Новые подходы в антигенспецифической иммунотерапии злокачественных глином головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.28, кандидат медицинских наук Козлов, Юрий Петрович

• Козлов, Юрий Петрович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козлов, Юрий Петрович

СОДЕРЖАНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава lv Современное состояние проблемы» лечения внутримозговых злокачественных опухолей головного мозга (Обзор литературы).

1.1 .Эпидемиология; классификационные и гисто-биологические особенности^ внутримозговых злокачественных опухолей головного мозга

ЗОЕМ);.

1.2.Методы комплексного лечения ЗОГМ на современном этапе и результаты.

1.3 .Роль иммунотерапии (ИТ) в комплексном лечении ЗОГМ и перспективы. . 113;1!.Иммунный4:ответпри?ЗОРМ;.'.

I 1.3;2.Мёханизмы иммунологической защиты при опухолевом росте.

V Г.З.З.Иммунодепрессияпри ЗОГМ:.30

1 1.3.4.Иммунотерапевтичекие;стратегии.

1.3.4Л.Неспецифическая активная-ИТ.32:

I 1.3.4.21Специфическая активная ИТ. i ■ ■

1.3.4.3.Адоптивная ИТ (специфическая и неспецифическая).

1.3.4.4;Усилениераспознаваемости;оп^олевого антигена.

1.3.4.5.0птимизация презентации оп5^холевого антигена.

Резюме.

Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования;.

5 2.Г.Характеристикаклинического материала.

2.2.Используемая аппаратура;.

2.3;Методика оперативного лечения.

2.4.Иммунологические методы исследования.

2.4.Г.Выделение мононуклеарных клеток (МНК).

2.4.21 Генерация;дендритных клеток. —

2.4.3. Фенотипическое исследование.

2.4.4. Аллостимуляторная активность ДК.

2.4.5. Экспрессия внутриклеточных цитокинов.

2.4.6. Продукция Thl/Th2 цитокинов.

2.5. Методика проведения комбинированной иммунотерапии.

2.6. Клинические методы исследования.

2.6.1. Исследование общего состояния больных.

2.6.2. Исследование качества жизни больных.

2.6.3. Исследование показателей выживаемости.

2.7. МРТ в визуализации головного мозга.

2.8.Морфологические методы верификации опухолей головного мозга.

2.9.Статистические методы исследования.

Глава 3. ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И ОЦЕНКА ГЕНЕРАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ОТВЕТА

3.1. Генерация IFNa-индуцированных дендритных клеток у больных злокачественными глиомами головного мозга.

3.2. Исследование функциональной активности IFNa-индуцированных дендритных клеток у больных злокачественными глиомами головного мозга.

Резюме.

Глава 4. Изучение клинической эффективности использования комбинированной иммунотерапии с использованием дендритных клеток в комплексном лечении внутримозговых злокачественных опухолей головного мозга.

4.1 .Сравнительный анализ клинических результатов лечения больных без применения и с использованием КИТ в комплексном лечении ЗОГМ.

4.1.1.Цитокиновые реакции у пациентов при проведении КИТ.

4.1.2.0ценка общего состояния больных ЗОГМ на фоне комплексного лечения с применением КИТ.

Резюме.

4.1.3.0ценка динамики качества жизни на фоне комплексного лечения с Ю применением КИТ Резюме.

4.1.4.Изучение послеоперационной летальности, показателей выживаемости у больных с внутримозговыми ЗОГМ.

4.2. МРТ-изображения в исследовании морфологического состояние 128 головного мозга влияния КИТ на течение опухолевого процесса и динамику отёка головного мозга

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы в антигенспецифической иммунотерапии злокачественных глином головного мозга»

Среди первичных опухолей головного мозга глиомы у взрослого населения составляют около 50%. Из них 55-57% являются злокачественными (Качков И.А., 1984, В.В.Ярцев с соавт., 1997; Ю.А.Зозуля с соавт., 1998; Олюшин В.Е., Улитин А.Ю., 1997; Савченко А.Ю. с соавт., 1997; Олюшин В.Е., 1994, 2004, ll.Ahsan et al., 1995; Yasargil M.G., 1996; F.G.Devis et al., 1996; Wrensch M.R. et al., 2000). В настоящее время выработан единый комплексный подход к лечению низкодифференцированных внутримозговых опухолей головного мозга, который включает оперативное вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию с использованием современных химиопрепаратов (Ромоданов А.П., 1983; Качков И.А., 1984; Mahaley Y.L. et al., 1989; Марченко С.В., 1997; Олюшин В.Е. и соавт., 1998, 2004, 2006; Желудкова О.Г. и соавт., 2004; Коновалов А.Н. и соавт., 2006; Кобяков Г. и соавт., 2006; Yasargil M.G;, 1996; Bernstein М., Berger M.S. 2000; Stupp R., et.all., 2005).

Тем не менее, средняя продолжительность жизни больных при низкодифференцированных глиомах остается даже с использованием новейшей химиотерапии темодалом низкой и варьирует, по данным разных авторов, в диапазоне от 9-12 до 25 месяцев (Г.А.Круминя, 1981; М.Янева, 1993; С.В.Марченко, 1997; Савченко А.Ю., 1997; А.Н.Коновалов, 1988; А.В.Голанов, А.Г.Коршунов, 1998; В.А.Лошаков, 1998; Олюшин В.Е. с соавт., 2000; Желудкова O.F. и соавт., 2004, Холодов Б. и соавт., 2006, Yen S.A. et al., 1999; Tjoa В.А., Salgaller M.L, 2000; Wrensch M.R. et al., 2000, Stupp R., et.all., 2005 ).

Согласно данным литературы, перспективы улучшения результатов лечения злокачественных опухолей в общей хирургии связывают с сочетанием хирургических подходов с методами иммунотерапии. При этом предполагается, что комбинация различных иммунотерапевтических подходов может существенно повысить эффективность иммунотерапии. Так, например, включение в комплекс лечения метода комбинированной иммунотерапии, основанного на сочетании адоптивной иммунотерапии с курсом цитокинотерапии, позволяет 2-кратно увеличить показатели 2-летней выживаемости у больных злокачественными опухолями головного мозга (Никонов С.Д. и соавт., 2000, Центнер М.И. и соавт., 2002). Однако в более поздние сроки: у больных отмечается возникновение рецидивов, что свидетельствует о целесообразности поддержания противоопухолевого иммунитета по завершении курса комбинированной иммунотерапии и диктует необходимость разработки более эффективных методов генерации цитотоксических лимфоцитов для элиминации опухолевых клеток.

В связи с этим значительный интерес представляет включение в программу иммунотерапии дендритных клеток (ДК). ДК являются* наиболее профессиональными антигенпрезентирующими клетками, способны преодолевать толерантность к опухолевым антигенам и ' запускать эффективный- иммунный ответ, приводящий к регрессии опухоли у экспериментальных животных (Wallenfriedman и соавт., 1999; Ashley, Faiola, 1997); Исходя-из этого можно полагать, что использование ДК, нагруженных опухолевыми антигенами, для генерации цитотоксических лимфоцитов и вакцинации после удаления опухоли позволит значительно повысить эффективность апробированного ранее протокола комбинированной иммунотерапии.

Традиционно ДК генерируют путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток (МНК) в присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-—4. Однако в последнее время было показано, что ДК могут быстро генерироваться при культивировании с ГМ-КСФ и ИФН-а. Полученные в этом случае ДК, названные «интерфероновыми» ДК (ИФН-ДК), имеют ряд преимуществ (быстрее генерируются, характеризуются высокой способностью к захвату антигена, сохраняют стабильность в отсутствие цитокинов, имеют более высокую миграционную активность и эффективно стимулируют клеточный иммунный ответ) (Santini: S., 2004, Parlato S., 2001). Несмотря на эти достоинства, ИФН-ДК в клинической практике до сих пор не апробировались. Таким образом, исследование возможности применения этих клеток представляется, несомненно, актуальным. Учитывая данные об изменении количества и функций ДК и их предшественников при опухолевом росте, одним из принципиальных вопросов при этом является выяснение возможности генерации ИФН-ДК у больных ЗОГМ и оценка их полноценности.

