmann, B.R. Blazar, B. Rodriguez, L. Teixeira-Johnson, A. Landay, J.N. Martin, F.M. Hecht, L.J. Picker, M.M. Lederman, S.G. Deeks, D.C. Douek // Nature medicine. - 2006. - Vol. 12, № 12. - P. 1365-1371.

153. Merlini E. Evidence for polymicrobic flora translocating in peripheral blood of HIV-infected patients with poor immune response to antiretroviral therapy / E. Merlini, F. Bai, G.M. Bellistri, C. Tincati, A. d'Arminio Monforte, G. Marchetti // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 4. - P. e18580.

154. Ellis C.L. Molecular characterization of stool microbiota in HIV-infected subjects by panbacterial and order-level 16S ribosomal DNA (rDNA) quantification and correlations with immune activation / C.L. Ellis, Z.M. Ma, S.K. Mann, C.S. Li, J. Wu, T.H. Knight, T. Yotter, T.L. Hayes, A.H. Maniar, P.V. Troia-Cancio, H.A. Overman, N.J. Torok, A. Albanese, J.C. Rutledge, C.J. Miller, R.B. Pollard, D.M. Asmuth // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2011. - Vol. 57, № 5. - P. 363-370.

155. Canary L.A. Rate of AIDS progression is associated with gastrointestinal dysfunction in simian immunodeficiency virus-infected pigtail macaques / L.A. Canary, C.L. Vinton, D.R. Morcock, J.B. Pierce, J.D. Estes, J.M. Brenchley, N.R. Klatt // Journal of Immunology. - 2013. - Vol. 190, № 6. -P. 2959-2965.

156. Du S. Houttuynia cordata inhibits lipopolysaccharide-induced rapid pulmonary fibrosis by up-regulating IFN-gamma and inhibiting the TGF-beta1/Smad pathway / S. Du, H. Li, Y. Cui, L. Yang, J. Wu, H. Huang, Y. Chen, W. Huang, R. Zhang, J. Yang, D. Chen, Y. Li, S. Zhang, J. Zhou, Z. Wei, N.T. Chow // International Immunopharmacology. - 2012. - Vol. 13, № 3. - P. 331-340.

157. Asmuth D.M. Role of intestinal myofibroblasts in HIV-associated intestinal collagen deposition and immune reconstitution following combination antiretroviral therapy / D.M. Asmuth, I.V. Pinchuk, J. Wu, G. Vargas, X. Chen, S. Mann, A. Albanese, Z.M. Ma, R. Saroufeem, G.P. Melcher, P. Troia-Cancio, N.J. Torok, C.J. Miller, D.W. Powell // AIDS. - 2015. - Vol. 29, № 8. - P. 877-888.

158. Hunt P.W. T cell activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy / P.W. Hunt, J.N. Martin, E. Sinclair, B. Bredt, E. Hagos, H. Lampiris, S.G. Deeks // The Journal of Infectious Diseases. - 2003. - Vol. 187, № 10. - P. 1534-1543.

159. Cohen Stuart J.W. Early recovery of CD4+ T lymphocytes in children on highly active antiretroviral therapy. Dutch study group for children with HIV infections / J.W. Cohen Stuart, W.A. Slieker, G.T. Rijkers, A. Noest, C.A. Boucher, M.H. Suur, R. de Boer, S.P. Geelen, H.J. Scherpbier, N.G. Hartwig, H. Hooijkaas, M.T. Roos, B. de Graeff-Meeder, R. de Groot // AIDS. - 1998. - Vol. 12, № 16. - P. 2155-2159.

160. Florence E. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study / E. Florence, J. Lundgren, C. Dreezen, M. Fisher, O. Kirk, A. Blaxhult, G. Panos, C. Katlama, S. Vella, A. Phillips, S.S.G. Euro // HIV Med. - 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 255-262.

161. Lederman M.M. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase / M.M. Lederman, R. McKinnis, D. Kelleher, A. Cutrell, J. Mellors, M. Neisler, E. Cooney, D.W. Haas, R. Haubrich, J. Stanford, J. Horton, A. Landay, W. Spreen // AIDS. - 2000. - Vol. 14, № 17. - P. 2635-2642.

162. Mackall C.L. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy / C.L. Mackall, T.A. Fleisher, M.R. Brown, M.P. Andrich, C.C. Chen, I.M. Feuerstein, M.E. Horowitz, I.T. Magrath, A.T. Shad, S.M. Steinberg // The New England Journal of Medicine. - 1995. -Vol. 332, № 3. - P. 143-149.

163. Weinberg K. The effect of thymic function on immunocompetence following bone marrow transplantation / K. Weinberg, G. Annett, A. Kashyap, C. Lenarsky, S.J. Forman, R. Parkman // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 1995. - Vol. 1, № 1. - P. 18-23.

164. Aspinall R. Thymic involution in aging / R. Aspinall, D. Andrew // Journal of Clinical Immunology. - 2000. - Vol. 20, № 4. - P. 250-256.

165. Flores K.G. Analysis of the human thymic perivascular space during aging / K.G. Flores, J. Li, G.D. Sempowski, B.F. Haynes, L.P. Hale // Journal of Clinical Investigation. - 1999. - Vol. 104, № 8. - P. 1031-1039.

166. Torti C. Immune correlates of virological response in HIV-positive patients after highly active antiretroviral therapy (HAART) / C. Torti, G. Cologni, M.C. Uccelli, E. Quiros-Roldan, L. Imberti, P. Airo, S. Pirovano, A. Patroni, V. Tirelli, G. Carosi // Viral Immunology. - 2004. - Vol. 17, № 2. - P. 279286.

167. Zaitseva M.B. CXCR4 and CCR5 on human thymocytes: biological function and role in HIV-1 infection / M.B. Zaitseva, S. Lee, R.L. Rabin, H.L. Tiffany, J.M. Farber, K.W. Peden, P.M. Murphy, H. Golding // Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 161, № 6. - P. 3103-3113.

168. Kitchen S.G. CXCR4 expression during lymphopoiesis: implications for human immunodeficiency virus type 1 infection of the thymus / S.G. Kitchen, J.A. Zack // Journal of Virology. - 1997. - Vol. 71, № 9. - P. 6928-6934.

169. Berkowitz R.D. CXCR4 and CCR5 expression delineates targets for HIV-1 disruption of T cell differentiation / R.D. Berkowitz, K.P. Beckerman, T.J. Schall, J.M. McCune // Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 161, № 7. - P. 3702-3710.

170. Uittenbogaart C.H. Differential tropism of HIV-1 isolates for distinct thymocyte subsets in vitro / C.H. Uittenbogaart, D.J. Anisman, B.D. Jamieson, S. Kitchen, I. Schmid, J.A. Zack, E.F. Hays // AIDS. - 1996. - Vol. 10, № 7. - P. F9-16.

171. Smith K.Y. Thymic size and lymphocyte restoration in patients with human immunodeficiency virus infection after 48 weeks of zidovudine, lamivudine, and ritonavir therapy / K.Y. Smith, H. Valdez, A. Landay, J. Spritzler, H.A. Kessler, E. Connick, D. Kuritzkes, B. Gross, I. Francis, J.M. McCune, M.M. Lederman // The Journal of Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 181, № 1. - P. 141-147.

172. Kolte L. Association between larger thymic size and higher thymic output in human immunodeficiency virus-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy / L. Kolte, A.M. Dreves, A.K. Ersboll, C. Strandberg, D.L. Jeppesen, J.O. Nielsen, L.P. Ryder, S.D. Nielsen // The Journal of Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 185, № 11. - P. 1578-1585.

173. Douek D.C. Assessment of thymic output in adults after haematopoietic stem-cell transplantation and prediction of T-cell reconstitution / D.C. Douek, R.A. Vescio, M.R. Betts, J.M. Brenchley, B.J. Hill, L. Zhang, J.R. Berenson, R.H. Collins, R.A. Koup // Lancet. - 2000. - Vol. 355, № 9218. - P. 1875-1881.

174. Menkova-Garnier I. P2X7 Receptor Inhibition Improves CD34 T-Cell Differentiation in HIV-Infected Immunological Nonresponders on c-ART / I. Menkova-Garnier, H. Hocini, E. Foucat, P. Tisserand, L. Bourdery, C. Delaugerre, C. Benne, Y. Levy, J.D. Lelievre // PloS Pathogens. - 2016. -Vol. 12, № 4. - P. e1005571.

175. Hazenberg M.D. T cell depletion in HIV-1 infection: how CD4+ T cells go out of stock / M.D. Hazenberg, D. Hamann, H. Schuitemaker, F. Miedema // Nature Immunology. - 2000. - Vol. 1, № 4. - P. 285-289.

176. Grossman Z. CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? / Z. Grossman, M. Meier-Schellersheim, A.E. Sousa, R.M. Victorino, W.E. Paul // Nature medicine. - 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 319-323.

177. Liu Z. Elevated relative fluorescence intensity of CD38 antigen expression on CD8+ T cells is a marker of poor prognosis in HIV infection: Results of 6 years of follow-up / Z. Liu, L.E. Hultin, W.G. Cumberland, P. Hultin, I. Schmid, J.L. Matud, R. Detels, J.V. Giorgi // Cytometry. - 1996. - Vol. 26, № 1. - P. 1-7.

178. Giorgi J.V. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage / J.V. Giorgi, L.E. Hultin, J.A. McKeating, T.D. Johnson, B. Owens, L.P. Jacobson, R. Shih, J. Lewis, D.J. Wiley, J.P. Phair, S.M. Wolinsky, R. Detels // The Journal of Infectious Diseases. - 1999. - Vol. 179, № 4. - P. 859-870.

