Характеристика и оценка эффективности лечения неинфекционных осложнений хронической гранулематозной болезни у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Юхачева Дарья Валерьевна

• Юхачева Дарья Валерьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Юхачева Дарья Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Хроническая гранулематозная болезнь: обзор литературы

1.1. Общая характеристика

1.2. История открытия

1.3. Патогенез

1.4. Молекулярно-генетические особенности

1.5. Клинические проявления

1.5.1. Инфекционные осложнения

1.5.2. Гранулематозные осложнения

1.5.2.1. Гранулематозное поражение ЖКТ

1.5.2.2. Гранулематозное поражение легких

1.5.2.3. Гранулематозное поражение мочеполовой системы

1.5.2.4. Гранулематозное поражение печени

1.5.2.5. Гранулематозное поражение глаз

1.5.2.6. Гранулематозное поражение кожи

1.5.3. Аутоиммунные осложнения

1.5.4. Другие неинфекционные осложнения

1.5.5. Женщины-носители Х-сцепленной формы ХГБ

1.6. Диагностика ХГБ

1.6.1. Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)

1.6.2. Хемилюминесценция нейтрофилов

1.6.3. Тест с родамином

1.6.4. Молекулярно-генетическая диагностика

1.6.5. Пренатальная диагностика

1.7. Терапия

1.7.1. Профилактическая терапия инфекционных осложнений

1.7.2. Терапия инфекционных осложнений

1.7.3. Терапия гранулематозных осложнений

1.7.4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

1.7.5. Генная терапия

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Клиническая характеристика и сбор анамнеза заболевания

2.3. Лабораторные методы исследования

2.3.1. Тест с родамином

2.3.2. Определение уровня экспрессии провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками в супернатанте методом непрямого ИФА

2.3.3. Молекулярно-генетическое исследование

2.4. Дополнительные исследования

2.4.1. МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости

2.4.2. Эндоскопические исследования (бронхоскопия,

фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС), колоноскопия)

2.4.3. Микробиологическое исследование

2.4.4. Биопсия легких, печени, лимфатических узлов, ЖКТ

2.5. Дизайн исследовательского протокола: оценка эффективности и безопасности терапии гранулематозных осложнений ингибитором рецептора 1Ь-1 (анакинра) и ГКС (преднизолон) у пациентов с ХГБ

2.6. Методы статистической обработки данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Общая характеристика пациентов

3.2. Неинфекционные проявления

3.2.1. Терапия неинфекционных осложнений

3.3. Особенности гранулематозных осложнений ХГБ

3.4. Факторы риска развития гранулем

3.4.1. Корреляция генотипа и риска развития гранулематозных осложнений

3.4.2. Оценка корреляции частоты инфекционных осложнений и риска развития гранулематозных проявлений

3.5. Оценка эффективности терапии гранулематозных осложнений

3.5.1. Цитокиновый профиль пациентов с гранулематозными осложнениями

3.5.2. Оценка эффективности и безопасности терапии ингибитором рецептора ГЬ-1 (анакинра) в сравнении с терапией ГКС

3.5.2.1. Эффективность терапии анакинрой (основная группа)

3.5.2.2. Безопасность терапии анакинрой

3.5.2.3. Эффективность терапии преднизолоном (группа сравнения)

3.5.2.4. Безопасность терапии ГКС

3.5.2.5. Сравнительная характеристика терапии гранулематозных осложнений ХГБ с применением анакинры и ГКС

3.5.3. Алгоритм диагностики и терапии гранулем легких и печени

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика и оценка эффективности лечения неинфекционных осложнений хронической гранулематозной болезни у детей»

Актуальность

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это один из частых первичных иммунодефицитов, основным проявлением которого являются бактериальные (вызванные Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и др.) и грибковые (вызванные Candida albicans, Aspergillus species и др.) инфекции легких, печени, лимфатических узлов и других органов [Kuhns et al., 2010].

Знание наиболее типичных возбудителей инфекций при ХГБ, возможность их верификации с помощью современных бактериологических методов обследования, широкий спектр противомикробных средств помогают контролировать большинство инфекционных процессов, в то время как неинфекционные, в первую очередь гранулематозные, осложнения ХГБ зачастую остаются недиагностированными, а их лечение является нерешенной проблемой.

Концептуально ХГБ долгие годы характеризовалась, как иммунодефицит с «классическим» инфекционным фенотипом, и лишь в последние годы появилось понимание аутовоспалительных и истинно аутоиммунных проявлений заболевания, как одной из частых клинических черт ХГБ. Важно отметить, что неинфекционные проявления нередко являются первыми в жизни пациента, что значительно затрудняет диагностику как основного заболевания, так и его осложнений.

Сложность диагностики гранулем при ХГБ заключается в том, что их клинические симптомы и характеристики при инструментальных методах визуализации не имеют специфических особенностей. В связи с этим врачи нередко интерпретируют данные изменения как инфекционные или неопластические. Ввиду редкости проведения биопсий и, как следствие, гистологической верификации, проблема гранулематозных осложнений ХГБ в настоящее время малоизучена.

При этом главным вопросом остается терапия гранулематозных осложнений. В течение многих лет применение глюкокортикостероидов (ГКС) являлось стандартом лечения гранулем при ХГБ. Однако, длительный прием ГКС, как и других иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин, устекинумаб, инфликсимаб), применяемых для лечения гранулем, сопряжено с развитием побочных эффектов, в первую очередь - с высоким риском тяжелых и даже смертельных инфекционных осложнений [Magnani et al., 2014, Vinh et al., 2009, Rosh et al.,1995, Butte et al.,2016, Peixoto et al.,2017, Uzel et al.,2015, Butte et al.,2016].

В недавних исследованиях на мышиных моделях и клетках пациентов с ХГБ было продемонстрировано, что дефект процесса аутофагии вследствие уменьшения продукции активных форм кислорода приводит к увеличению синтеза IL-ip (Interleukin-ip, интерлейкин-ip), что нередко приводит к состоянию хронического воспаления. При этом активация каспазы-1 и секреция IL-ip моноцитами пациентов повышается до развития симптомов и еще более повышена при наличии гранулематозных осложнений [Meissner et al., 2010].

Таким образом, терапия гранулематозного воспаления с применением ингибиторов провоспалительных цитокинов, в первую очередь, IL-1, является логичным практическим подходом в свете данных открытий. Эффективное использование ингибитора рецептора IL-1 (анакинры) было продемонстрировано при гранулематозном поражении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на мышиных моделях и у единичных пациентов с ХГБ [de Luca et al., 2014, Hahn et al., 2015]. Значимым плюсом было отсутствие инфекционных осложнений проводимой терапии в данных моделях.

Единственным радикальным методом лечения ХГБ в настоящее время остается проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного донора [Seger et al., 2010]. При этом достижение максимально хорошего соматического статуса к моменту ее проведения является важнейшим фактором успеха ТГСК.

Таким образом, ведение пациентов с ХГБ является сложной задачей, требующей своевременного выявления и терапии гранулематозных и других

неинфекционных осложнений основного заболевания, и подготовки пациента к ТГСК. При этом особое значение имеет выбор соответствующей тактики лечения, заключающийся в поиске препарата, имеющего максимальную эффективность на фоне минимального количества побочных эффектов и риска развития серьезных инфекционных осложнений.

С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Характеристика неинфекционных проявлений хронической гранулематозной болезни у детей и оценка эффективности и безопасности их лечения, с акцентом на гранулематозные осложнения.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать частоту и выраженность неинфекционных проявлений у пациентов с ХГБ.

2. Проанализировать эффективность терапии неинфекционных проявлений при ХГБ.

3. Охарактеризовать особенности гранулематозных проявлений при ХГБ.

4. Оценить наличие корреляции генотипа и риска развития гранулематозных проявлений у пациентов с ХГБ.

5. Установить связь частоты инфекционных осложнений и риска развития гранулематозных осложнений при ХГБ.

6. Оценить эффективность и безопасность лечения гранулематозного поражения печени и легких с использованием препарата антагониста рецептора ГЬ-1 (анакинра) в сравнении с (преднизолон) на основании динамики лабораторных и рентгенологических данных.

7. Разработать алгоритм диагностики и терапии гранулематозных осложнений легких и печени у пациентов с ХГБ.

Положения, выносимые на защиту

1. Гранулематозные осложнения ХГБ не имеют специфической клинической картины, что говорит о необходимости скрининговых рентгенологических исследований легких, печени и лимфатических узлов, а также эндоскопического исследования ЖКТ у пациентов с ХГБ.

2. Критерием верификации гранулематозных осложнений легких и печени служит патогистологическая характеристика или отсутствие эффекта от комбинированной противомикробной и противогрибковой терапии длительностью не менее 4 недель.

3. Развитие гранулематозных осложнений возможно при любых генетических дефектах, характерных для ХГБ, корреляция генотип-фенотип отсутствует.

4. У пациентов с ХГБ развитие гранулем не коррелирует с выраженностью предшествующих инфекций, отмечается даже без документированных инфекционных заболеваний. Однако увеличение частоты и тяжести перенесенных инфекционных эпизодов повышает риск развития сочетанного мультиорганного гранулематозного поражения.

5. Ингибитор рецептора ИЛ-1 (анакинра) эффективен и безопасен в лечении гранулематозных осложнений легких и печени у детей с ХГБ, и имеет преимущества перед применением глюкокортикостероидов.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые на большой группе пациентов проведена дифференциальная характеристика инфекционных и неинфекционных проявлений ХГБ, с особым акцентом на гранулематозные осложнения. Впервые в мире в ходе исследования доказана эффективность и безопасность применения ингибитора рецептора ГЬ-1 (анакинры) для лечения гранулематозных осложнений легких и печени у детей с диагнозом ХГБ. Также в работе охарактеризовано несколько ранее не описанных мутаций гена СУББ при ХГБ, что расширяет понимание генетических дефектов при данном первичном иммунодефиците.

Научно-практическая значимость работы

1. Подробная характеристика спектра инфекционных и неинфекционных проявлений ХГБ в педиатрической когорте поможет их лучшему выявлению, и более ранней диагностике самого первичного иммунодефицита.

2. В работе показано, что развитие неинфекционных осложнений при ХГБ не зависит от конкретного генетического дефекта и может развиваться в раннем возрасте. Таким образом, исключение гранулематозных и других осложнений важно сразу после постановки диагноза ХГБ.

3. Предложенный алгоритм диагностики гранулематозных поражений легких и печени при ХГБ позволит сократить срок диагностического поиска при данном осложнении и назначить специфическую терапию как можно раньше.

4. Доказанная эффективность применения ингибитора рецептора IL-1 (анакинры) при выявлении гранулематозных осложнений позволит использовать этот метод лечения в дальнейшем у педиатрических пациентов с ХГБ, с минимальными побочными эффектами.

Внедрение результатов работы в практику

Работа выполнена и внедрена в практику отделения иммунологии и отделения стационара кратковременного лечения ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения диссертации включены в учебный процесс сертификационного цикла врачей аллергологов-иммунологов и гематологов кафедры ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Результаты представлены и обсуждены на международных и отечественных конференциях: The Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - г. Эдинбург, 2017 г. (устный постерный доклад), 18th and 19th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - 2018 и 2020 гг. (постерные доклады).

Устные доклады представлены на VIII Межрегиональном совещании Национального Общества Детских Гематологов и Онкологов - г. Москва, 2017 г., VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» - г. Калининград, 2019 г., X Конгрессе НОДГО «Актуальные проблемы и перспективы развития детской гематологии-онкологии в Российской Федерации» - г. Сочи, 2019 г., III рабочем совещании Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов с международным участием - г. Москва, 2020 г., на научно-клиническом совете ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Минздрава России (г. Москва, 2018 и 2020 гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах, рекомендованных в Перечне ВАК Министерства образования и науки РФ.