Исходя из вышеизложенного, была сформулирована цель настоящей работы: на основании изучения возможности генерации дендритных клеток и их характеристики у больных злокачественными глиомами головного мозга разработать метод комбинированной иммунотерапии с применением дендритных клеток и оценить его клиническую эффективность в комплексном лечении больных с данной патологией. Задачи исследования:

1. Исследовать возможность генерации интерферон а - индуцированных ДК (ИФН-ДК) у больных ЗОГМ и оценить их фенотипические и функциональные свойства.

2. Изучить возможность развития противоопухолевого иммунного ответа у больных ЗОГМ на фоне комбинированной иммунотерапии с использованием ИФН-ДК.

3. На основании, магнитно-резонансной томографии (МРТ) изучить морфологическое состояние головного мозга до, во время и после проведения комбинированной иммунотерапии (КИТ) с использованием дендритных клеток.

4. По данным изучения общего состояния больных, индекса качества жизни по шкале Карновского, показателей выживаемости провести сравнительное исследование результатов комплексного лечения в группах больных, получавших и не получавших КИТ.

Научная новизна исследования

Впервые проведено детальное исследование ДК, генерируемых в присутствии ГМ-КСФ и ИФН-а у больных ЗОГМ, и показана, принципиальная возможность генерации ИФН-ДК у пациентов с глиальными внутримозговыми опухолями. Популяция генерируемых ИФН-ДК больных имеет ряд фенотипических особенностей, в частности, характеризуются умеренным повышением содержанием ДК с маркерами моноцитов (CD 14+) и незрелых ДК (CDla+) и снижением зрелых ДК (CD83+) , что отражает некоторую задержку дифференцировки и созревания: Тем не менее, ИФН-ДК обладают сохранной антигенпрезентирующей функцией, в частности, схожей с таковош у доноров, аллостимуляторной активностью ДК и способностью презентировать антигены очищенного туберкулина и белки опухолевого лизата. Кроме того, ИФЩДК больных обладают выраженной индуцирующей активностью в отношении; продукции интерферона у,, т.е. эффективно стимулируют Thl, особенно в культурах примированных Т-клеток. При этом проведение комбинированной иммунотерапии с использованием ИФН-ДК сопровождается развитием сенсибилизации к лизату ауто логичных опухолевых клеток как in vitro; так и in vivo.

Разработан новый «Способ иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга» (патент на изобретение № 2262941 по заявке № 2004100550 с приоритетом от 05.01.04).

Впервые проведена клиническая: апробация ИНФ-индуцированных ДК и изучены результаты комплексного лечения- больных с внутримозговыми злокачественными опухолями головного мозга (глиобластомами и астроцитомами III степени анаплазии) с использованием комбинированной иммунотерапии с применением дендритных клеток.

Практическая значимость работы

Разработанный новый метод иммунотерапии с ДК, наряду с хорошей переносимостью, в комплексе с хирургическим лечением и лучевой терапией позволяет улучшить клинические результаты, лечения больных со злокачественными глиомами.

Внедрение в практику

Для практического здравоохранения по теме диссертации издано пособие для врачей «Комбинированная иммунотерапия с использованием дендритных клеток в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга».

Полученные в результате выполнения настоящей работы оригинальные разработки внедрены в практику нейрохирургических отделений Новосибирского НИИТО.

Основные положения; выносимые на защиту:

1. Из периферической крови пациентов со злокачественными глиомами головного мозга возможна генерация ИФНа-индуцированных дендритных клеток, которые, несмотря на некоторые фенотипические особенности, характеризуются функциональной полноценностью и индуцируют у больных сенсибилизацию к белкам, содержащимся в лизате опухолевых клеток.

2. Метод комбинированной иммунотерапии с использованием ИФНа-индуцированных дендритных клеток хорошо переносится больными и не ведет к ухудшению морфологического состояния головного мозга.

3. Разработанный способ комбинированной иммунотерапии с использованием дендритных клеток улучшает общее состояние больных, качество жизни и увеличивает показатели выживаемости.

Апробация работы состоялась 30.10.2006 г. на расширенном заседании Ученого совета Новосибирского НИИТО.

Основные положения работы доложены:

1. На всероссийской научно - практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения». Ленинск - Кузнецкий, 2003 г. 2. На Всероссийской конференции «Комбинированное лечение опухолей головного мозга». Екатеринбург, 2004 г. З.На международной конференции «Новые оперативные технологии (анатомические, экспериментальные и клинические аспекты). Томск, 2004 г. 4. XII

Симпозиуме японо — российского обмена. Красноярск, 2005 г. 5; На всероссийской научно — практической конференции «Поленовские чтения». Санкт — Петербург, 2006 г. 6. На пятнадцатой научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск, 2006 г. 7. Joint meeting of the French and Russian Societies of Neurosurgery (Caen, France, 2006 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ. Из них 1 - за рубежом, 2 -в центральном издании.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана в традиционном стиле, состоит из введения, 4 глав,-заключения, библиографического указателя и приложения, изложена на 185 страницах машинописи, иллюстрирована 27 рисунками и 36 таблицами. В указателе литературы приводится 112 отечественных и; 182 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Нейрохирургия», Козлов, Юрий Петрович

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная иммунотерапия, включающая системное введение цитокинов, локорегиональное введениее естественных и антигенспецифических цитотоксических лимфоцитов в комбинации с ронколейкином с последующим курсом вакцинаций дендритными клетками, нагруженными опухолевыми антигенами, является новым дополнительным методом комплексного лечения больных ЗОГМ

2. Генерируемые в присутствие GM-CSF и INF-a «интерфероновые» ДК (IFN-ДК) больных ЗОГМ фенотипически характеризуются умеренно выраженными признаками задержки созревания, однако обладают сохранной антигенпрезентирующей функцией и способностью к активации Thl ответа.

3. Проведение комбинированной иммунотерапии с использованием дендритных клеток сопровождается появлением сенсибилизации к опухолевым антигенам, что свидетельствует о развитии противоопухолевого иммунного ответа.

4. Проведение комбинированной иммунотерапии с использование ДК не сопровождается развитие выраженных побочных реакций и характеризуется хорошей переносимостью, о чем свидетельствует отсутствие признаков ухудшения морфо-функционального состояния головного мозга и значимое улучшение общего состояния пациентов.

5. Комбинированная иммунотерапия с использование ДК позволяет повысить эффективность лечения больных ЗОГМ, что подтверждается улучшением качества их жизни и значимым увеличением показателей 1-, 2-х и 3-летней выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лечение глиобластом и астроцитом III степени анаплазии должно быть комплексным и включать в себя оперативное вмешательство, направленное на максимально «радикальное» удаление опухоли, комбинированную иммунотерапию и курс лучевой терапии с СОД 45-60 Гр.

Первый этап КИТ (иммуномодуляция) необходимо начинать уже в раннем послеоперационном периоде, с 3-7 суток после операции. Второй этап состоит из четырех сеансов локорегионального введения активированных МНК с ронколейкином. После окончания второго этапа удаляют катетер из мозга и через 1-3 суток больного выписывают из стационара. Третий этап КИТ - вакцинацию дендритными клетками-целесообразно проводить в амбулаторных условиях, не совмещая с проведением лучевой или химиотерапии.

Потивопоказано проведение КИТ при выраженном послеоперационном отёке головного мозга и тяжелой декомпенсированной анемии. Относительными противопоказаниями являются: детский и старческий возраст (до 12 и после 70 лет), миелодепрессия различного происхождения, низкий (менее 50 баллов) исходный и послеоперационный индекс качества жизни (ИКЖ) по шкале Карновского, инфицирование кожных покровов в области операции. Использовать метод с осторожностью необходимо при сообщении туморозной полости с желудочковой системой мозга. Следует дополнительно назначать антигистаминные препараты в обычной дозировке для предотвращения цитокиновых реакций вследствие всасывания введенных цитокинов хориоидальным сплетением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козлов, Юрий Петрович, 0 год

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука, 1991.-168 с.

2. Авцын А.П., Вихерт Т.М., Касумова С.Ю. Международная гистологическая классификация опухолей центральной нервной системы (ВОЗ). //«Вопросы нейрохирургии.-1981.- №2.- G.45-51.

3. Агаларов А.Б. Гистопатология заживления мозговой ткани после удаления опухолей полушарий большого мозга: Дис. Д-ра мед. наук. М., 1966.- 312с.