179. Liu Z. Elevated CD38 antigen expression on CD8+ T cells is a stronger marker for the risk of chronic HIV disease progression to AIDS and death in the Multicenter AIDS Cohort Study than CD4+ cell count, soluble immune activation markers, or combinations of HLA-DR and CD38 expression / Z. Liu, W.G. Cumberland, L.E. Hultin, H.E. Prince, R. Detels, J.V. Giorgi // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology. - 1997. - Vol. 16, № 2. - P. 83-92.

180. Giorgi J.V. Elevated levels of CD38+ CD8+ T cells in HIV infection add to the prognostic value of low CD4+ T cell levels: results of 6 years of follow-up. The Los Angeles Center, Multicenter AIDS Cohort Study / J.V. Giorgi, Z. Liu, L.E. Hultin, W.G. Cumberland, K. Hennessey, R. Detels // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 1993. - Vol. 6, № 8. - P. 904912.

181. Owen R.E. Immunology HIV+ elite controllers have low HIV-specific T-cell activation yet maintain strong, polyfunctional T-cell responses / R.E. Owen, J.W. Heitman, D.F. Hirschkorn, M.C. Lanteri, H.H. Biswas, J.N. Martin, M.R. Krone, S.G. Deeks, P.J. Norris, N.C.f.H.A.V. Immunology // AIDS. -2010. - Vol. 24, № 8. - P. 1095-1105.

182. Broussard S.R. Simian immunodeficiency virus replicates to high levels in naturally infected African green monkeys without inducing immunologic or neurologic disease / S.R. Broussard, S.I. Staprans, R. White, E.M. Whitehead, M.B. Feinberg, J.S. Allan // Journal of Virology. - 2001. - Vol. 75, № 5. - P. 2262-2275.

183. Silvestri G. Nonpathogenic SIV infection of sooty mangabeys is characterized by limited bystander immunopathology despite chronic high-level viremia / G. Silvestri, D.L. Sodora, R.A. Koup, M. Paiardini, S.P. O'Neil, H.M. McClure, S.I. Staprans, and M.B. Feinberg // Immunity. - 2003. - Vol. 18, № 3. - p. 441-452.

184. Mattapallil J.J. Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection / J.J. Mattapallil, D.C. Douek, B. Hill, Y. Nishimura, M. Martin, and M. Roederer // Nature. - 2005. - Vol. 434, № 7037. - P. 1093-1097.

185. Mildvan D. Immunophenotypic markers and antiretroviral therapy (IMART): T cell activation and maturation help predict treatment response / D. Mildvan, R.J. Bosch, R.S. Kim, J. Spritzler, D.W. Haas, D. Kuritzkes, J. Kagan, M. Nokta, V. DeGruttola, M. Moreno, A. Landay // Journal of Infectious Diseases. - 2004. - Vol. 189, № 10. - P. 1811-1820.

186. Barretina J. Immunological and virological study of enfuvirtide-treated HIVpositive patients / J. Barretina, J. Blanco, A. Bonjoch, A. Llano, B. Clotet, J.A. Este // AIDS. - 2004. - Vol. 18, № 12. - P. 1673-1682.

187. Shattock R.J. Engagement of adhesion molecules (CD18, CD11a, CD45, CD44, and CD58) enhances human immunodeficiency virus type 1 replication in monocytic cells through a tumor necrosis factor-modulated pathway / R.J. Shattock, G.P. Rizzardi, P. Hayes, G.E. Griffin // The Journal of Infectious Diseases. - 1996. - Vol. 174, № 1. - P. 54-62.

188. Ostrowski M.A. Expression of chemokine receptors CXCR4 and CCR5 in HIV-1-infected and uninfected individuals / M.A. Ostrowski, S.J. Justement, A. Catanzaro, C.A. Hallahan, L.A. Ehler, S.B. Mizell, P.N. Kumar, J.A. Mican, T.W. Chun, A.S. Fauci // Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 161, № 6. - P. 3195-3201.

189. Hazenberg M.D. Discordant responses during antiretroviral therapy role of immune activation and T cell redistribution rather than true CD4 T cell loss / M.D. Hazenberg, S.A. Otto, F. Wit, J.M.A. Lange, D. Hamann, F. Miedema // AIDS. - 2002. - Vol. 16, № 9. - P. 1287-1289.

190. Valiathan R. Increase in frequencies of circulating Th-17 cells correlates with microbial translocation, immune activation and exhaustion in HIV-1 infected patients with poor CD4 T-cell reconstitution / R. Valiathan, D. Asthana // Immunobiology. - 2016. - Vol. 221, № 5. - P. 670-678.

191. Kleinschek M.A. Circulating and gut-resident human Th17 cells express CD161 and promote intestinal inflammation / M.A. Kleinschek, K. Boniface, S. Sadekova, J. Grein, E.E. Murphy, S.P. Turner, L. Raskin, B. Desai, W.A. Faubion, R. de Waal Malefyt, R.H. Pierce, T. McClanahan, R.A. Kastelein // Journal of Experimental Medicine. - 2009. - Vol. 206, № 3. - P. 525-534.

192. Aderka D. The potential biological and clinical significance of the soluble tumor necrosis factor receptors / D. Aderka // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 1996. - Vol. 7, № 3. - P. 231-240.

193. Lederman M.M. 'Modeling' relationships among HIV-1 replication, immune activation and CD4+ T-cell losses using adjusted correlative analyses / M.M. Lederman, L.A. Kalish, D. Asmuth, E. Fiebig, M. Mileno, M.P. Busch // AIDS. - 2000. - Vol. 14, № 8. - P. 951-958.

194. Sachdeva N. Biochip array-based analysis of plasma cytokines in HIV patients with immunological and virological discordance / N. Sachdeva, H.S. Yoon, K. Oshima, D. Garcia, K. Goodkin, D. Asthana // Scandinavian Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 65, № 6. - P. 549-554.

195. Nambu A. IL-1 and Allergy / A. Nambu, S. Nakae // Allergology International. - 2010. - Vol. 59, № 2. - P. 125-135.

196. Acosta-Rodriguez E.V. Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells / E.V. Acosta-Rodriguez, G. Napolitani, A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Nature Immunology. - 2007. - Vol. 8, № 9. - P. 942-949.

197. Shive C.L. Inflammatory cytokines drive CD4+ T-cell cycling and impaired responsiveness to interleukin 7: implications for immune failure in HIV disease / C.L. Shive, J.C. Mudd, N.T. Funderburg, S.F. Sieg, B. Kyi, D.A. Bazdar, D. Mangioni, A. Gori, J.M. Jacobson, A.D. Brooks, J. Hardacre, J. Ammori, J.D. Estes, T.W. Schacker, B. Rodriguez, M.M. Lederman // The Journal of Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 210, № 4. - P. 619-629.

198. Stiksrud B. Plasma IP-10 Is Increased in Immunological NonResponders and Associated With Activated Regulatory T Cells and Persisting Low CD4 Counts / B. Stiksrud, K.B. Lorvik, D. Kvale, T.E. Mollnes, P.M. Ueland, M. Troseid, K. Tasken, A.M. Dyrhol-Riise // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2016. - Vol. 73, № 2. - P. 138-148.

199. Stylianou E. Interferons and interferon (IFN)-inducible protein 10 during highly active anti-retroviral therapy (HAART)-possible immunosuppressive role of IFN-alpha in HIV infection / E. Stylianou, P. Aukrust, K. Bendtzen, F. Muller, S.S. Froland // Clinical & Experimental Immunology. - 2000. - Vol. 119, № 3. - P. 479-485.

200. Liu M. CXCL10/IP-10 in infectious diseases pathogenesis and potential therapeutic implications / M. Liu, S. Guo, J.M. Hibbert, V. Jain, N. Singh, N.O. Wilson, J.K. Stiles // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2011. -Vol. 22, № 3. - P. 121-130.

201. Kaufmann A. Increase of CCR1 and CCR5 expression and enhanced functional response to MIP-1 alpha during differentiation of human monocytes to macrophages / A. Kaufmann, R. Salentin, D. Gemsa, H. Sprenger // Journal of Leukocyte Biology. - 2001. - Vol. 69, № 2. - P. 248252.

202. Casetti R. HIV-Specific CD8 T Cells Producing CCL-4 Are Associated With Worse Immune Reconstitution During Chronic Infection / R. Casetti, C. Pinnetti, A. Sacchi, G. De Simone, V. Bordoni, E. Cimini, N. Tumino, F. Besi, D. Viola, F. Turchi, V. Mazzotta, A. Antinori, F. Martini, A. Ammassari, C. Agrati // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2017. - Vol. 75, № 3. - P. 338-344.

203. Fernandez S. CD4+ T-cell deficiency in HIV patients responding to antiretroviral therapy is associated with increased expression of interferon-stimulated genes in CD4+ T cells / S. Fernandez, S. Tanaskovic, K. Helbig, R. Rajasuriar, M. Kramski, J.M. Murray, M. Beard, D. Purcell, S.R. Lewin, P. Price, M.A. French // The Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 204, № 12. - P. 1927-1935.

204. Nguyen T.P. Interferon-alpha inhibits CD4 T cell responses to interleukin-7 and interleukin-2 and selectively interferes with Akt signaling / T.P. Nguyen, D.A. Bazdar, J.C. Mudd, M.M. Lederman, C.V. Harding, G.A. Hardy, S.F. Sieg // Journal of Leukocyte Biology. - 2015. - Vol. 97, № 6. - P. 11391146.