Участие автора в получении результатов исследования

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии, патогенезу, клинико-лабораторным особенностям, молекулярно-генетическим изменениям у пациентов с ХГБ, а также анализ различных схем терапии осложнений ХГБ. Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработана база данных для хранения и статистической обработки. Определен дизайн исследования, в соответствии с которым осуществлялся клинический осмотр пациентов, изучение данных анамнеза, их динамическое наблюдение, оценка эффективности терапии. Проанализированы результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении больных с ХГБ, включенных в данное исследование.

Заключение этического комитета

Включение пациентов в исследование осуществлялось при наличии информированного добровольного согласия пациента или его законного представителя. Протокол данного исследования одобрен Независимым этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Минздрава России. В случаях, когда имело место использование лекарственного препарата не по «показаниям», процедуру назначения лекарственных препаратов проводили в соответствии с частью 5 Статьи 37 ФЗ от 21 ноября 2011г. № 323-ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных материалов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Работа проиллюстрирована 17 таблицами и 36 рисунками. Библиография представлена 1 60 источниками литературы, в том числе отечественных ссылок - 3, иностранных - 157.

Глава 1. Хроническая гранулематозная болезнь: обзор литературы 1.1. Общая характеристика

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это первичный иммунодефицит (ПИД), который относится к качественным дефектам фагоцитарного звена [Bousfiha et al., 2020]. ХГБ характеризуется нарушением продукции фагоцитами активных радикалов кислорода (АРК), что приводит к дефекту киллинга бактериальных и грибковых микроорганизмов, а также развитию гранулематозных осложнений [Seger et al., 2010]. В основе заболевания лежит дефект генов, кодирующих белки никотинамидадениндифосфатнуклеотид (НАДФН)-оксидазного комплекса. Наиболее распространенной и часто встречающейся формой является Х-сцепленная ХГБ (Х-ХГБ), обусловленная мутацией гена CYBB, что объясняет значительно большую распространенность заболевания у представителей мужского пола [Kuhns et al., 2010]. Аутосомно-рецессивные формы (АР-ХГБ), согласно классификации ПИД IUIS (International Union of Immunological Societies) 2019 года [Bousfiha et al., 2020], представлены дефектами следующих генов - NCF2, NCF1, CYBA, NCF4 или CYBC1.

По данным крупных международных исследований, частота встречаемости ХГБ - 1:200 000 новорожденных. Авторами не было выявлено связи с этнической принадлежностью [Kuhns et al., 2010]. Однако, заболеваемость ХГБ в Израиле среди еврейского населения составляет 1 на 100 000 новорожденных, а среди арабского - 1,49 на 100 000 [Wolach et al., 2016]. Вероятно, это связано с тем, что в данной когорте был диагностирован высокий процент пациентов с АР-формами (62%), хотя обычно в популяции с большей частотой встречается Х-сцепленный вариант (до 70%) [Rider et al., 2018]. Такое различие объясняется высоким процентом близкородственных браков в Израиле, что подтверждено в 64% семей с АР-формами (14% - у евреев и 50% - у израильских арабов) [Wolach et al., 2016].

Среднее ежегодное число рожденных пациентов с ХГБ по данным российского регистра за последние 10 лет в среднем составляет 7,6 человек, с максимумом в 2014 году (11 человек), что свидетельствует о распространенности

1,5 на 100 000 новорожденных [Мухина et al., 2020]. Эти данные соответствуют рассчитанному коэффициенту рождаемости с ХГБ в Великобритании и Ирландии за 1990-1999 гг., который для мужчин составил 1,6 на 100 000 [Jones et al., 2008].

Манифестация ХГБ в большинстве случаев происходит в возрасте до пяти лет [Leiding et al., 2016], в то время как средний возраст постановки диагноза в нескольких исследованиях составлял от 2,5 до 4,5 лет [Jones et al., 2008, Martire et al., 2008]. Отсрочка постановки диагноза ХГБ в РФ в среднем составляет 20 месяцев (в диапазоне от 0 месяцев до 16,5 лет) [Мухина et al., 2019].

1.2. История открытия

В 1954 году Charles Janeway выступил на ежегодном педиатрическом конгрессе с докладом о 5 мальчиках с повышенным уровнем сывороточных иммуноглобулинов и тяжелыми повторными инфекциями, противомикробная терапия которых была неэффективна [Janeway et al., 1954]. Этот доклад вызвал большой резонанс среди медицинской аудитории, что в 1957 году отразилось в публикациях двух разных групп врачей Berendes H., Bridges R.A., Good R.A. [Berendes et al., 1957] и Landing B.H., Shirkey H.S. [Landing et al., 1957], описывающих мальчиков с рецидивирующими инфекциями легких, кожи и лимфатических узлов, а также гранулематозным поражением внутренних органов или их инфильтрацией пигментированными гистиоцитами.

В 1959 году Bridges R.A. и Good R.A., объединив клинико-лабораторные данные всех ранее описанных пациентов и выявив неуклонное прогрессирование заболевания до смерти в течение нескольких лет на фоне отсутствия удовлетворительной терапии, назвали данный синдром «фатальным гранулематозом детского возраста» («Bridges-Good syndrome») [Bridges., 1959].

В 1967 году состоялось одно из важных событий - Paul G. Quie создал метод для оценки внутриклеточного бактериального киллинга в нейтрофилах и впервые ввел термин «ХГБ» («Quie syndrome»), а также предположил Х-сцепленный вариант наследования на основании промежуточной способности

внутриклеточного уничтожения бактерий нейтрофилами матерей [Quie et al., 1967]. Параллельно с этим открытием Baehner R.L. и Nathan D.G. использовали НСТ-тест (тест восстановления нитросинего тетразолия) и выявили, что интактные лейкоциты пациентов с ХГБ не восстанавливают нитросиний тетразолий во время фагоцитоза. Данная лабораторная картина наблюдалась в том числе у женщин со схожими клиническими проявлениями, что стало основанием для предположения возможности аутосомно-рецессивного типа наследования при ХГБ [Baehner et al., 1967, Baehner et al., 1968].

В 1986 году Baehner R.L. сообщил о хромосомной (Хр21.1) локализации гена Х-ХГБ [Baehner et al., 1986], что в дальнейшем позволило идентифицировать ген CYBB, кодирующий gp91-phox, с помощью позиционного клонирования [Royer-Pokora et al., 1986]. Впоследствии разными исследователями были описаны дефекты генов NCF1, NCF2 [Francke et al., 1990], CYBA [Dinauer et al., 1990] и NCF4 [Matute et al., 2009], ответственные за АР-ХГБ и кодирующие остальные компоненты НАДФН-оксидазного комплекса - p47phox, p67phox, p22phox и p40phox соответственно. Одним из последних открытий стало описание генетического дефекта CYBC1, кодирующего белок-шаперон EROS (Essential for Reactive Oxygen Species), который играет важную роль в экспрессии gp91phox и p22phox (основных мембранных субъединиц НАДФН-оксидазы) [Arnadottir, 2018].

1.3. Патогенез

Как было сказано выше, в основе ХГБ лежит нарушение работы фермента НАДФН-оксидазного комплекса и выработки АРК, которые играют основную роль в кислородзависимых механизмах фагоцитоза [Anjani et al., 2019]. Этот фермент состоит из пяти субъединиц, две из которых локализованы в плазматической мембране и три - в цитозоле (Рис.1). Две субъединицы, связанные с мембраной, представлены трансмембранным гликопротеином с молекулярной массой 91 кДа (gp91phox) и трансмембранным белком с молекулярной массой 22 кДа (p22phox), которые вместе образуют гетеродимер (цитохром b558). Три цитозольные

субъединицы (p40phox, p47phox и p67phox) образуют гетеротример, который при активации клеток перемещается к цитохрому b558 и образует вместе с ним НАДФН-комплекс при участии белка-шаперона EROS [Arnadottir, 2018]. Происходит конформация gp91phox, которая позволяет передать электрон на молекулу кислорода О2 и тем самым способствовать развитию респираторного взрыва с образованием АРК [Segal et al., 2000].

Рисунок 1. Активация НАДФН-оксидазного комплекса

В результате этой реакции образуется супероксидный анион (О2-), обладающий низкой бактерицидной активностью. Однако, он способен запускать цепь реакций, приводящих к формированию токсичных для микроорганизмов АРК. О2- взаимодействует с протонами, в результате чего под действием супероксиддисмутазы образуется перекись водорода (Н2О2). H2O2 обладает выраженным цитотоксическим действием и запускает следующий каскад процессов, приводящих к образованию других сильных окислителей. В присутствии ионов хлора под действием миелопероксидазы формируется хлорноватистая кислота (HOCl), обладающая высокой антимикробной активностью. Она взаимодействует с Н2О2, супероксид-анионом и аминогруппами - с образованием синглетного кислорода (Ю2), гидроксильного радикала (ОН-) и производных хлораминов (H2CIN), соответственно (Рис. 2) [Harrison et al., 2002].

е

202 + NADPH

202" + NADP + Н+

Супероксиддисмутаза

Н202

Миелопероксидаза +C1

Н0С1

•о

+ аминогруппа

H,C1N

он-

Рисунок 2. Схема респираторного взрыва

Представленные вещества имеют прямой бактериотоксический эффект и способствуют уничтожению и перевариванию определенных видов микроорганизмов в процессе фагоцитоза [Fang et al., 2004]. Фагоциты пациентов с ХГБ могут мигрировать в очаги инфекции, поглощать инфекционные патогены и выделять в фагосомы протеолитические ферменты. Нарушение механизмом продукции АРК приводит к невозможности уничтожения бактерий, продуцирующих каталазу, и грибковых микроорганизмов, за счет незавершенного фагоцитоза [Meischl et al., 1998] и снижения образования внеклеточных ловушек нейтрофилов (Neutrophil Extracellular Traps) [Anjani et al., 2019]. Все это служит причиной развития большого количества инфекционных осложнений.

Кроме того, сообщается, что активация НАДФН-оксидазы приводит к притоку ионов калия в фагосому, который способствует высвобождению протеолитических ферментов, что может косвенно влиять на нарушение киллинга определенных патогенов при ХГБ [Roos et al., 2016].

Вторая важная роль АРК - их участие в активации сигнального пути аутофагии (Рис. 3), способствующей уничтожению бактерий. de Luca A. с соавторами продемонстрировали, что моноциты крови пациентов с ХГБ имеют минимальное связывание белка LC3MAP1 (Light Chain 3 Microtubule-Associated Proteins 1, легкой цепи 3 белка 1, ассоциированного с микротрубочками) с фагосомой, что свидетельствует о нарушении аутофагии на фоне сохранной активации инфламмасом в отсутствии продукции АРК [de Luca et al., 2014].

Рисунок 3. Схема участия АРК в аутофагии

В настоящее время все больший интерес вызывают причины и патогенез чрезмерных воспалительных проявлений, связанных с повышенной частотой и тяжестью гранулематозных осложнений, у пациентов с ХГБ.

Среди множества предположений, которые до сих пор остаются спорными, на первом месте стоит недостаточный контроль над инфекционным агентом у пациентов с дефицитом АРК, результатом которого может быть усиленная воспалительная реакция и образование гранулем [Kuijpers et al., 2012], что и было доказано на моделях животных, при экспериментальных грибковых инфекциях [Morgenstern et al., 1997]. Однако, нередко гранулематозные очаги оказываются стерильны, в связи с чем незавершенность микробицидной функции в фагосоме не может быть единственным объяснением данного процесса.

Нейтрофилы активно участвуют в эффероцитозе (фагоцитозе апоптотических клеток, имеющих на своей поверхности фосфатидилсерин) [Hoffmann et al., 2001]. Этот процесс имеет важное значение в подавлении воспаления и некроза тканей за счет предотвращения цитотоксического повреждения клеток и выработки макрофагами противовоспалительного цитокина - TGF-ß (Transforming Growth Factor ß, трансформируюший фактор роста ß), который способствует разрешению острого воспаления. Дефект функции нейтрофилов при ХГБ приводит к нарушению эффероцитоза, несбалансированному некрозу нейтрофилов с высвобождением внутриклеточных протеаз и оксидантов, и, как следствие, к поддержанию хронического воспаления [Brown et al., 2003, Rieber et al., 2012].

