Прогноз и оптимизация терапии на этапах клинической эволюции синдрома ниймеген у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Дерипапа Елена Васильевна

• Дерипапа Елена Васильевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Дерипапа Елена Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Цель исследования

Задачи исследования

Положения, выносимые на защиту

Научная новизна исследования

Научно-практическая значимость работы

Внедрение результатов в практику

Апробация работы

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. СИНДРОМ НИЙМЕГЕН У ДЕТЕЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ,

1. 1. Синдром Ниймеген, общая характеристика

1.2. Патогенез и молекулярно-генетические особенности

1.2.1. Носительство мутации МВК

1. 3. Клинические проявления

1.3.1. Физическое, психомоторное и половое развитие при СН

1.3.2. Аномалии и пороки развития

1.3.2.1. Центральная нервная система

1.3.2.2. Скелетные аномалии

1.3.2.3. Кожа и волосы

1.3.2.4. Аномалии мочеполовой системы

1.4. Осложнения

1.4.1. Инфекционные осложнения

1.4.2. Аутоиммунные осложнения

1.4.2.1. Аутоиммунные цитопении

1.4.2.2. Интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких

1.4.2.3. Гранулематозный дерматит

1.4.3. Онкологические осложнения

1.5. Лабораторные характеристики

1.5.1. Т- клеточный иммунитет

1.5.2. В-клеточный иммунитет

1.5.3. Функциональные дефекты лимфоцитов

1.5.4. Гуморальный иммунитет

1.5.5. Клональность

1.5.6. ТЯЕС (Т-клеточные эксцизионные кольца) и КЯЕС (Каппа-эксцизионные кольца)

1.5.7. Молекулярная диагностика

1.6. Диагностические критерии

1.7. Дифференциальная диагностика

1.8. Генетическое консультирование семьи и пренатальная диагностика

1.10. Лечение

1.11. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Лабораторный анализ

2.3.1. Определение ТЯЕС / КЯЕС

2.3.2. Генетическое исследование

2.3.3. Биопсия кожи и обнаружение вируса краснухи (метод ПЦР)

2.4. Прочие исследования

2.4.1. МСКТ легких

2.4.2. Биопсия легких, лимфатических узлов, субстрата опухоли

2.5. Лечение

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ,

3.1. Характеристика пациентов и клинические проявления СН

3.2. Особенности иммунологических показателей

3.3. Инфекционные осложнения

3.4. Аутоиммунные осложнения

3.5. Онкологические осложнения

3.6. Анализ TREC/ KREC

3.7. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

3.8. Выживаемость

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ,

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогноз и оптимизация терапии на этапах клинической эволюции синдрома ниймеген у детей»

Актуальность

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - жизнеугрожающие заболевания с врожденными, генетически обусловленными, стойкими нарушениями функции иммунной системы. Среди ПИДС выделяют синдромальные формы, при которых описаны иммунологические дефекты в сочетании с пороками развития органов и систем. Синдром Ниймеген (СН) относится к комбинированным, синдромальным ПИДС с дефектом репарации ДНК. CН обусловлен мутациями в гене ЫБЫ и имеет высокую распространенность в славянской популяции, так как среди славян высока частота носителей мутации в гене ЫБЫ c.657_661del5. К фенотипическим особенностям СН относятся микроцефалия, присутствующая с рождения и даже внутриутробно, «птичьи» черты лица, отставание в росте, гипо- и гиперпигментированные пятна на коже, различные пороки развития, задержка умственного развития разной степени тяжести.

Иммунологические дефекты у пациентов с СН различаются по своей выраженности и затрагивают как гуморальное, так и клеточное звенья иммунитета. В связи с этим пациенты с СН нередко страдают бактериальными и оппортунистическими инфекциями, которые варьируют от легких до тяжелых жизнеугрожающих, а также аутоиммунными осложнениями.

Наряду с инфекционными и аутоиммунными осложнениями, пациенты с СН имеют повышенную склонность к злокачественным, в особенности лимфопролиферативным заболеваниям.

Онкологические осложнения при СН развиваются не только вследствие неадекватной регуляции лимфоцитарного гомеостаза на фоне дефекта Т-клеточного звена иммунитета, как при других комбинированных иммунодефицитах, но и вследствие нарушения репарации ДНК. В связи с этим крайне важна ранняя диагностика как самого синдрома Ниймеген, так и

аутоиммунных и онкологических осложнений заболевания. Однако в России диагностика синдрома Ниймеген запаздывает.

В настоящее время в мире не существует стандартных протоколов лечения опухолей у пациентов с СН, многие центры используют редуцированные протоколы полихимиотерапии (ПХТ) и избегают облучения [94]. Вопрос проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при СН также остается открытым, так как успешная ТГСК коррегирует иммунологический дефект, но не устраняет синдромальные черты заболевания, а, главное, не устраняет полностью риск онкологических заболеваний [109]. Таким образом, вышеизложенное делает актуальной проблему изучения СН, в частности, иммунологических прогностических факторов развития инфекционных, аутоиммунных и онкологических осложнений, а также подходов к оптимизации терапии синдрома Ниймеген у детей.

Цель исследования

Определение прогностических факторов развития инфекционных, аутоиммунных и онкологических осложнений и оптимизация терапии синдрома Ниймеген у детей.

Задачи исследования

1. Описание генетических дефектов в группе пациентов с синдромом Ниймеген в Российской когорте больных.

2. Характеристика инфекционных осложнений в группе детей с синдромом Ниймеген.

3. Характеристика аутоиммунных осложнений в группе детей с синдромом Ниймеген.

4. Характеристика онкологических осложнений и переносимости ПХТ в группе детей с синдромом Ниймеген.

5. Изучение особенностей иммунологических показателей при синдроме Ниймеген, включая маркеры Т -и В- лимфопоэза (TREC/KREC).

6. Выявление иммунологических маркеров тяжелого течения заболевания (с развитием тяжелых инфекционных, аутоиммунных, онкологических осложнений).

7. Оценка влияния ТГСК на выживаемость пациентов с синдромом Ниймеген.

Положения, выносимые на защиту

1. Все изучаемые пациенты с СН имели характерные фенотипические особенности, а также осложнения в виде тяжелых инфекций, аутоиммунных и опухолевых заболеваний.

2. Иммунодефицит при синдроме Ниймеген характеризуется поражением как Т, так и В-лимфоцитарного звена, что находит также отражение в значительном снижении маркеров Т- и В-лимфопоэза (ТКЕК/ККЕК).

3. Показатели ККЕК являются предикторами развития тяжелых осложнений при СН.

4. Лечение онкологических осложнений при СН по протоколам ПХТ без редукции доз алкилирующих агентов, в сопровождении с регулярной заместительной терапией ВВИГ, хорошо переносится пациентами с СН.

5. Проведение ТГСК пациентам с СН улучшает их выживаемость.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые в Российской Федерации проведен анализ спектра аутоиммунных, опухолевых осложнений у большой группы детей с синдромом Ниймеген.

Впервые в РФ проведена оценка лабораторных показателей ТЯЕСб, KRECs и их корреляция с развитием инфекционных, аутоиммунных и опухолевых заболеваний при синдроме Ниймеген.

Впервые в РФ проведен сравнительный анализ переносимости ПХТ с редукцией доз и без при онкологических заболеваниях у детей с синдромом Ниймеген.

Впервые проанализированы данные о выживаемости группы детей с синдромом Ниймеген с ТГСК и без ТГСК, а также определены показания к проведению ТГСК у детей с синдромом Ниймеген.

Научно-практическая значимость работы

1. Показано, что в связи с наличием комбинированного иммунодефицита пациенты с синдромом Ниймеген нуждаются в постоянной заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для предотвращения тяжелых инфекций.

2. Доказана возможность использования определения показателей TRECs, KRECs для неонатального скрининга и/или ранней диагностики пациентов с синдромом Ниймеген.

3. Доказана возможность использования показателей КRЕК как предикторов тяжелого течения заболевания.

4. На основании результатов, полученных при проведении исследования, определены возможности проведения ПХТ без редукции доз с сопроводительной терапией ВВИГ при онкологических осложнениях при синдроме Ниймеген, а также показания к проведению ТГСК.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделений иммунологии, онкогематологии, ТГСК ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре иммунологии и аллергологии НМИЦ ДГОИ.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждены на конференциях: Межрегиональное совещание НОДГО- 2015, 2016, 2017, 2018гг; I

Междисциплинарная научная конференция "Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания" 2016; 19-й Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» 2016; 10-й Конгресс Азиатского подразделения Международного общества детской онкологии (SIOP Asia) 2016г; XII Всероссийский ежегодный конгресс специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество» 2017; II Московский городской Съезд педиатров с международным участием "Трудный диагноз" в педиатрии. Мультидисциплинарный подход. От простого к сложному 2017; XIV Международная конференция "Актуальные вопросы детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Беларусь 2017. Тезисы представлены на международных конференциях:

The 16th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID 2014)- Прага, 2014; The 17th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID 2016)- Барселона, 2016; The 17th Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID 2017)-Эдинбург, 2017; The 18th Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID 2018)-Лиссабон, 2018.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ в отечественных и зарубежных изданиях, включая 4 оригинальные статьи в журналах, рекомендованных в перечне ВАК.