205. Cha L. IFN-alpha exerts opposing effects on activation-induced and IL-7-induced proliferation of T cells that may impair homeostatic maintenance of CD4+ T cell numbers in treated HIV infection / L. Cha, E. de Jong, M.A. French, S. Fernandez // Journal of Immunology. - 2014. - Vol. 193, № 5. - P. 2178-2186.

206. Nguyen T.P. Responsiveness to IL-7 but not to IFN-alpha is diminished in CD4(+) T cells from treated HIV infected patients who experience poor CD4(+) T-cell recovery / T.P. Nguyen, S. Shukla, R. Asaad, M.L. Freeman, M.M. Lederman, C.V. Harding, S.F. Sieg // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 13. -P. 2033-2042.

207. Mellor A.L. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism / A.L. Mellor, D.H. Munn // Nature Reviews Immunology. -2004. - Vol. 4, № 10. - P. 762-774.

208. Boasso A. HIV-induced type I interferon and tryptophan catabolism drive T cell dysfunction despite phenotypic activation / A. Boasso, A.W. Hardy, S.A. Anderson, M.J. Dolan, G.M. Shearer // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 8. - P. e2961.

209. Favre D. Tryptophan catabolism by indoleamine 2,3-dioxygenase 1 alters the balance of TH17 to regulatory T cells in HIV disease / D. Favre, J. Mold, P.W. Hunt, B. Kanwar, P. Loke, L. Seu, J.D. Barbour, M.M. Lowe, A. Jayawardene, F. Aweeka, Y. Huang, D.C. Douek, J.M. Brenchley, J.N. Martin, F.M. Hecht, S.G. Deeks, J.M. McCune // Sci Transl Med. - 2010. -Vol. 2, № 32. - P. 32ra36.

210. Byakwaga H. The kynurenine pathway of tryptophan catabolism, CD4+ T-cell recovery, and mortality among HIV-infected Ugandans initiating antiretroviral therapy / H. Byakwaga, Y. Boum, 2nd, Y. Huang, C. Muzoora, A. Kembabazi, S.D. Weiser, J. Bennett, H. Cao, J.E. Haberer, S.G. Deeks, D.R. Bangsberg, J.M. McCune, J.N. Martin, P.W. Hunt // The Journal of Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 210, № 3. - P. 383-391.

211. Gaardbo J.C. Increased Tryptophan Catabolism Is Associated With Increased Frequency of CD 161+Tc17/MAIT Cells and Lower CD4+ T-Cell Count in HIV-1 Infected Patients on cART After 2 Years of Follow-Up / J.C. Gaardbo, M. Trosied, B. Stiksrud, O. Midttun, P.M. Ueland, H. Ullum, S.D. Nielsen // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2015. - Vol. 70, № 3. - P. 228-235.

212. Harper M.E. Detection of lymphocytes expressing human T-lymphotropic virus type III in lymph nodes and peripheral blood from infected individuals by in situ hybridization / M.E. Harper, L.M. Marselle, R.C. Gallo, F. Wong-Staal // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1986. - Vol. 83, № 3. - P. 772-776.

213. Matsuyama T. Cytokines and HIV infection: is AIDS a tumor necrosis factor disease? / T. Matsuyama, N. Kobayashi, N. Yamamoto // AIDS. - 1991. -Vol. 5, № 12. - P. 1405-1417.

214. Weissman D. The efficiency of acute infection of CD4+ T cells is markedly enhanced in the setting of antigen-specific immune activation / D. Weissman, T.D. Barker, A.S. Fauci // Journal of Experimental Medicine. - 1996. - Vol. 183, № 2. - P. 687-692.

215. Capobianchi M.R. Induction of lymphomonocyte activation by HIV-1 glycoprotein gp120. Possible role in AIDS pathogenesis / M.R. Capobianchi // Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. - 1996. - Vol. 10, № 4. - P. 83-91.

216. Funderburg N. Toll-like receptor ligands induce human T cell activation and death, a model for HIV pathogenesis. / N. Funderburg // PLoS One. - 2008. -Vol. 3. - P. e1915.

217. Sieg S.F. S-phase entry leads to cell death in circulating T cells from HIV-infected persons / S.F. Sieg, D.A. Bazdar, M.M. Lederman // Journal of Leukocyte Biology. - 2008. - Vol. 83, № 6. - P. 1382-1387.

218. Brenchley J.M. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? / J.M. Brenchley, D.A. Price, D.C. Douek // Nature Immunology. - 2006. - Vol. 7, № 3. - P. 235-239.

219. Dillon S.M. The gut microbiome and HIV-1 pathogenesis: a two-way street / S.M. Dillon, D.N. Frank, C.C. Wilson // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 18. - P. 2737-2751.

220. Mudd J.C. Gut Mucosal Barrier Dysfunction, Microbial Dysbiosis, and Their Role in HIV-1 Disease Progression / J.C. Mudd, J.M. Brenchley // The Journal of Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 214 Suppl 2. - P. S58-66.

221. Mehraj V. Circulating (1-->3)-beta-D-glucan Is Associated With Immune Activation During Human Immunodeficiency Virus Infection / V. Mehraj, R. Ramendra, S. Isnard, F.P. Dupuy, R. Ponte, J. Chen, I. Kema, M.A. Jenabian, C.T. Costinuik, B. Lebouche, R. Thomas, P. Cote, R. Leblanc, J.G. Baril, M. Durand, C. Chartrand-Lefebvre, C. Tremblay, P. Ancuta, N.F. Bernard, D.C. Sheppard, J.P. Routy // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 70, № 2. -P. 232-241.

222. Sheth P.M. Immune reconstitution in the sigmoid colon after long-term HIV therapy / P.M. Sheth, D. Chege, L.Y. Shin, S. Huibner, F.Y. Yue, M. Loutfy, R. Halpenny, D. Persad, C. Kovacs, T.W. Chun, G. Kandel, M. Ostrowski, R. Kaul // Mucosal Immunology. - 2008. - Vol. 1, № 5. - P. 382-388.

223. Chung C.Y. Progressive proximal-to-distal reduction in expression of the tight junction complex in colonic epithelium of virally-suppressed HIV+ individuals / C.Y. Chung, S.L. Alden, N.T. Funderburg, P. Fu, A.D. Levine // PloS Pathogens. - 2014. - Vol. 10, № 6. - P. e1004198.

224. Yukl S.A. The distribution of HIV DNA and RNA in cell subsets differs in gut and blood of HIV-positive patients on ART: implications for viral persistence / S.A. Yukl, A.K. Shergill, T. Ho, M. Killian, V. Girling, L. Epling, P. Li, L.K. Wong, P. Crouch, S.G. Deeks, D.V. Havlir, K. McQuaid, E. Sinclair, J.K. Wong // The Journal of Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 208, № 8. - P. 1212-1220.

225. Jiang W. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection / W. Jiang, M.M. Lederman, P. Hunt, S.F. Sieg, K. Haley, B. Rodriguez, A. Landay, J. Martin, E. Sinclair, A.I. Asher, S.G. Deeks, D.C. Douek, J.M. Brenchley // The Journal of Infectious Diseases. -2009. - Vol. 199, № 8. - P. 1177-1185.

226. Orenstein J.M. Lymph node architecture preceding and following 6 months of potent antiviral therapy: follicular hyperplasia persists in parallel with p24 antigen restoration after involution and CD4 cell depletion in an AIDS patient / J.M. Orenstein, M. Feinberg, C. Yoder, L. Schrager, J.M. Mican, D.J. Schwartzentruber, R.T. Davey, Jr., R.E. Walker, J. Falloon, J.A. Kovacs, K.D. Miller, C. Fox, J.A. Metcalf, H. Masur, M.A. Polis // AIDS. - 1999. - Vol. 13, № 16. - P. 2219-2229.

227. Hellerstein M. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV-1-infected humans / M. Hellerstein, M.B. Hanley, D. Cesar, S. Siler, C. Papageorgopoulos, E. Wieder, D. Schmidt, R. Hoh, R. Neese, D. Macallan, S. Deeks, J.M. McCune // Nature medicine. - 1999. - Vol. 5, № 1. - P. 83-89.

228. Mohri H. Increased turnover of T lymphocytes in HIV-1 infection and its reduction by antiretroviral therapy / H. Mohri, A.S. Perelson, K. Tung, R.M. Ribeiro, B. Ramratnam, M. Markowitz, R. Kost, A. Hurley, L. Weinberger, D. Cesar, M.K. Hellerstein, D.D. Ho // Journal of Experimental Medicine. -2001. - Vol. 194, № 9. - P. 1277-1287.

229. Ameisen J.C. From cell activation to cell depletion. The programmed cell death hypothesis of AIDS pathogenesis / J.C. Ameisen // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 1995. - Vol. 374. - P. 139-163.

230. Fry T.J. Interleukin-7 restores immunity in athymic T-cell-depleted hosts / T.J. Fry, B.L. Christensen, K.L. Komschlies, R.E. Gress, C.L. Mackall // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 6. - P. 1525-1533.

231. Seddon B. Interleukin 7 and T cell receptor signals regulate homeostasis of CD4 memory cells / B. Seddon, P. Tomlinson, R. Zamoyska // Nature Immunology. - 2003. - Vol. 4, № 7. - P. 680-686.

232. Puel A. Defective IL7R expression in T(-)B(+)NK(+) severe combined immunodeficiency / A. Puel, S.F. Ziegler, R.H. Buckley, W.J. Leonard // Nature Genetics. - 1998. - Vol. 20, № 4. - P. 394-397.