Отдельная роль в воспалении отводится эозинофилам. Белок MBP (Major Basic Protein, главный щелочной белок эозинофильных гранул) активирует нейтрофилы за счет увеличения активности фермента НАДФН-оксидазного комплекса, что, вероятно, может служить причиной чрезмерной экспрессии данного белка в ответ на дефект НАДФН-оксидазы и способствовать развитию эозинофильного воспаления [Jaggi et al., 2005]. При ХГБ оно может поддерживаться трансэндотелиальной миграцией эозинофилов [Schäppi et al., 2003] за счет экспрессии активированными эндотелиальными клетками CD62E (Е-селектина) [Ulfman et al., 1999] и VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа) [Binion et al., 1997].

На развитие гипервоспаления также влияет взаимосвязь между АРК и каспазой-1, активация которой способствует превращению провоспалительного IL-1ß в IL-1ß [Meissner et al., 2010] (Рис. 3). van de Veerdonk F.L. с соавторами продемонстрировали, что в моноцитах пациентов с ХГБ в сравнении со здоровым контролем, кроме более выраженной активации каспазы-1, наблюдается повышенная экспрессия ими IL-1ß после стимуляции классическим воспалительным стимулом (кристаллами мочевой кислоты) [van de Veerdonk et al., 2014]. Полученные данные стали доказательством того, что АРК оказывают ингибирующее действие на активацию каспазы-1 и высвобождение IL-1ß.

Таким образом, отсутствие АРК и повышенная экспрессия IL-1P моноцитами пациентов с ХГБ согласуется с формированием «фенотипа хронического воспаления», наблюдаемого у данной группы пациентов.

1.4. Молекулярно-генетические особенности

Х-сцепленная форма ХГБ обусловлена мутацией в гене CYBB (ранее известный как NOX2), который кодирует бета-субъединицу цитохрома b-558 (gp91phox). Аутосомно-рецессивный тип наследования характерен для дефектов генов CYBA, NCF2, NCF1, NCF4 и CYBC1, кодирующих p22phox, p67phox, p47phox, p40phox и белок-шаперон EROS соответственно (Таб. 1) [Roos et al., 2010, Roos et al., 2010, Roos, 2016, Anjani, 2019, Arnadottir et al, 2018, Thomas et al., 2019].

Таблица 1. Характеристика генов, кодирующих компоненты НАДФН-оксидазы, и генетических дефектов, ассоциированных с ХГБ (актуальные данные по генам СУВВ, СУВА, NCF1, NCF2 - на 2010 год, NCF4 - на 2019 год).

Ген Ген Ген Ген Ген Ген

CYBB CYBA NCF2 NCF1 NCF4 CYBC1

Количество 13 6 16 11 10 9

экзонов

Расположение Xp21.1 16q24 1q25 7q11.23 22q13.1 17q25.3

Кодируемый gp91pho p22pho p67pho p47pho p40pho EROS

белок x x x x x

Количество 570 195 526 390 339 187

аминокислот в

белке

Количество 681 55 54 23 11 единичные

описанных клиническ

патогенных ие случаи

вариантов

Частота встречаемости разных типов мутаций:

Делеции 22.2% 29.1% 25.9% 30.4% 9% -

Нонсенс-мутации 29.8% 12.7% 14.8% 26.1% 9% -

Сайта сплайсинга 19.5% 20% 20.4% 21.7% 36.5% -

Миссенс-мутации 19.4% 34.6% 31.5% 17,4% 36.5% -

Инсерции 1.5% 3.6% 7.4% 4.4% 9% -

Делеции/ инсерции 1.5% - - - - -

Мутации промотора 0.6% - - - - -

Частота встречаемости Х-сцепленной формы среди всех пациентов с ХГБ составляет около 65-70%, в то время как на АР-формы приходится 30-35% (более частой является мутация в гене NCF1 - 20-25%). Как было сказано выше, эти цифры могут меняться в зависимости от частоты близкородственных браков в разных регионах [Rider et al., 2018].

При сравнении Х-ХГБ с АР-ХГБ можно отметить, что, как правило, для Х-сцепленной формы характерно более ранее появление первых симптомов: в возрасте 4-14 месяцев в сравнении с 30-36 месяцами при АР-формах [Winkelstein et al., 2000, Martire et al., 2008], а также развитие более частых и тяжелых инфекционных эпизодов, приводящих к высокой смертности [Prince et al., 2020].

При сравнении частоты тяжелых инфекций у пациентов с разными видами мутаций гена CYBB достоверных различий обнаружено не было, что свидетельствовало об отсутствии четкой корреляции генотип-фенотип [Matteo et al., 2009]. Тем не менее, есть данные о худшем прогнозе течения ХГБ у пациентов с нонсенс-мутациями и крупными делециями гена CYBB [Leiding et al., 2012].

1.5. Клинические проявления 1.5.1. Инфекционные осложнения

Инфекции, как правило, являются первым клиническим симптомом ХГБ, в большинстве случаев манифестирующим до пятилетнего возраста. Среди них встречаются пневмонии, лимфадениты, абсцессы печени и подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) и др. [Prince et al., 2020]. Профиль патогенов при ХГБ представлен в основном каталаза-положительными бактериями и нитевидными плесневыми грибами (Таб. 2) [Leiding, 2016].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юхачева Дарья Валерьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., Al-Herz W., Ailal F., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., Holland S.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhendler E., Puck J., Torgerson T.R., Casanova J.L., Sullivan K.E., Tangye S.G. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):66-81.

2. Seger R.A. Chronic granulomatous disease: recent advances in pathophysiology and treatment. Neth J Med. 2010 Nov;68(11):334-40.

3. Kuhns D.B., Alvord W.G., Heller T., Feld J.J., Pike K.M., Marciano B.E., Uzel G., DeRavin S.S., Priel D.A., Soule B.P., Zarember K.A., Malech H.L. et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2600-10.

4. Wolach B., Gavrieli R., de Boer M., van Leeuwen K., Berger-Achituv S., Stauber T., Ben Ari J., Rottem M., Schlesinger Y., Grisaru-Soen G., Abuzaitoun O., Marcus N., Zion Garty B., Broides A., Levy J., Stepansky P., Etzioni A., Somech R., Roos D. Chronic granulomatous disease: Clinical, functional, molecular, and genetic studies. The Israeli experience with 84 patients. Am J Hematol. 2017 Jan;92(1):28-36.

5. Rider N.L., Jameson M.B., Creech C.B. Chronic Granulomatous Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Genetic Basis of Disease. J Pediatric Infect Dis Soc. 2018 May 9;7(suppl_1): S2-S5.

6. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Хорева А.А., Моисеева А.А., Швец О.А., Кондратенко И.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Костинова А.М., Пащенко О.Е., Пампура А.Н., Зиновьева Н.В. и др. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации. Педиатрия. - 2020. Т. 99, №2. - С. 16-32.

7. Jones L.B., Mcgrogan P., Flood T.J., Gennery A.R., Morton L., Thrasher A., Goldblatt D., Parker L., Cant A.J. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol. 2008; 152:211-8.

8. Leiding J.W., Holland S.M. Chronic granulomatous disease. Seattle (WA): 19932019. Initial Posting: 09.082012; Last Update: 11.02.2016. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.

9. Martire B., Rondelli R., Soresina A., Pignata C., Broccoletti T., Finocchi A., Rossi P., Gattorno M., Rabusin M., Azzari C., Dellepiane R.M., Pietrogrande M.C., Trizzino A., Di Bartolomeo P., Martino S., Carpino L., Cossu F., Locatelli F., Maccario R., Pierani P., Putti M.C., Stabile A., Notarangelo L.D., Ugazio A.G., Plebani A., De Mattia D. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with chronic granulomatous disease: an Italian multicenter study. Clin Immunol. 2008; 126:155-64.

10. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Кондратенко И.В., Бологов А.А., Латышева Т.В., Продеус А.П., Пампура А.Н., Ильина Н.И., Латышева Е.А., Балашов Д.Н., Костинова А.М., Пащенко О.Е., Зиновьева Н.В. и др. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости. Педиатрия. - 2019. - Т. 98, № 3. - С. 24-31.

11. Janeway C.A., Craig J., Davidson M., Downey W., Gitlin D., Sullivan J.C. Hypergammaglobulinemia associated with severe, recurrent and chronic non-specific infection. Am J Dis Child. 1954; 88: 388-392.

12. Berendes H., Bridges R.A., Good R.A. A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med. 1957 May;40(5):309-12.

13. Landing B.H., Shirkey H.S. A syndrome of recurrent infection and infiltration of viscera by pigmented lipid histiocytes. Pediatrics. 1957 Sep;20(3):431-8.

14. Bridges R.A., Berendes H., Good R.A. A fatal granulomatous disease of childhood; the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child. 1959;97(4):387-408.

15. Quie P.G., White J.G., Holmes B., Good R.A. In vitro bactericidal capacity of human polymorphonuclear leukocytes: diminished activity in chronic granulomatous disease of childhood. J Clin Invest. 1967;46(4):668-679.

16. Baehner R.L., Nathan D.G. Leukocyte oxidase: defective activity in chronic granulomatous disease. Science. 1967 Feb 17; 155(3764):835-6.

17. Baehner R.L., Nathan D.G. Quantitative nitroblue tetrazolium test in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 1968 May 2;278(18):971-6.

18. Baehner R.L., Kunkel L.M., Monaco A.P., Haines J.L., Conneally P.M., Palmer C., Heerema N., Orkin S.H. DNA linkage analysis of X chromosome-linked chronic granulomatous disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 May;83(10):3398-401.

19. Royer-Pokora B., Kunkel L.M., Monaco A.P., Goff S.C., Newburger P.E., Baehner R.L., Cole F.S., Curnutte J.T., Orkin S.H. Cloning the gene for the inherited disorder chronic granulomatous disease on the basis of its chromosomal location. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1986;51 Pt 1:177-183.

20. Francke U., Hsieh C.L., Foellmer B.E., Lomax K.J., Malech H.L., Leto T.L. Genes for two autosomal recessive forms of chronic granulomatous disease assigned to 1q25 (NCF2) and 7q11.23 (NCF1). Am J Hum Genet. 1990 Sep;47(3):483-92.

21. Dinauer M.C., Pierce E.A., Bruns G.A., Curnutte J.T., Orkin S.H. Human neutrophil cytochrome b light chain (p22-phox). Gene structure, chromosomal location, and mutations in cytochrome-negative autosomal recessive chronic granulomatous disease. J Clin Invest. 1990 Nov;86(5):1729-37.

22. Matute J.D., Arias A.A., Wright N.A., Wrobel I., Waterhouse C.C., Li X.J., Marchal C.C., Stull N.D., Lewis D.B., Steele M., Kellner J.D., Yu W., Meroueh S.O., Nauseef W.M., Dinauer M.C. A new genetic subgroup of chronic granulomatous disease with autosomal recessive mutations in p40 phox and selective defects in neutrophil NADPH oxidase activity. Blood. 2009 Oct 8;114(15):3309-15.

23. Arnadottir G.A., Norddahl G.L., Gudmundsdottir S., Agustsdottir A.B., Sigurdsson S., Jensson B.O., Bjarnadottir K., Theodors F., Benonisdottir S., Ivarsdottir E.V., et al. A homozygous loss-of-function mutation leading to CYBC1 deficiency causes chronic granulomatous disease. Nat Commun. 2018 Oct 25;9(1):4447.

24. Anjani G., Vignesh P., Joshi V., Shandilya J.K., Bhattarai D., Sharma J., Rawat A. Recent advances in chronic granulomatous disease. Genes Dis. 2019 Jul 27;7(1):84-92.