Участие автора в получении результатов исследования

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии, патогенезу, клинико-лабораторным данным, молекулярно-генетическим изменениям у пациентов с СН, а также анализ различных схем терапии осложнений СН. Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработана база данных для хранения и статистической обработки данных. Определен план исследования, в соответствии с которым

осуществлялся клинический осмотр пациентов, изучение данных семейного анамнеза, динамическое наблюдение и оценка эффективности терапии. Проанализированы данные исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении всех больных с СН, включенных в данное исследование.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа содержит следующие разделы: введение (включающее актуальность проблемы, цели, задачи, научную новизну, практическую значимость, внедрение результатов работы в практику), обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы. Объем работы составляет 97 страниц машинописного текста. Рукопись проиллюстрирована 16 рисунками, 8 таблицами. Список литературы содержит 109 ссылок, в том числе 9 на русском и 100 на иностранных языках. Диссертационная работа выполнена на базе ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (директор центра - академик РАН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев).

Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие с обязательным разрешением на обработку персональных данных в научных целях.

ГЛАВА 1. СИНДРОМ НИЙМЕГЕН У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1. 1. Синдром Ниймеген, общая характеристика

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - заболевания, в основе которых лежат врожденные, генетически обусловленные стойкие нарушения функции иммунной системы [1]. Среди ПИДС выделяют синдромальные формы, при которых иммунологические дефекты сочетаются с пороками развития органов и систем. В этой группе часто встречается у детей синдром Ниймеген, относящийся к синдромам хромосомных поломок с повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению, характеризующийся микроцефалией, задержкой роста, иммунодефицитом и предрасположенностью к опухолевым заболеваниям [2]. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене NBN (старое название NBS1). В 1998 году выявлен ген, первоначально обозначался как NBS1, но теперь переименован в NBN, и был клонирован и продукт гена- нибрин. Нибрин вместе с белками MRE11 и RAD50 образует тримерный белковый комплекс (MRN), который участвует в восстановлении разрывов двойной цепи ДНК [3].

В 1979 году впервые описан голландский мальчик с микроцефалией, задержкой роста и развития, дефицитом IgA и хромосомными поломками (7 и 14 хромосомы), умерший брат этого пациента имел подобные клинические особенности. В 1981 году исследователи из Университета Ниймегена в Нидерландах впервые описали новый синдром с хромосомной нестабильностью и назвали его синдром хромосомных поломок Ниймеген (Nijmegen breakage syndrome-NBS), проявляющийся микроцефалией, отставанием физического развития, специфическими нарушениями лицевого скелета, кожными пятнами цвета «кофе с молоком» и множественными поломками 7 и 14 хромосом [4].

Заболевание распространено во всем мире, но с явно более высокой распространенностью среди населения Центральной Европы и Восточной Европы (в Чехии, Польше, России и Украине) и большинство описанных пациентов имеет

так называемую «славянскую» мутацию (с.657_66Ые15) в гомозиготной форме, что связано с «эффектом основателя» - частота гетерозиготного носительства данной мутации у славянских народов достигает 1:154 [5].

Э. Майр ввел термин эффект основателя - это явление снижения и смещения генетического разнообразия при заселении малым количеством представителей рассматриваемого вида новой географической территории. Вероятно, хромосомы, содержащие «славянскую» мутацию (c.657_661del5), происходят от единого предка. Распространенность СН в Российской Федерации может быть объяснена миграцией группы западных славян, несущих данную мутацию, на территорию современной России, или возникновением мутации 657del5 до разделения славян на западных и восточных [6].

1.2. Патогенез и молекулярно-генетические особенности

Синдром Ниймеген относится к группе врожденных синдромов с хромосомной нестабильностью, которая включает синдром Блума, анемию Фанкони и атаксию-тельангиэктазию (АТ). Все эти нарушения характеризуются спонтанной хромосомной нестабильностью, иммунодефицитом и предрасположенностью к раку и имеют четкие цитогенетические особенности и чувствительность к специфическим агентам, повреждающим ДНК [7].

Ген ЫБЫ, мутации в котором приводят к развитию СН, картирован на хромосоме 8q 21 и имеет длину 50 т.п.н., состоит из 16 экзонов. Ген ЫБЫ кодирует белок нибрин, состоящий из 754 аминокислотных остатков с молекулярной массой 95 кДа. Нибрин - компонент ядерного комплекса белков Mre11/Rad50/NBN, который участвует в регуляции клеточного цикла и отвечает за репарацию двухцепочечных разрывов ДНК (выявление и коррекцию физиологических, в первую очередь возникающих при VDJ-рекомбинации в процессе формирования Т- и В-клеточных рецепторов, и патологических двухцепочечных разрывов ДНК [8] (Рисунок 1).

Ион.радиация

ЛИКИ

H2AX

фосфорилировани е

Ser139

YH2AX

Сигнал эффекторным белкам (р53,р21, ДНК лигаза!\/, Rad51, Casp3

Остановка клеточного цикла Репарация Разрывов ДНК Старение Апоптоз

Рисунок 1. Схема ядерного комплекса белков, отвечающих за выявление и репарацию двухцепочечных разрывов ДНК.

При синдроме Ниймеген имеется ряд особенностей, общих с AT: специфическая чувствительность к ионизирующему излучению, характерные хромосомные перестройки в культивируемых лимфоцитах и повышенная предрасположенность к злокачественным новообразованиям, особенно лимфоидным ракам. Основываясь на этих особенностях, ранее синдром Ниймеген классифицировали как вариант AT. После идентификации гена NBS (NBN) было показано, что мутация при синдроме Ниймеген отличается от АТ и клинические проявления и иммунологические нарушения имеют различия [9].

У пациентов с синдромом Ниймеген, наблюдаются хромосомные аномалии в культивируемых in vitro лимфоцитах [10]. Цитогенетические аберрации представляют собой перестройки с участием 7 и 14 хромосом [11]. Распределение точек разрыва на этих хромосомах является неслучайным и преимущественно

определяется вокруг локусов иммуноглобулина и Т-клеточного рецептора, где происходят процессы рекомбинации с двунитевыми нарушениями во время развития лимфоидных клеток. В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе У^^-рекомбинации генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора.

У^^-рекомбинация- механизм соматической рекомбинации ДНК, происходящий на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов и приводящий к формированию антиген-распознающих участков иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора. Гены иммуноглобулина и Т-клеточного рецептора состоят из повторяющихся сегментов, принадлежащих к трем классам: У (variable), D (diversity) и J (joining). В процессе Уф^-перестройки генные сегменты, по одному из каждого класса, соединяются вместе. Объединенная последовательность сегментов V(D)J кодирует вариабельные домены каждой из цепей рецептора или иммуноглобулина [12].

Именно с дефектами репарации ДНК связаны клинические и иммунологические проявления у пациентов с СН (нарушения со стороны синтеза иммуноглобулинов, нервной системы).

Клетки пациентов с СН характеризуются неспособностью активировать критические точки клеточного цикла и замедленным повышением уровня белка p53. Отличительными признаками при СН являются радиационная чувствительность, иммунодефицит и хромосомная нестабильность. Эта необычная комбинация фенотипов является характерным проявлением дефектного восстановления двухнитевых разрывов ДНК [13].

Комплекс MRE11-Rad50-NBS1 (MRN) задействован в обоих механизмах репарации (гомологичном и негомологичном) двухцепочечных разрывов. Комплекс определяет поврежденный участок ДНК и взаимодействует с концами поврежденной ДНК, удерживая их в непосредственной близости друг от друга для осуществления репарации.

Белок нибрин в составе комплекса белков Mre11/Rad50/NBN участвует в регуляции клеточного цикла. Как известно, клеточный цикл делится на 4 фазы:

митоз (М) и синтез ДНК разделенные двумя перерывами G1 и G2. Последовательность клеточного цикла выглядит следующим образом G1-S-G2-M. После воздействия ионизирующего излучения происходят двунитевые разрывы ДНК. Если происходит репарация ДНК, то клеточный цикл восстанавливается, если нет - происходит гибель клетки путем апоптоза или развивается мутантный клон. В норме клеточный цикл при воздействии радиации может быть блокирован в двух критических точках-перехода из G1 в S и/или из G2 в М фазу.