233. Kondrack R.M. Interleukin 7 regulates the survival and generation of memory CD4 cells / R.M. Kondrack, J. Harbertson, J.T. Tan, M.E. McBreen, C.D. Surh, L.M. Bradley // Journal of Experimental Medicine. - 2003. - Vol. 198, № 12. - P. 1797-1806.

234. Isgro A. Altered clonogenic capability and stromal cell function characterize bone marrow of HIV-infected subjects with low CD4+ T cell counts despite viral suppression during HAART / A. Isgro, W. Leti, W. De Santis, M. Marziali, A. Esposito, C. Fimiani, G. Luzi, M. Pinti, A. Cossarizza, F. Aiuti, I. Mezzaroma // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 46, № 12. - P. 1902-1910.

235. Bellistri G.M. Increased bone marrow interleukin-7 (IL-7)/IL-7R levels but reduced IL-7 responsiveness in HIV-positive patients lacking CD4+ gain on antiviral therapy. / G.M. Bellistri, A. Casabianca, E. Merlini, C. Orlandi, G. Ferrario, L. Meroni, M. Galli, M. Magnani, A. Monforte, G. Marchetti // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. P. e15663.

236. Fry T.J. The many faces of IL-7: from lymphopoiesis to peripheral T cell maintenance / T.J. Fry, C.L. Mackall // Journal of Immunology. - 2005. -Vol. 174, № 11. - P. 6571-6576.

237. Benito J.M. Down-regulation of interleukin-7 receptor (CD127) in HIV infection is associated with T cell activation and is a main factor influencing restoration of CD4(+) cells after antiretroviral therapy / J.M. Benito, M. Lopez, S. Lozano, J. Gonzalez-Lahoz, V. Soriano // The Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 198, № 10. - P. 1466-1473.

238. John S. An IL-2 response element in the human IL-2 receptor alpha chain promoter is a composite element that binds Stat5, Elf-1, HMG-I(Y) and a GATA family protein / S. John, C.M. Robbins, W.J. Leonard // The EMBO Journal. - 1996. - Vol. 15, № 20. - P. 5627-5635.

239. Barata J.T. Interleukin-7 promotes survival and cell cycle progression of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells by down-regulating the cyclin-dependent kinase inhibitor p27(kip1) / J.T. Barata, A.A. Cardoso, L.M. Nadler, V.A. Boussiotis // Blood. - 2001. - Vol. 98, № 5. - P. 1524-1531.

240. Dadi H. Activation of phosphatidylinositol-3 kinase by ligation of the interleukin-7 receptor is dependent on protein tyrosine kinase activity / H. Dadi, S. Ke, C.M. Roifman // Blood. - 1994. - Vol. 84, № 5. - P. 1579-1586.

241. Fleury S. Long-term kinetics of T cell production in HIV-infected subjects treated with highly active antiretroviral therapy / S. Fleury, G.P. Rizzardi, A. Chapuis, G. Tambussi, C. Knabenhans, E. Simeoni, J.Y. Meuwly, J.M. Corpataux, A. Lazzarin, F. Miedema, G. Pantaleo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. -Vol. 97, № 10. - P. 5393-5398.

242. Sokoya T. HIV as a Cause of Immune Activation and Immunosenescence / T. Sokoya, H.C. Steel, M. Nieuwoudt, T.M. Rossouw // Mediators of Inflammation. - 2017. - Vol. 2017. - P. 6825493.

243. Breton G. Programmed death-1 is a marker for abnormal distribution of naive/memory T cell subsets in HIV-1 infection / G. Breton, N. Chomont, H. Takata, R. Fromentin, J. Ahlers, A. Filali-Mouhim, C. Riou, M.R. Boulassel, J.P. Routy, B. Yassine-Diab, R.P. Sekaly // Journal of Immunology. - 2013. -Vol. 191, № 5. - P. 2194-2204.

244. Day C.L. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression / C.L. Day, D.E. Kaufmann, P. Kiepiela, J.A. Brown, E.S. Moodley, S. Reddy, E.W. Mackey, J.D. Miller, A.J. Leslie, C. DePierres, Z. Mncube, J. Duraiswamy, B. Zhu, Q. Eichbaum, M. Altfeld, E.J. Wherry, H.M. Coovadia, P.J. Goulder, P. Klenerman, R. Ahmed, G.J. Freeman, B.D. Walker // Nature. - 2006. - Vol. 443, № 7109. - P. 350-354.

245. Cockerham L.R. Programmed death-1 expression on CD4(+) and CD8(+) T cells in treated and untreated HIV disease / L.R. Cockerham, V. Jain, E. Sinclair, D.V. Glidden, W. Hartogenesis, H. Hatano, P.W. Hunt, J.N. Martin, C.D. Pilcher, R. Sekaly, J.M. McCune, F.M. Hecht, S.G. Deeks // AIDS. -2014. - Vol. 28, № 12. - P. 1749-1758.

246. Brenchley J.M. Expression of CD57 defines replicative senescence and antigen-induced apoptotic death of CD8+ T cells / J.M. Brenchley, N.J. Karandikar, M.R. Betts, D.R. Ambrozak, B.J. Hill, L.E. Crotty, J.P. Casazza, J. Kuruppu, S.A. Migueles, M. Connors, M. Roederer, D.C. Douek, R.A. Koup // Blood. - 2003. - Vol. 101, № 7. - P. 2711-2720.

247. Doitsh G. Abortive HIV infection mediates CD4 T cell depletion and inflammation in human lymphoid tissue / G. Doitsh, M. Cavrois, K.G. Lassen, O. Zepeda, Z. Yang, M.L. Santiago, A.M. Hebbeler, W.C. Greene // Cell. - 2010. - Vol. 143, № 5. - P. 789-801.

248. Kamata M. Reassessing the role of APOBEC3G in human immunodeficiency virus type 1 infection of quiescent CD4+ T-cells / M. Kamata, Y. Nagaoka, I.S. Chen // PloS Pathogens. - 2009. - Vol. 5, № 3. - P. e1000342.

249. Zhou Y. Kinetics of human immunodeficiency virus type 1 decay following entry into resting CD4+ T cells / Y. Zhou, H. Zhang, J.D. Siliciano, R.F. Siliciano // Journal of Virology. - 2005. - Vol. 79, № 4. - P. 2199-2210.

250. Vlahakis S.R. Chemokine-receptor activation by env determines the mechanism of death in HIV-infected and uninfected T lymphocytes / S.R. Vlahakis, A. Algeciras-Schimnich, G. Bou, C.J. Heppelmann, A. Villasis-Keever, R.G. Collman, C.V. Paya // Journal of Clinical Investigation. - 2001. - Vol. 107, № 2. - P. 207-215.

251. Zauli G. Human immunodeficiency virus type 1 Nef protein sensitizes CD4(+) T lymphoid cells to apoptosis via functional upregulation of the CD95/CD95 ligand pathway / G. Zauli, D. Gibellini, P. Secchiero, H. Dutartre, D. Olive, S. Capitani, Y. Collette // Blood. - 1999. - Vol. 93, № 3. - P. 1000-1010.

252. Somma F. Engagement of CD4 before TCR triggering regulates both Bax-and Fas (CD95)-mediated apoptosis / F. Somma, L. Tuosto, M.S. Gilardini Montani, M.M. Di Somma, E. Cundari, E. Piccolella // Journal of Immunology. - 2000. - Vol. 164, № 10. - P. 5078-5087.

253. Roggero R. Binding of human immunodeficiency virus type 1 gp120 to CXCR4 induces mitochondrial transmembrane depolarization and cytochrome c-mediated apoptosis independently of Fas signaling / R. Roggero, V. Robert-Hebmann, S. Harrington, J. Roland, L. Vergne, S. Jaleco, C. Devaux, M. Biard-Piechaczyk // Journal of Virology. - 2001. - Vol. 75, № 16. - P. 7637-7650.

254. Denizot M. HIV-1 gp41 fusogenic function triggers autophagy in uninfected cells / M. Denizot, M. Varbanov, L. Espert, V. Robert-Hebmann, S. Sagnier, E. Garcia, M. Curriu, R. Mamoun, J. Blanco, M. Biard-Piechaczyk // Autophagy. - 2008. - Vol. 4, № 8. - P. 998-1008.

255. Raymond A.D. HIV Type 1 Nef is released from infected cells in CD45(+) microvesicles and is present in the plasma of HIV-infected individuals / A.D. Raymond, T.C. Campbell-Sims, M. Khan, M. Lang, M.B. Huang, V.C. Bond, M.D. Powell // AIDS Research and Human Retroviruses. - 2011. - Vol. 27, № 2. - P. 167-178.

256. Lenassi M. HIV Nef is secreted in exosomes and triggers apoptosis in bystander CD4+ T cells / M. Lenassi, G. Cagney, M. Liao, T. Vaupotic, K. Bartholomeeusen, Y. Cheng, N.J. Krogan, A. Plemenitas, B.M. Peterlin // Traffic. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 110-122.

257. Finkel T.H. Apoptosis occurs predominantly in bystander cells and not in productively infected cells of HIV- and SIV-infected lymph nodes / T.H. Finkel, G. Tudor-Williams, N.K. Banda, M.F. Cotton, T. Curiel, C. Monks, T.W. Baba, R.M. Ruprecht, A. Kupfer // Nature medicine. - 1995. - Vol. 1, № 2. - P. 129-134.