25. Segal B.H., Leto T.L., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore). 2000 May;79(3):170-200.

26. Harrison R.E., Touret N., Grinstein S. Microbial killing: oxidants, proteases and ions. Curr Biol. 2002 May 14;12(10): R357-9.

27. Fang F.C. Antimicrobial reactive oxygen and nitrogen species: concepts and controversies. Nat Rev Microbiol. 2004 0ct;2(10):820-32.

28. Meischl C., Roos D. The molecular basis of chronic granulomatous disease. Springer Semin Immunopathol. 1998;19(4):417-34.

29. Roos D. Chronic granulomatous disease. Br Med Bull. 2016 Jun;118(1):50-63. doi: 10.1093/bmb/ldw009. Epub 2016 Mar 16.

30. de Luca A., Smeekens S.P., Casagrande A., Iannitti R., Conway K.L., Gresnigt M.S., Begun J., Plantinga T.S., Joosten L.A., van der Meer J.W., Chamilos G., Netea M.G., Xavier R.J., Dinarello C.A., Romani L., van de Veerdonk F.L. IL-1 receptor blockade restores autophagy and reduces inflammation in chronic granulomatous disease in mice and in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 4;111(9):3526-31.

31. Kuijpers T., Lutter R. Inflammation and repeated infections in CGD: two sides of a coin. Cell Mol Life Sci. 2012 Jan;69(1):7-15.

32. Morgenstern D.E., Gifford M.A., Li L.L., Doerschuk C.M., Dinauer M.C. Absence of respiratory burst in X-linked chronic granulomatous disease mice leads to abnormalities in both host defense and inflammatory response to Aspergillus fumigatus. J Exp Med. 1997 Jan 20;185(2):207-18.

33. Hoffmann P.R., de Cathelineau A.M., Ogden C.A., Leverrier Y., Bratton D.L., Daleke D.L., Ridley A.J., Fadok V.A., Henson P.M. Phosphatidylserine (PS) induces PS receptor-mediated macropinocytosis and promotes clearance of apoptotic cells. J Cell Biol. 2001 Nov 12;155(4):649-59.

34. Brown J.R., Goldblatt D., Buddle J., Morton L., Thrasher A.J. Diminished production of anti-inflammatory mediators during neutrophil apoptosis and macrophage phagocytosis in chronic granulomatous disease (CGD). J Leukoc Biol. 2003 May;73(5):591-9.

35. Rieber N., Hector A., Kuijpers T., Roos D., Hartl D. Current concepts of hyperinflammation in chronic granulomatous disease. Clin Dev Immunol. 2012; 2012:252460.

36. Jaggi P., Freeman A.F., Katz B.Z. Chronic granulomatous disease presenting with eosinophilic inflammation. Pediatr Infect Dis J. 2005 Nov;24(11):1020-1.

37. Schäppi M.G., Klein N.J., Lindley K.J., Rampling D., Smith V.V., Goldblatt D., Milla P.J. The nature of colitis in chronic granulomatous disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 May;36(5):623-31.

38. Ulfman L.H., Kuijper P.H.M., van der Linden J.A.M., Lammers J.W.J., Zwaginga J.J., Koenderman L. Characterization of eosinophil adhesion to TNF-a-activated endothelium under flow conditions: a integrins mediate initial attachment, and E-selectin mediates rolling. J Immunol July 1, 1999; 163:343-350.

39. Binion D.G., West G.A., Ina K., Ziats N.P., Emancipator S.N., Fiocchi C. Enhanced leukocyte binding by intestinal microvascular endothelial cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1997 Jun;112(6):1895-907.

40. Meissner F., Seger R.A., Moshous D., Fischer A., Reichenbach J., Zychlinsky A. Inflammasome activation in NADPH oxidase defective mononuclear phagocytes from patients with chronic granulomatous disease. Blood. 2010 Sep 2;116(9):1570-3.

41. van de Veerdonk F.L., Dinarello C.A. Deficient autophagy unravels the ROS paradox in chronic granulomatous disease. Autophagy. 2014 Jun;10(6):1141-2.

42. Roos D., Kuhns D.B., Maddalena A., Roesler J., Lopez J.A., Ariga T., Avcin T., de Boer M., Bustamante J., Condino-Neto A., Di Matteo G., He J., Hill H.R., Holland S.M. et al. Hematologically important mutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update). Blood Cells Mol Dis. 2010 Oct 15;45(3):246-65. doi: 10.1016/j.bcmd.2010.07.012. Epub 2010 Aug 21.

43. Roos D., Kuhns D.B., Maddalena A., Bustamante J., Kannengiesser C., de Boer M., van Leeuwen K., Köker M.Y., Wolach B., Roesler J., Malech H.L., Holland S.M. et al. Hematologically important mutations: the autosomal recessive forms of chronic granulomatous disease (second update). Blood Cells Mol Dis. 2010 Apr 15;44(4):291-9.

44. Thomas D.C., Charbonnier L.M., Schejtman A., Aldhekri H., Coomber E.L., Dufficy

E.R., Beenken A.E., Lee J.C., Clare S., Speak A.O., Thrasher A.J., Santilli G., Al-Mousa H., et al. EROS/CYBC1 mutations: Decreased NADPH oxidase function and chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2019 Feb;143(2):782-785.e1.

45. Winkelstein J.A., Marino M.C., Johnston R.B. Jr, Boyle J., Curnutte J., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M., Ochs H., Quie P., Buckley R.H., Foster C.B., Chanock S.J., Dickler H. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore). 2000 May;79(3):155-69.

46. Prince B.T., Thielen B.K., Williams K.W., Kellner E.S., Arnold D.E., Cosme-Blanco W., Redmond M.T., Hartog N.L., Chong H.J., Holland S.M. Geographic Variability and Pathogen-Specific Considerations in the Diagnosis and Management of Chronic Granulomatous Disease. Pediatric Health Med Ther. 2020 Jul 22; 11:257-268.

47. Di Matteo G., Giordani L., Finocchi A., Ventura A., Chiriaco M., Blancato J., Sinibaldi C., Plebani A., Soresina A., Pignata C., Dellepiane R.M., Trizzino A., Cossu

F., Rondelli R., Rossi P., De Mattia D., Martire B.; IPINET (Italian Network for Primary Immunodeficiencies). Molecular characterization of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease and identification of novel CYBB mutations: an Italian multicenter study. Mol Immunol. 2009 Jun;46(10):1935-41.

48. Jones L.B., McGrogan P., Flood T.J., Gennery A.R., Morton L., Thrasher A., Goldblatt D., Parker L., Cant A.J. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol. 2008 May;152(2):211-8.

49. van den Berg J.M., van Koppen E., Ahlin A., Belohradsky B.H., Bernatowska E., Corbeel L., Español T., Fischer A., Kurenko-Deptuch M., Mouy R., Petropoulou T., Roesler J., Seger R., Stasia M.J., Valerius N.H. et al. Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One. 2009;4(4): e5234.

50. Marciano B.E., Spalding C., Fitzgerald A., Mann D., Brown T., Osgood S., Yockey L., Darnell D.N., Barnhart L., Daub J., Boris L., Rump A.P., Anderson V.L., Haney

C., Kuhns D.B et al. Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2015 Apr 15;60(8):1176-83.

51. Dorman S.E., Guide S.V., Conville P.S., DeCarlo E.S., Malech H.L., Gallin J.I., Witebsky F.G., Holland S.M. Nocardia infection in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2002 Aug 15;35(4):390-4.

52. Khanna G., Kao S.C., Kirby P., Sato Y. Imaging of chronic granulomatous disease in children. Radiographics. 2005 Sep-Oct;25(5):1183-95.

53. Henriet S., Verweij P.E., Holland S.M., Warris A. Invasive fungal infections in patients with chronic granulomatous disease. Adv Exp Med Biol. 2013; 764:27-55.

54. Bortoletto P., Lyman K., Camacho A., Fricchione M., Khanolkar A., Katz B.Z. Chronic Granulomatous Disease: A Large, Single-center US Experience. Pediatr Infect Dis J. 2015 0ct;34(10):1110-4.

55. Rawat A., Vignesh P., Sharma A., et al. Infection profile in chronic granulomatous disease: a 23-year experience from a tertiary care center in North India. J Clin Immunol. 2017;37(3):319—328.

56. Lee P.P., Chan K.W., Jiang L., Chen T., Li C., Lee T.L., Mak P.H., Fok S.F., Yang X., Lau Y.L. Susceptibility to mycobacterial infections in children with X-linked chronic granulomatous disease: a review of 17 patients living in a region endemic for tuberculosis. Pediatr Infect Dis J. 2008 Mar;27(3):224-30.

57. Blancas-Galicia L., Santos-Chávez E., Deswarte C., Mignac Q., Medina-Vera I., León-Lara X., Roynard M., Scheffler-Mendoza S.C., Rioja-Valencia R., Alvirde-Ayala A., Lugo Reyes S.O., Staines-Boone T., García-Campos J., Saucedo-Ramírez O.J. et al. Genetic, Immunological, and Clinical Features of the First Mexican Cohort of Patients with Chronic Granulomatous Disease. J Clin Immunol. 2020 Apr;40(3):475-493.

58. Conti F., Lugo-Reyes S.O., Blancas Galicia L., He J., Aksu G., Borges de Oliveira E. Jr, Deswarte C., Hubeau M., Karaca N., de Suremain M., Guérin A., Baba L.A., Prando C., Guerrero G.G., Emiroglu M., Öz F.N., Yamazaki Nakashimada M.A., Gonzalez Serrano E. et al. Mycobacterial disease in patients with chronic

granulomatous disease: A retrospective analysis of 71 cases. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):241-248.e3.

59. Calmette A. Preventive Vaccination Against Tuberculosis with BCG. Proc R Soc Med. 1931 Sep;24(11):1481-90.

60. Boyanton B.L. Jr, Noroski L.M., Reddy H., Dishop M.K., Hicks M.J., Versalovic J., Moylett E.H. Burkholderia gladioli osteomyelitis in association with chronic granulomatous disease: case report and review. Pediatr Infect Dis J. 2005 Sep;24(9):837-9.

61. Greenberg D.E., Shoffner A.R., Zelazny A.M., Fenster M.E., Zarember K.A., Stock F., Ding L., Marshall-Batty K.R., Wasserman R.L., Welch D.F., Kanakabandi K., Sturdevant D.E., Virtaneva K., Porcella S.F. et al. Recurrent Granulibacter bethesdensis infections and chronic granulomatous disease. Emerg Infect Dis. 2010 Sep;16(9):1341-8.

62. Meher-Homji Z., Mangalore R.P., Johnson P., Chua K. Chromobacterium violaceum infection in chronic granulomatous disease: a case report and review of the literature. JMM Case Rep. 2017 Jan 31;4(1):e005084.

63. Mailman T.L., Schmidt M.H. Francisella philomiragia adenitis and pulmonary nodules in a child with chronic granulomatous disease. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2005 Jul;16(4):245-8.

64. Falcone E.L., Holland S.M. Invasive fungal infection in chronic granulomatous disease: insights into pathogenesis and management. Curr Opin Infect Dis. 2012 Dec;25(6):658-69.

65. Beauté J., Obenga G., Le Mignot L., Mahlaoui N., Bougnoux M.E., Mouy R., Gougerot-Pocidalo M.A., Barlogis V., Suarez F., Lanternier F., Hermine O., Lecuit M., Blanche S., Fischer A., Lortholary O. Epidemiology and outcome of invasive fungal diseases in patients with chronic granulomatous disease: a multicenter study in France. Pediatr Infect Dis J. 2011 Jan;30(1):57-62.

66. Blumental S., Mouy R., Mahlaoui N., Bougnoux M.E., Debré M., Beauté J., Lortholary O., Blanche S., Fischer A. Invasive mold infections in chronic

granulomatous disease: a 25-year retrospective survey. Clin Infect Dis. 2011 Dec;53(12): e159-69. doi: 10.1093/cid/cir731. PMID: 22080130.