Онкогены играют важную роль в развитии опухолей. При СН утрата нормальной регуляции экспрессии протоонкогенов делает их активность бесконтрольной и превращает их в онкогены. Это происходит при пространственном перемещении протоонкогенов в процессе хромосомных перестроек или вследствие встраивания вирусных генов в геном клетки. Кроме активации протоонкогенов, происходит инактивация генов-супрессоров опухолевого роста [14].

Белок р53-ген, супрессирующий опухоли, участвует в передаче сигнала для регуляции клеточного цикла после повреждения ДНК различными агентами. Белок р53 замедляет переход клетки из G1 в S, чтобы произошла правильная репликация ДНК. Нарушение функции р53 приводит к неспособности клеток остановить пролиферацию или активировать апоптоз при повреждении целостности ДНК.

При синдроме Ниймеген нарушен контроль клеточного цикла в критических точках. Однако, у пациентов с СН функция АТМ-киназы, при активации которой происходит индукция р53, не нарушена, в отличии от пациентов с атаксией-тельангиэктазией. При СН р53 определяется в промежуточных количествах между нормальными клетками и клетками при атаксии-тельангиэктазии. Таким образом, при СН, несмотря на сниженный уровень р53, клетки способны блокировать клеточный цикл в G1 и G2 фазах [15].

Описано, что пациенты с мутацией с.657_66Ые15 имеют частичную активность белка нибрина из-за сохраненной остаточной функции его редуцированных фрагментов р26 и р70 (Рисунок 2), и это, вероятно, способствует

частичной репарации ДНК при СН, в отличии от пациентов с атаксией-тельангиэктазией [16].

Рисунок 2. Схемы строения гена ЯВИ и белка нибрин.

В 1998 году группой исследователей было обследовано более 60 больных с определением мутации в гене ЯВБ1. Большинство пациентов (п-46) оказались гомозиготами по общей мутации 657del5, включая первого описанного пациента, что приводило к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп кодона [17].

Открытие общего гаплотипа с нарушениями на одном и том же участке 8 хромосомы у пациентов с СН из разных групп населения из центральной Европы, преимущественно польского и чешского происхождения, позволило описать эффект основателя. Все пациенты из этих двух популяций имели одну и ту же «славянскую» мутацию. Наблюдение той же мутации и гаплотипа у немецкого,

голландского, американского и даже одного греческого пациента свидетельствует о высокой степени примеси в европейских популяциях.

Мутация 657del5 представляет собой гипоморфную мутацию, вызывающую лишь частичную потерю функции гена ЫБЫ. Примечательно, что у мышей нулевая мутация МБК приводит к эмбриональной летальности и только животные с гипоморфными мутациями выживают в раннем эмбриогенезе. Это указывает на то, что фрагменты р26 и р70, возникающие из мутации 657del5, сохраняют остаточную функцию и пациенты с СН выживают вследствие экспрессии этих фрагментов [18].

1.2.1. Носительство мутации NBN

Для оценки потенциального участия NBS1 в опухолевом патогенезе исследовали 20 линий раковых клеток. Три различных мутации NBS1 были идентифицированы на уровне мРНК NBS1. Кроме того, два коротких варианта белка NBS1 были обнаружены в двух клеточных линиях. Эти данные свидетельствуют о возможном участии NBS1 в развитии опухолей [19].

Поскольку МЭН участвует в целостности ДНК, потеря функционального белка из-за патогенных вариантов значительно увеличивает риск различных видов рака [20]. Исследователи показали, что низкие уровни р70-нибрина коррелируют с ранним началом опухолевых осложнений [21].

Белки МЯЕ11А, КА050 и КБК являются генами предикторами развития рака молочной железы. Имеются данные о том, что гетерозиготные носители мутации МБК предрасположены к раку молочной железы [22].

Исследования выявили увеличение случаев рака у пациентов, гетерозиготных по мутациям, связанным с NBS. Наблюдаемая частота злокачественных заболеваний у гетерозиготных носителей значительно превышала ожидаемое значение. Эти результаты свидетельствуют о том, что гетерозиготные носители мутаций NBS1 могут иметь повышенный риск развития злокачественных опухолей, таких как меланома, рак молочной железы и колоректальный рак [23].

Большинство исследований предоставили доказательства ассоциации мутации в гене ЯВИ с более высоким риском различных видов рака, и этот риск значительный в этнических группах с высокой частотой мутаций основателя, например, в Польше и Чехии. Для гетерозиготных носителей мутации 657del5 риск развития рака возрастает с возрастом [24].

Исследование 24 родословных пациентов с СН из Чешской Республики показало, что женщины-носители имели больше детей в среднем по сравнению с женщинами-не носителями, в то время как для мужчин не наблюдалось таких репродуктивных различий. Исследователи полагают, что более высокая фертильность женщин-носителей c.657del5 отражает более низкий уровень выкидышей у женщин. Предположительно это объясняется тем, что у женщин-носителей c.657del5 клетки зародыша более устойчивы к неблагоприятным условиям окружающей среды и это способствует большей выживаемости и проявляется меньшим числом спонтанных выкидышей у женщин-носителей мутации в гене ЯВИ, однако, это требует дальнейшего исследования и изучения [25].

1. 3. Клинические проявления

К фенотипическим особенностям СН относятся микроцефалия, присутствующая с рождения и даже внутриутробно, «птичьи» черты лица, отставание в росте, гипо- и гиперпигментированные очаги на коже и различные пороки развития.

При СН микроцефалия определяется с рождения, в связи с чем необходима настороженность неонатологов и педиатров [26]. Важно отметить, что микроцефалия может маскироваться из-за гидроцефалии, или, в исключительных случаях, из-за наличия чрезвычайно больших субарахноидальных кист [27, 28].

Дисморфные черты лица очень похожи у всех пациентов с СН и становятся более очевидными с возрастом: скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазии нижней челюсти [29].

1.3.1. Физическое, психомоторное и половое развитие при СН

По данным польских исследователей, наблюдавших закономерности роста от рождения до взрослой жизни, включая половое созревание, у более 70 пациентов с СН, физическое развитие у детей с СН отстает с раннего возраста. Средние антропометрические параметры при рождении, включая вес, длину, окружность головы и грудной клетки, значительно ниже, чем в здоровой популяции. На более поздних этапах детства и юности различия в характере роста между полами становятся очевидными: рывок роста у мальчиков низок и отсутствует у девочек [30].

Несмотря на выраженную микроцефалию, основные этапы психомоторного развития у большинства детей с СН происходят в нормальные сроки.

Психомоторное развитие может быть нарушено у детей, страдающих очень ранним началом тяжелых инфекций. На ранних этапах интеллект детей с СН близок к среднему (нормальному или пограничному), однако, в школьном возрасте происходит постепенное отставание в умственном развитии [31].

В польском исследовании показано, что у девочек с СН не происходит половое развитие и слабо выражены вторичные половые признаки: гонадотропины определялись в пределах нормального диапазона только у девочек в возрасте от 4 до 9 лет, тогда как во всех остальных возрастных группах значения были значительно увеличены, что соответствовало критериям преждевременной овариальной недостаточности. Кроме того, по данным ультразвукового исследования определялись небольшие яичники или сплошные полосы и гипопластическая матка [32]. Напротив, половое созревание у мальчиков с СН инициируется спонтанно и развивается аналогично здоровым сверстникам. До сих пор не было сообщений о пациентах с СН, имеющих потомство [33].

1.3.2. Аномалии и пороки развития 1.3.2.1. Центральная нервная система

Характерной особенностью является небольшой размер головного мозга, особенно при недостаточном развитии лобных долей, что можно выявить с

помощью МРТ или при аутопсии, при этом вес мозг, ожидаемого для возраста, на половину или меньше половины [34]. Одной из наиболее часто встречающихся аномалий центральной нервной системы (ЦНС) является аплазия или гипоплазия мозолистого тела [35].

1.3.2.2. Скелетные аномалии

Незначительные скелетные аномалии, такие как клинодактилия 5 пальца и частичная синдактилия 2 и 3 пальцев ног, встречаются примерно у половины пациентов. Полидактилии, а также гипопластический или отсутствующий палец были обнаружены в отдельных случаях. В единичных случаях описаны агенезии одного ребра или сакральной кости [36].

1.3.2.3. Кожа и волосы

Волосы у пациентов с СН обычно тонкие и редкие в младенчестве и раннем детстве. Серость волос может появиться уже во второй или третьей декаде жизни. При СН характерными особенностями на коже являются пятна в виде «кофе с молоком» и/или витилиго, связанные с дефектами пигментации кожи и наблюдаются примерно у 50% -70% пациентов [37]. Описаны единичные случаи прогрессирующей депигментации по всему телу, множественный пигментный невус и гигантский невус [38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дерипапа Елена Васильевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Н.Б. Кузьменко, А.Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2017. - Том 4, № 3. - С. 51-57.

2. Kondratenko, I. Nijmegen breakage syndrome / Kondratenko I., Paschenko O., Polyakov A., Bologov A. // Adv Exp Med Biol. -2007. - Vol.601. - P.61-67.