4. Апинис Т.А., Апшкалне Д.Л., Шилевиц Э.Р., Пуринып И.Ж. Клинические аспекты применения фторафура у больных с нейроэктодермальными опухолями головного мозга. //«Экспериментальная и клиническая фармакотерапия». Рига, 1977. - С.218-223.

5. Арутюнов А.И. О современном состоянии учения о клинике и диагностике опухолей головного мозга. // «Опухоли головного мозга»-М., 1970.-С.4-11.

6. Бабчин И.С., Бабчина И.П. Клиника и диагностика опухолей головного и спинного мозга. Л.: Мед., 1973. - 184 с.

7. Бабчин И.С., Кривошеина Ю.П. Повторные операции при продолженном росте внутримозговых нейроэктодермальных опухолей. //«Вопросы нейрохирургии».-1971. №4. - С. 57-61.

8. Бадмаев К.Н., Игнатьева Н.А., Камалова Г.М. и др. хирургическое лечение злокачественных опухолей головного мозга с расщепленным курсом облучения. //В кн.: «Научная конференция нейрохирургов УССР: тезисы докладов.- Киев, 1975. С. 124-126.

9. Ю.Бадмаев К.Н., Смирнов Р.В. Радионуклеидная диагностика и лучевая терапия заболеваний нервной системы.- М., 1982. 168 с.11 .Боголепов Н.К., Иргер И.М., Гречко В.Е. Клиническая энцефалография. — М., 1973.-216 с.

10. Бродская И.А. О делении' клеток нейроэктодермальных опухолей мозга различной степени злокачественности.//В кн.: «Морфология». — Киев, 1974.-С.3-8.

11. Верещагин Е.И. Механизмы цитокиновых реакций в ЦНС: Дис. Д-ра мед. наук.-Новосибирск, 1998. 312 с.

12. Верхоглядова Т.П. Гистобиологические особенности макроглиальных опухолей различной степени злокачественности .//В кн.: «Труды I съезда патологоанатомов УССР, 1970». Киев, 1971. - С.97-100.

13. Верхоглядова Т.П., Семенова В.М. Некоторые особенности пролиферативной активности макроглиальных опухолей мозга в культуре ткани.// «Вопросы нейрохирургии».- 1982. №3. - С. 36-41.

14. Виноградова И.Н. Результаты хирургического лечения глиом больших полушарий мозга в зависимости от их топографического расположения. //«Вопросы нейрохирургии».- 1972. №1. - С. 20-25.

15. Власов А.А., Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями. // Российский мед. журнал.- 1996.-№ 6.- С. 17-19.

16. Волынкин Н.М., Габибов Г.А., Куклина АС. и др. К вопросу хирургического лечения опухолей макроглиального ряда больших полушарий головного мозга. //«Вопросы нейрохирургии». 1970. - №1.- С.42-45.

17. Воронина С .С., Пелевина И.И. Радиочувствительность и лучевая терапия:Ч.1.-Л.,1976.- С.24.

18. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. Л., 1982.-152с.21 .Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. -Таганрог: Издательство ТРТУ, 1997.-252с.

19. Горбачева Л.Б., Горьков В.А., Чернов В.А., Шиятая O.K. Химиотерапия злокачественных новообразований.//® кн.:«Итоги науки и техники»:серия онкология- т.12.-М.,1982.-С.317.

20. Гордеева Л.А., Тимофеева Т.В., Галкина Т.С., Щербакова Е.Я. и др. Оценка эффективности полихимиотерапии глиальных опухолей головного мозга.//«Вопросы нейрохирургии».-1987.-№5.-С.18-24.

21. Городилова В.В. Иммунокомпетентность и иммунотерапия больных злокачественными новообразованиями. Кемерово, 1981.-С.26-38.

22. ЗО.Земская А.Г., Габриэлян А.С., Гармашов Ю.А. Злокачественные внутримозговые опухоли больших полушарий головного мозга.//В кн.:«Новое, прогрессивное в практику здравоохранения». - Ульяновск, 1981. - С.134-137.

23. ЗЗ.Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Интраоперационная лучевая терапия. Томск,1999.- С.41-47.

24. Иргер И.М. Нейрохирургия. М., 1982. - С. 126-177.

25. Катагидзе З.Г., Нечушкина И.В. Неспецифические иммуностимуляторы в иммунотерапии опухолей. Рига, 1985. - 94 с.

26. Качков И.А. Комбинированная терапия злокачественных глиальных опухолей. //Современные аспекты диагностики и лечения опухолей головного мозга: Сборник статей Всесоюзного научного общества нейрохирургов. М., 1984. - С.86-91.

27. Качков И.А., Лясс Ф.М., Пелевина И.И. Крупно фракционное облучение, метронидазол и индивидуальная чувствительность глиом к их действию. //Материалы III Всесоюзного съезданейрохирургов.-М.,1983.-С.76.

28. Качков И.А., Торботряс H.JI., Раевская С.А. Объективная ремиссия при лучевой терапии неудаленных злокачественных глиом. //«Вопросы нейрохирургии».-! 986.-№2.-С.54-57.

29. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. -Санкт-Петербург:"Гиппократ", 1992.-256 с.

30. Кислицын Ю.В. Проницаемость гематоэнцефалического барьера у нейроонкологических больных в послеоперационном периоде. //«Вопросы нейрохирургии». 1999. - №1. - С.25-27.

31. Китаев М.И., Мурзалиев A.M., Мамытов М.М. Иммунологические сдвиги при опухолях головного мозга.// В кн.: «II Всесоюзный съезд нейрохирургов».-М., 1976.- С.431 -432.

32. Коновалов А.Н., Сировский Э.Б., Корниенко В.Н., Ингорокова Г.И., Лобанов С.А. Послеоперационный отек при опухолях мозга. //Нейрохирургия.-1989.- №1. С.2-7.

33. Корейша Л.А., Раппопорт М.Ю., Виноградова И.Н. Хирургическое лечение глиом больших полушарий головного мозга, показания и результаты //XVI Всесоюзн. Конф. Нейрохирургов: Тез. докл. М., 1967. - С.32-46.

34. Коршунов А.Г., Голанов А.В., Сычева Р.В., Пронин И.В., Л.М.Фадеева. Прогностическое значение онкоассоциированных белков и апоптоза в глиобластомах больших полушарий головного мозга. //«Архив патологии»-2000.- №1.-С.7-11.

35. Круминя Т.А., Полихимиотерапия в комплексном лечении больных с глиальными опухолями головного мозга: Дис. канд. мед. наук. Рига, 1981. -196 с.

36. Крыжановский Г.Г. Общая патофизиология нервной системы. М., 1997350 с.

37. Леплина, О.Ю. Частично-зрелые дендритные клетки как потенциальная основа для индукции противоопухолевого ответа у больных злокачественными глиомами / О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова, Ю.П. Козлов, и др. // Мед. иммунология. 2005. - Т.7, № 4. - С. 365-374.

38. Лисяный Н.И. Гуморальный и клеточный иммунитет у больных с лево- и правосторонними внутримозговыми опухолями. //«Вопросы нейрохирургии».- 1989 №2. - С.ЗЗ.

39. Лисяный Н.И., Мамытов М.М. Изменение иммунологических показателей у больных с опухолями головного мозга. //«Вопросы нейрохирургии». — 1985.- №6. С.15-19.

40. Лисяный Н.И., Ромоданов С.А., Трош Р.М. и др. Изменение иммунного статуса у больных с опухолями головного мозга в до- и послеоперационном периоде.//«Вопросы нейрохирургии». 1991. - №4. - С.23-25.

41. Лихтерман Л.Б. Клиническая диагностика опухолей больших полушарий головного мозга. М., 1979. 242 с.

42. Маджидов Н.М., Рольник Н.Я., Довгялло-Галачьян Е.М. Опухоли головного мозга ганглиозно-клеточного происхождения. Ташкент: Медицина, 1977. - 160 с.

43. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга. М., 1986 - 160 с.

44. Малашхия Ю.А., Ломджария Л.Д., Сигуа О.А. некоторые показатели состояния Т- и В- систем иммунитета при опухолях головного мозга.//«Иммунология».- 1981.-№2.- G.71-72.

45. Малашхия Ю.А., Надарешвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малашхия В.Ю. Мозг как орган иммунитета. //Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1999.-Т.99. №9. - С.62-63.

