Оценка эффективности и фармакоэкономический анализ хаместительной терапии первичных иммунодефицитов с дефектом гуморального звена у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Абрамова Ирина Николаевна

• Абрамова Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамова Ирина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Первичные иммунодефициты

1.1. Определение ПИД

1.2. История открытия ПИД с гуморальным дефектом

1.3. Эпидемиология

1.3.1. Современная классификация ПИД с гуморальным дефектом

1.3.2. Клинические симптомы

1.3.3. Диагностика: лабораторная, клиническая, патоморфологическая

1.3.4. Терапевтические опции

1.3.5. Прогноз

2. Иммуноглобулин человеческий нормальный

2.1. Историческая справка

2.2. Уникальность иммуноглобулина человеческого нормального

2.3. Основные этапы производства

2.4. Многообразие препаратов: подходы к рациональному выбору при ПИД

2.5. Применение ПКИГ в России: проблемы и пути их решения

3. Фармакоэкономический анализ

3.1. Фармакоэкономика, справка

3.2. Основные методы анализа

как

наука.

Историческая

и

этапы фармакоэкономического

3.3. Обзор фармакоэкономического анализа применения человеческого имму-ноглобулина при ПИДС в мировой

практике

3

жизни

жизни.

ПИД

заболевание

с

риском

для

Качество

4.1. Определение качества справка

жизни.

Историческая

4.2. ПИД.

Оценка

качества

жизни

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая пациентов

2.2. Методы исследования

2

анализ

2

КЯЕС

2

исследование

детей с

И МЕТОДЫ

характеристика

Клинический

2.2.4. Выбор и терапии

схема

Определение

Генетическое

заместительной

2.2.5. Фармакоэкономическое исследование

2.2.5.1. Дизайн фармакоэкономического исследования

2.2.5.2. Метод фармакоэкономического анализа

2.2.6. Оценка качества жизни

2.2.7. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика пациентов

3.2. Методы ранней диагностики ПИД с гуморальным дефектом

3.2.1. Анализ содержания КЯЕС у пациентов с ХЬА

3.2.2. Анализ результатов молекулярно-генетического исследования

3.3. Семейный анамнез и отсрочка постановки диагноза

3.4. Анализ инфекционных и неинфекционных проявлений ПИД с гуморальным дефектом

3.5. Анализ случаев летального исхода

3.6. Анализ группы пациентов, включенных в фармакоэкономическое исследование

3.7. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность терапии

3.7.1. Клиническая эффективность ВВИГ

3.7.2. Фармакоэкономическая эффективность ВВИГ

3.8. Оценка качества жизни пациентов по опроснику PedsQL 4.0 с диагнозом ПИД с гуморальным дефектом до начала терапии ВВИГ (с последующим

сравнением с качеством жизни контрольных групп) и на фоне заместительной терапии ВВИГ

3.8.1. Сравнение значений качества жизни детей с ПИД до начала терапии ВВИГ с показателями качества жизни группы детей с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения и с группой здоровых детей

3.8.2. Сравнение значений качества жизни детей с ПИД до начала ВВИГ с показателями качества жизни детей с ПИД на фоне постоянной заместительной терапии ВВИГ (не менее 1 года)

3.8.3. Сравнение суммарных баллов качества жизни в исследуемых группах

3.9. Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и фармакоэкономический анализ хаместительной терапии первичных иммунодефицитов с дефектом гуморального звена у детей»

Актуальность

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это генетически детерминированные заболевания, с необратимым нарушением функции иммунной системы [8, 9].

Значимую часть ПИД - 50% и более - составляют иммунодефициты с нарушением или полным отсутствием синтеза специфических антител -гуморальные ПИД. Наиболее ярким примером ПИД с изолированным гуморальным дефектом является агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток, при этом Х-сцепленный вариант составляет до 85% данной группы ПИД [90]. Кроме того, к гуморальным ПИД относится общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) [31]. Известно, что нарушение гуморального ответа приводит к частой заболеваемости тяжелыми бактериальными инфекциями и к формированию хронических очагов [78]. Неинфекционные осложнения гуморальных ПИД существенно менее изучены [23].