258. Chavez-Galan L. Cell death mechanisms induced by cytotoxic lymphocytes / L. Chavez-Galan, M.C. Arenas-Del Angel, E. Zenteno, R. Chavez, R. Lascurain // Cellular & Molecular Immunology. - 2009. - Vol. 6, № 1. - P. 15-25.

259. Liu Y. Dynamics of viral evolution and CTL responses in HIV-1 infection / Y. Liu, J.P. McNevin, S. Holte, M.J. McElrath, J.I. Mullins // PLoS One. -2011. - Vol. 6, № 1. - P. e15639.

260. Effros R.B. Replicative senescence of T cells: does the Hayflick Limit lead to immune exhaustion? / R.B. Effros, G. Pawelec // Immunology Today. - 1997. - Vol. 18, № 9. - P. 450-454.

261. Franzese O. Telomerase activity, hTERT expression, and phosphorylation are downregulated in CD4(+) T lymphocytes infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) / O. Franzese, R. Adamo, M. Pollicita, A. Comandini, A. Laudisi, C.F. Perno, S. Aquaro, E. Bonmassar // Journal of Medical Virology. - 2007. - Vol. 79, № 5. - P. 639-646.

262. Colle J.H. Regulatory dysfunction of the interleukin-7 receptor in CD4 and CD8 lymphocytes from HIV-infected patients - effects of antiretroviral therapy / J.H. Colle, J.L. Moreau, A. Fontanet, O. Lambotte, M. Joussemet, S. Jacod, J.F. Delfraissy, J. Theze // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2006. - Vol. 42, № 3. - P. 277-285.

263. Rethi B. Loss of IL-7Ralpha is associated with CD4 T-cell depletion, high interleukin-7 levels and CD28 down-regulation in HIV infected patients / B. Rethi, C. Fluur, A. Atlas, M. Krzyzowska, F. Mowafi, S. Grutzmeier, A. De Milito, R. Bellocco, K.I. Falk, E. Rajnavolgyi, F. Chiodi // AIDS. - 2005. -Vol. 19, № 18. - P. 2077-2086.

264. Sennepin A. NKp44L expression on CD4(+) T cells is associated with impaired immunological recovery in HIV-infected patients under highly active antiretroviral therapy / A. Sennepin, F. Baychelier, A. Guihot, I. Nel, R.H.T. Fang, R. Calin, C. Katlama, A. Simon, J. Crouzet, P. Debre, V. Vieillard // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 12. - P. 1857-1866.

265. Bandera A. The NLRP3 Inflammasome Is Upregulated in HIV-Infected Antiretroviral Therapy-Treated Individuals with Defective Immune Recovery / A. Bandera, M. Masetti, M. Fabbiani, M. Biasin, A. Muscatello, N. Squillace, M. Clerici, A. Gori, D. Trabattoni // Frontiers in Immunology. -2018. - Vol. 9. - P. 8.

266. Oswald-Richter K. HIV infection of naturally occurring and genetically reprogrammed human regulatory T-cells / K. Oswald-Richter, S.M. Grill, N. Shariat, M. Leelawong, M.S. Sundrud, D.W. Haas, D. Unutmaz // PLOS Biology. - 2004. - Vol. 2, № 7. - P. E198.

267. Eggena M.P. Depletion of regulatory T cells in HIV infection is associated with immune activation / M.P. Eggena, B. Barugahare, N. Jones, M. Okello, S. Mutalya, C. Kityo, P. Mugyenyi, H. Cao // Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174, № 7. - P. 4407-4414.

268. Lim A. Proportions of circulating T cells with a regulatory cell phenotype increase with HIV-associated immune activation and remain high on antiretroviral therapy / A. Lim, D. Tan, P. Price, A. Kamarulzaman, H.Y. Tan, I. James, M.A. French // AIDS. - 2007. - Vol. 21, № 12. - P. 1525-1534.

269. Piconi S. Immune activation, apoptosis, and Treg activity are associated with persistently reduced CD4+ T-cell counts during antiretroviral therapy / S. Piconi, D. Trabattoni, A. Gori, S. Parisotto, C. Magni, P. Meraviglia, A. Bandera, A. Capetti, G. Rizzardini, M. Clerici // AIDS. - 2010. - Vol. 24, № 13. - P. 1991-2000.

270. Gaardbo J.C. Regulatory T cells in HIV-infected immunological nonresponders are increased in blood but depleted in lymphoid tissue and predict immunological reconstitution / J.C. Gaardbo, H.J. Hartling, A. Ronit, K. Springborg, L.M. Gjerdrum, E. Ralfkiaer, K. Thorsteinsson, H. Ullum, A.B. Andersen, S.D. Nielsen // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2014. - Vol. 66, № 4. - P. 349-357.

271. Horta A. Poor immune reconstitution in HIV-infected patients associates with high percentage of regulatory CD4+ T cells / A. Horta, C. Nobrega, P. Amorim-Machado, V. Coutinho-Teixeira, P. Barreira-Silva, S. Boavida, P. Costa, R. Sarmento-Castro, A.G. Castro, M. Correia-Neves // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 2. - P. e57336.

272. Saison J. Increased Regulatory T-Cell Percentage Contributes to Poor CD4(+) Lymphocytes Recovery: A 2-Year Prospective Study After Introduction of Antiretroviral Therapy / J. Saison, D.M. Boulch, C. Chidiac, J. Demaret, C. Malcus, L. Cotte, F. Poitevin-Later, P. Miailhes, F. Venet, M.A. Trabaud, G. Monneret, T. Ferry, // Open Forum Infectious Diseases. - 2015. - Vol. 2, № 2. -.

273. Girard A. A High Rate of beta 7(+) Gut-Homing Lymphocytes in HIV-Infected Immunological Nonresponders is Associated With Poor CD4 T-Cell Recovery During Suppressive HAART / A. Girard, D. Vergnon-Miszczycha, A.E. Depince-Berger, X. Roblin, F. Lutch, C. Lambert, N. Rochereau, T. Bourlet, C. Genin, S. Paul // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2016. - Vol. 72, № 3. - P. 259-265.

274. Suy F. Immunologic nonresponders and T-regulatory cells in HIV-1 infection / F. Suy, E. Botelho-Nevers, A. Gagneux-Brunon, A. Fresard, S. Paul, C. Lambert, B. Pozzetto, F. Lucht // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 18. - P. 29682971.

275. Kader M. Alpha4(+)beta7(hi)CD4(+) memory T cells harbor most Th-17 cells and are preferentially infected during acute SIV infection / M. Kader, X. Wang, M. Piatak, J. Lifson, M. Roederer, R. Veazey, J.J. Mattapallil // Mucosal Immunology. - 2009. - Vol. 2, № 5. - P. 439-449.

276. Ватутин Н.Т. Лимфопения: основные причины развития / Н.Т. Ватутин, Е.В. Ещенко // Архивъ внутренней медицины. - 2016. - № 2 (28). - C. 2227.

277. Mackall C.L. Restoration of T-cell homeostasis after T-cell depletion / C.L. Mackall, F.T. Hakim, R.E. Gress // Seminars in Immunology. - 1997. - Vol. 9, № 6. - P. 339-346.

278. Berzins S.P. The role of the thymus and recent thymic migrants in the maintenance of the adult peripheral lymphocyte pool / S.P. Berzins, R.L. Boyd, J.F. Miller // Journal of Experimental Medicine. - 1998. - Vol. 187, № 11. - P. 1839-1848.

279. Scollay R.G. Thymus cell migration. Quantitative aspects of cellular traffic from the thymus to the periphery in mice / R.G. Scollay, E.C. Butcher, I.L. Weissman // European Journal of Immunology. - 1980. - Vol. 10, № 3. - P. 210-218.

280. Metcalf D. The Autonomous Behaviour of Normal Thymus Grafts / D. Metcalf, // Australian Journal of Experimental Biology and Medical Science.

- 1963. - Vol. 41. - P. 437-447.

281. Митин А.Н. Вклад гомеостатической пролиферации и связанных с ней процессов в восстановление популяции периферических T-клеток в условиях лимфопении, индуцированной облучением / А.Н. Митин, М.М. Литвина, В.В. Комогорова, Н.И. Шарова, А.А. Ярилин // Иммунология. -2013. - Vol. 34, № 5. - P. 242-247.

282. Williams K.M. T cell immune reconstitution following lymphodepletion / K.M. Williams, F.T. Hakim, R.E. Gress // Seminars in Immunology. - 2007.

- Vol. 19, № 5. - P. 318-330.

283. Ge Q. Different contributions of thymopoiesis and homeostasis-driven proliferation to the reconstitution of naive and memory T cell compartments / Q. Ge, H. Hu, H.N. Eisen, J. Chen // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99, № 5. - P. 29892994.

284. Enouz S. Autoreactive T cells bypass negative selection and respond to self-antigen stimulation during infection / S. Enouz, L. Carrie, D. Merkler, M.J. Bevan, D. Zehn // Journal of Experimental Medicine. - 2012. - Vol. 209, №

10. - P. 1769-1779.

285. Goldrath A.W. Low-affinity ligands for the TCR drive proliferation of mature CD8+ T cells in lymphopenic hosts / A.W. Goldrath, M.J. Bevan // Immunity. - 1999. - Vol. 11, № 2. - P. 183-190.

286. Min B. Spontaneous and homeostatic proliferation of CD4 T cells are regulated by different mechanisms / B. Min, H. Yamane, J. Hu-Li, W.E. Paul // Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174, № 10. - P. 6039-6044.