46. Малашхия Ю.А., Геладзе М.Г. // К иммунологической функции микроглии. Современные проблемы физиологии нервной и мышечной системы. - Тбилиси, 1986. - С. 102-103.

47. Марченко С.В. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997.-24 с.

48. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение). СПб., 1998. - С.11—40.

49. Международная классификация онкологических болезней ВОЗ (МКБ-0).-2-е изд.-Женева, 1995.-С. 112.

50. МКБ-10 (Краткий вариант, основанный на Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10-го пересмотра, принятой 43-ей Всемирной Ассамблеей здравоохранения). -М., 1996.

51. Нейман И.М. К вопросу о «прогрессии» опухоли.//«Вопросы онкологии».-1973. №4. - С.92.

52. Онопченко В.П. Комплексное лечение глиом головного мозга. //Материалы II съезда нейрохирургов России в г. Нижний Новгород 16-19 июня 1998.- СПб, 1998.-С.149.

53. Петерсон Б.Е. Онкология.- М., 1980. С.408-419.

54. Подляшук Л.Д. Рентгенотерапия злокачественных опухолей. -М.: Медгиз, 1952. С.208-215.

55. Поленов А.Л., Бабчин И.С. Опухоли головного мозга, патология и классификация.//В кн.:«Основы практической нейрохирургии».-Л.,1954 — С.143-164.

56. Пуриньш Ю.И. Внутриартериальная длительная химиотерапия в комбинированном лечении злокачественных глиом головного мозга: Автореф. дис.канд. мед. наук Киев, 1984. - 20 с.

57. Рагайшене В.Н. Эффективность послеоперационной лучевой терапии мультиформных глиобластом в зависимости от дозного распределения.//«Мед. радиология».-1974.-№ 5-С.47-54.

58. Раздольский И .Я. Опухоли головного мозга. Л.: Медгиз, 1954. - 352 с.

59. Ромоданов А.П., Мосийчук Н.М. Нейрохирургия. Киев, 1990. - С.38-81.

60. Ромоданов А.П., Рудняк К.Э. Современные проблемы диагностики и лечения злокачественных опухолей мозга по данным зарубежной литературы.// «Вопросы нейрохирургии».- 1976. №6. - С. 54-57.

61. Ромоданов А.П., Соснов Ю.Д. Некоторые методические принципы в химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга. //«Вопросы нейрохирургии»-1973.-№5 -С. 14-18.

62. Ромоданов А.П., Соснов Ю.Д., Щеглов В.И. Опыт химиотерапии злокачественных опухолей путем эндолюмбального введения метотрексата.// «Вопросы нейрохирургии».-1975.-№11.-С.32-35.

63. Ромоданов С.А., Аннин Е.А., Миргородский О.А. Отдаленные результаты хирургического лечения злокачественных глиом головного мозга. // II съезд невропатол., нейрохир. и психиатр. ЭССР: Тез. докл. Таллин, 1984. — Т.1. — С.133-134.

64. Руководство по Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти. IX пересмотр 1975 г. ВОЗ. Женева, 1980. - Т.1. — С.649-671.

65. Савченко А.Ю. Глиомы головного мозга. Омск, 1997. - 312 с.

66. Савченко А.Ю., Захарова Н.С., Лапчик С.М. Эпидемиологический анализ опухолей мозга астроцитарного ряда //Материалы научно-практической конференции.- Омск, 1990. Т.2. - С.65-66.

67. Савченко А.Ю., Захарова Н.С. Принципы лечения больных с глиомами головного мозга.// Второй съезд нейрохирургов Российской федерации. Материалы. Нижний Новгород, 1998. - С.110-111.

68. Самад X. Особенности иммунного статуса при супратенториальных опухолях головного мозга. //Первый съезд нейрохирургов Российской Федерации, Екатеринбург, 14-17 июня 1995г.: Тез. докл. — Екатеринбург, 1995.-С.234.

69. Самойлов В.И. Диагностика опухолей головного мозга-М., 1985.—304 с.

70. Самотокин Б.А., Киселевский B.JI. Об озлокачествлении нейроэктодермальных опухолей головного мозга после операции.//В кн.: «Всесоюзная конференция нейрохирургов». М., 1960. - С.406^412.

71. Свадовский А.И., Шарыпова Т.Н., Моргунов В.А., Ганнушкина И.В. Современная цитокиновая иммунотерапия в комбинированном лечении внутримозговых опухолей головного мозга. //Сборник научных трудов I съезда нейрохирургов России-1996.- С.56.

72. Смирнов М.Н., Егорова В.Н. Ронколейкин эффективный иммуномодулятор для лечения иммунодефицитов различной этиологии. //«Человек и лекарство». Тез. докл. III Российского Национального Конгресса 16-20 апреля 1996 г. Москва, 1996. - С.294.

73. Соснов Ю.Д. Комбинированное лечение злокачественных глиальных опухолей больших полушарий головного мозга: Дис. Д-ра мед. наук. Киев, 1981.-340 с.

74. Тайцлин В.И., Сипитый В.И., Инис В.С, Френзель JI.M., Шафранский A.M. Состояние иммунитета и содержание средних молекул в крови у больных с опухолями головного мозга. // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1991. - Т.91. - №6, - С. 81-84.

75. Тотолян А.А. Иммунологические эффекты Ронколейкина in vitro и in vivo. // «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге '98»: Тезисы 2-ой Международной научной конференции 26 29 мая 1998 г. - СПб., 1998. - С.28.

76. Тюрин Ю.Н., Макарова А.А. Анализ данных на компьютере /Под ред. В.Э. Фигурнова. М.: ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. - 384 с.

77. Угрюмов В.М., Бадмаев К.Н., Чайка Т.В. и др. Отдаленные результаты комплексного (хирургического и лучевого) лечения больных с опухолями головного мозга.//В кн.: «Вопросы клинической невропатологии и психиатрии».- Вып.8.-Тарту, 1971. С. 142-145.

78. Угрюмов В.М., Жагрин А.Г., Никуленко E.JI. и др. Ранняя диагностика и комплексное хирургическое и лучевое лечение астроцитом больших полушарий мозга. // XVI Всесоюзн. Конф. Нейрохирургов: Тез. докл. М., 1967.-С. 9-17.

79. Улитин А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организации медицинской помощи больным с данной патологией: Автореф. дис.канд. мед. наук-С.-П6.Д997.-С.23.

80. ЮЗ. Филипов Ф.В. Попытка лечения антирабической вакциной больных с мультиформной глиобластомой. //«Вопросы нейрохирургии»,-1988.-№3-С.38-40.

81. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. — М., 1976.-226 с.

82. Хоминский Б.С. Гистологическая диагностика опухолей нервной системы. -М., 1969. 220 с.

83. Хонина, Н.А. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у больных со злокачественными опухолями головного мозга / Н.А. Хонина, М.И. Центнер, О.Ю. Леплина, и др. // Вопр. онкологии. 2002. - Т. 48, № 2. -С. 196-201.

84. Чайка Т.В. Морфологические основы онкостатического и онколитического эффекта послеоперационной лучевой терапии нейроэктодермальных опухолей.//В кн. «Нейрохирургия».- Л., 1967.-С;67—84.

85. Чайка Т.В., Кривошеина Ю.П., Волков А.А. и др. Морфологические основы комбинированного лечения опухолей мозга. //Научная конференция нейрохирургов УССР: Тезисы докладов-Киев,1975-С.164-166.

86. Шевченко Л.А., Сливко Э.И., Левада О.А. Клиническая характеристика двигательного дефицита. //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1996.-№6.-С.16-18.

87. Шмидт Е.В., Верещагин Н.В., Миловидов Ю.К. и др. ЯМР-томография. — М., 1983.-252с.

88. Ярцев В.В. О значении перифокальной зоны внутримозговых опухолей.//Материалы конференции молодых нейрохирургов.-Минск,1967 — С. 142-143.

89. Ярцев В.В., Коршунов А.Г., Непомнящий В.П. Некоторые аспекты эпидемиологии и классификации опухолей нервной системы. //«Вопросы нейрохирургии»-!997.-№3.- С.9-13.

90. Abhaya V., Bernstein M. Stereotatic biopsy: in «Neuro Oncology The Essentials» Edited by Mark Bernstein & Mitchel S. Berger. - Thieme Medical Publishers, Inc.- New York, 2000.-P. 122-129.