Основным патогенетическим методом лечением гуморальных ПИД является заместительная терапия с применением внутривенного или подкожного введения человеческого иммуноглобулина [78]. Наиболее распространенным видом заместительной терапии в Российской Федерации в настоящее время являются регулярные (ежемесячные) пожизненные введения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) [6]. Последний не является синтетическим продуктом, производится из пулированной плазмы доноров, требует высокой степени очистки и вирусинактивации, что определяет высокую стоимость конечного продукта [36]. В свою очередь очевидная дороговизна препаратов ВВИГ нередко приводит к отказу и нерегулярности в обеспечении больных этими препаратами из средств государственного бюджета или за счет обязательного медицинского страхования. Изучение клинической, социальной, а также фармакоэкономической значимости терапии ВВИГ, начатой до начала тяжелых осложнений гуморальных ПИД, представляет большой интерес. Ключом к раннему началу терапии является ранняя диагностика гуморальных ПИД. Характеристика клинических и молекулярно-генетических маркеров гуморальных ПИД Российской популяции,

выявление которых поможет ранней их диагностики, является важным этапом улучшения помощи этим пациентам.

Цель исследования

Оценка эффективности и фармакоэкономический анализ применения заместительной терапии с использованием препаратов внутривенных иммуноглобулинов у детей с ПИД с гуморальным дефектом.

Задачи исследования

1. Оценить в Российской Федерации уровень диагностики и сроки постановки диагноза у детей с ПИД с гуморальным дефектом.

2. Провести анализ возможности использовать определение концентрации молекул КЯБС с последующим выявлением молекулярно-генетических дефектов в качестве инструмента ранней верификации диагноза ПИД с гуморальным дефектом.

3. Охарактеризовать инфекционные и неинфекционные клинические проявления в группе детей с ПИД с гуморальным дефектом.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности лечения пациентов с ПИД с гуморальным дефектом с и без применения ВВИГ, с оценкой нагрузки на систему здравоохранения.

5. С помощью фармакоэкономического метода «затраты - выгода» провести оценку стоимости лечения пациентов с ПИД с гуморальным дефектом иммунитета до использования и после назначения регулярной терапии ВВИГ.

6. Оценить качество жизни пациентов с ПИД с гуморальным дефектом до начала и на фоне регулярной терапии ВВИГ.

Научная новизна

Впервые в большой группе российских детей с ПИД с гуморальным дефектом показана клиническая значимость определения уровня молекул KREC в диагностике этих заболеваний.

Впервые в группе российских детей с ПИД с преимущественно гуморальным дефектом охарактеризован спектр молекулярно-генетических дефектов - мутаций гена Б1к и подтверждена значимость их выявления для своевременного подтверждения диагноза и последующего генетического консультирования семьи.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности лечения пациентов с ПИД с гуморальным дефектом с и без применения внутривенного иммуноглобулина, с оценкой тяжести и частоты развития инфекционных осложнений, нагрузки на систему здравоохранения.

Впервые в популяции российских детей с врожденным дефектом гуморального звена иммунитета проведен сравнительный фармакоэкономический анализ стоимости терапии с и без использования внутривенного иммуноглобулина путем расчета медицинских и немедицинских затрат.

Впервые проведена оценка качества жизни пациентов с ПИД с гуморальным дефектом в сравнении со здоровой популяцией и группой детей с тяжелым течением другого хронического заболевания (бронхиальная астма).

Научно-практическая значимость работы

1. Выявление значительного снижения концентрации молекул KREC у пациентов с подозрением на иммунодефицит с преимущественной недостаточностью антител является точным методом скрининга пациентов с инфекционным и семейным анамнезом, в будущем может быть использовано в неонатальном скрининге.