67. Vinh D.C., Shea Y.R., Jones P.A., Freeman A.F., Zelazny A., Holland S.M. Chronic invasive aspergillosis caused by Aspergillus viridinutans. Emerg Infect Dis. 2009 Aug;15(8):1292-4.

68. Sugui J.A., Peterson S.W., Clark L.P., Nardone G., Folio L., Riedlinger G., Zerbe C.S., Shea Y., Henderson C.M., Zelazny A.M., Holland S.M., Kwon-Chung K.J. Aspergillus tanneri sp. nov., a new pathogen that causes invasive disease refractory to antifungal therapy. J Clin Microbiol. 2012 0ct;50(10):3309-17.

69. Vinh D.C., Shea Y.R., Sugui J.A., Parrilla-Castellar E.R., Freeman A.F., Campbell J.W., Pittaluga S., Jones P.A., Zelazny A., Kleiner D., Kwon-Chung K.J., Holland S.M. Invasive aspergillosis due to Neosartorya udagawae. Clin Infect Dis. 2009 Jul 1;49(1):102-11.

70. Dotis J., Pana Z.D., Roilides E. Non-Aspergillus fungal infections in chronic granulomatous disease. Mycoses. 2013 Jul;56(4):449-62.

71. Wang S.M., Shieh C.C., Liu C.C. Successful treatment of Paecilomyces variotii splenic abscesses: a rare complication in a previously unrecognized chronic granulomatous disease child. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005 0ct;53(2):149-52.

72. Silliman C.C., Lawellin D.W., Lohr J.A., Rodgers B.M., Donowitz L.G. Paecilomyces lilacinus infection in a child with chronic granulomatous disease. J Infect. 1992; 24:191-195.

73. Haidar G., Zerbe C.S., Cheng M., Zelazny A.M., Holland S.M., Sheridan K.R. Phellinus species: An emerging cause of refractory fungal infections in patients with X-linked chronic granulomatous disease. Mycoses. 2017 Mar;60(3):155-160.

74. De Ravin S.S., Challipalli M., Anderson V., Shea Y.R., Marciano B., Hilligoss D., Marquesen M., Decastro R., Liu Y.C., Sutton D.A., Wickes B.L., Kammeyer P.L., Sigler L., Sullivan K., Kang E.M., Malech H.L. et al. Geosmithia argillacea: an emerging cause of invasive mycosis in human chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2011 Mar 15;52(6):e136-43.

75. Vinh D.C., Freeman A.F., Shea Y.R., Malech H.L., Abinun M., Weinberg G.A., Holland S.M. Mucormycosis in chronic granulomatous disease: association with iatrogenic immunosuppression. J Allergy Clin Immunol. 2009 Jun;123(6):1411-3.

76. Holland S.M. Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Feb;38(1):3-10.

77. Magnani A., Brosselin P., Beauté J., de Vergnes N., Mouy R., Debré M., Suarez F., Hermine O., Lortholary O., Blanche S., Fischer A., Mahlaoui N. Inflammatory manifestations in a single-center cohort of patients with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep;134(3):655-662.e8.

78. Dunogué B., Pilmis B., Mahlaoui N., Elie C., Coignard-Biehler H., Amazzough K., Noël N., Salvator H., Catherinot E., Couderc L.J., Sokol H., Lanternier F., Fouyssac F., Bardet J., Bustamante J., Gougerot-Pocidalo M.A., Barlogis V., Masseau A., Durieu I., Lecuit M., Suarez F., Fischer A., Blanche S., Hermine O., Lortholary O. Chronic Granulomatous Disease in Patients Reaching Adulthood: A Nationwide Study in France. Clin Infect Dis. 2017 Mar 15;64(6):767-775.

79. Marciano B.E., Rosenzweig S.D., Kleiner D.E., Anderson V.L., Darnell D.N., Anaya-O'Brien S., Hilligoss D.M., Malech H.L., Gallin J.I., Holland S.M. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous disease. Pediatrics. 2004 Aug;114(2):462-8.

80. Marks D.J., Miyagi K., Rahman F.Z., Novelli M., Bloom S.L., Segal A.W. Inflammatory bowel disease in CGD reproduces the clinicopathological features of Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2009 Jan;104(1):117-24.

81. Khangura S.K., Kamal N., Ho N., Quezado M., Zhao X., Marciano B., Simpson J., Zerbe C., Uzel G., Yao M.D., DeRavin S.S., Hadigan C., Kuhns D.B., Gallin J.I., Malech H.L. et al. Gastrointestinal Features of Chronic Granulomatous Disease Found During Endoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar;14(3):395-402.e5.

82. Schäppi M.G., Smith V.V., Goldblatt D., Lindley K.J., Milla P.J. Colitis in chronic granulomatous disease. Arch Dis Child. 2001 Feb;84(2):147-51.

83. Alimchandani M., Lai J.P., Aung P.P., Khangura S., Kamal N., Gallin J.I., Holland S.M., Malech H.L., Heller T., Miettinen M., Quezado M.M. Gastrointestinal

histopathology in chronic granulomatous disease: a study of 87 patients. Am J Surg Pathol. 2013 Sep;37(9):1365-72.

84. Huang A., Abbasakoor F., Vaizey C.J. Gastrointestinal manifestations of chronic granulomatous disease. Colorectal Dis. 2006 Oct;8(8):637-44.

85. Kang E.M., Malech H.L. Advances in treatment for chronic granulomatous disease. Immunol Res. 2009;43(1-3):77-84.

86. Lowe D.M., Smith P.J., Moreira F., Workman S., Braggins H., Koukias N., Buckland M.S., Wylie P., Taylor S.A., Murray C.D. Chronic Granulomatous Disorder-Associated Colitis Can Be Accurately Evaluated with MRI Scans and Fecal Calprotectin Level. J Clin Immunol. 2019 Jul;39(5):494-504.

87. Liu S., Russo P.A., Baldassano R.N., Sullivan K.E. CD68 expression is markedly different in Crohn's disease and the colitis associated with chronic granulomatous disease. Inflamm Bowel Dis. 2009 Aug;15(8):1213-7.

88. Salvator H., Mahlaoui N., Catherinot E., Rivaud E., Pilmis B., Borie R., Crestani B., Tcherakian C., Suarez F., Dunogue B., Gougerot-Pocidalo M.A., Hurtado-Nedelec M., Dreyfus J.F., Durieu I., Fouyssac F., et al. Pulmonary manifestations in adult patients with chronic granulomatous disease. Eur Respir J. 2015 Jun;45(6): 1613-23.

89. Kuijpers T., Lutter R. Inflammation and repeated infections in CGD: two sides of a coin. Cell Mol Life Sci. 2012 Jan;69(1):7-15.

90. Godoy M.C., Vos P.M., Cooperberg P.L., Lydell C.P., Phillips P., Müller N.L. Chest radiographic and CT manifestations of chronic granulomatous disease in adults. AJR Am J Roentgenol. 2008 Nov;191(5):1570-5.

91. Barese C.N., Podesta M., Litvak E., Villa M., Rivas E.M. Recurrent eosinophilic cystitis in a child with chronic granulomatous disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2004 Mar;26(3):209-12.

92. Hussain N., Feld J.J., Kleiner D.E., Hoofnagle J.H., Garcia-Eulate R., Ahlawat S., Koziel D.E., Anderson V., Hilligoss D., Choyke P., Gallin J.I., Liang T.J. et al. Hepatic abnormalities in patients with chronic granulomatous disease. Hepatology. 2007 Mar;45(3):675-83.

93. Goldblatt D., Butcher J., Thrasher A.J., Russell-Eggitt I. Chorioretinal lesions in patients and carriers of chronic granulomatous disease. J Pediatr. 1999 Jun;134(6):780-3.

94. Wang Y., Marciano B.E., Shen D., Bishop R.J., Park S., Holland S.M., Chan C.C. Molecular identification of bacterial DNA in the chorioretinal scars of chronic granulomatous disease. J Clin Immunol. 2013 Jul;33(5):917-24.

95. Levine S., Smith V.V., Malone M., Sebire N.J. Histopathological features of chronic granulomatous disease (CGD) in childhood. Histopathology. 2005 Nov;47(5):508-16.

96. Henrickson S.E., Jongco A.M., Thomsen K.F., Garabedian E.K., Thomsen I.P. Noninfectious Manifestations and Complications of Chronic Granulomatous Disease. J Pediatric Infect Dis Soc. 2018 May 9;7(suppl_1):S18-S24.

97. Kutukculer N., Aykut A., Karaca N.E., Durmaz A., Aksu G., Genel F., Pariltay E., Cogulu O., Azarsiz E. Chronic granulamatous disease: Two decades of experience from a paediatric immunology unit in a country with high rate of consangineous marriages. Scand J Immunol. 2019 Feb;89(2):e12737.

98. Koker M.Y., Camcioglu Y., van Leeuwen K., K1I15 S.§., Barlan I., Yilmaz M., Metin A., de Boer M., Avcilar H., Patiroglu T., Yildiran A., Yegin O., Tezcan I., Sanal O., Roos D. Clinical, functional, and genetic characterization of chronic granulomatous disease in 89 Turkish patients. J Allergy Clin Immunol. 2013 Nov;132(5):1156-1163.e5.

99. Zhou Q., Hui X., Ying W., Hou J., Wang W., Liu D., Wang Y., Yu Y., Wang J., Sun J., Zhang Q., Wang X. A Cohort of 169 Chronic Granulomatous Disease Patients Exposed to BCG Vaccination: a Retrospective Study from a Single Center in Shanghai, China (2004-2017). J Clin Immunol. 2018 Apr;38(3):260-272.

100.Battersby A.C., Braggins H., Pearce M.S., Cale C.M., Burns S.O., Hackett S., Hughes S., Barge D., Goldblatt D., Gennery A.R. Inflammatory and autoimmune manifestations in X-linked carriers of chronic granulomatous disease in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol. 2017 Aug;140(2):628-630.e6.

101.Marciano B.E., Zerbe C.S., Falcone E.L., Ding L., DeRavin S.S., Daub J., Kreuzburg S., Yockey L., Hunsberger S., Foruraghi L., Barnhart L.A., Matharu K., Anderson V.,

Darnell D.N., Frein C., Fink D.L., Lau K.P., Long Priel D.A., Gallin J.I., Malech H.L., Uzel G., Freeman A.F., Kuhns D.B., Rosenzweig S.D., Holland S.M. X-linked carriers of chronic granulomatous disease: Illness, lyonization, and stability. J Allergy Clin Immunol. 2018 Jan;141(1):365-371.

102. Anderson-Cohen M., Holland S.M., Kuhns D.B., Fleisher T.A., Ding L., Brenner S., Malech H.L., Roesler J. Severe phenotype of chronic granulomatous disease presenting in a female with a de novo mutation in gp91-phox and a non familial, extremely skewed X chromosome inactivation. Clin Immunol. 2003 Dec;109(3):308-17. doi: 10.1016/j.clim.2003.08.002. PMID: 14697745.

103. Lewis E.M., Singla M., Sergeant S., Koty P.P., McPhail L.C. X-linked chronic granulomatous disease secondary to skewed X chromosome inactivation in a female with a novel CYBB mutation and late presentation. Clin Immunol. 2008 Nov;129(2):372-80. doi: 10.1016/j.clim.2008.07.022. Epub 2008 Sep 6. PMID: 18774749; PMCID: PMC2599929.

104. Salstrom J.L. X-inactivation and the dynamic maintenance of gene silencing. Mol Genet Metab. 2007 Sep-Oct;92(1-2):56-62. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.05.015. Epub 2007 Jul 2. PMID: 17604203.

105.Elloumi H.Z., Holland S.M. Diagnostic assays for chronic granulomatous disease and other neutrophil disorders. Methods Mol Biol. 2014; 1124: 517-35.