3. Varon, R. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome / Varon R., Vissinga C., Platzer M., Cerosaletti K.M., Chrzanowska K.H., Saar K., et al. // Cell. -1998. - Vol. 93(3). Р. 467-476.

4. Chrzanowska, K.H. Nijmegen breakage syndrome (NBS) / Chrzanowska K.H., Gregorek H., Dembowska-Baginska B., Kalina M.A., Digweed M. // Orphanet J Rare Dis.- 2012. - Vol.7. - P. 13-20.

5. Varon, R. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three slav populations / Varon R., Seemanova E., Chrzanowska K., Hnateyko O., Piekutowska-Abramczuk D., Krajewska-Walasek M., Sykut-Cegielska J., Sperling K., Reis A. // Eur J Hum Genet. -2000. - Vol. 8. - P. 900-902.

6. Резник, И.Б. Эффект основателя при синдроме Ниймеген / И.Б. Резник, О.О. Тогоев, И.В. Кондратенко, Е.Д. Пашанов, С.М. Тверская и др. // Педиатрия. -2001. - № 4. - С. 14-18.

7. Кондратенко, И.В. Первичные иммунодефициты / И.В. Кондратенко, А.А. Бологов. - Москва: Медпрактика-М, 2005. - 231 с.

8. Wen, J. NBN phosphorylation regulates the accumulation of MRN and ATM at sites of DNA double-strand breaks / Wen J., Cerosaletti K., Schultz K.J., Wright J.A., Concannon P. // Oncogene. - 2013.- Vol.32(37). - P.4448-4456.

9. Saar, K. The gene for the ataxia-telangiectasia variant, Nijmegen breakage syndrome, maps to a 1-cM interval on chromosome 8q21 / Saar K., Chrzanowska K.H., Stumm M., Jung M., Nurnberg G., Wienker T.F., Seemanova E., Wegner

R.D., Reis A., Sperling, K. // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol.60.- P.605-610.

10. Wegner, R.D. A new chromosomal instability disorder confirmed by complementation studies / Wegner R. D., Metzger M., Hanefeld F., Jaspers N.G., Baan C., Magdorf, K., et al. // Clin. Genet. -1998. - Vol. 33. - P. 20-32.

11. van der Burgt, I. Nijmegen breakage syndrome / van der Burgt I., Chrzanowska K. H., Smeets D., Weemaes C. // J. Med. Genet. -1996. - Vol.33. -P.153-156.

12. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - Москва, Медицина 1999. - 608 с.

13. Hendrickson, E.A. Cell-cycle regulation of mammalian DNA double-strand-break repair / Hendrickson E.A. // Am. J. Hum. Genet. -1997. - Vol. 61. - P.795-800.

14. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 749 с.

15. Shiloh, Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome: related disorders but genes apart / Shiloh Y. // Annu. Rev. Genet. -1997. Vol. 31.- P. 635662.

16. Cilli, D. Identification of the interactors of human nibrin (NBN) and of its 26 kDa and 70 kDa fragments arising from the NBN 657del5 founder mutation / Cilli D., Mirasole C., Pennisi R., Pallotta V., D'Alessandro A., Antoccia A., Zolla L., Ascenzi P., di Masi A. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(12)- P.11-50.

17. Weemaes, C.M. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome / Weemaes C.M., Hustinx T.W., Scheres J.M., van Munster P.J., Bakkeren, J.A., Taalman R.D. // Acta Paediatr. -1981.- Vol. 70.- P. 557-564.

18. Demuth, I. An inducible null mutant murine model of Nijmegen breakage syndrome proves the essential function of NBS1 in chromosomal stability and cell viability / Demuth I., Frappart P.O., Hildebrand G., Melchers A., Lobitz S., et al. // Hum Mol Genet. -2004- Vol.13.- P. 2385-2397.

19. Tessitore, A. New mutations and protein variants of NBS1 are identified in cancer cell lines / Tessitore A., Biordi L., Flati V., Toniato E., Marchetti P., Ricevuto E., et al. // Genes Chromosomes Cancer. -2003.- Vol. 36(2). - P.198-204.

20. Gass, J. A case of contralateral breast cancer and skin cancer associated with NBN heterozygous pathogenic variant c.698_701delAACA / Gass J., Jackson J., Macklin S., Blackburn P., Hines S., Atwal P.S. // Fam Cancer. - 2017.- Vol. 16(4). - P. 551-553.

21. Lins, S. Clinical variability and expression of the NBN c.657del5 allele in Nijmegen Breakage Syndrome / Stephan Lins, Ryong Kim, Lars Krüger, Krystyna H. Chrzanowska, Eva Seemanova, Martin Digweed // Gene. - 2009.-Vol. 447.- P.12-17.

22. Damiola, F. Rare key functional domain missense substitutions in MRE11A, RAD50, and NBN contribute to breast cancer susceptibility: results from a Breast Cancer Family Registry case-control mutation-screening study / Damiola F., Pertesi M., Oliver J., Le Calvez-Kelm F., Voegele C., Young E.L. // Breast Cancer Res.- 2014.- Vol. 16(3). - P.16.

23. Chistiakov, D.A.Genetic variations in DNA repair genes, radiosensitivity to cancer and susceptibility to acute tissue reactions in radiotherapy-treated cancer patients // Chistiakov D.A., Voronova N.V., Chistiakov P.A. // Acta Oncologica.-2008.-Vol. 47. -P.809-824.

24. Cybulski, C. NBS1 is a prostate cancer susceptibility gene / Cybulski C., Gorski B., Debniak T., Gliniewicz B., Mierzejewski M., Masoic B., et al. // Cancer Res. - 2004.- Vol.64.- P. 1215-1219.

25. Seemanova, E. The Slavic NBN Founder Mutation: A Role for Reproductive Fitness? / Seemanova E., Varon R., Vejvalka J., Jarolim P., Seeman P., Chrzanowska K.H., et al. // PLoS ONE. -2016.- Vol.11(12). -P18.

26. Е.В. Дерипапа. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии / Е.В. Дерипапа, Ю.А. Родина, А.Л. Лаберко, Д.Н. Балашов, Щербина А.Ю. // Педиатрия. - 2018. - Том 97, № 4, с. 116-124.

27. Taalman, R.D. Further delineation of the Nijmegen breakage syndrome / Taalman R.D., Hustinx T.W., Weemaes C.M., Seemanova E., Schmidt A., Passarge E., Scheres J.M. // Am J Med Genet. -1989.-Vol. 32.- P. 425-431.

28. Chrzanowska, K.H. Atypical clinical picture of the Nijmegen breakage syndrome associated with developmental abnormalities of the brain / Chrzanowska K.H., Stumm M., Bekiesinska-Figatowska M., Varon R., Bialecka M., Gregorek H., Michalkiewicz J., Krajewska-Walasek M., Jozwiak S., Reis A. // J Med Genet. -2001.- Vol. 38.- P.432-460.

29. Seemanova, E. Familial microcephaly with normal intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignancies: a new autosomal recessive disorder / Seemanova E., Passarge E., Beneskova D., Houstek J., Kasal P., Sevcikova M. // Am J Med Genet. -1985.- Vol. 20.- P. 639-648.

30. Chrzanowska, K. Growth pattern in patients with Nijmegen breakage syndrome: evidence from a longitudinal study / Chrzanowska K., Kalina M., Rysiewski H., Gajdulewicz M., Szarras-Czapnik M., Gajtko-Metera M., et al. // Horm Res Paediatr. - 2010.- Vol. 74.

31.Green, A.J. Severe microcephaly with normal intellectual development: Nijmegen breakage syndrome / Green A.J., Yates J.R., Taylor A.M., Biggs P., McGuire G.M., McConville C.M., Billing C.J., Barnes N.D. // Arch Dis Child. -1995.-Vol.73.- P. 431-434.

32. Chrzanowska, K.H. High prevalence of primary ovarian insufficiency in girls and young women with Nijmegen breakage syndrome: evidence from a longitudinal study / Chrzanowska K.H., Szarras-Czapnik M., Gajdulewicz M., Kalina M.A., Gajtko-Metera M., Walewska-Wolf M., et al. // J Clin Endocrinol Metab. -2010.-Vol. 95.- P. 3133-3140.

33. Chrzanowska, K.H. Gonadal function in male patients with Nijmegen breakage syndrome, a cancer-prone disease with the DNA repair defect / Chrzanowska K.H., Szarras-Czapnik M., Kalina M., Gajdulewicz M., Gajtko-Metera M., Rysiewski H., et al. // Eur J Hum Genet. - 2010. - Vol. 18.- P. 88-89.