287. Ernst B. The peptide ligands mediating positive selection in the thymus control T cell survival and homeostatic proliferation in the periphery / B. Ernst, D.S. Lee, J.M. Chang, J. Sprent, C.D. Surh // Immunity. - 1999. - Vol.

11, № 2. - P. 173-181.

288. Oehen S. Naive cytotoxic T lymphocytes spontaneously acquire effector function in lymphocytopenic recipients: A pitfall for T cell memory studies? / S. Oehen, K. Brduscha-Riem // European Journal of Immunology. - 1999. -Vol. 29, № 2. - P. 608-614.

289. Viret C. Designing and maintaining the mature TCR repertoire: the continuum of self-peptide:self-MHC complex recognition / C. Viret, F.S. Wong, C.A. Janeway, Jr. // Immunity. - 1999. - Vol. 10, № 5. - P. 559-568.

290. Kieper W.C. Homeostatic expansion and phenotypic conversion of naive T cells in response to self peptide/MHC ligands / W.C. Kieper, S.C. Jameson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96, № 23. - P. 13306-13311.

291. Rocha B. Peripheral selection of the T cell repertoire / B. Rocha, H. von Boehmer // Science. - 1991. - Vol. 251, № 4998. - P. 1225-1228.

292. Kieper W.C. Recent immune status determines the source of antigens that drive homeostatic T cell expansion / W.C. Kieper, A. Troy, J.T. Burghardt, C. Ramsey, J.Y. Lee, H.Q. Jiang, W. Dummer, H. Shen, J.J. Cebra, C.D. Surh // Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174, № 6. - P. 3158-3163.

293. Min B. Endogenous proliferation: burst-like CD4 T cell proliferation in lymphopenic settings / B. Min, W.E. Paul // Seminars in Immunology. -2005. - Vol. 17, № 3. - P. 201-207.

294. Fry T.J. Interleukin-7: master regulator of peripheral T-cell homeostasis? / T.J. Fry, C.L. Mackall // Trends in Immunology. - 2001. - Vol. 22, № 10. -P. 564-571.

295. Tan J.T. IL-7 is critical for homeostatic proliferation and survival of naive T cells / J.T. Tan, E. Dudl, E. LeRoy, R. Murray, J. Sprent, K.I. Weinberg, C.D. Surh // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - Vol. 98, № 15. - P. 8732-8737.

296. Ku C.C. Control of homeostasis of CD8+ memory T cells by opposing cytokines / C.C. Ku, M. Murakami, A. Sakamoto, J. Kappler, P. Marrack // Science. - 2000. - Vol. 288, № 5466. - P. 675-678.

297. Schluns K.S. Interleukin-7 mediates the homeostasis of naive and memory CD8 T cells in vivo / K.S. Schluns, W.C. Kieper, S.C. Jameson, L. Lefrancois // Nature Immunology. - 2000. - Vol. 1, № 5. - P. 426-432.

298. Guimond M. Interleukin 7 signaling in dendritic cells regulates the homeostatic proliferation and niche size of CD4+ T cells / M. Guimond, R.G. Veenstra, D.J. Grindler, H. Zhang, Y. Cui, R.D. Murphy, S.Y. Kim, R. Na, L. Hennighausen, S. Kurtulus, B. Erman, P. Matzinger, M.S. Merchant, C.L. Mackall // Nature Immunology. - 2009. - Vol. 10, № 2. - P. 149-157.

299. Bolotin E. Serum levels of IL-7 in bone marrow transplant recipients: relationship to clinical characteristics and lymphocyte count / E. Bolotin, G. Annett, R. Parkman, K. Weinberg // Bone Marrow Transplantation. - 1999. -Vol. 23, № 8. - P. 783-788.

300. Li W.Q. IL-7 promotes T cell proliferation through destabilization of p27Kip1 / W.Q. Li, Q. Jiang, E. Aleem, P. Kaldis, A.R. Khaled, S.K. Durum // Journal of Experimental Medicine. - 2006. - Vol. 203, № 3. - P. 573-582.

301. Porter B.O. Control of T cell development in vivo by subdomains within the IL-7 receptor alpha-chain cytoplasmic tail / B.O. Porter, P. Scibelli, T.R. Malek // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 166, № 1. - P. 262-269.

302. Min B. Neonates support lymphopenia-induced proliferation / B. Min, R. McHugh, G.D. Sempowski, C. Mackall, G. Foucras, W.E. Paul // Immunity. -2003. - Vol. 18, № 1. - P. 131-140.

303. Prlic M. Homeostatic expansion occurs independently of costimulatory signals / M. Prlic, B.R. Blazar, A. Khoruts, T. Zell, S.C. Jameson // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 167, № 10. - P. 5664-5668.

304. Gudmundsdottir H. A closer look at homeostatic proliferation of CD4+ T cells: costimulatory requirements and role in memory formation / H. Gudmundsdottir, L.A. Turka // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 167, № 7. - P. 3699-3707.

305. Hagen K.A. A role for CD28 in lymphopenia-induced proliferation of CD4 T cells / K.A. Hagen, C.T. Moses, E.F. Drasler, K.M. Podetz-Pedersen, S.C. Jameson, A. Khoruts // Journal of Immunology. - 2004. - Vol. 173, № 6. - P. 3909-3915.

306. Mackall C.L. T-cell regeneration after bone marrow transplantation: differential CD45 isoform expression on thymic-derived versus thymic-independent progeny / C.L. Mackall, L. Granger, M.A. Sheard, R. Cepeda, R.E. Gress // Blood. - 1993. - Vol. 82, № 8. - P. 2585-2594.

307. Miller J.F. Immunological function of the thymus / J.F. Miller // Lancet. -1961. - Vol. 2, № 7205. - P. 748-749.

308. von Boehmer H. The thymus selects the useful, neglects the useless and destroys the harmful / H. von Boehmer, H.S. Teh, P. Kisielow // Immunology Today. - 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 57-61.

309. Miller J.F.A.P. Immunological Significance of the Thymus of the Adult Mouse / J.F.A.P. Miller // Nature. - 1962. - Vol. 195. - P. 1318-1319.

310. Zinkernagel R.M. On the immunocompetent of H-2 incompatible irradiation bone marrow chimeras / R.M. Zinkernagel, A. Althage, G. Callahan, R.M. Welsh, Jr. // Journal of Immunology. - 1980. - Vol. 124, № 5. - P. 23562365.

311. Storek J. T cell reconstitution after bone marrow transplantation into adult patients does not resemble T cell development in early life / J. Storek, R.P. Witherspoon, R. Storb // Bone Marrow Transplantation. - 1995. - Vol. 16, № 3. - p. 413-425.

312. Forman S.J. Pattern of T cell reconstitution following allogeneic bone marrow transplantation for acute hematological malignancy / S.J. Forman, P. Nocker, M. Gallagher, J. Zaia, C. Wright, J. Bolen, B. Mills, T. Hecht // Transplantation. - 1982. - Vol. 34, № 2. - P. 96-98.

313. Moreland L.W. Treatment of refractory rheumatoid arthritis with a chimeric anti-CD4 monoclonal antibody. Long-term followup of CD4+ T cell counts / L.W. Moreland, P.W. Pratt, R.P. Bucy, B.S. Jackson, J.W. Feldman, W.J. Koopman // Arthritis & Rheumatology. - 1994. - Vol. 37, № 6. - P. 834-838.

314. Schnittman S.M. Evidence for susceptibility of intrathymic T-cell precursors and their progeny carrying T-cell antigen receptor phenotypes TCR alpha beta + and TCR gamma delta + to human immunodeficiency virus infection: a mechanism for CD4+ (T4) lymphocyte depletion / S.M. Schnittman, S.M. Denning, J.J. Greenhouse, J.S. Justement, M. Baseler, J. Kurtzberg, B.F. Haynes, A.S. Fauci // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - Vol. 87, № 19. - P. 7727-7731.

315. Stanley S.K. Human immunodeficiency virus infection of the human thymus and disruption of the thymic microenvironment in the SCID-hu mouse / S.K. Stanley, J.M. McCune, H. Kaneshima, J.S. Justement, M. Sullivan, E. Boone, M. Baseler, J. Adelsberger, M. Bonyhadi, J. Orenstein// Journal of Experimental Medicine. - 1993. - Vol. 178, № 4. - P. 1151-1163.

316. Bains I. Quantifying the development of the peripheral naive CD4+ T-cell pool in humans / I. Bains, R. Antia, R. Callard, A.J. Yates // Blood. - 2009. -Vol. 113, № 22. - P. 5480-5487.

317. Hazenberg M.D. Establishment of the CD4+ T-cell pool in healthy children and untreated children infected with HIV-1 / M.D. Hazenberg, S.A. Otto, A.M. van Rossum, H.J. Scherpbier, R. de Groot, T.W. Kuijpers, J.M. Lange, D. Hamann, R.J. de Boer, J.A. Borghans, F. Miedema // Blood. - 2004. - Vol. 104, № 12. - P. 3513-3519.

318. den Braber I. T. Maintenance of peripheral naive T cells is sustained by thymus output in mice but not humans / I. den Braber, T. Mugwagwa, N. Vrisekoop, L. Westera, R. Mogling, A.B. de Boer, N. Willems, E.H. Schrijver, G. Spierenburg, K. Gaiser, E. Mul, S.A. Otto, A.F. Ruiter, M.T. Ackermans, F. Miedema, J.A. Borghans, R.J. de Boer, K. Tesselaar // Immunity. - 2012. - Vol. 36, № 2. - P. 288-297.