2. У пациентов с ПИД с гуморальным дефектом регулярная и своевременно начатая заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина значимо сокращает частоту и тяжесть инфекций,

предотвращает инвалидизацию пациентов с ПИД, сокращая тем самым нагрузку на систему здравоохранения и государство в целом.

3. Терапия ВВИГ, несмотря на высокую стоимость препарата, снижает связанные с болезнью расходы (затраты на симптоматическое лечение осложнений), понесенные системой здравоохранения и семьей пациента, и экономически выгодно для государства.

4. Доказано улучшение качества жизни пациентов с ПИД с гуморальным дефектом на фоне регулярной заместительной терапии ВВИГ.

Положения, выносимые на защиту

1. При оценке сроков первых клинических проявлений и возраста постановки диагноза в двух наиболее часто встречающихся группах гуморальных ПИД (XLA и ОВИН) определяются поздние сроки диагностики и начала адекватной терапии, что приводит к развитию инфекционных и неинфекционных, часто фатальных, осложнений.

2. Исследование KREC у новорожденных детей с отягощенным семейным анамнезом, а также у детей с рецидивирующими и жизнеугрожающими инфекциями, и последующее молекулярно-генетическое обследование (в случае значимого снижения или отсутствия KREC) для окончательного подтверждения диагноза, способствуют раннему выявлению ПИД с гуморальным дефектом.

3. Регулярная и адекватно проводимая терапия ВВИГ у больных с ПИД сокращает частоту и тяжесть инфекционных эпизодов, минимизирует случаи жизнеугрожающих инфекций, снижая тем самым нагрузку на систему здравоохранения, и, что самое важное для пациента, способствует нормализации всех показателей качества жизни.

4. Ранние постановка диагноза и начало адекватной терапии, включающую ВВИГ, имеет преимущества в виде стабилизации стоимости лечения, так как с задержкой постановки диагноза постепенно значительно

возрастают затраты на неэффективное лечение прогрессивно увеличивающегося со временем числа осложнений основного заболевания.

Внедрение результатов в практику

Результаты данного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу отделений иммунологии и стационара кратковременного лечения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре иммунологии и аллергологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России и на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Результаты проведенного исследования представлены и обсуждены на международных и отечественных конференциях: 100th J Project Antalia - 2014г, V Межрегиональное Совещание НОДГО, Москва - 2014, Российский научный форум на Урале с международным участием, XI Уральский съезд иммунологов, Международная конференция по первичным иммунодефицитам (Евроазиатский проект J Project, Конференция международных центров JMC) Екатеринбург -2014г, 16th Biennial Meeting of European Society for Immunodeficiencies, Prague -2014г, 17th Biennial Meeting of European Society for Immunodeficiencies, Barcelona -

2016г, 18th Biennial Meeting of European Society for Immunodeficiencies, Lisbon -2018г, X конгресс НОДГО, Сочи - 2019г.

Апробация работы состоялась на заседании отделений иммунологии, стационара кратковременного лечения, патологоанатомического отделения, отдела оптимизации лечения иммунодефицитов, клинико-диагностической лаборатории Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России 6 февраля 2020 года, протокол заседания №1 от «06» февраля 2020 года.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 8 работ в зарубежных и отечественных журналах, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных в перечне ВАК.

Участие автора в получении результатов исследования

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии, патогенезу, клинико-лабораторным данным, молекулярно-генетическим изменениям у пациентов с ПИД с гуморальным дефектом. Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработана база данных для хранения и статистической обработки. Определен дизайн исследования, согласно которому производились анализ медицинских и немедицинских затрат на лечение пациентов с ПИД с оценкой эффективности терапии, а также оценка качества жизни данной группы пациентов и их родителей и ее сравнение с референсными группами. Проанализированы результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие как в обследовании

и лечении больных с ПИД, так и в анализе необходимой медицинской документации пациентов, вошедших в данное исследование.