34. Bekiesinska-Figatowska, M. Cranial MRI in the Nijmegen breakage syndrome / Bekiesinska-Figatowska M., Chrzanowska K.H., Sikorska J., Walecki J., Krajewska-Walasek M., Jozwiak S., Kleijer W.J.// Neuroradiology. -2000.- Vol. 42. - P. 43-47.

35. Bekiesinska-Figatowska, M. Magnetic resonance imaging of brain anormalities in patients with the Nijmegen breakage syndrome / Bekiesinska-Figatowska M., Chrzanowska K.H., Jurkiewicz E., Wakulinska A., Rysiewski H., Gladkowska-Dura M., Walecki J. // Acta Neurobiol Exp.- 2004.- Vol.64.- P.503-509.

36. Maraschio, P. A novel mutation and novel features in Nijmegen breakage syndrome / Maraschio P., Danesino C., Antoccia A., Ricordy R., Tanzarella C., Varon R., Reis A., Besana D., Guala A., Tiepolo L. // J Med Genet. - 2001. - Vol. 38.- P. 113-117.

37. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen Breakage Syndrome // Arch Dis Child. - 2000.- Vol.82.- P.400-406.

38. Pérez-Vera, P. Chromosome instability with bleomycin and X-ray hypersensitivity in a boy with Nijmegen breakage syndrome / Pérez-Vera P., González-del Angel A., Molina B., Gómez L., Frías S., Gatti R.A., Carnevale A. // Am J Med Genet. -1997.- Vol.70.- P.24-27.

39. Kostyuchenko, L. Nijmegen breakage syndrome in Ukraine: diagnostics and follow-up / Kostyuchenko L., Makuch H., Kitsera N., Polishchuk R., Makarevych N., Akopian H. // Centr Eur J Immunol.- 2009.- Vol.34.- P.46-52.

40. Tekin, M. 657del5 mutation in the NBS gene is associated with Nijmegen breakage syndrome in a Turkish family / Tekin M., Dogu F., Ta?yüdiz N., Akar E., Ikinciogullari A., Ogur G., Yavuz G., Babacan E., Akar N. // Clin Genet. -2002.- Vol. 62.-P.84-88.

41. Gennery, A.R. The clinical and biological overlap between Nijmegen Breakage Syndrome and Fanconi anemia / Gennery A.R., Slatter M.A., Bhattacharya A., Barge D., Haigh S., O'Driscoll M., Coleman R., Abinun M., Flood T.J., Cant A.J., Jeggo P.A. // Clin Immunol. - 2004.- Vol.113. -P. 214-219.

42. Gregorek, H. Heterogeneity of humoral immune abnormalities in children with Nijmegen breakage syndrome: an 8-year follow-up study in a single centre / Gregorek H., Chrzanowska K.H., Michalkiewicz J., Syczewska M., Madalinski K. // Clin Exp Immunol. -2002.- Vol.130. -P.319-324.

43. Lim, S.T. The relationship of hepatitis B virus infection and non-Hodgkin's lymphoma and its impact on clinical characteristics and prognosis / Lim S.T., Gei G., Quek R., Lim S.C., Lee L.H., Yap S.P., Loong S., Tao M. // Eur J Hematol. -2007.-Vol. 79. - P.132-137.

44. Gregorek, H. Nijmegen breakage syndrome: long-term monitoring of viral and immunological biomarkers in peripheral blood before development of malignanci / Gregorek H., Chrzanowska K.H., Dzierzanowska-Fangrat K., Wakulinska A., Pietrucha B., Zapasnik A., Zborowska M., Pac M., Smolka-Afifi D., Kasztelewicz B., Piekutowska-Abramczuk D., Maldyk J. // Clin Immunol. - 2010. -Vol. 135.-P.440-447.

45. Hibner, E. Cavernous sinus thrombophlebitis in Nijmegen breakage syndrome / Hibner E., Wendorff J., Ircha G., Piotrowicz M., Zeman K. // Pediatr Neurol.-2002.- Vol. 27.- P.62-64.

46. Seide, M.G. Autoimmune and other cytopenias in primary immunodeficiencies: pathomechanisms, novel differential diagnoses, and treatment / Seide M.G. // Blood. - 2014.-Vol.124(15). -P.2337-2344.

47. Pasic, S. Aplastic anemia in Nijmegen breakage syndrome / Pasic S. // J Pediatr. -2002.- Vol. 141.- P.742.

48. Touw, C. M. Detection of pulmonary complications in common variable immunodeficiency / Touw C.M., van deVen A.A., de Jong P.A., Terheggen-Largo S., Beek E., Sanders E.A., van Montfrans J.M. // Pediatr Allergy Immunol. - 2010.- Vol. 21.-P.793-805.

49. Родина, Ю. А. Опыт применения селективных иммуномодулирующих препаратов в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями / Ю.А. Родина, Е.В. Дерипапа, О.А. Швец, А.А. Мухина, А.А. Роппельт, Д.В. Юхачева, А.Л. Лаберко, В.И. Бурлаков, Д.С. Абрамов, А.Б. Гольбиц, Г.Н. Терещенко, А.Г.Румянцев, А.Ю.Щербина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2018. - Том 17 (3). - С. 50-59.

50. de Jager, M. Immunohistochemical features of cutaneous granulomas in primary immunodeficiency disorders: a comparison with cutaneous sarcoidosis / de Jager M., Blokx W., Warris A., et al. // J Cutan Pathol. -2008.-Vol. 35(5). -P.467-72.

51. Rachisan, A.L. Cutaneous sarcoid-like granulomas in a child known with Nijmegen breakage syndrome / Rachisan A.L., Gheban D., Miu N. // Iran J Pediatr. - 2013.- Vol. 23(1).- P.100-104.

52. Chiam, L.Y. Cutaneous granulomas in ataxia telangiectasia and other primary immunode ciencies: reflection of inappropriate immune regulation? / Chiam L.Y., Verhagen M.M., Haraldsson A., Wulffraat N., Driessen G.J., Netea M.G., Weemaes C.M., Seyger M.M., van Deuren M. // Dermatology. - 2011. -Vol. 223. - P.13-19.

53. Drolet, B.A. Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia / Drolet B.A, Drolet B., Zvulunov A., et al. // Dermatology. - 1997.- Vol. 94(3). -P. 273-275.

54. Bodemer, C. Live rubella virus vaccine long-term persistence as an antigenic trigger of cutaneous granulomas in patients with primary immunodeficiency / Bodemer C., Sauvage V., Mahlaoui N., Cheval J., Couderc T., Leclerc-Mercier S., Debre M., Pellier I., Gagnieur L., Fraitag S., Fischer A., Blanche S., Lecuit M., Eloit M. // Clin Microbiol Infect. -2014.- Vol.20(10). -P. 656-663.

55. Perelygina, L. Rubella persistence in epidermal keratinocytes and granuloma M2 macrophages in patients with primary immunodeficiencies / Perelygina L., Plotkin S., Russo P., Hautala T., Bonilla F., Ochs H.D., Joshi A., Routes J., Patel K., Wehr C., Icenogle J., Sullivan K.E. // J Allergy Clin Immunol. -2016.- Vol. 138(5). - P.1436-1439.

56. Neven, B. Cutaneous and visceral chronic granulomatous disease triggered by a rubella virus vaccine strain in children with primary immunodeficiencies / Neven B., Perot P., Bruneau J., Pasquet M., Ramirez M., Diana J.S., et al. // Clin Infect Dis.- 2017.- Vol.64(1). - P.83-86.

57. Yoo, J. Cutaneous noncaseating granulomas associated with Nijmegen breakage syndrome / Yoo J., Wolgamot G., Torgerson T.R., Sidbury R. // Arch Dermatol. -

2008.- Vol. 144.- P. 418-419.

58.Vogel, C, A. Chronic necrotizing granuloma in a child with Nijmegen breakage syndrome / Vogel C.A., Stratman E.J., Reck S.J., Lund J.J. // Pediatr Dermatol. -

2010.- Vol. 7.- P. 285-289.

59. Filipovich, A. H. Primary immunodeficiencies: genetic risk factors for lymphoma / Filipovich A.H., Mathur A., Kamat D., Shapiro R.S. // Cancer Res.- 1992.-Vol.1- P. 5465-5467.

60. Filipovich, A.H. Lymphoproliferative disorders associated with immunodeficiency / Filipovich A.H., Shapiro R.S., Robison L., Mertens A., FrizzerA, G. // The Non-Hodgkin's Lymphomas. London: Ed ward Arnold, Ltd.-1990. - P.135-154.

61. Shapiro, R.S. Malignancies in the setting of primary immunodeficiency: implications for hematologists/oncologists / Shapiro R.S. // Am J Hematol. -

2011.- Vol. 86 (1). -P. 48-55.

62. Дерипапа, Е.В. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями // Дерипапа Е.В., Швец О. А., Абрамов Д.С., Мякова Н. В., Щербина А. Ю. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. -Том 15. -№1.- с. 61-65.