91. Afra D. Treatment of supratentorial glioma reccurencies with reoperation and chemetherapy.//Abstr. 7th Intern. Congr. Neurol. Surg.-Munchen,1981.-P.143.

92. Ahsan H., Neugut A.I., Bruce J.// Trends in incindence of primary malignant brain tumors in USA, 1981-1990. Int. J. Epidemiol.-1995.-Vol.24.-P.1078-1085.

93. Akasaki Y., Kikuchi Т., Homma S., Abe Т., Kofe D., Ohno T. Antitumor effect of immunizations with fusions of dendritic and glioma cells in a mouse brain tumor model. //J.Immunother.-2001 .-Vol.24.-№2.-P. 106-113.

94. Altman J.D., Moss P.A., Goulder P.J., Barouch D.H., McHeyzer-Williams M.G., Bell J.L, McMichael A.J., Davis M.M. Phenotypic analysis of antigen-specific T-lymphocytes.//Science.-1996.-Vol. 274.-P.94-96.

95. Ammirati M., Galicich J.H., Arbit E., Liao Y. Reoperation in the treatment of recurrent intracranial malignant gliomas. //Neurosurg.-1987.-Vol.21.-№5.-P.607-614.

96. Avellanosa A.V. et al. Treatment of malignant gliomas. //Cancer (Philad.).-1979 Vol.44.-№3.-P.839-846.

97. Baar, J. Clinical applications of dendritic cell cancer vaccines / J. Baar // Oncologist.- 1999.-Vol. 4.-P. 140-144.

98. Bailey P., Cushing H.A. Classification of Tumors of the Glioma Group. -Philadelphia, 1926.-P. 12.

99. Banchereau, J. Dendritic cells and control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinmann//Nature 1998.-Vol.392.-P. 245-252.

100. Bansal K., Engelhard H.H. Gene therapy for brain tumors. //Curr. Oncol. Rep.-2000.-Vol.5.-P.463-472.

101. Barba D., Saris S.C., Holder C., Rosenberg S.A., Oldfield E.H. Intratumoral LAK-cell and interleukin-2 therapy of human gliomas. //J.Neurosurg.-1989.-Vol.70.-№2.-P.175-182.

102. Barker C.F., Billingham R.E. Immunologically privileged sites. //Adv. Immunol.-1977.-Vol.25.-P.51-54.

103. Bella, S.D. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-a / S.D. Bella, S. Nicola, A. Riva, et al. // J. Leukoc. Biol. -2004. Vol. 75. - P.106-116.

104. Bergmann L., Mitron P.S. //Cytokines in cancer therapy.- Contrib. Oncol. Basel, Karger, 1994 Vol. 46. - P.l-10.

105. Bernstein M., Berger M.S. (Ed.) Neuro-oncology The Essentials. Thieme Medical Publishers, Inc.-New York, 2000. - 508 p.

106. Bhagwati S.N. Treatment of glioma with intratumoral instillation of autologous lymphocytes. //Childs. Nerv. Syst.-1989.-Vol.5.-№1.-P.38-40.

107. Bodmer S., Huber D., Heid I., Fontana A. Human glioblastoma cell derived transforming growth factor-beta2: evidence for secretion of both high and low molecular weight biologically active forms. //J. Neuroimmunol. 1991.- Vol.34.-№1.- P.33-42.

108. Bosnes V., Hirschberg H. Immunomagnetic separation of infiltrating T-lymphocytes from brain tumors. //J. Neurosurg.-1989.-Vol.71 .-№2.-P.218-223.

109. Burger P.C., Green S.B. // Patient age, histologic features, and length of survival in patients with glioblastoma multiforme. Cancer (United States), 1987. - Vol. 59. - №9.-P.1617-1625.

110. Brooks W.H., Latta R.B., Mahaley M.S., et al. Immunobiology of primary intracranial tumors. //J. Neurosurg.-1981 .-Vol.54.-P.331-337.

111. Brooks W.H., Markesberg W.R., Gupta G.D., Roszman T.L. Relationship of lymphocyte invasion and survival of brain tumor patients .//Ann. Neurol.-1978.-Vol.4.-P.219-224.

112. Brooks W.H., Netsky M.G., Normansell D.E., Horwitz E.A. Depressed cell-mediated immunity in patients with primary intracranial tumors. //J.Exp.Med.-1972.-Vol.136.-P.1631.

113. Carter C.D., Hancock B.W., Rees R.C. The augmentation of lymphokine-activated killer activity, following pulsing of human peripheral blood mononuclear cells with recombinant human interleukin-2. //Cancer Immunol. Immunother.-1992.-Vol.35 .-P.264-270.

114. Cianfriglia F., Pompili A., Riccio A., Grassi A. //CCNU-chemotherapy of hemispheric supratentorial glioblastoma multiforme. Cancer (United States, Philad.), 1980—Vol.45 .-№6.-P. 1289-1299.

115. Click R.P., Lichtor Т., Kim T.S., Ilangovan S., Cohen E.P. Fibroblasts genetically engineered to secrete cytokines suppress tumor growth and induce antitumor immunity to a murine glioma in vivo. //Neurosurg. 1995. - Vol.36. -P.548-555.

116. Coley W.B. The treatment of malignant tumours by repeated inoculations of erisipelas: with a report often original cases. //Am. J. Med. Sci. 1893. - Vol.105.-P.487-492.

117. Constantinovici A., Savu S., Cristescu M. et al. A comparative study of the operative, non-operative and combined treatment of malignant gliomas./^111 Intern. Congr. Neurol. Surg., SanPaolo, 1977.-Exp. Med., 1977.-ICS №418.-P. 159.

118. Constantinovici A., Barber D., Cristescu M., Savu S. Our experience in the chemo-radio-surgical treatment of the primary malignant cerebral tumors.///111 Intern. Congr. Neurol. Surg., Munchen, 1981. Neurochirurgia, Suppl., 1981. -P.363.

119. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. //Trends in Immunology.-2001 .-Vol.22.-№l 1 .-P.633-640.

120. Coulie P. Human tumour antigens recognized by T-cell: new perspectives for anti-cancer vaccines. //Mol. Med. Today.-1997.-Vol. 3.-P.261-268.

121. Cserr H.F., Knopf P.M. Cervical lymphatics, the blood-brain barrier and the immunoreactivity of the brain: a new view. /Яттипо1. Today.-1992.-Vol. 13.-P.507.

122. Cushing H. Intracranial tumors. Berlin: Springfield, 1932. - 218 p.

123. Davis E.J., Foster T.D., Thomas W.E. Cellular forms and functions of brain microglia. //Brain Res. Bull., 1994.- Vol.34. P.73-78.

124. Dermott M.W. Image-Guided Surgery: in «Neuro Oncology The Essentials» Edited by Mark Bernstein & Mitchel S. Berger. - Thieme Medical Publishers, Inc.-New York, 2000.-P. 122-129.

125. Devita V.J.R. Principles of chemotherapy. //In cancer principles and a practice of oncology.-1997.-PA, US A.-P.276.

126. Diemath H.E., Hausmaniger H. Local intraoperative chemotherapy after removal of glioblastomas.//?111 Intern. Congr. Neurol. Surg., Munchen, 1981 — Neurochirurgia, Suppl., 1981 -P.363.

127. Dietrich P., deTribolet N. Immune response against malignant astrocytic tumors and related therapy. //In: Raffel C., Harsh G.R., eds. The Molecular Basis of Neurological Disease.- Baltimore:Williams & Wilkins.- 1996.-P.211-237.

128. Dietrich P.Y., Walker P.R., Saas P., de Tribolet N. Immunobiology of gliomas: new perspectives for therapy. //Ann. W. Acad. Sci.-1997. Vol. 824.-P.124-140.

129. Elliott L., Brooks W., Roszman T. Role of interleukin-2 (IL-2) and IL-2 receptor expression in the proliferative defect observed in mitogen-stimulated lymphocytes from patients with gliomas.//CNI, 1987.-Vol.78.- P.919-922.

130. Engelhard H.H. Brain Tumors And Blood-Brain Barrier: in «Neuro — Oncology The Essentials» Edited by Mark Bernstein & Mitchel S. Berger. -Thieme Medical Publishers, Inc.-New York, 2000. P.49-53.

131. Fabry Z., Raine C.S., Hart M.N. Nervous tissue as an immune compartment: the dialect of the immune response in the CNS.//Immunol.Today.-1994.-Vol.l5.-P.218-224.