Заключение этического комитета

Включение пациентов для оценки качества жизни в исследовании проводилось при наличии информированного добровольного согласия пациента или его законного представителя. Протокол исследования и опросники по качеству жизни одобрены этическим комитетом Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 107 страницах печатного текста и включает в себя следующие разделы: введение (состоящее из актуальности проблемы, целей, задач, научной новизны, практической значимости и внедрения результатов в практику), обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы.

Работа проиллюстрирована 13 таблицами и 17 рисунками.

Библиография содержит 109 ссылок, в том числе 19 отечественных источников и 90 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Первичные иммунодефициты 1.1 Определение ПИД

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это генетически детерминированные заболевания с необратимым нарушением функции иммунной системы, что делает таких пациентов более восприимчивыми к тяжелым инфекциям, зачастую приводящим к смерти. Долгое время полагалось, что врожденный иммунодефицит - это редкое заболевание, однако последние исследования показывают, что ПИД имеют широкое распространение, и с появлением все новых возможностей генетического анализа число их неуклонно растет. В настоящий момент известно около 330 нозологических форм первичного иммунодефицита, открыто 320 генов, отвечающих за развитие данной группы патологических состояний [33].

ПИД - гетерогенная группа заболеваний. Некоторые формы ПИД являются настолько незначительными, что могут оставаться незамеченными в течении многих лет. Другие формы ПИД проявляются почти сразу после рождения. Классификация ПИД базируется на основном иммунологическом дефекте, например, Т-лимфоцитов (комбинированные ПИД), нейтрофилов (дефекты числа и функции), В-лимфоцитов (ПИД с дефектом гуморального звена иммунитета) и т.д. [10], и делит их на 9 основных групп согласно действующей классификации (таб.1) [11, 33].

Все пациенты с установленным диагнозом «первичный иммунодефицит» нуждаются в наблюдении и длительном лечении, включающем противомикробную, заместительную, иммуносупрессивную,

иммунокоррегирующую терапию.

Таблица 1. Классификация первичных иммунодефицитов [11]

I Комбинированные иммунодефициты с дефектом клеточного и гуморального звена

II Иммунодефициты, ассоциированные с синдромальной патологией

III Иммунодефициты преимущественно с гуморальным дефектом

IV Иммунодефициты с дизрегуляцией

V Количественные и качественные дефекты фагоцитов

VI Дефекты врожденного иммунитета

VII Аутовоспалительные заболевания

VIII Дефекты системы комплемента

IX Фенокопии ПИД, вызванные соматическими мутациями

Многие формы ПИД характеризуются грубыми дефектами иммунной системы, с крайне неблагоприятным прогнозом для жизни. В данных случаях указанный выше комплекс лечебных мероприятий является подготовительным звеном к основному лечению пациента и не может затормозить прогрессию заболевания. Другие дефекты могут затрагивать только отдельное звено иммунитета, однако возникающие в процессе жизни осложнения приводят к инвалидизации пациента. Единственным методом излечения от врожденного иммунодефицитного состояния в настоящее время является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Несмотря на возможности метода, 20% всех ТГСК заканчиваются летально или сопровождаются тяжелыми осложнениями [14], в связи с этим пациентов с некоторыми видами ПИД ведут преимущественно консервативно.

К ПИД, при которых возможно консервативное лечение, относят иммунодефициты с нарушением антителообразования (или дефектами гуморального звена иммунитета), приводящими к гипо- или к агаммаглобулинемии. Данная группа включает Х-сцепленную

агаммаглобулинемию, аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные формы агаммаглобулинемии, общую вариабельную иммунную недостаточность.

1.2 История открытия ПИД с гуморальным дефектом

Первым человеком, кто описал клинический случай врожденного иммунодефицита с гуморальным дефектом, был Огден Брутон [37], в честь которого в дальнейшем были названы: ген Ык, фермент (тирозинкиназа Брутона) и само заболевание - Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Под наблюдение О. Брутона попал мальчик 8 лет, который страдал частыми инфекционными эпизодами с 4 лет, перенеся менингит, неоднократно отиты, синуситы и 14 эпизодов пневмоний, и у которого была выявлена агаммаглобулинемия по данным электрофореза белков плазмы крови. Помимо открытия агаммаглобулинемии, еще одним достижением О. Брутона является удачная попытка заместить отсутствующий у-глобулин у ребенка эмпирически введением человеческого иммуноглобулина. Столь удачная встреча пациента с ученым в средине прошлого столетия позволила ему дожить до взрослого возраста.