63. Dembowska-Baginska, B. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen breakage syndrome (NBS) / Dembowska-Baginska B., Perek D., Brozyna A., Wakulinska A., Olczak-Kowalczyk D., Gladkowska-Dura M., Grajkowska W., Chrzanowska K.H. // Pediatr Blood Cancer. - 2009. -Vol.52. -P.186-190.

64. Chrzanowska, K.H. In: Hereditary tumors. From genes to clinical consequences / Chrzanowska K.H., Digweed M., Sperling K., Seemanova E. // DNA-repair deficiency and cancer: Lessons from lymphoma. -2009.- P. 377-391.

65. Gladkowska-Dura, M. Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency of consecutive lymphoma formation / Gladkowska-Dura M., Dzierzanowska-Fangrat K., Dura

W.T., van Krieken J.H., Chrzanowska K.H., van Dongen J.J., Langerak A.W. // J Pathol. -2008.- Vol.216.- P.337-344.

66. Moreno-Pérez, D. Nijmegen breakage syndrome associated with pulmonary lymphoma / Moreno-Pérez D., García Martín F.J., Vázquez López R., Pérez Ruiz E., Gonález-Valentín M.E., Weil Lara B., Jurado Ortiz A. // An Esp Pediatr. -

2002.- Vol.57.- P.574-577.

67. Bakhshi, S. Medulloblastoma with adverse reaction to radiation therapy in Nijmegen breakage syndrome / Bakhshi S., Cerosaletti K.M., Concannon P., Bawle E.V., Fontanesi J., Gatti R.A., Bhambhani K. // J Pediatr Hematol Oncol. -

2003.- Vol.25. -P.248-251.

68. Meyer, S. Rhabdomyosarcoma in Nijmegen breakage syndrome: strong association with perianal primary site / Meyer S., Kingston H., Taylor A.M., Byrd P.J., Last J.I., Brennan B.M., Trueman S., Kelsey A., Taylor G.M., Eden O.B. // Cancer Genet Cytogenet. -2004.- Vol.154.- P.169-174.

69.Wegner, R.D. Chromosomal instability syndromes other than ataxia-telangiectasia / Wegner R.D., German J.J., Chrzanowska K.H., Digweed M., Stumm M. // Primary immunodeficiency diseases. A molecular and genetic approach. - 2007.-P. 427-453.

70. Wolska-Kusnierz, B. Nijmegen breakage syndrome: clinical and immunological features, long-term outcome and treatment options - a retro- spective analysis / Wolska-Kusnierz B., Gregorek H., Chrzanowska K., Pi^tosa B., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., et al. // J Clin Immunol. -2015.- Vol.35(6). -P.538-549.

71. Digweed, M. Nijmegen Breakage Syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks / Digweed M., Sperling K. // DNA Repair (Amst). - 2004.- Vol.3. -P. 1207-1217.

72. New, H.V. Nijmegen breakage syndrome diagnosed as Fanconi anaemia / New H.V., Cale C.M, Tischkowitz M., Jones A., Telfer P., Veys P., D'Andrea A., Mathew C.G., Hann I. // Pediatr Blood Cancer. -2005.- Vol. 44.- P. 494-499.

73. Michalkiewicz, J. Abnormalities in the T and NK lymphocyte phenotype in patients with Nijmegen breakage syndrome / Michalkiewicz J., Barth C., Chrzanowska K., Gregorek H., Syczewska M., Weemaes C.M., Madalinski K., Dzierzanowska D., Stachowski J. // Clin Exp Immunol. -2003.- Vol. 134.- P.482-490.

74. Reina-San-Martin, B. Genomic instability, endoreduplication, and diminished Ig class-switch recombination in B cells lacking Nbs1 / Reina-San-Martin B., Nussenzweig M.C., Nussenzweig A., Difilippantonio S. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005.-Vol.102.-P.1590-1595.

75. Kracker, S. Nibrin functions in Ig class-switch recombination / Kracker S., Bergmann Y., Demuth I., Frappart P.O., Hildebrand G., Christine R., Wang Z.Q., Sperling K., Digweed M., Radbruch A. // Proc Natl Acad Sci USA. -2005.-Vol.102.- P.1584-1589.

76. Garcia-Perez, M.A. Role of Nijmegen breakage syndrome protein in specific T-lymphocyte activation pathway / Garcia-Perez M.A., Allende L.M., Corell A., Paz-Artal E., Varela P., Lopez-Goyanes A., Garcia-Martin F., Vazquez R., Sotoca A., Arnaiz-Villena A. // Clin Diagn Lab Immunol. -2001.-Vol.8.-P.757-761.

77. Conley, M.E. A chromosomal breakage syndrome with profound immunodeficiency / Conley M.E., Spinner N.B., Emanuel B.S., Nowell P.C., Nichols W.W. // Blood. -1986.- Vol.67.-P.1251-1256.

78. Pasic, S. T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma in Nijmegen breakage syndrome / Pasic S., Vujic D., Fiorini M., Notarangelo L. // Haematologica. -2004.- P.89.

79. Patel, J.P. Nijmegen breakage syndrome detected by newborn screening for T cell receptor excision circles (TRECs) / Patel J.P., Puck J.M., Srinivasan R., Brown C., Sunderam U., Kundu K., Brenner S.E., Gatti R.A., Church J.A. // JClin Immunol. -2015.-Vol. 35(2). -P.227-33.

80. Borte, S. Neonatal screening for severe primary immunodificiency diseases using high- throughput triplex real-time PCR / Borte S., von Döbeln U., Fasth A., Wang N., Janzi M., Winiarski J., Sack U., Pan-Hammarström Q., Borte M.,

Hammarström L. // Blood. -2012.-Vol. 119(11). - P. 2552-5.

81. Resnick, I.B. Nijmegen breakage syndrome: clinical characteristics and mutation analysis in eight unrelated Russian families / Resnick I.B., Kondratenko I., Togoev O., Vasserman N., Shagina I., Evgrafov O., Tverskaya S., Cerosaletti K.M., Gatti R.A., Concannon P. // J Pediatr. -2002.-Vol. 140.-P.355-361.

82. Varon, R. Nijmegen breakage syndrome (NBS) due to maternal isodisomy of chromosome 8 / Varon R., Müuer A., Wagner K., Zieler H., Sodia S., Rauter L., Petek E., Tönnies H., Naitzel H., Sperling K., Kroisel P.M. // Am J Med Genet A.-2007.- Vol.143A.- P.92-94.

83. Al-Herz, W. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency / Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L., Chapel H., Conley M.E., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Fischer A., Franco J.L., Geha R.S., Hammarström L., Nonoyama S., Notarangelo L.D., Ochs H.D., Puck J.M., Roifman C.M., Seger R., Tang M.L. // Front Immunol. - 2011.- Vol.8;2.- P.54.

84. Chun, H.H. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype / Chun H.H., Gatti R.A. // DNA Repair. - 2004.- Vol.3.-P.1187-1196.

85. Ben-Omran, T.I. A patient with mutations in DNA Ligase IV: clinical features and overlap with Nijmegen breakage syndrome // Ben-Omran T.I., Cerosaletti K., Concannon P., Weitzman S., Nezarati M.M. // Am J Med Genet A.- 2005.-Vol. 137A.-P.283-287.

86. Seemanova, E. Cancer risk of heterozygotes with the NB founder mutation / Seemanova E., Jarolim P., Seeman P., Varon R., Digweed M., Swift M., Sperling K. // J Natl Cancer Inst.-2007.- Vol. 99.-P.1875-1880.

87. Steffen, J. Increased risk of gastrointestinal lymphoma in carriers of the 657del5 NBS1 gene mutation / Steffen J., Maneva G., Poplawska L., Varon R., Mioduszewska O., Sperling K. // Int J Cancer. -2006.-Vol. 119.-P.2970-2973.

88. Gorski, B. Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients / Gorski B., Debniak T., Masojc B., Mierzejewski M., Medrek K., Cybulski C.,

Jakubowska A., Kurzawski G., Chosia M., Scott R., Lubinski J. // Int J Cancer. -

2003.- Vol.106. -P.379-381.

89. Cybulski, C. NBSI is a prostate cancer susceptibility gene / Cybulski C., Gorski B., Debniak T., Gliniewicz B., Mierzejewski M., Masojc B, et al. // Cancer Res. -

2004.- Vol. 64.- P. 1215-1219.

90. Orange, J.S. Primary immunodeficiency committee of the American academy of allergy, asthma and immunology: use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the primary immunodeficiency committee of the American academy of allergy, asthma and immunology / Orange J.S., Hossny E.M., Weiler C.R., Ballow M., Berger M., Bonilla F.A. // J Allergy Clin Immunol. -2006.- Vol.117.- P.525-553.