132. Fakhrai H., Dorigo 0., Shawler D.L., et al. Eradication of established intracranial rat gliomas by transforming growth factor beta antisense gene therapy. //Proc. Nation. Acad. Sci. USA-1996.-Vol.93.-P.2909-2914.

133. Fathallah-Shaykh H.M., Gao W., Gho M., Herrera M.A. Priming in the brain, an immunologically privileged organ, elicits anti-tumor immunity. //Int.J.Cancer-1998.-Vol.75 .-№2.-P.266-276.

134. Farkkila M., Jaaskelainen J., Kallio M. et al. Randomised, controlled study of intratumoral recombinant y-interferon treatment in newly diagnosed glioblastoma. //Br J.Cancer.-1994.-Vol.70.-P. 138-141.

135. Fenstermaker, R.A. Immunotherapeutic strategies for malignant glioma / R.A. Fenstermaker, MJ. Ciesielski // Cancer control. 2004. - Vol. 11. - P. 181190.

136. Gansbacher В., Bannerji R., Daniels В., et al. Retroviral vector-mediated gamma-interferon gene transfer into tumor cells generates potent and long lasting antitumor immunity. //Cancer Res.-1990.- Vol.50.-P.7820-7825.

137. Giulian D., Corpuz M., Chapman S., Mansouri M., Robertson C. // Reactive mononuclear phagocytes release neurotoxins after ishemic and traumatic injury to the central nervous system/ J.Neurosci Res.-1993 Vol.36.-№6.- P.681-693.

138. Graf M.R., Prins R.M., Merchant R.E. IL-6 Secretion by a Rat T9 Glioma Clone Induces a Neutrophil-Dependent Antitumor Response with Resultant Cellular, Antiglioma Immunity. //The Journal of Immunology .-2001.-Vol. 166.-P.121-129.

139. Hayes R.L. The cellular immunotherapy of primary brain tumors. //Rev. Neurol: (Paris).-1992.-Vol. 148.-№6-7.-P.454-466.

140. Hickey W.F., Hsu B. L., Kimura H. T-lymphocyte entry into the central nervous system.//J.Neurosci. Res.-l991.-Vol.28.-P.254.

141. Hishii M., Nitta Т., Ishida H., et al. Human glioma-derived interleukin-10 inhibits antitumor immune responses in vitro. // Neurosurg. 1995. - Vol. 37.-P.l 160-1167

142. Holladay F.P., Heitz Т., Wood G.W. Antitumor activity against established intracerebral gliomas exhibited by cytotoxic T-lymphocytes, but not by lymphokine-activated killer cells. //J.Neurosurg.-1992.-Vol.77.-№5.-P.757-762.

143. Holladay F.P., Heitz-Turner Т., Bayer W.L., Wood G.W. Autologous tumor cell vaccination combined with adoptive cellular immunotherapy in patients with grade IIMV astrocytoma. //J.Neurooncol.-1996.-Vol.27.-№2.-P.179-189.

144. Huang Y., Hayes R.L., Wertheim S., Arbit E., Scheff R. Treatment ofrefractory recurrent malignant glioma with adoptive cellular immunotherapy: a j• ■■ tcase report.//Crit. Rev. Oncol. Hematol.-2001.-Vol.39.-№l-2.-P.17-23. /172 . j

145. Huettner С., Paulus W., Roggendorf W. Increased amounts of IL-10 mRNA in anaplastic astrocytomas and glioblastoma multiforme. //Verh. Dtsch. Ges. Pathol.-1994.-Vol.78 .-P.418-422.

146. Huettner C., Paulus W., Roggendorf W. Messenger RNA expression of the immunosuppressive cytokine IL-10 in human gliomas. //Am. J. Pathol.-1995.-Vol.l46.-№2.-P.317-322.

147. Irani D.N., Griffin D.E. Regulation of lymphocyte homing into the brain during viral encephalitis at various stages of infection. // J. Immunol. -1996.-Vol.156.-P.3850.

148. Ito, T. Differential regulation of human blood dendritic cell subsets by INFs / T. Ito, R. Amakawa, M. Inaba, et al. // J Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 29612969.

149. Itoh K., Sawamura Y., Hosokawa M., Kobayashi H. Scintigraphy with In-Ill labeled lymphokine-activated killer cells of malignant brain tumor. //Radiat. Med.-1988.-Vol.6.-№6.-P .276-281.

150. Iwabuchu S., Bishara S., Herbison P., Erasmus A., Samejima H. Prognostic factors for supratentorial low grade astrocytomas in adults. //Neurol. Med. Chir. (Japan)-Apr.,l 999.-Vol. 39.-№4 P.273-281.

151. Jacobs S.K., Wilson D.J., Kornblith P.L., Grimm E.A. In vitro killing of human glioblastoma by interleukin-2-activated autologous lymphocytes. //J.Neurosurg.-1986.-Vol.64.-№l.-P.l 14-117.

152. Jacobs S.K., Wilson D.J., Kornblith P.L., Grimm E.A. Interleukin-2 or autologous lymphokine-activated killer cell treatment of malignant glioma: phase I trial.//Cancer Res.-1986.-Vol.46.-№4(Pt.2).-P.2101-2104.

153. Jellinger K., Volo D., Grisold W. et al. Multimodality treatment of malignant gliomas.// 7th Intern. Congr. Neurol. Surg., Munchen, 1981. -Neurochirurgia, Suppl., 1981. P. 99-102.

154. Jereb В., Petric-Grabnar G., Юип В., Lamovec J., Screbec M., Soos E. Addition of IFN-a to treatment of malignant brain tumors.//Acta Oncol.-1994.-Vol.33.-P.651-654.

155. Kaiser H.E., Bodey В. Jr., Siegel S.E., Groger A.M., Bodey B. Spontaneous neoplastic regression: the significance of apoptosis.//In Vivo.- 2000.- Vol.l4.-№6.-P.773-788.

156. Kalman В., Lublin F.D. Immunopathogenic mechanisms in experimental allergic encephalomyelitis. //Curr. Opin. Neurol. Neurosurg.-1993.-Vol.6.-P. 182188.

157. Kaluza J., Adamek D., Pyrich M. PCNA and protein P53 in recurrent supratentorial glial brain tumors: studies on correlation between morphology and tumor progression. //Polsk. J. Pathol.-1995.-Vol.46.-№3.-P. 155-161.

158. Kapp S.D., Wagner F.C., Lawrence R. //Glioblastoma multiforme: treatment by large dose fraction irradiation and metronidazole. Int. J. Radiat. Oncol., Biol.&Physiol. (United States), Mar-Apr 1982.-Vol. 8.-№ 3-4.-P.351-355.

159. Karnofsky D.A., Borchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Macleod C.M. (ed.) Evaluation of chemotherapeutic agents. -New York: Columbia University Press, 1949.- P. 199-205.

160. Kikuchi Т., Akasaki Y., Irie M., Homma S., Abe Т., Ohno T. Results of a phase I clinical trial of vaccination of glioma patients with fusions of dendritic and glioma cells. //Cancer Immunol. Immunother.-2001.-Vol.50.-№7.P.337-344.

161. Kim T.I., Von Eschenbach A.C., Filassio M.D. et al. Clonal analysis of lymphocytes from tumor, peripheral blood and nontumorous kidney in primary renal cell carcinoma. //Cancer Res.- 1990.-Vol.50.-P. 5263-5268.

162. Kondo S., Yin D., Takeuchi J. et al. Tumor necrosis factor-a induces an increase in susceptibility of human glioblastoma U87MG cells to natural killer cell-mediated lysis. //Br. J. Cancer.- 1990.-Vol.69.-P.627-632.

163. Krikorian J., Portlock C., Cooney D., Rosenberg S. Spontaneous regression of non-Hodgkin's lymphoma. A report of nine cases. // Cancer. 1980. - Vol.46.-P.2093-2099.

164. Kruse C.A., Cepeda L., Owens В., Johnson S.D., Stears J., Lillehei K.O. Treatment of recurrent glioma with intracavitary alloreactive cytotoxic T-lymphocytes and interleukin-2. //Cancer Immunol. Immunother.-1997.-Vol.45.-№2.-P.77-87.