Сам ген В-клеточной тиразинкиназы (Btk), дефекты в котором вызывают развитие Х-сцепленной формы агаммаглобулинемии, был открыт спустя 40 лет в 1993 году двумя независимыми группами во главе с ТБикаёа Б. (Калифорния, США) [97] и УеШе Б. (Великобритания) [105]. Ген включает в себя 19 экзонов и картирован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq21.3-Xq22. Мутации гена В1к приводят к нарушению работы нерецепторной (цитоплазматической) В-клеточной тирозинкиназы (последняя имеет молекулярную массу 77кДа, состоит из 659 аминокислот), фермента подкласса протеинкиназ, ответственных в том числе за развитие, пролиферацию и дифференцировку клеток. В случае с данным ферментом потеря его функции приводит к обрыву созревания В-лимфоцита на стадии про- и пре-В-клетки.

1.3 Эпидемиология 1.3.1 Современная классификация и ПИД с гуморальным дефектом

В современной классификации первичных иммунодефицитов, разработанной Международным союзом иммунологических обществ (International Union of Immunologic Societies, IUIS) [33], группа с преимущественным дефицитом антител разделяется на подразделы, исходя из количества В-лимфоцитов.

1. подгруппа: ПИД с отсутствием В-клеток:

Наиболее распространенным и часто встречающимся (85% от всех врожденных агаммаглобулинемий) [90] является Х-сцепленная агаммаглобулинемия, обусловленная мутацией гена Btk. Заболевание, сцепленное с полом (болеют только лица мужского пола) и передающееся только по материнской линии.

Аутосомно-рецессивные формы агаммаглобулинемии c дефицитом В-клеток, согласно классификации ПИД IUIS 2017года [33], представлены:

- дефект тяжелой ц-цепи (IGHM). Ген, ответственный за интрацитоплазматическую тяжелую ц-цепь в пре-В-клетках был открыт спустя 3 года после Btk [109].

- дефект Iga (CD79 A). Данный ген кодирует протеин Iga, который входит в структуру пре-В-клеточного рецептора и составляет трансмембранный модуль передачи сигнала совместно с Igp.

- дефект Ig|3 (CD79 B).

- дефект Х5 (IGLL1). Мутация гена приводит к нарушению одного из двух полипептидов, входящих в структуру суррогатных легких цепей пре-В-клеточного рецептора в предшественниках В-лимфоцитов.

- дефект BLNK (BLNK). Данный ген отвечает за цитоплазматический протеин (B cell linked protein), принимающий участие в дифференцировке про-В в пре-В-клетку путем передачи сигнала с BCR в клетку.

- дефект PIK3R1 (PIK3R1). Мутации данного гена приводят к снижению числа про-В-клеток.

Аутосомно-доминантная форма представлена дефектом транскрипционного фактора E47 (TCF3) [30].

2. Подгруппа: количество В-клеток >1%.

В данную подгруппу вошли ПИД с фенотипом ОВИН, с Х-сцепленными, аутосомно-рецессивными и аутосомно-доминантными формами наследования и многообразием открытых к настоящему времени генетических дефектов (мутации гена PIK3CD в вариантах GOF/LOF (гиперактивации/потери функции поврежденного белка), дефицит CD19, CD20, CD21, CD81, NF к B2, IKAROS, TACI, BAFF рецептора и проч.)

3. Подгруппа: другие дефекты антител с нормальным или повышенным числом В-клеток.

В эту группу включены ПИД с резким снижением концентрации IgG, IgA, но с нормальным или повышенным содержанием IgM (дефицит AID, UNG и проч.), ПИД с функциональными недостатками антител и изолированно их цепей.