91. Zampelli, A.R. Improving quality of life at home for pediatric patients and families with primary immune deficiencies using subcutaneous immune globulin infusions / Zampelli A.R. // Home Health Care Management Practice. - 2007.-Vol.19.-P.431-435.

92. Hiel, J.A. Nijmegen breakage syndrome / Hiel J.A., Weemaes C.M., van den Heuvel L.P., van Engelen B.G., Gabreels F.J., Smeets D.F. // Arch Dis Child. -2000.- Vol.82(5). -P.400-406.

93. Keles, S. Plasmacytoid dendritic cell depletion in DOCK8 deficiency: rescue of severe herpetic infections with IFN-a2b therapy / Keles S., Jabara H.H., Reisli I., McDonald D.R., Barlan I., Hanna-Wakim R., Dbaibo G., Lefranc G., Al-Herz W., Geha R.S., Chatila T.A. // J Allergy Clin Immunol. - 2014.- Vol.133(6). - P.1753-1755.

94. Tamminga, R.Y. Chemo- and radio- sensitivity testing in a patient with ataxia telangiectasia and Hodgkin disease / Tamminga R.Y., Dolsma W.V., Leeuw J.A., Kampinga H.H. // Pediatr Hematol Oncol. -2002.- Vol.19(3). - P. 163-171.

95. Samochatova, E.V. Therapy of advanced-stage mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents with rituximab and reduced intensity induction chemotherapy (B-NHL 2004M protocol): the results of a multicenter study / Samochatova E.V., Maschan A.A., Shelikhova L.N., Myakova N.V.,

Belogurova M.B., Khlebnikova O.P., Shamardina A.V., Ryskal O.V., Roumiantseva J.V., Konovalov D.M., Dubrovina M.E., Rumyantsev A.G. // J Pediatr Hematol Oncol. -2014.-Vol.36(5). -P.395-401.

96. Seidemann, K. Non- Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials / Seidemann K., Henze G., Beck J.D., Sauerbrey A., Kühl J., Mann G., Reiter A. // Ann Oncol. -2000.- Vol.11.-P.141-145.

97. Barth, E. Anthracyclines in Nijmegen breakage syndrome / Barth E., Demori E., Pecile V., Zanazzo G.A., Malorgio C., Tamaro P. // Med Pediatr Oncol.- 2003.-Vol.4.-P.122-124.

98. Seidemann, K. Therapy for non-hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM Trials / Seidemann K., Tiemann M., Henze G., Sauerbrey A., Müller S., Reiter A. // Med Pediatr Oncol. 1999.- Vol.33.- P.536-544.

99. Distel, L. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome / Distel L., Neubauer S., Varon R., Holter W., Grabenbauer G. // Med Pediatr Oncol. -2003. -Vol.41.-P. 44-48.

100. Bakhshi, S. Medulloblastoma with adverse reaction to radiation therapy in Nijmegen breakage syndrome / Bakhshi S., Cerosaletti K.M., Concannon P., Bawle E.V., Fontanesi J., Gatti R.A., Bhambhani K. // J Pediatr Hematol Oncol. -2003. -Vol.25.-P.248-251.

101. Pastorczak, A. International Berlin-Frankfurt- Munster (I-BFM) ALL Host Genetic Variation Working Group. Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome / Pastorczak A., Szczepanski T., Mlynarski W. // Eur J Med Genet. -2016.-Vol. 59(3).- P. 126-132.

102. Bienemann, K. Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (ataxia teleangiectasia or Nijmegen- breakage syndrome): a retrospective survey / Bienemann K., Burkhardt B., Modlich S., Meyer U., Möricke A., Mauz-Körholz C., et al. // Br J Haematol. -

2011.-Vol.155(4). -P.468-76.

103. Лаберко, А. Л. Опыт применения TCRaß+ и CD19+ деплеции при неродственных и гаплоидентичных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей с первичными иммунодефицитными состояниями / Лаберко А.Л., Масчан М.А., Шелихова Л.Н., Скворцова Ю.В., Шипицына И.П., Гутовская Е.И., Смирнова И.Н., Родина Ю.А., Дерипапа Е.В., Дибирова С. А., Хамин И.Г., Новичкова Г. А., Масчан А. А., Щербина А.Ю., Балашов Д.Н. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Том 15 (1). - С. 72-80.

104. Balashov, D. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRab and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes / Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., Trakhtman P., Skvortsova Y., Shelikova L., Laberko A. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2015.- Vol. 21 (11). -P.1955-1962.

105. Slack, J. Outcome of hematopoietic cell transplantation for DNA-double strand breakage repair disorders / Slack J., Albert M.H., Balashov D., Belohradsky B.H., Bertaina A., Bleesing J., Booth C., Buechner J., Buckley R.H., Ouachée-Chardin M., Deripapa E., et al. // J Allergy Clin Immunol. -2017.- Vol. 6749(17). -P. 30567-30565.

106. Albert, M.H. Successful SCT for Nijmegen breakage syndrome / Albert M.H., Gennery A.R., Greil J., Cale C.M., Kalwak K., Kondratenko I., Mlynarski W., Notheis G., Führer M., Schmid I., Belohradsky B.H. // Bone Marrow Transplant. - 2010.-Vol. 45(4). - P.622-626.

107. Gennery, A.R. Bone marrow transplantation for Nijmegen breakage syndrome / Gennery A.R., Slatter M.A., Bhattacharya A., Jeggo P.A., Abinun M., Flood T.J., Cant A.J. // J Pediatr Hematol Oncol. -2005.-Vol. 27.- P.239-246.

108. Deripapa, E. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) / Deripapa E., Balashov D.,

Rodina Y., Laberko A., Myakova N., Davydova N.V., Gordukova M.A., Abramov DS., Pay G.V., Shelikhova L., Prodeus A.P., Maschan M.A., Maschan A.A., Shcherbina A. // Front Immunol. - 2017.- Vol. 24.- P. 80-87. 109. Wozniak, M. Reduced-intensity conditioning umbilical cord blood transplantation in Nijmegen breakage syndrome / Wozniak M., Krzywon M., Holda M.K., Gozdzik J. // Pediatr Transplant. 2015.- Vol. 19(2). - P.51-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ- атаксия-тельангиэктазия ВВИГ-внутривенный иммуноглобулин ДИ- доверительный интервал

ДВККЛ-диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома ДНК-дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛБЛ- интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких ЛГ- лимфоматоидный гранулематоз мРНК-матричная рибонуклеиновая кислота МРТ -магнитно-резонансная томография МСКТ-мультиспиральная компьютерная томография ОВ-общая выживаемость

ОВИН- общая вариабельная иммунная недостаточность

ОЛЛ- острый лимфобластный лейкоз

ПИДС-первичное иммунодефицитное состояние

ПЦР- полимеразная цепная реакция

ПХТ- полихимиотерапия

РТПХ- реакция трансплантат против хозяина

СН-синдром Ниймеген

ТГСК- трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИН- тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

ЦНС- центральная нервная система

УЗИ- ультразвуковое исследование

EBV (Epstein-Barr virus)-Эпштейн-Барр вирус

NBS (Nijmegen breakage syndrome)- синдром Ниймеген

TREC (T-cell excision rings)-Т-клеточные эксцизионные кольца)

KREC (Kappa-cell excision rings)-Каппа-эксцизионные кольца)

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Характеристика пациентов с синдромом Ниймеген

Пациенты/ Возраст Возраст Мутация Возраст Онкологические Инфекционные Аутоиммунные ТГСК, Исход

год постановки выявления онкологиче осложнения осложнения осложнения возраст

рождения диагноза, годы микроцеф., годы ского осложнени я., годы

П 1, жен, 5 с рождения с. 657_651 ае1 - - пневмонии, ИЛБЛ, - жива

2009 г.р. бронхиты, гаймориты тиреоидит

П 2, жен, 16 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ - 17 лет жива

1997 г.р

П 3, жен, 9 с рождения с. 657_651 del 9 ДВККЛ пневмонии ИЛБЛ 10 лет умерла

2006 г.р

П 4, жен, 13 с рождения с. 657_651 del 13 ДВККЛ ОРВИ Гранулематозны 14 лет жива

2002 г.р й дерматит

П 5, жен, 1 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ - жива

2011 г.р

П 6, муж, 4 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ Гранулематозны 6 лет жив

2015 г.р й дерматит

П 7, жен, 4 с рождения с. 657_651 del - - пневмония, - 5 лет жива

2011 г.р отиты

П 8, муж, 9 с рождения с. 657_651 del - - бронхиты, - 10 лет жив

2006 г.р отиты, гайморит

П 9, жен, 1,5 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ, - - жива

2012 г.р пневмония

П 10, муж, 2010 г.р 5 с рождения с. 657_651 del 6 Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз ОРВИ Гранулематозны й дерматит - умер