106.Liu L., Dahlgren C., Elwing H., Lundqvist H. A simple chemiluminescence assay for the determination of reactive oxygen species produced by human neutrophils. Journal of Immunological Methods, 1996;192: 173-178.

107.Hasegawa H., Suzuki K., Nakaji S., Sugawara K. Analysis and assessment of the capacity of neutrophils to produce reactive oxygen species in a 96-well microplate format using lucigenin- and luminol-dependent chemiluminescence. J Immunol Methods. 1997 Dec 15;210(1):1-10.

108. Vowells S.J., Sekhsaria S., Malech H.L., Shalit M., Fleisher T.A. Flow cytometric analysis of the granulocyte respiratory burst: a comparison study of fluorescent probes. J Immunol Methods. 1995 Jan 13;178(1):89-97.

109.Kuhns D.B., Alvord W.G., Heller T., Feld J.J., Pike K.M., Marciano B.E., Uzel G., DeRavin S.S., Priel D.A., Soule B.P., Zarember K.A., Malech H.L., Holland S.M., Gallin J.I. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2600-10.

110.Dekker J., de Boer M., Roos D. Gene-scan method for the recognition of carriers and patients with p47(phox)-deficient autosomal recessive chronic granulomatous disease. Exp Hematol. 2001 Nov;29(11):1319-25.

111.Roos D., de Boer M., Köker M.Y., Dekker J., Singh-Gupta V., Ahlin A., Palmblad J., Sanal O., Kurenko-Deptuch M., Jolles S., Wolach B. Chronic granulomatous disease caused by mutations other than the common GT deletion in NCFi, the gene encoding the p47phox component of the phagocyte NADPH oxidase. Hum Mutat. 2006 Dec;27(i2):i2i8-29.

112.De Boer M., Bolscher B.G.J.M., Sijmons R.H., Scheffer H., Weening R.S., Roos D. Prenatal diagnosis in a family with X-linked chronic granulomatous disease with the use of the polymerase chain reaction. Prenat Diagn i992; i2:773-7.

113.De Boer M., Singh V., Dekker J., Di Rocco M., Goldblatt D., Roos D. Prenatal diagnosis in two families with autosomal, p47-phoxdeficient chronic granulomatous disease due to a novel point mutation in NCFi. Prenat Diagn 2002; 22:235-40.

114.Newburger P.E., Cohen H.J., Rothchild S.B., Hobbins J.C., Malawista S.E., Mahoney M.J. Prenatal diagnosis of chronic granulomatous disease. N Engl J Med. i979 Jan 25;300(4):i78-8i.

115.Ayatollahi M., Geramizadeh B. Carrier screening and prenatal detection of chronic granulomatous disease in Iran. Saudi Med J. 2006 Sep;27(9):i334-7.

116.Margolis D.M., Melnick D.A., Alling D.W., Gallin J.I. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease. J Infect Dis. i990 Sep;i62(3):723-6.

117. Arnold D.E., Heimall J.R. A Review of Chronic Granulomatous Disease. Adv Ther. 20i7 Dec;34(i2):2543-2557.

118. Gallin J.I., Alling D.W., Malech H.L., Wesley R., Koziol D., Marciano B., Eisenstein E.M., Turner M.L., DeCarlo E.S., Starling J.M., Holland S.M. Itraconazole to prevent

fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2003 Jun 12;348(24):2416-22.

119. Segal B.H., Barnhart L.A., Anderson V.L., Walsh T.J., Malech H.L., Holland S.M. Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection. Clin Infect Dis. 2005 Jun 1;40(11):1684-8.

120. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1991 Feb 21;324(8):509-16.

rn.Leiding J.W., Freeman A.F., Marciano B.E., Anderson V.L., Uzel G., Malech H.L., DeRavin S., Wilks D., Venkatesan A.M., Zerbe C.S., Heller T., Holland S.M. Corticosteroid therapy for liver abscess in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):694-700.

122. Straughan D.M., McLoughlin K.C., Mullinax J.E., Marciano B.E., Freeman A.F., Anderson V.L., Uzel G., Azoury S.C., Sorber R., Quadri H.S., Malech H.L., DeRavin S.S. et al. The Changing Paradigm of Management of Liver Abscesses in Chronic Granulomatous Disease. Clin Infect Dis. 2018 Apr 17;66(9):1427-1434.

123.Freeman A.F., Marciano B.E., Anderson V.L., Uzel G., Costas C., Holland S.M. Corticosteroids in the treatment of severe nocardia pneumonia in chronic granulomatous disease. Pediatr Infect Dis J. 2011 Sep;30(9):806-8.

124.Kang E.M., Marciano B.E., DeRavin S., Zarember K.A., Holland S.M., Malech H.L. Chronic granulomatous disease: overview and hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jun;127(6):1319-26; quiz 1327-8.

125.Rosenzweig S.D. Inflammatory manifestations in chronic granulomatous disease (CGD). J Clin Immunol. 2008 May;28 Suppl 1: S67-72.

126. Vinh D.C., Freeman A.F., Shea Y.R., Malech H.L., Abinun M., Weinberg G.A., Holland S.M. Mucormycosis in chronic granulomatous disease: association with iatrogenic immunosuppression. J Allergy Clin Immunol. 2009 Jun;123(6):1411-3.

127. Chin T.W., Stiehm E.R., Falloon J., Gallin J.I. Corticosteroids in treatment of obstructive lesions of chronic granulomatous disease. J Pediatr. 1987 Sep;111(3):349-52.

128. Walther M.M., Malech H., Berman A., Choyke P., Venzon D.J., Linehan W.M., Gallin J.I. The urological manifestations of chronic granulomatous disease. J Urol. 1992 May;147(5):1314-8.

129. Sokol H., Suarez F., Meatchi T. et al. Thalidomide as a treatment for refractory CGD colitis. The American Journal of Gastroenterology. 2009 Apr;104(4):1069.

130.Noel N., Mahlaoui N., Blanche S., Suarez F., Coignard-Biehler H., Durieu I., Godeberge P., Sokol H., Catherinot E., Poiree S., Chapdelaine H., Dunogue B., Bodemer C., Lecuit M., Fischer A., Lortholary O., Hermine O. Efficacy and safety of thalidomide in patients with inflammatory manifestations of chronic granulomatous disease: a retrospective case series. J Allergy Clin Immunol. 2013 Oct;132(4):997-1000.e1-4.

131. Zanditenas D., Hagege H., Rosa I., Cattan P., Ratel-Saby S. et al. Inflammatory colitis and chronic granulomatous disease, a steroid-dependent case report [in French]. Gastroenterol Clin Biol. 2004;28(4):398-401.

132.Arlet J.B., Aouba A., Suarez F., Blanche S., Valeyre D., Fischer A., Damotte D., Cellier C., Hermine O. Efficiency of hydroxychloroquine in the treatment of granulomatous complications in chronic granulomatous disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008 Feb;20(2):142-4.

133. Campbell N., Chapdelaine H. Treatment of chronic granulomatous disease-associated fistulising colitis with vedolizumab. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Nov-Dec;5(6):1748-1749.

134.Fernandez-Boyanapalli R.F., Falcone E.L., Zerbe C.S., Marciano B.E., Frasch S.C., Henson P.M., Holland S.M., Bratton D.L. Impaired efferocytosis in human chronic granulomatous disease is reversed by pioglitazone treatment. J Allergy Clin Immunol. 2015 Nov;136(5):1399-1401.e3.

135.Rosh J.R., Tang H.B., Mayer L., Groisman G., Abraham S.K., Prince A. Treatment of intractable gastrointestinal manifestations of chronic granulomatous disease with cyclosporine. J Pediatr. 1995 Jan;126(1):143-5.

136.Butte M.J., Park K.T., Lewis D.B. Treatment of CGD-associated Colitis with the IL-23 Blocker Ustekinumab. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):619-20.

137.Peixoto A., Coelho R., Maia T., Sarmento A., Magro F., Macedo G. Chronic Granulomatous Disease Mimicking Colonic Crohn's Disease Successfully Treated with Infliximab. ACG Case Rep J. 2017 Mar 29;4: e46.

138.Uzel G., Orange J.S., Poliak N., Marciano B.E., Heller T., Holland S.M. Complications of tumor necrosis factor-a blockade in chronic granulomatous disease-related colitis. Clin Infect Dis. 2010 Dec 15;51(12):1429-34.

139. Villanacci V., Falchetti D., Liserre B., Soresina A.R., Plebani A., Ekema G., Bassotti G. Diversion of the fecal stream resolves ulcerative colitis complicating chronic granulomatous disease in an adult patient. J Clin Gastroenterol. 2007 May-Jun;41(5):491-3.

140. Hahn K.J., Ho N., Yockey L., Kreuzberg S., Daub J., Rump A., Marciano B.E., Quezado M., Malech H.L., Holland S.M., Heller T., Zerbe C.S. Treatment With Anakinra, a Recombinant IL-1 Receptor Antagonist, Unlikely to Induce Lasting Remission in Patients With CGD Colitis. Am J Gastroenterol. 2015 Jun;110(6):938-9.

141. Seger R.A. Hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2010 May;30(2):195-208.

142. Güngör T., Teira P., Slatter M., Stussi G., Stepensky P., Moshous D., Vermont C., Ahmad I., Shaw P.J. et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2014 Feb 1;383(9915):436-48.

143. Seger R.A., Gungor T., Belohradsky B.H., Blanche S., Bordigoni P., Di Bartolomeo P., Flood T., Landais P., Müller S., Ozsahin H., Passwell J.H., Porta F., Slavin S., Wulffraat N. et al. Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and an unmodified hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985-2000. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4344-50.

144.Horwitz M.E., Barrett A.J., Brown M.R., Carter C.S., Childs R., Gallin J.I., Holland S.M., Linton G.F., Miller J.A., Leitman S.F., Read E.J., Malech H.L. Treatment of chronic granulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T-cell-depleted hematopoietic allograft. N Engl J Med. 2001 Mar 22;344(12):881-8.

145.Cole T., Pearce M.S., Cant A.J., Cale C.M., Goldblatt D., Gennery A.R. Clinical outcome in children with chronic granulomatous disease managed conservatively or with hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 20i3 Nov;i32(5):ii50-5.

146. Cole T., McKendrick F., Titman P., Cant A.J., Pearce M.S., Cale C.M., Goldblatt D., Gennery A.R. Health related quality of life and emotional health in children with chronic granulomatous disease: a comparison of those managed conservatively with those that have undergone haematopoietic stem cell transplant. J Clin Immunol. 20i3 Jan;33(i):8-i3.

147.Ählin A., Fugeläng J., de Boer M., Ringden O., Fasth A., Winiarski J. Chronic granulomatous disease-haematopoietic stem cell transplantation versus conventional treatment. Acta Paediatr. 20i3 Nov;i02(ii):i087-94.

i48.Ott M.G., Schmidt M., Schwarzwaelder K., Stein S., Siler U., Koehl U., Glimm H., Kühlcke K., Schilz A., Kunkel H., Naundorf S., Brinkmann A., Deichmann A., Fischer M., Ball C. et al. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDSi-EVIi, PRDMi6 or SETBPi. Nat Med. 2006 Apr;i2(4):40i-9.

149. Stein S., Ott M.G., Schultze-Strasser S., Jauch A., Burwinkel B., Kinner A., Schmidt M., Krämer A., Schwäble J., Glimm H., Koehl U., Preiss C., Ball C., Martin H., Göhring G. et al. Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVIi activation after gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med. 20i0 Feb;i6(2):i98-204.

150.Bianchi M., Hakkim A., Brinkmann V., Siler U., Seger R.A., Zychlinsky A., Reichenbach J. Restoration of NET formation by gene therapy in CGD controls aspergillosis. Blood. 2009 Sep 24;ii4(i3):26i9-22.

151. Siler U., Paruzynski A., Holtgreve-Grez H., Kuzmenko E., Koehl U., Renner E.D., Alhan C., de Loosdrecht A.A., Schwäble J. et al. Successful Combination of Sequential Gene Therapy and Rescue Allo-HSCT in Two Children with X-CGD -Importance of Timing. Curr Gene Ther. 20i5;i5(4):4i6-27.