319. Kilpatrick R.D. Homeostasis of the naive CD4+ T cell compartment during aging / R.D. Kilpatrick, T. Rickabaugh, L.E. Hultin, P. Hultin, M.A. Hausner, R. Detels, J. Phair, B.D. Jamieson // Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 180, № 3. - P. 1499-1507.

320. Harris J.M. Multiparameter evaluation of human thymic function: interpretations and caveats / J.M. Harris, M.D. Hazenberg, J.F. Poulin, D. Higuera-Alhino, D. Schmidt, M. Gotway, J.M. McCune // Clinical Immunology. - 2005. - Vol. 115, № 2. - P. 138-146.

321. Jamieson B.D. Generation of functional thymocytes in the human adult / B.D. Jamieson, D.C. Douek, S. Killian, L.E. Hultin, D.D. Scripture-Adams, J.V. Giorgi, D. Marelli, R.A. Koup, J.A. Zack // Immunity. - 1999. - Vol. 10, № 5. - P. 569-575.

322. Dummer W. T cell homeostatic proliferation elicits effective antitumor autoimmunity / W. Dummer, A.G. Niethammer, R. Baccala, B.R. Lawson, N. Wagner, R.A. Reisfeld, A.N. Theofilopoulos // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110, № 2. - P. 185-192.

323. Min B. Spontaneous proliferation, a response of naive CD4 T cells determined by the diversity of the memory cell repertoire / B. Min, G. Foucras, M. Meier-Schellersheim, W.E. Paul // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - Vol. 101, № 11. - P. 3874-3879.

324. Miller R.A. T cell repopulation from functionally restricted splenic progenitors: 10,000-fold expansion documented by using limiting dilution analyses / R.A. Miller, O. Stutman // Journal of Immunology. - 1984. - Vol. 133, № 6. - P. 2925-2932.

325. Rocha B. Peripheral T lymphocytes: expansion potential and homeostatic regulation of pool sizes and CD4/CD8 ratios in vivo / B. Rocha, N. Dautigny, P. Pereira // European Journal of Immunology. - 1989. - Vol. 19, № 5. - P. 905-911.

326. Rocha B.B. Population kinetics of precursors of IL 2-producing peripheral T lymphocytes: evidence for short life expectancy, continuous renewal, and post-thymic expansion / B.B. Rocha // Journal of Immunology. - 1987. - Vol. 139, № 2. - P. 365-372.

327. Гринько Е.К. Динамика восстановления Т-лимфоцитов после индукции лимфопении циклофофаном / Е.К. Гринько, А.Д. Донецкова, Е.А. Мухина, О.С. Андреева, Н.И. Шарова, В.В. Комогорова, М.М. Литвина, С.Н. Марзанова, А.Н. Митин // Иммунология. - 2020. - Vol. 41, № 4. - P. 285-294.

328. Murali-Krishna K. Cutting edge: naive T cells masquerading as memory cells / K.Murali-Krishna, R. Ahmed // Journal of Immunology. - 2000. - Vol. 165, № 4. - P. 1733-1737.

329. Masopust D. Preferential localization of effector memory cells in nonlymphoid tissue / D. Masopust, V. Vezys, A.L. Marzo, L. Lefrancois // Science. - 2001. - Vol. 291, № 5512. - P. 2413-2417.

330. Lee J.Y. Virtual memory CD8 T cells display unique functional properties / J.Y. Lee, S.E. Hamilton, A.D. Akue, K.A. Hogquist, S.C. Jameson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110, № 33. - P. 13498-13503.

331. White J.T. Virtual memory T cells develop and mediate bystander protective immunity in an IL-15-dependent manner / J.T. White, E.W. Cross, M.A. Burchill, T. Danhorn, M.D. McCarter, H.R. Rosen, B. O'Connor, R.M. Kedl // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7. - P. 11291.

332. Kawabe T. Memory-phenotype CD4(+) T cells spontaneously generated under steady-state conditions exert innate TH1-like effector function / T. Kawabe, D. Jankovic, S. Kawabe, Y. Huang, P.H. Lee, H. Yamane, J. Zhu, A. Sher, R.N. Germain, W.E. Paul // Science Immunology. - 2017. - Vol. 2, № 12. -.

333. Mackall C.L. Thymic-independent T cell regeneration occurs via antigen-driven expansion of peripheral T cells resulting in a repertoire that is limited in diversity and prone to skewing / C.L. Mackall, C.V. Bare, L.A. Granger, S.O. Sharrow, J.A. Titus, R.E. Gress // Journal of Immunology. - 1996. -Vol. 156, № 12. - P. 4609-4616.

334. Connors M. HIV infection induces changes in CD4+ T-cell phenotype and depletions within the CD4+ T-cell repertoire that are not immediately restored by antiviral or immune-based therapies / M. Connors, J.A. Kovacs, S. Krevat, J.C. Gea-Banacloche, M.C. Sneller, M. Flanigan, J.A. Metcalf, R.E. Walker, J. Falloon, M. Baseler, I. Feuerstein, H. Masur, H.C. Lane // Nature medicine. - 1997. - Vol. 3, № 5. - P. 533-540.

335. Gea-Banacloche J.C. Progression of human immunodeficiency virus disease is associated with increasing disruptions within the CD4+ T cell receptor repertoire / J.C. Gea-Banacloche, E.E. Weiskopf, C. Hallahan, J.C. Lopez Bernaldo de Quiros, M. Flanigan, J.M. Mican, J. Falloon, M. Baseler, R. Stevens, H.C. Lane, M. Connors // The Journal of Infectious Diseases. -1998. - Vol. 177, № 3. - P. 579-585.

336. Jendro M.C. Emergence of oligoclonal T cell populations following therapeutic T cell depletion in rheumatoid arthritis / M.C. Jendro, T. Ganten, E.L. Matteson, C.M. Weyand, J.J. Goronzy // Arthritis & Rheumatology. -1995. - Vol. 38, № 9. - P. 1242-1251.

337. Roux E. Analysis of T-cell repopulation after allogeneic bone marrow transplantation: significant differences between recipients of T-cell depleted and unmanipulated grafts / E.Roux, C. Helg, F. Dumont-Girard, B. Chapuis, M. Jeannet, E. Roosnek // Blood. - 1996. - Vol. 87, № 9. - P. 3984-3992.

338. Gorski J. Circulating T cell repertoire complexity in normal individuals and bone marrow recipients analyzed by CDR3 size spectratyping. Correlation with immune status / J. Gorski, M. Yassai, X. Zhu, B. Kissela, B. Kissella, C. Keever, N. Flomenberg // Journal of Immunology. - 1994. - Vol. 152, № 10.

- P. 5109-5119.

339. Masuko K. Stable clonal expansion of T cells induced by bone marrow transplantation / K. Masuko, S. Kato, M. Hagihara, F. Tsuchida, Y. Takemoto, K. Izawa, T. Kato, S. Yamamori, Y. Mizushima, K. Nishioka, K. Tsuji, K. Yamamoto // Blood. - 1996. - Vol. 87, № 2. - P. 789-799.

340. Roux E. Recovery of immune reactivity after T-cell-depleted bone marrow transplantation depends on thymic activity / E. Roux, F. Dumont-Girard, M. Starobinski, C.A. Siegrist, C. Helg, B. Chapuis, E. Roosnek // Blood. - 2000.

- Vol. 96, № 6. - P. 2299-2303.

341. Schulze-Koops H. Lymphopenia and autoimmune diseases / H. Schulze-Koops // Arthritis Research and Therapy. - 2004. - Vol. 6, № 4. - P. 178-180.

342. Datta S. Lymphocyte proliferation in immune-mediated diseases / S. Datta, N. Sarvetnick // Trends in Immunology. - 2009. - Vol. 30, № 9. - P. 430-438.

343. King C. Homeostatic Expansion of T Cells during Immune Insufficiency Generates Autoimmunity / C. King, A. Ilic, K. Koelsch, N. Sarvetnick // Cell.

- 2004. - Vol. 117, № 2. - P. 265-277.

344. Marleau A.M. T cell homeostasis in tolerance and immunity / A.M. Marleau, N. Sarvetnick // Journal of Leukocyte Biology. - 2005. - Vol. 78, № 3. - P. 575-584.

345. Baccala R. The new paradigm of T-cell homeostatic proliferation-induced autoimmunity / R. Baccala, A.N. Theofilopoulos // Trends in Immunology. -2005. - Vol. 26, № 1. - P. 5-8.

346. Khoruts A. A causal link between lymphopenia and autoimmunity / A. Khoruts, J.M. Fraser // Immunology Letters. - 2005. - Vol. 98, № 1. - P. 2331.

347. Krupica T. Autoimmunity during lymphopenia: a two-hit model / T. Krupica, T.J. Fry, C.L. Mackall // Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 120, № 2. - P. 121-128.

348. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита / В.А. Козлов // Медицинская иммунология. - 2014. - T. 16, № 5. - C. 403-408.

349. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте иммунопатогенеза различных заболеваний / В.А. Козлов // Иммунология. - 2006. - T. 27, № 6. - C. 378-382.

350. Goldrath A.W. Naive T cells transiently acquire a memory-like phenotype during homeostasis-driven proliferation / A.W. Goldrath, L.Y. Bogatzki, M.J. Bevan // Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 192, № 4. - P. 557-564.