П 11, муж, 2 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ - - жив

2011 г.р

П 12, муж, 14 с рождения с. 657_651 del 12 ДВККЛ, ОРВИ, бронхиты тиреоидит - жив

2001 г.р В-кл. лимфома

П 13, жен, 10 с рождения с. 657_651 del 9 ДБККЛ, пневмонии, Гранулематозны - умерла

2001 г.р ганглиоглиома бронхиты, синуситы й дерматит, артрит

П 14, жен, 12 с рождения с. 657_651 del - - пневмонии, ИЛБЛ - жива

2003 г.р бронхиты, отиты

П 15, муж, 15 с рождения с. 657_651 del 11 T-лимфобластная ОРВИ, отиты - 16 лет жив

2001 г.р лимфома

П 16, жен, 6 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ - - жива

2010 г.р

П 17, муж, 0,5 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ - 1 год жив

2016 г.р

П 18, жен, 6 с рождения с. 657_651 del - - Пневмония, - - жива

2010 г.р бронхиты

П 19, муж, 2 с рождения с. 657_651 del 10 ОЛЛ ОРВИ - 12 лет жив

2001 г.р

П 20, муж, 2009 г.р 5 с рождения с. 657_651 del 5 Периферическая Т-клеточная лимфома ОРВИ - - умер

П 21, муж, 5 с рождения с. 657_651 del 5 Лимфома Беркитта ОРВИ - 5 лет жив

2008 г.р

П 22, жен, 6 с рождения с. 657_651 del 6 ДВККЛ Пневмония, - - умерла

2006 г.р ОРВИ

П 23, жен, 16 с рождения с. 657_651 del 18 T-клеточная Гаймориты, - 17 лет умерла

1996 г.р лимфома синуситы, бронхиты,отиты

П 24, муж, 5 5 лет с. 657_651 del 4 ОЛЛ ОРВИ - 7 лет жив

2007 г.р

П 25, жен, 2009 г.р 4 1 год с. 657_651 del 4 Периферическая Т-клеточная лимфома ОРВИ - 5 лет умерла

П 26 жен, 11 11 лет с. 657_651 del 6 B-клеточная ОРВИ - 14 лет жива

2002 г.р лимфома, ОЛЛ

П 27 жен, 5 5 лет с. 657_651 del - - Пневмонии, ИЛБЛ, 13 лет жива

2003 г.р бронхит, синуситы гранулематозн. дерматит

П 28 муж, 1 с рождения с. 657_651 del 2 ОЛЛ Пневмонии - - жив

2010 г.р

П 29 муж, 4 с рождения с. 657_651 del - - ОРВИ, отиты - - жив

2010 г.р

П 30 муж, 5 5 лет с. 657_651 del 5 ДВККЛ, бронхиты - - жив

2004 г.р В-кл. лимфома

П 31 жен, 5 с рождения с. 657_651 del 5 ОЛЛ бронхиты - - умерла

1998 г.р

П 32 муж, 9 с рождения с. 657_651 del 8 ОЛЛ ОРВИ - умер

2006 г.р

П 33 жен, 2 с рождения с. 657_651 del 6 ДВККЛ бронхиты -

2010 г.р

П 34 муж, 6 1,5 с. 657_651 del 4,5 ОЛЛ бронхиты -

1997 г.р

П 35 жен, 4 4 с. 657_651 del - - бронхиты, отиты -

2008 г.р

П 36 муж, 6 с рождения с.995-2А>0 - - ОРВИ -

2010 г.р

П 37 жен, 14 с рождения с.995-2А>0 6 В-клеточная Бронхит, - умерла

1997 г.р лимфома пневмонии

Таблица 2. Иммyнологическaя хaрaктеристикa пaциентов с синдромом Ниймеген

Пaциенты TREC коп х105/л KREC коп х105/л IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л CD3+ х109/л CD4+ х109/л CD8+ х109/л CD19+ х109/л

П 1 0 0 0,25 0,26 6,4 0,424 0,158 0,183 0,1

П 2 4х10*3 4х10*3 0,25 0,173 5,4 0,814 0,262 0,524 0,138

П 3 2,3 х10*3 0 0,25 0,173 9,3 0,373 0,138 0,147 0,1

П 4 0 0 0,25 0,173 6,5 0,229 0,128 0,95 0

П 5 1 х10*1 7,4 х10*1 1,32 1,67 8,1 0,492 0,278 0,171 0,193

П 6 2,7 х10*2 7х10*4 0,25 1,68 13,2 0,463 0,17 0,177 0,94

П 7 0 2,6 х10*2 0,25 5,3 9,6 0,324 0,147 0,8 1,267

П 8 1,95 х10*2 0 0,24 0,178 9,2 0,399 0,237 0,151 0

П 9 4,9 х10*2 1,99 х10*3 0,35 0,753 13 1,116 0,285 0,807 0,096

П 10 0 3,14 х10*2 0,23 0,796 15 0,679 0,468 0,197 0,163

П 11 0 3,5 х10*2 0,24 0,53 16 0,253 0,148 0,065 0,106

П 12 6,7 х10*1 0 0,24 2 9,7 0,336 0,202 0,106 0

П 13 1,23 х10*3 3 х10*1 0,25 0,178 7,1 0,154 0,1 0,04 0

П 14 0 1,4 х10*1 0,70 0,242 11,2 0,356 0,128 0,158 0,18

П 15 2,8 х10*1 0 1,45 1,27 11,3 1,274 0,373 0,801 0,11

П 16 2,5 х10*1 0 1,39 1,22 6,2 0,642 0,384 0,149 0,117

П 17 9,25 х10*1 6,72 х10*2 0,23 0,182 7,9 0,252 0,164 0,62 0,22

П 18 3,7 х10*1 3,7 х10*1 0,23 0,986 3,4 0,268 0,091 0,137 0,071

П 19 4,75 х10*4 1,46 х10*4 0,96 0,422 7,2 2,477 1,257 0,991 0,876

П 20 - - - - 4,6 - - - -

П 21 3,77 х10*1 0 0,47 0,672 6,5 0,287 0,128 0,16 0,7

П 22 - - - - - - - - -

П 23 - - 0,22 1,31 10,3 0,401 0,66 0,273 0

П 24 1,19 х10*3 2,5 х10*2 1,25 0,655 8,27 0,708 0,497 0,112 0,37

П 25 - - 0,25 0,588 4 - - - -

П 26 0 2,9 х10*1 0,89 1,19 9,75 1,699 0,116 1,347 0,54

П 27 0 0 0,23 0,168 4,8 1,655 0,48 0,575 0,016

П 28 0 0 0,24 2,85 9,9 0,4 0,237 0,116 0,06

П 29 1,88 х10*3 4,3 х10*2 Q,25 Q,576 11,8 Q,543 Q,367 Q,Q94 Q,174

П 3Q Q Q 2,8 Q,6Q4 7,64 Q,5 Q,279 Q,215 Q,38

П 31 - - Q,Q5 3,4 9 - - - -

П 32 - - Q,29 Q,51 6,4 - - - -

П 33 - - Q,39 Q,121 2,1 - - - -

П 34 4х10*1 Q - - - Q,538 Q,23 Q,247 Q,1Q5

П 35 1,7 х10*2 Q Q,Q5 Q,68 7,3 Q,5 Q,232 Q,334 Q,54

П 36 Q Q - - - - - - -

П 37 - - - - - - - - -

Таблица 3. Сравнительная характеристика пациентов с синдромом Ниймеген

Собственные данные Wolska-Kusnierz *

Число пациентов 37 149

М/Ж соотношение, % 46/54 51/49

Медиана возраста, годы 8 14,3

Инфекции Средней тяжести, % 51 34

Тяжелые, % 49 66

Оппортунистические инфекции, % 0 5

Заместительная терапия ВВИГ, % 100 68

Лабораторные предикторы тяжелых инфекций Низкие значения КЯЕСб Низкие значения

Аутоиммунные осложнения, % 34 10

Интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких, % 11 Нет данных

Онкологические осложнения, % 65,75 42

Медиана возраста дебюта опухоли 6 10,3

Солидные опухоли, % от всех опухолей 4 11

Смертность от опухолей, % 28 44

Доля пациентов с редукцией ПХТ, % 32 >90

Лечение-ТГСК, % 40,5 10

Живы после ТГСК, % 80 71

Рецидив опухоли после ТГСК, % 5,4 0

Умершие пациенты, % 27 39

Медиана возраста смерти, годы 9,5 11,1

Причина смерти Онкологические осложнения, % 70 59

Инфекционные осложнения, % 10 14

Инфекции вовремя ТГСК, % 20 5

Другие, % 22

Клинические критерии, ухудшающие прогноз на жизнь Лечение без ТГСК Тяжелые инфекции, опухоли

Лабораторные критерии, ухудшающие прогноз на жизнь Низкие значения КЯЕКб Нет

Примечание- *- ^ЫБка-Кшшеге В. е1 а1. 2015