165. Kuppner M.C., Hamou M.F., Sawamura Y., Bodmer S., de Tribolet N. Inhibition of lymphocyte function by glioblastoma-derived transforming growth factor B2.//J.Neurosurg.-1989.-Vol.71.-P.211-217.

166. Kuppner M.C., Sawamura Y., Hamou M.F., de Tribolet N. Influence of PGE2- and cAMP-modulating agents on human glioblastoma cell killing by interleukin-2-activated lymphocytes. //J. Neurosurg.-1990.-Vol.72.-№4.-P.619-625.

167. Lawrence R. Dendritic vaccine promising for gliomas. //Drug Discovery Today.-2001 .-Vol.6.-№7.-P.329-33 0.

168. Lehnert M. Multidrug resistance in human cancer. //J. Neurooncol. (Netherlands).-1994.-Vol.22.-№3 .-P.23 9-243.

169. Lenshow D.J., Walunas T.L., Bluestone J.A. GD28/B7 system of T-cell costimulation.//Ann. Rev. Immun.-1996.-Vol.14.-P.233-258.

170. Lichtor Т., Glick R.P., Kim T.S., Hand R., Cohen E.P. Prolonged survival of mice with glioma injected intracere-brally with double cytokine-secreting cells. //J.Neurosurg.- 1995 .-Vol.83 .-P. 1038-1044.

171. Lillehei K.O., Mitchell D.H., Johnson S.D., McCleary E.L., Kruse C.A. Long-term follow-up of patients with recurrent malignant gliomas treated with adjuvant adoptive immunotherapy. //Neurosurg.-1991.-Vol.28.-№l.-P.16-23.

172. Lillehei K.O. Immunotherapy: in «Neuro Oncology The Essentials» Edited by Mark Bernstein & Mitchel S. Berger.-Thieme Medical Publishers, Inc.- NY.-2000. - P.264-272.

173. Lynch D.H., Ramsdell F., Alderson M.R. Fas and FasL in the homeostatic regulation of immune responses. //Immunol. Today.-1995 .-Vol. 16.-P.569-574.

174. Mahaley M.S. et al. Immunobiology of primary intracranial tumors. //J.Neurosurg, 1981.- Vol.54.- №2. P.220-227.

175. Mahaley M.S., Bigner D.D., Dudka L.F. et al. Immunobiology of primary intracranial tumors. Part 7: active immunotherapy with anaplastic hyman glioma cells: a pilot study. //J.Neurosurg.-l983.-Vol.59.-P.201-207.

176. Matiba В., Mariani S.M., Krammer P.H. The CD95 system and the death of lymphocyte. /flmmunol.-1997.-Vol.9.-P.59-68.

177. Mayordodmo J.I., Zorina Т., Storkus W.J., Zitvogel L. Bone Marrow-Derived Dendritic Cells Serve as Potent Adjuvants for Peptide-Based Antitumor Vaccines. //Stem Cell.-1997.-Vol.l4.-P.94-103.

178. Merchant R.E., Baldwin N.G., Rice CD., Bear H.D. Adoptive immunotherapy of malignant glioma using tumor-sensitized T-lymphocytes. //Neurol.Res.-1997.-Vol. 19.-№2.-P. 145-152.

179. Merchant R.E., Grant A.J., Merchant L.H., Young H.F. Adoptive immunotherapy for recurrent glioblastoma multiforme using lymphokine activated killer cells and recombinant interleukin-2. //Cancer-1988.-Vol.62.-№4.-P.665-671.

180. Miescher S., Whiteside T.L., de Tribolet N., Fliedner V. ;: In situ characterization, clonogenic potential, and antitumor cytolytic activity of T-lymphocyte infiltrating human brain cancers. //J. Neurosurg. 1988. - Vol.68. -P.43 8-448.

181. Mitchell M.S. Relapse in the central nervous system in melanoma patients successfully treated with biomodulators. //J.Clin. Oncol.- 1989.-Vol.7. P. 17011709.

182. Мог V., Laliberte L., Morris J.N., Wiemann M. The Karnofsky Performance Status: an examination of its reliability and validity in a research setting — Cancer, 1984.-Vol.53.- P.2202-2207.

183. Mori Т., Kitahara M., Mineura K. The treatment and prognosis of recurrent glioblastoma./^111 Intern. Congr. Neurol. Surg., Munchen, 1981. Neurochirurgia, Suppl., 1981.-P.412.

184. Morford L.A., Elliott L.H., Carlson S.L., Brooks W.H., Roszman T.L. T-cell receptor-mediated signaling is defective in T-cells obtained from patients with primary intracranial tumors. //J.Immunol.-1997.-Vol.l59.-P.4415.

185. Naganuma H., Kimura R., Sasaki A., Nukui H., Tasaka K. Analysis of tumor necrosis factor and lymphotoxin secreted by incubation of lymphokine-activated killer cells with tumor cells.//Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 1992. - Vol.32. - №4. -P.189-195.

186. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor. //Science (Wash.DC).-1995.-Vol .267.-P. 1449-1456.

187. Nakagawa K., Kamezaki Т., Shibata Y., Tsunoda Т., Meguro К., Nose Т. Effect of lymphokine-activated killer cells with or without radiation therapy against malignant brain tumors. //Neurol. Med. Chir. (Tokyo).-1995.-Vol.35.-№l.-P.22-27.

188. Ni H.T., Spellman S.R., Jean W.C., Hall W.A., Low W.C. Immunization with dendritic cells pulsed with tumor extract increases survival of mice bearing intracranial gliomas. //J. Neurooncol.-2001.-Vol.51.-№l.-P.l-9.

189. Pardoll D.M., Topalian S.L. The role of CD4 T-cell responses in antitumor immunity. //Curr. Opin. Immunol.-1998.-Vol.l0.-P.588-594.

190. Pia H.W. Microsurgery of gliomas. //Acta neurochirurg. 1986. - Vol.80. -№1-2. - P.l-11.

191. Pinzon-Charry, A. Dendritic cell dysfunction in cancer: a mechanism for immunosuppression / A. Pinzon-Charry, T. Maxwell, J.A. Lopez // Immunol Cell Biol.-2005.-Vol. 83.-P. 451-461.

192. Plautz G.E., Barnett G.H., Miller D.W., Cohen B.H., Prayson R.A., Krauss J.C., Luciano M., Kangisser D.B., Shu S. Systemic T-cell adoptive immunotherapy of malignant gliomas. //J.Neurosurg.-1998.-Vol.89.-№l.-P.42-51.

193. Plautz G.E., Miller D.W., Barnett G.H., Stevens G.H., Maffett S., et al. T-cell adoptive immunotherapy of newly diagnosed gliomas. //Clin. Cancer Res.-2000.-Vol.6.-№6.-P.2209-2218.

194. Poisson M., Pouillart P., Bataini J.P. Traitement des gliomes malins par chimiotherapie d'association et irradiasion retardee.//Sem. Hop. Paris, 1981.-№5-6. — P.229-235.

195. Ram Z., Walbridge S., Heiss J.D., et al. In vivo transfer of the human interleukin-2 gene: negative tumoricidal results in experimental brain tumors. //J.Neurosurg.-1994.-Vol.80.-P.53 5-540.

196. Roszman Т., Elliott L., Brooks W. Modulation of T-cell function by gliomas. //Immunol. Today.-1991.-Vol.l2.-№10.-P.370-374.

197. Rossi M.L., Hughes J.T., Esiri M.M., Coakham H.B., Brownell D.B. Immunohistological study of mononuclear cell infiltrate into malignant gliomas. // Acta Neuropathol. (Berl.), 1987. Vol.74. - P.264-277.

198. Rube С., Schuller P., Palkovic S., Wagner W., Prott F.J., Willich N./VIntraoperative radiotherapy in brain tumors.- Front. Radiat.Ther. Oncol. (Switzerland), 1999.-Vol.33 .-P.94-96.

199. Sadao K. Experimental study of immunochemotherapy of brain tumors. //Neurol. Med. Chir. (Tokyo), 1980.-Vol.20.-№10.-P.997-1005.

200. Salcman M., Scholz H., Kaplan R.S., Kulik S. //Long-term survival in patients with malignant astrocytoma.- Neurosurgery (United States), Feb. 1994.— Vol.34.-№2.-P.213-220. „

201. Sankhla S.K., Nadkarni J.S.,Bhagwati S.N. Adoptive immunotherapy using lymphokine-aktivated killer (LAK) cells and interleykin-2 for reccurent malignant primary brain tumors. //J.Neurooncol., 1996.-Vol.27.-№2.-P. 133-140.