152.Kang E.M., Choi U., Theobald N., Linton G., Long Priel D.A., Kuhns D., Malech H.L. Retrovirus gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease can achieve stable long-term correction of oxidase activity in peripheral blood neutrophils. Blood. 2010 Jan 28;115(4):783-91.

153. Grez M., Reichenbach J., Schwäble J., Seger R., Dinauer M.C., Thrasher A.J. Gene therapy of chronic granulomatous disease: the engraftment dilemma. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):28-35.

154. Xu X., Tailor C.S., Grunebaum E. Gene therapy for primary immune deficiencies: a Canadian perspective. Allergy Asthma Clin Immunol 13, 14 (2017).

155.Kohn D.B., Booth C., Kang E.M., Pai S.Y., Shaw K.L., Santilli G., Armant M., Buckland K.F., Choi U., De Ravin S.S., Dorsey M.J., Kuo C.Y., Leon-Rico D., Rivat C., Izotova N., Gilmour K., Snell K., Dip J.X., Darwish J. et al. Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease. Nat Med. 2020 Feb;26(2):200-206.

156.http://esid.org/Working-Parties/Clinical-Working-Party/Resources/Chronic-Granulomatous-Disease

157. Shrot S., Barkai G., Ben-Shlush A., Soudack M. BCGitis and BCGosis in children with primary immunodeficiency - imaging characteristics. Pediatr Radiol. 2016 Feb;46(2):237-45. .

158.Brownstein C.A., Beggs A.H., Homer N., Merriman B., Yu T.W., Flannery K.C., DeChene E.T., Towne M.C., Savage S.K., Price E.N., Holm I.A., Luquette L.J., Lyon E., Neupert P. et al. An international effort towards developing standards for best practices in analysis, interpretation and reporting of clinical genome sequencing results in the CLARITY Challenge. Genome Biol. 2014 Mar 25;15(3):R53.

159.Matthijs G., Souche E., Alders M., Corveleyn A., Eck S., Feenstra I., Race V., Sistermans E., Sturm M., Weiss M., Yntema H., Bakker E. et al. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet. 2016 Jan;24(1):2-5.

160.Линденбратен Л.Д., Наумов Л.Б. Медицинская рентгенологияю - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1984 г., 384 с.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 13. Клиническая характеристика неинфекционных осложнений пациентов с ХГБ, НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева, 2012-2020 гг.

% Пол Генетический дефект Возраст манифестации неинфекционных осложнений Гранулематозное поражение Неинфекционная лихорадка Гепатомегалия Спленомегалия Хориоретинит Дерматит Степень анемии Нейтрофилы Тромбоциты Эозинофилы Моноциты Период наблюдения

П1. Мужской CYBB с.676C>T (p.Arg226Ter) 4,5 года средняя 5,5 лет

П2. Мужской CYBB c.110delC (p.Pro37LeufsTer24) 2 месяца ЖКТ, л/узлы + АД средняя т т т 2,5 года

П3. Мужской CYBB c.1019_1020ins11 средняя 3 года

П4. Мужской CYBB с.676C>T (p.Arg226Ter) 3,5 года ЖКТ, печень + + АД легкая т т 6 лет

П5. Мужской CYBB с.676C>T (p.Arg226Ter) 4 месяца Л/узлы + + АД тяжелая т т 3 года

П6. Мужской CYBB с.1462-1G>А 1 год Легкие, л/узлы + СД легкая т 17 лет

П7. Мужской СУББ с.11650>С (р.Иу389Лг§) 2 месяца ЖКТ, л/узлы + + тяжелая т 4 года

П8. Мужской CYBB с.675-Ш>Л 2 года Легкие, ЖКТ, печень + + + + средняя т 15 лет

П9. Мужской СУББ с.674+6ёе1Т 4 года Легкие, ЖКТ, печень + + средняя т 8 лет

П10. Мужской СУББ с.1205ёе1Л (р.01и40201уГвТег3) 3,5 года + АД легкая 3,5 года

П11. Мужской СУББ с.676С>Т (р.Лг§226Тег) 3 месяца Л/узлы средняя 1 год

П12. Мужской СУББ с.1278ёе1Л (р.Ьув426Л8иГ8Тег9) 3,5 месяцев Легкие, печень, л/узлы + легкая т 6 лет

П13. Мужской СУББ с.483+Ш>С 3 года Легкие, ЖКТ, печень + средняя т 3,5 года

П14. Мужской СУББ с.388С>Л (р.Лщ130Тег) 3 месяца ЖКТ + легкая 1,5 года

П15. Мужской СУББёе1 2 года Легкие + + + средняя 4 года

П16. Мужской СУББ с.1275ёе1С (р.Туг425Тег) 6 месяцев Легкие, ЖКТ + + легкая 1 год

П17. Мужской СУББ с.1662ёирТ (р.01и555Тег) 2,5 года Легкие, ЖКТ легкая т 3 года

П18. Мужской СУББ с.483+Ю>Л 2 месяца ЖКТ + средняя 2 года

П19. Мужской СУББ с.665Л>0 (р.И8222Лщ) - - 8 лет

П20. Мужской СУББ с.602 605ёе1ЛСТТ (р.Туг201ЬеиГБТег12) 7,5 лет ЖКТ + + СД легкая 8,5 лет

П21. Мужской СУББ с.674+4Л>0 1 год Легкие + средняя 1,5 года

П22. Мужской нет данных - легкая т т т 1,5 года

П23. Мужской СУББ с.3370>С (Ехоп 4ёе1 ) 15,5 лет Легкие, ЖКТ + + + + средняя 1 1 17,5 лет

П24. Мужской СУББ с.2520>Л (Ехоп 3ёе1) 10 месяцев Легкие, печень, л/узлы + + + тяжелая т 2 года

П25. Мужской СУББ с.1016С>Т (р.Рго339Ьеи) 1 месяц ЖКТ + средняя т 18 лет

П26. Мужской СУББёе1 2 года Легкие, ЖКТ, печень + + + средняя т 2,5 года

П27. Мужской СУББ с.1106ёе1 (р.Сув369ЬеиГБТег17) 4,5 года Легкие, л/узлы + + + АД легкая 1 8 лет

П28. Мужской СУББ с.1152-Ю>Т 9 месяцев Легкие, ЖКТ средняя 5 лет

П29. Мужской СУББ с.483+2Т>С 6 месяцев ЖКТ + тяжелая 3 года

П30. Мужской CYBB с.2170^ (pArg73Ter) 10 месяцев Легкие, ЖКТ + средняя т т т 1,5 года

П31. Мужской CYBB с.1222С>А (р.ау408Ащ) 1 год Легкие легкая т 6,5 лет

П32. Мужской CYBB с.73Ш>А (p.Cys244Tyr) 7,5 лет ЖКТ легкая 7,5 лет

П33. Мужской CYBB c.388C>T (p.Arg130Ter) 9 месяцев Легкие + + легкая т т 2 года

П34. Мужской CYBB с.6250^ (p.His209Tyr) 1 год Легкие, печень + средняя 4 года

П35. Мужской CYBB с.6250^ (p.His209Tyr) 1 год Легкие средняя т 2,5 года

П36. Мужской CYBB Ехоп 2-5del 3 года Легкие + + средняя т т 4 года

П37. Мужской CYBB с.675-2А>0 2 года ЖКТ, печень + + АД средняя 3,5 года

П38. Мужской CYBB с.742dupA (p.Ile248AsnfsTer36) 2 месяца Легкие + + средняя т 1 год 2 месяца

П39. Мужской CYBA с.204-2А>0, c.77delT (p.Ile26ThrfsTer48) 2 месяца Легкие средняя т т 1 год 3 месяца

П40. Мужской СYBB Ехоп 12-13del 1 год ЖКТ, л/узлы средняя 4,5 года

П41. Женский CYBB с.73Ю>А (p.Cys244Tyr) 8 лет ЖКТ + легкая 17,5 лет

П42. Мужской CYBBdel 2 года Легкие, печень + + легкая 4 года

П43. Мужской CYBB с.746С>0 (p.Ser249Ter) - тяжелая 1 3,5 года

П44. Мужской CYBB c.676C>T (p.Arg226Ter) 1 месяц ЖКТ + тяжелая 10 месяцев

П45. Мужской CYBB c.194T>G (p.Met65Arg) 4 месяца Легкие + + тяжелая 1,5 года

П46. Мужской CYBB c.646 648delTTC (p.Phe216del) 2,5 года ЖКТ легкая т т 2 года 9 месяцев

П47. Мужской CYBB c.46-15T>G 1 месяц ЖКТ, л/узлы, печень + эритема средняя 2 года 9 месяцев

П48. Мужской CYBB Exon 7del 13 лет Легкие легкая 14 лет

П49. Женский CYBA c.58+4_58+7del -homo 3 месяца легкая 5 лет

П50. Женский NCF1 c.574G>A (p.Gly192Ser), c.75_76delGT (p.Tyr26HisfsTer26) 1 год эритема тяжелая 1 6 лет

П51. Мужской CYBA c.70G>A (p.Gly24Arg) - homo 1 год ЖКТ средняя т 5 лет 9 месяцев

П52. Мужской нет данных 17 лет Легкие* легкая 18 лет

П53. Женский CYBA c.288-15C>G, c.246delC (p.Phe83LeufsTer108) 5 месяцев Легкие + средняя т 1 год 2 месяца

П54. Мужской CYBA c.204-2A>G -homo 11,5 лет Легкие, ЖКТ легкая 14 лет

П55. Мужской NCF1 c.581G>A, p.W194Ter - homo 8 месяцев ЖКТ АД средняя 18 лет

П56. Женский CYBA c.70G>A (p.Gly24Arg) - homo 2 года Легкие + средняя 7 лет

П57. Мужской CYBA c.222delC (p.Ala75ProfsTer3) c.136G>A (p.Gly46Ser) 12 лет Печень + алопеция 14 лет

П58. Мужской CYBB c.142-2A>G - средняя т 6,5 лет

П59. Мужской CYBA c.268C>T (p.Arg90Trp), c.246delC (p.Phe83LeufsTer108) 11 лет ЖКТ АД легкая 15,5 лет

П60. Мужской CYBB c.469C>T (p.Arg157Ter) средняя 3,5 года

Примечание: АД-атопический дерматит, СД- себорейный дерматит

* - пациент после 4-х попыток ТГСК, в связи с чем гранулематозное поражение легких не учитывалось в общей группе

Таблица 14. Характеристика пациентов с гранулематозными осложнениями на терапии анакинрой

Пациент Возраст Форма ХГБ Область поражения Биопсия Лихорадка С-РБ до терапии С-РБ после терапии Длительность терапии Осложнения Причина прекращения терапии Катамнез

П26.1 2 года Х печень + 100,62 3,2 7-10 мг/кг, 4 месяца нет Ремиссия Реактивация

П26.2 2,5 года Х легкие 17,7 2,9 9 мг/кг, 2,5 недели нет Ремиссия/ ТГСК

П17 2,5 года Х легкие 15,7 0,6 8 мг/кг, 1,5 месяца нет Ремиссия Ремиссия

П53 5 мес АР легкие 9,9 1,7 8 мг/кг, 1,5 месяца нет Ремиссия Ремиссия

П12 4,5 года Х легкие печень + + 52,2 1,38 9 мг/кг, 4 месяца нет Ремиссия Ремиссия

П13 3 года Х легкие печень + 43,5 3,8 8 мг/кг, 6 месяцев нейтропения Переход под наблюдение в другой центр

П24.1 1,5 года Х легкие 23,9 4,7 8 мг/кг, 1,5 месяца местная реакция Ремиссия Реактивация