351. Hakim F.T. Constraints on CD4 recovery postchemotherapy in adults: thymic insufficiency and apoptotic decline of expanded peripheral CD4 cells / F.T. Hakim, R. Cepeda, S. Kaimei, C.L. Mackall, N. McAtee, J. Zujewski, K. Cowan, R.E. Gress // Blood. - 1997. - Vol. 90, № 9. - P. 3789-3798.

352. Lenardo M. Mature T lymphocyte apoptosis--immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment / M. Lenardo, K.M. Chan, F. Hornung, H. McFarland, R. Siegel, J. Wang, L. Zheng // Annual Review of Immunology. - 1999. - Vol. 17. - P. 221-253.

353. Boise L.H. Hierarchical control of lymphocyte survival / L.H. Boise, C.B. Thompson // Science. - 1996. - Vol. 274, № 5284. - P. 67-68.

354. Weng N.P. Telomere and adaptive immunity / N.P. Weng // Mechanisms of Ageing and Development. - 2008. - Vol. 129, № 1-2. - P. 60-66.

355. International Union of Immunological Societies. Primary immunodeficiency diseases. Report of an IUIS Scientific Committee / International Union of Immunological Societies // Clinical and Experimental Immunology. - 1999. -Vol. 118 Suppl 1. - P. 1-28.

356. Atkinson K. T-cell subpopulations identified by monoclonal antibodies after human marrow transplantation. I. Helper-inducer and cytotoxic-suppressor subsets / K. Atkinson, J.A. Hansen, R. Storb, S. Goehle, G. Goldstein, E.D. Thomas // Blood. - 1982. - Vol. 59, № 6. - P. 1292-1298.

357. Favrot M. T cell regeneration after allogeneic bone marrow transplantation / M. Favrot, G. Janossy, N. Tidman, H. Blacklock, E. Lopez, M. Bofill, I. Lampert, G. Morgenstein, R. Powles, H.G. Prentice, // Clinical and Experimental Immunology. - 1983. - Vol. 54, № 1. - P. 59-72.

358. Guillaume T. Immune reconstitution and immunotherapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation / T. Guillaume, D.B. Rubinstein, M. Symann // Blood. - 1998. - Vol. 92, № 5. - P. 1471-1490.

359. Mackall C.L. Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy / C.L. Mackall, T.A. Fleisher, M.R. Brown, M.P. Andrich, C.C. Chen, I.M. Feuerstein, I.T. Magrath, L.H. Wexler, D.S. Dimitrov, R.E. Gress // Blood. - 1997. - Vol. 89, № 10. - P. 3700-3707.

360. Митин А.Н. Конверсия фенотипа наивных Т-клеток в Т-клетки памяти при адоптивном переносе сублетально облученным мышам / А.Н. Митин, М.М. Литвина, В.В. Комогорова, С.В. Шевелев, Н.И. Шарова, А.А. Ярилин // Иммунология. - 2014. - № 4. - С. 225-229.

361. Autran B. A soluble factor released by CD8+CD57+ lymphocytes from bone marrow transplanted patients inhibits cell-mediated cytolysis / B. Autran, V. Leblond, B. Sadat-Sowti, E. Lefranc, P. Got, L. Sutton, J.L. Binet, P. Debre // Blood. - 1991. - Vol. 77, № 10. - P. 2237-2241.

362. Lum L.G. In vitro regulation of immunoglobulin synthesis by T-cell subpopulations defined by a new human T-cell antigen (9.3) / L.G. Lum, N. Orcutt-Thordarson, M.C. Seigneuret, J.A. Hansen // Cellular Immunology. -1982. - Vol. 72, № 1. - P. 122-129.

363. Damle N.K Immunoregulatory T cell circuits in man. Alloantigen-primed inducer T cells activate alloantigen-specific suppressor T cells in the absence of the initial antigenic stimulus / N.K. Damle, E.G. Engleman // Journal of Experimental Medicine. - 1983. - Vol. 158, № 1. - P. 159-173.

364. Gorochov G. Oligoclonal expansion of CD8+ CD57+ T cells with restricted T-cell receptor beta chain variability after bone marrow transplantation / G. Gorochov, P. Debre, V. Leblond, B. Sadat-Sowti, F. Sigaux, B. Autran // Blood. - 1994. - Vol. 83, № 2. - P. 587-595.

365. Posnett D.N. Clonal populations of T cells in normal elderly humans: the T cell equivalent to "benign monoclonal gammapathy" / D.N. Posnett, R. Sinha, S. Kabak, C. Russo // Journal of Experimental Medicine. - 1994. - Vol. 179, № 2. - P. 609-618.

366. Fortner K.A. Apoptosis regulators Fas and Bim synergistically control T-lymphocyte homeostatic proliferation / K.A. Fortner, P. Bouillet, A. Strasser, R.C. Budd // European Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 40, № 11. - P. 3043-3053.

367. Raff M.C. Social controls on cell survival and cell death / M.C Raff, // Nature. - 1992. - Vol. 356, № 6368. - P. 397-400.

368. Rooke R. Targeted complementation of MHC class II deficiency by intrathymic delivery of recombinant adenoviruses / R. Rooke, C. Waltzinger, C. Benoist, D. Mathis // Immunity. - 1997. - Vol. 7, № 1. - P. 123-134.

369. Tanchot C. Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells / C. Tanchot, F.A. Lemonnier, B. Perarnau, A.A. Freitas, B. Rocha // Science. - 1997. - Vol. 276, № 5321. - P. 2057-2062.

370. Takeda S. MHC class II molecules are not required for survival of newly generated CD4+ T cells, but affect their long-term life span / S. Takeda, H.R. Rodewald, H. Arakawa, H. Bluethmann, T. Shimizu // Immunity. - 1996. -Vol. 5, № 3. - P. 217-228.

371. Brocker T. Survival of mature CD4 T lymphocytes is dependent on major histocompatibility complex class II-expressing dendritic cells / T. Brocker // Journal of Experimental Medicine. - 1997. - Vol. 186, № 8. - P. 1223-1232.

372. Kirberg J. Peripheral T cell survival requires continual ligation of the T cell receptor to major histocompatibility complex-encoded molecules / J. Kirberg, A. Berns, H. von Boehmer // Journal of Experimental Medicine. - 1997. -Vol. 186, № 8. - P. 1269-1275.

373. Nesic D. MHC Class I Is Required for Peripheral Accumulation of CD8+ Thymic Emigrants / D.Nesic, S. Vukmanovic // Journal of Immunology. -1998. - Vol. 160, № 8. - P. 3705-3712.

374. Kieper W.C. A role for TCR affinity in regulating naive T cell homeostasis / W.C. Kieper, J.T. Burghardt, C.D. Surh // Journal of Immunology. - 2004. -Vol. 172, № 1. - P. 40-44.

375. Dai Z. Cutting edge: Secondary lymphoid organs are essential for maintaining the CD4, but not CD8, naive T cell pool / Z. Dai, F.G. Lakkis // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 167, № 12. - P. 6711-6715.

376. Jameson S.C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis / S.C. Jameson // Nature Reviews Immunology. - 2002. - Vol. 2, № 8. - P. 547-556.

377. Dummer W. Autologous regulation of naive T cell homeostasis within the T cell compartment / W. Dummer, B. Ernst, E. LeRoy, D. Lee, C. Surh // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 166, № 4. - P. 2460-2468.

378. Freitas A.A. Population biology of lymphocytes: the flight for survival / A.A. Freitas, B. Rocha // Annual Review of Immunology. - 2000. - Vol. 18. - P. 83-111.

379. Cosgrove D. Mice lacking MHC class II molecules / D. Cosgrove, D. Gray, A. Dierich, J. Kaufman, M. Lemeur, C. Benoist, D. Mathis // Cell. - 1991. -Vol. 66, № 5. - P. 1051-1066.

380. Rahemtulla A. Normal development and function of CD8+ cells but markedly decreased helper cell activity in mice lacking CD4 / A. Rahemtulla, W.P. Fung-Leung, M.W. Schilham, T.M. Kundig, S.R. Sambhara, A. Narendran, A. Arabian, A. Wakeham, C.J. Paige, R.M. Zinkernagel. // Nature. - 1991. -Vol. 353, № 6340. - P. 180-184.

381. Ge Q. Dependence of lymphopenia-induced T cell proliferation on the abundance of peptide/ MHC epitopes and strength of their interaction with T cell receptors / Q. Ge, V.P. Rao, B.K. Cho, H.N. Eisen, J. Chen // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - Vol. 98, № 4. - P. 1728-1733.

382. Roederer M. Interpretation of cellular proliferation data: avoid the panglossian / M. Roederer // Cytometry A. - 2011. - Vol. 79, № 2. - P. 95101.

383. Gerdes J. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation / J. Gerdes, U. Schwab, H. Lemke, H. Stein // International Journal of Cancer. - 1983. - Vol. 31, № 1. -P. 13-20.

384. Lopez F. Modalities of synthesis of Ki67 antigen during the stimulation of lymphocytes / F. Lopez, F. Belloc, F. Lacombe, P. Dumain, J. Reiffers, P. Bernard, M.R. Boisseau // Cytometry. - 1991. - Vol. 12, № 1. - P. 42-49.

385. Sallusto F. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions / F. Sallusto, D. Lenig, R. Forster, M. Lipp, A. Lanzavecchia // Nature. - 1999. - Vol. 401, № 6754. - P. 708-712.

386. Ritchie M.E. Limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies / M.E. Ritchie, B. Phipson, D. Wu, Y. Hu, C.W. Law, W. Shi, G.K. Smyth // Nucleic Acids Research. - 2015. - Vol. 43, № 7. - P. e47.