202. Saris S.C., Patronas N.J., Rosenberg S.A., Alexander J.T., Frank J., Schwartzentruber D.J., Rubin J.T., Barba D., Oldfield E.H. The effect of intravenous interleukin-2 on brain water content. //J.Neurosurg.-1989.-Vol.71.-№2.-P. 169-174.

203. Sawamura Y., de Tribolet N. Immunobiology of brain tumors. //Adv. Tech. Stand. Neurosurg.-1990.-Vol. 17.-P.63-64.

204. Schiffer D., Glordana M.T., Paoletti P.P et al. Pathology of human malignant gliomas after radiation and chemotherapy .//Acta Neurochir., 1980-Vol.53.-№3-4.-P.205-216.

205. Seiler R.W. Late results of multimodality therapy of highgrade supratentorial astrocytomas.//Surg. Neurol., 1981.-Vol.15.-№2.-P.88-91.

206. Shapiro W.R. Treatment of neuroectodermal brain tumors. //Ann. Neurol.-1982.-№12.-P.231-237.

207. Siesjo P., Visse E., Sjogren H.O. Cure of established, intracerebral rat gliomas induced by therapeutic immunization with tumor cells and purified APC or adjuvant IFN-gamma treatment. //Immunother.-1996.-Vol.l9.-P.334-345.

208. Smith K.R., Brooks W.H. Results of second operations for malignantiLgliomas.//7 Intern. Congr. Neurol. Surg., Munchen, 1981. Neurochirurgia, Suppl.-1981.- P.412.

209. Suda Т., Takahashi Т., Golstein P., Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas-ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family. //Cell.-1993 .-Vol.75 .-P. 1169-1178.

210. Svadovsky A.I, Peresedov V.V., Butakov А.А., Gannushkina I.V. The use of recombinant interleukin-2 therapy in the treatment of brain gliomas. In: Abstr. Book of 10th European Congress of Neurosurgery, May 7-12, 1995.- P.268.

211. Svadovsky A.I., Peresedov V.V.,Butakov A.A, Morgunov V.A. First experience in combined treatment of brain gliomas. In: Abstr. Book of 9th International Congress of Immunology. San Francisco, June 23-29, 1995 . P.661.

212. Svadovsky A.I., Peresedov V.V., Gannushkina I.V. Follow-up results of cytokine immunotherapy in combined treatment of brain gliomas. In: Abstr. Book of 2nd Congress of the Europ.Ass. for Neuro-Oncology (EANO II), 1996.-P.21.

213. Tanaka R., Sobue H., Suzuki Y. Experimental and clinical studies on local immunotherapy of malignant brain tumors.// 7th Intern. Congr. Neurol. Surg., Munchen, 1981. Neurochirurgia, Suppl., 1981-p. 275.

214. Tjoa B.A., Salgaller M.L. Progress in active-specific immunotherapy of brain malignancies. //Expert. Op. in Investig. Drugs.- 2000.-Sep.,№9.-Vol.9.-P.2093-2101.

215. Tsurushima H., Liu S.Q., Tsuboi K., Yoshii Y., Nose Т., Ohno T. Induction of human autologous cytotoxic T-lymphocytes against minced tissues of glioblastoma multiforme. //J.Neurosurg.-1996.-Vol.84.-№2.-P.258-263.

216. Tjuvajev J., Gansbacher В., Desai R., et al. RG-2 glioma growth attenuation and severe brain edema caused by local production of interleukin-2 and interferon-gamma. //Cancer Res.-1995.-Vol.55.-P.1902-1910.

217. UshioY., Kochi M. //Prognostic factors in malignant gliomas. — Gan to Kagaku Ryoho (Japan), Apr. 1996. Vol. 23. - № 5. - P. 643-648.

218. McVicar D.W., Davis D.F., Merchant R.E. In vitro analysis of the proliferative potential of T cells from patients with brain tumor: glioma-associated immunosuppression unrelated to intrinsic cellular defect. //J.Neurosurg.-1992.-Vol.76.-№2.-P.251-260.

219. Wang Y. et al. Human interleukin-2 could bind to opioid receptors and induce corresponding signal tranduction. //Neurol. Report. 1996. - №8. - P.ll-14.

220. Weller M., Fontana A. The failure of current immunotherapy for malignant glioma. Tumor-derived TGF-beta, T-cell apoptosis, and the immune privilege of the brain. //Brain Res. Rev.-1995.-Vol.21.-№2.-P.128-151.

221. Weyerbrock A., Oldfield E.H. Gene transfer technologies for malignant gliomas. //Curr. Opin. Oncol.-1999.-Vol.l l.-№3.-P.168-173.

222. Weyerbrock A., Oldfield E.H. Gene therapy. /Яn: Neuro-oncology. Edited by Berstein M., Berger M.S.-Thime Medical Publishers, Inc., NY.-2000.-P.273-288.

223. Whiteside T.L., Herberman R.B. The role of natural killer cells in immune surveillance of cancer. //Current Opinion in Immunology.-1995.-Vol.7.-P.704-710.

224. Whiteside T.L. Monitoring of Antigen-Specific Cytolytic T-Lymphocytes in Cancer Patients Receiving Immunotherapy. //Clin. Diagnost. Lab. Immunol.-2000.-Vol.7.-№3 .-P.327-332.

225. Wojtowicz-Praga S. Reversal of tumor-induced immunosuppression: a new approach to cancer therapy. III. Immunother.-1977.-Vol.20.-P.165-177.

226. Wolk K., Docke W., von Baehr V., Volk H., Sabat R. Comparison of monocyte functions after LPS- or IL-10-induced reorientation: importance in clinical immunoparalysis. //Pathobiology.-1999.-Vol.67, №5-6.-P.253-256.

227. Wood J.J. Inadequate interleukin-2 production. //Ann.Surg.-1984-Vol.200.-P.311-320. ,

228. Wrensch M.R., Minn У., Bondy M.L. Epidemiology: in «Neuro Oncology The Essentials» Edited by Mark Bernstein & Mitchel S. Berger. - Thieme Medical Publishers, Inc.- New York-2000.-P.2-17.,

229. Yamanaka, R Dendritic cell-based glioma immunotherapy / R. Yamanaka, N. Yajima, T. Abe, N. Tsuchiya II Int. J. Oncol. 2003. - Vol. 23. - P. 5-15.

230. Yamasaki Т., Kikuchi H., Yamashita J., Handa H., Kuwata S., et al. Immunoregulatory effects of interleukin-2 and interferon on syngeneic murine malignant glioma-specific cytotoxic T-lymphocytes. //Cancer Res.-1988.-Vol.48.-№11.-Р.2981-2987.

231. Yasargil M.G. Microneurosurgery of CNS Tumors IV B. 1996. - 526 P.

232. Yen S.A., Leung S.W., Sun L.M., Wang C.J., Fang F.M., Chen H.C.//Postoperative radiotherapy for supratentorial malignant gliomas.-J.Neurooncol. (Netherlands), Apr.l999.-Vol.42.-№2.-P.183-187.

233. Yoshida S., Takai N., Ono K. et al. Observations on the local administration of autologous lymphokin-activated killer cells and recombinant IL-2 in patients with malignant gliomas. //No-To-Shinkei, 1992.-Vol.40.-№2.-P.l 19-125.

234. Yoshida S., Tanaka R., Takai N., Ono K. Local administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with malignant brain tumors. //Cancer Res.-1988.- Vol.48.-№17.-P.5011-5016.

235. Yu J.S., Wei M.X., Chiocca A., Martuza R.L., Tepper R.I. Treatment of glioma by engineered interleukin-4-secreting cells. //Cancer Res.-1993.-Vol.53.-P.3125-3128.

236. Zaks T.Z., Chappell D.B., Rosenberg S.A., Restifo N.P. Fas-Mediated Suicide of Tumor-Reactive T-Cells Following Activation by Specific Tumor: Selective Rescue by Caspase Inhibition. //J.Immunol.-1999.-Vol.l62.-P.3273-3279.

237. Zulch K.J. Principles of the new World Health Organisation (WHO) classification of brain tumors.//Neuroradiology, 1980.-Vol.l9.-№2 -P.59-66.