Средняя, прогнозируемая генетиками, частота встречаемости в популяции XLA составляет 1 на 50 000 рожденных лиц мужского пола [104], однако по данным литературы в разных этнических группах и странах она варьирует. Например, в США - 1 на 379 000 человек [106], похожие цифры 2-3 на 1 000 000 в Великобритании [50], на юге Израиля в двух основных проживающих там этносах евреев и бедуинов частота составила 0,62 и 3,28 на 100 000 новорожденных соответственно [34], распространенность в Китае - 4,3 на 1 000 000 мужского населения [69], в то время как в менее развитых странах и странах с недостаточным развитием системы регистров, таких как Восточная и Центральная Европы [69, 96], Южная Африка, Малайзия [80] - частота встречаемости XLA среди населения значительно ниже, что связано, как с отсроченной диагностикой, полиморфностью фенотипа заболевания, так и с ограниченным доступом к квалифицированной медицинской помощи.

Частота встречаемости всех аутосомно-рецессивных форм агаммаглобулинемии в популяции 5 на 10 000 000 населения [83], при этом на дефект тяжелой ц-цепи приходится не менее 20-30% случаев [73], другие дефекты

встречаются значительно реже. Важно отметить, что частота АР форм агаммаглобулинемии выше в тех популяциях, где распространены близкородственные браки.

Частота встречаемости ОВИН по данным Hans D. Ochs с соавторами (2014) составляет 1:10 000 - 1:100 000 населения (в среднем 1:25 000), с равномерным распределением между полами [83]. Эта группа заболеваний, несмотря на различную генетическую причину, имеет схожий фенотип, который и позволил отделить их от остальной массы врожденных иммунодефицитов. Критерии диагноза: снижение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и/или IgM в сыворотке крови (не менее 2 стандартных отклонения ниже среднего для соответствующего возраста), отсутствие изогемагглютининов и/или плохой ответ на вакцинацию и начало заболевания в возрасте более 2 лет [44].

По последним данным, представленным в литературе, в Российской Федерации при средней распространенности ПИД в популяции 1,35 случай на 100 000 населения, на долю иммунодефицитов с гуморальным дефектом приходится 27% [13].

1.3.2 Клинические симптомы

При XLA и ARA агаммаглобулинемии первые клинические симптомы у 5060% пациентов появляются уже к концу первого года жизни, что связано с постепенным истощением у ребенка прошедших через плаценту материнских IgG и невозможностью вырабатывать новые антитела самостоятельно.

Согласно литературным данным [87] отмечено увеличение среднего возраста появления первых клинических симптомов (что связано с использованием большого спектра эффективных антибиотиков), при этом средний возраст постановки диагноза снижается (особенно за счет семейных случаев агаммаглобулинемии). По данным Winkelstein J. A. с соавторами (2006) средний возраст постановки диагноза у пациента с семейным анамнезом 2,6 лет, без него - 5,4 года [106]. Кроме того, отмечено, что агаммаглобулинемию

пациенту без отягощенного семейного анамнеза диагностировали чаще всего в момент госпитализации с тяжелой или «необычной» инфекции.

В группе ОВИН в прошлом веке выделяли 2 возрастных пика клинической манифестации [60], однако данная теория не подтвердилась временем. В наши дни принято считать, что возраст появления первых симптомов и постановки диагноза ОВИН имеют нормальное распределение (распределение Гаусса) [39].

а) Тяжелые, повторные инфекции:

Основными симптомами являются инфекции системы органов дыхания (синуситы, бронхиты, пневмонии), желудочно-кишечного тракта (диареи, ассоциированные с Giardia lamblia, ротавирусом, Salmonella или криптоспоридиозом), органов слуха (отиты), реже встречаются поражения кожи, ЦНС (менингиты, энцефалиты), опорно-двигательного аппарата (артриты, остеомиелиты). Этиологическим фактором инфекционного процесса при данной форме ПИД чаще всего выступают инкапсулированные бактерии (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella Catarrhalis), но может быть и большой спектр прочих патогенов таких, как Ureaplasma, Mycoplasma, Campylobacter jejuni, Flexispira rapini, сложных в выделении культуральными методами. Для агаммаглобулинемий опасна группа энтеровирусов (полиовирус, эховирус, вирус Коксаки). При ОВИН в виду наличия разной степени выраженности Т-клеточного дефекта есть вероятность развития оппортунистических инфекции.