П24.2 2 года Х легкие 19,5 0,3 8 мг/кг, 1,5 недели нет Ремиссия/ ТГСК

П16 11 мес Х легкие + 12 1,7 9 мг/кг, 1,5 недели нет Ремиссия/ ТГСК

П15 4 года Х легкие 69 1,9 8 мг/кг, 1 месяц нет ТГСК

П27 7 лет Х легкие 47 0,3 9 мг/кг, 4 месяца нейтропения Ремиссия Ремиссия

П33 1,5 года Х легкие 13 4,6 8 мг/кг, нет ТГСК

1,5 месяца

П38 1 год Х легкие + 9,4 0,4 8-10 мг/кг, 1,5 месяца нейтропения ТГСК

П48 13 лет Х легкие + 9,6 0,2 7 мг/кг, 4 месяца нет Ремиссия Ремиссия

П31 6 лет Х легкие 7,2 0,5 8 мг/кг, 1 месяц нет ТГСК

П54 14 лет АР легкие 10,4 5 8 мг/кг, 1 неделя нет Ремиссия Реактивация

П34 3,5 года Х печень 10 3,2 9 мг/кг, 1,5 месяца нет Ремиссия Ремиссия

П23 16,5 лет Х легкие 50,8 3,7 9 мг/кг, 1 месяц нет Переход под наблюдение в другой центр

П28 6 лет Х легкие 30,2 1,2 7 мг/кг, 1 неделя нет ТГСК

П52 7 лет АР легкие 33 4,26 6 мг/кг, 1,5 месяца нет Ремиссия Ремиссия

Таблица 15. Характеристика пациентов с гранулематозными осложнениями на терапии ГКС

Пациент Возраст Форма ХГБ Область поражения Биопсия Лихорадка С-РБ до терапии С-РБ после терапии Длительность терапии Осложнения Причина прекращения терапии Катамнез

П8 14 лет Х легкие печень + 84,6 25 6 месяцев СК, артериальная гипертензия, инфекция Продолжена терапия ГКС

П9 7 лет Х легкие печень 21 3,5 6 месяцев СК, нарушение ритма, артериальная гипертензия, инфекция Продолжена терапия ГКС

П39 7 мес АР легкие 37,5 0,5 2 месяца нет Ремиссия Реактивация

П42 4,5 года Х легкие 9 0,1 2 месяца СК ТГСК

П4 5,5 лет Х печень 13,1 2,3 6 месяцев СК Продолжена терапия ГКС

П37 2,5 года Х печень + + 60,8 0,6 6 месяцев СК Ремиссия Реактивация

П36 2 года Х легкие + 16,03 0,2 6 месяцев СК, стероидная миопатия Ремиссия/ ТГСК

П35 4 года Х легкие 15,9 0,2 2 месяца СК, нейтропения, стероидная миопатия ТГСК

П38 9 мес Х легкие + 39,3 2,3 6 месяцев СК, синусовая тахикардия Переход на Кинерет

П30 1,5 года Х легкие + 101 0,1 1,5 месяца нет Ремиссия/ ТГСК

П54 14 лет АР легкие + + 15,9 - - инфекция Инфекционные осложнения

П56 6,5 лет АР легкие 9,9 1,2 6 месяцев СК Продолжена терапия ГКС

Примечание: СК - синдром Кушинга

Таблица 16. Характеристика гранулематозных изменений в легких и печени у пациентов основной группы до и после терапии анакинрой

Пациент Область Объем поражения до Объем поражения Достигнутый

поражения терапии после терапии терапевтический эффект (подсчет программы)

П26.1 Печень Левая доля - 1 очаг, В левой доле печени - Полный ответ -

правая доля - 5 очагов очаг "++", в правой доле - 5 очагов "++" 100%

П26.2 Легкие Одностороннее В верхней доле Полный ответ -

поражение: легкого - >75%

слева - 1 инфильтрат "++",

верхняя доля - 1 инфильтрат "+",

2 инфильтрата, нижняя в нижней доле -

доля - 1 инфильтрат инфильтрат "+"

П17 Легкие Одностороннее В верхней доле Полный ответ -

поражение: легкого - фокус "++" 100%

справа -

верхняя доля - фокус

П53 Легкие Двустороннее Слева в верхней доле Полный ответ -

поражение: - инфильтрат "++", 100%

слева - в нижней доле -

верхняя доля - инфильтрат "++",

инфильтрат, справа в верхней доле

нижняя доля - - фокус "++",

инфильтрат, инфильтрат "++",

справа - в средней доле -

верхняя доля - фокус и инфильтрат, фокус "++", в нижней доле -

средняя доля - фокус, инфильтрат "++"

нижняя доля -

инфильтрат

П12 Легкие Одностороннее В нижней доле Полный ответ -

поражение: легкого - фокус "++" 100%

слева -

нижняя доля - фокус

Печень Правая доля печени - В правой доле печени Полный ответ -

инфильтрат - инфильтрат "+", фиброз 85%

П13 Легкие Одностороннее В верхней доле Полный ответ -

поражение: слева - легкого - фокус "++", инфильтрат "+" >75%

верхняя доля - фокус и инфильтрат

Печень Левая и правая доли В правой доле печени Частичный ответ

печени - - крупный очаг "+", - 55%

множественные все остальные очаги

округлые, однородные "++" в обоих долях

очаги,

В правой доле -крупный очаг

П24.1 Легкие Одностороннее поражение: слева - нижняя доля -2 инфильтрата В нижней доле легкого - 2 инфильтрата "++" Полный ответ -100%

П24.2 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля -инфильтрат, нижняя доля -инфильтрат и 2 фокуса, справа -нижняя доля - 2 инфильтрата Слева в верхней доле - инфильтрат "++", в нижней доле -инфильтрат "++", 2 фокуса "++", справа в нижней доле легкого - 2 инфильтрата «++» Полный ответ -100%

П16 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля -инфильтрат и фокус, нижняя доля -2 инфильтрата, справа -верхняя доля -инфильтрат Слева в верхней доле - инфильтрат "++", фокус "++", в нижней доле -2 инфильтрата "++", справа в верхней доле - инфильтрат «++» Полный ответ -100%

П15 Легкие Одностороннее поражение: слева - нижняя доля -инфильтрат В нижней доле легкого -инфильтрат "+", фиброзные изменения Частичный ответ - 50%

П27 Легкие Одностороннее поражение: слева - верхняя доля -инфильтрат В верхней доле легкого -инфильтрат "++" Полный ответ -100%

П33 Легкие Одностороннее поражение: справа -верхняя доля -инфильтрат В верхней доле легкого -инфильтрат "+" Частичный ответ - 55%

П38 Легкие Одностороннее поражение: справа -верхняя доля -инфильтрат нижняя доля -инфильтрат В верхней доле легкого -инфильтрат "+", в нижней доле -инфильтрат "+" Частичный ответ - 25%

П48 Легкие Одностороннее поражение: слева - верхняя доля - 2 очага нижняя доля -2 инфильтрата, фокус и 2 очага В верхней доле легкого - 2 очага "+", в нижней доле -1 инфильтрат "+", 1 инфильтрат "++", фокус "++", 2 очага "++" Полный ответ -95%

П31 Легкие Одностороннее поражение: справа -верхняя доля -инфильтрат нижняя доля -инфильтрат В верхней доле легкого -инфильтрат "+", в нижней доле -инфильтрат "+" Частичный ответ - 70%

П54 Легкие Одностороннее поражение: справа -верхняя доля -инфильтрат В верхней доле легкого -инфильтрат "+" Полный ответ -80%

П34 Печень Правая доля печени -2 очага В правой доле -2 очага "++" Полный ответ -100%

П23 Легкие Одностороннее поражение: справа -нижняя доля -инфильтрат В нижней доле легкого -инфильтрат "+" Частичный ответ - 65%

П28 Легкие Одностороннее поражение: справа - верхняя доля - очаги + плевральные наложения В верхней доле легкого - очаги «+» и наложения «+» Частичный ответ - 45%

П52 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля - 2 очага, нижняя доля -инфильтрат, справа - верхняя доля - очаг, нижняя доля -инфильтрат Слева в верхней доле - 2 очага "+", в нижней доле -инфильтрат "+", справа в верхней доле - очаг "+", в нижней доле -инфильтрат "++" Полный ответ ->75%

Примечание: «+» - динамика более чем на 25%, «++» - нивелирование изменений

Таблица 17. Характеристика гранулематозных изменений в легких и печени у пациентов группы сравнения до и после терапии ГКС

Пациент Область поражения Объем поражения до терапии Объем поражения после терапии Достигнутый терапевтический эффект (подсчет программы)

П8 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля - 1 инфильтрат, нижняя доля -3 инфильтрата, справа -верхняя доля - 2 инфильтрата, средняя доля -2 инфильтрата, нижняя доля -2 инфильтрата Слева в верхней доле - 1 инфильтрат "+", в нижней доле - 3 инфильтрата "+", справа в верхней доле - 2 инфильтрата "+", в средней доле - 2 инфильтрата "+", в нижней доле -2 инфильтрата "+" Частичный ответ - 45%

Печень Левая доля печени - 3 очага, правая доля - 5 очагов В левой доле -2 очага "+", 1 очаг "++", в правой доле - 1 очаг "++", 2 очага "+", 2 очага увеличились Отсутствие ответа -увеличение 2 очагов на фоне лабораторной воспалительной активности

П9 Легкие Двустороннее поражение: слева - нижняя доля - 1 инфильтрат, справа -средняя доля - 2 инфильтрата Слева в нижней доле - 1 инфильтрат "+", справа в средней доле - 2 инфильтрата "+" Частичный ответ - 35%

Печень Левая доля печени - 2 очага, правая доля - 1 очаг В левой доле -2 очага "+" с кальцинатами, в правой доли -1 очаг "+" с кальцинатами Частичный ответ - 35%

П39 Легкие Одностороннее поражение: слева - верхняя доля - 3 очага, нижняя доля - 1 инфильтрат В верхней доле легкого -3 очага "++", в нижней доле -инфильтрат "++" Полный ответ -100%

П42 Легкие Одностороннее поражение: справа - нижняя доля - инфильтрат В нижней доле легкого -инфильтрат "+" Частичный ответ - 65%

П4 Печень Правая доля печени - 1 очаг В правой доле -очаг «+» Частичный ответ - 50%

П37 Печень Правая доля печени -15 очагов, левая доля - 2 очага В правой доле -15 очагов «++», в левой доле -2 очага «++» Полный ответ -100%

П36 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля -2 инфильтрата, нижняя доля - инфильтрат, справа - верхняя доля - инфильтрат Слева - в верхней доле -2 инфильтрата "+", в нижней доле -инфильтрат "+", справа в верхней доле - инфильтрат "+" Полный ответ -85%

П35 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля -3 инфильтрата, нижняя доля - 2 инфильтрата, справа -верхняя доля - инфильтрат, средняя доля - 2 инфильтрата, нижняя доля -2 инфильтрата Все инфильтраты Частичный ответ - 65%

П38 Легкие Одностороннее поражение: справа - верхняя доля - инфильтрат, нижняя доля - инфильтрат В верхней доле легкого -инфильтрат "+", в нижней доле -инфильтрат "+" Частичный ответ - 40%

П30 Легкие Двустороннее поражение: слева - верхняя доля - фокус и очаг, справа - верхняя доля - инфильтрат, средняя доля - 3 очага, нижняя доля - фокус Слева в верхней доле - фокус "++", очаг "++", справа в верхней доле -инфильтрат "++", в средней доле - 3 очага "++", в нижней доле -фокус «++» Полный ответ -100%

П54 Легкие Одностороннее поражение: справа - верхняя доля - инфильтрат Отмена терапии в связи с развитием тяжелой инфекции

П56 Легкие Двустороннее поражение: слева - нижняя доля - инфильтрат, справа - нижняя доля - инфильтрат Слева в нижней доле - инфильтрат "+", справа в нижней доле -инфильтрат "+" Отсутствие ответа - 20%

Примечание: «+» - динамика более чем на 25%, «++» - нивелирование изменений