б) Артриты:

Артриты при агаммаглобулинемии часто имеют реактивный характер и напрямую зависят от адекватности проводимой заместительной терапии иммуноглобулином. Претрансфузионная концентрация IgG более 8г/л улучшает клиническую картину, в то время как при концентрации IgG от 5 до 8г/л у пациентов отмечались эпизоды рецидивов артрита [88].

в) Аутоиммунитет и иммунная дизрегуляция:

Аутоиммунные осложнения более характерны для группы ОВИН, и ранее предполагалось, что это редкая патология при агаммаглобулинемии, и

воспалительные поражения суставов, кишечника, зачастую обусловлены персистенцией инфекционного патогена. И в действительности часть пациентов отвечала на адекватную заместительную и противомикробную терапию после идентификации возбудителя. Другая же часть продолжала иметь плохую прибавку в весе, жаловалась на боли в животе и имела низкие претрансфузионные концентрации ^О. В литературе встречались описания случаев классического течения ревматоидного, псориатического артритов у пациентов с ХЬЛ [85]. Детальный анализ больших когорт пациентов с ХЬЛ показал, что 12% пациентов предъявляли жалобы на артралгии, отеки суставов, а у 18% был установлен диагноз артрит [61]; 35% пациентов имели сопутствующую желудочно-кишечную симптоматику, при этом у 10% был медицински задокументирован диагноз: воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [25].

В связи с нередкими случаями тяжелых форм ВЗК (эрозивно-язвенные, перфоративные) у пациентов с ХЬЛ - эта когорта активно изучается. Одна из рабочих версий - версия дисфункции Т-лимфоцитов [21] на фоне гипоморфных -«слабых» мутаций гена Б1к [25] (чаще это миссенс-мутации или мутации нарушения сайта сплайсинга), при которых может сохраняться частичная экспрессия белка, и по сравнению с классическим вариантом могут быть несколько более высокие цифры ^М и несколько более высокое число периферических В-клеток [35, 72]. Считается, что гипоморфные мутации гена Б1к обуславливают более «мягкий» фенотип основного заболевания и на первое место для врача ошибочно может выходит, например, кишечная симптоматика [25].

По последним данным повышенную склонность к развитию ВЗК (болезни Крона, язвенного колита), у пациентов с агаммаглобулинемии связывают с нарушением в моноцитах физиологического ингибирования белком ВТК входящего в провоспалительную инфламмасому белка КЬЯРЗ. Последнее приводит к гиперактивации воспалительного каскада при стимуляции КЬЯРЗ лигандами бактериальной и вирусной природы и в конечном итоге избыточной выработки провоспалительного интерлейкина 1в (ИЛ-1Р) [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамова Ирина Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Быков, А. А. О методологии оценки стоимости среднестатистической жизни человека / А. А. Быков // Проблемы анализа риска. - 2005. - Том 2. - С. 10-25.

2. Быков, А. А. О методологии экономической оценки жизни среднестатистического человека (пояснительная записка) / А. А. Быков // Проблемы анализа риска. - 2007. - Том 4, № 2. - С.

3. Гордукова, М.А. Определение референсных интервалов ТЯЕС и КЯЕС для скрининга новорожденных с иммунодефицитными состояниями в РФ / М. А. Гордукова, И. А. Корсунский, Ю. В. Чурсинова и др. // Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21, № 3. - С. 527-538.

4. Гордукова, М.А. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ТЯЕС и КЯЕС в цельной крови и сухих пятная крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени / М. А. Гордукова, И. П. Оскорбин, О. В. Мишукова и др. // Медицинская иммунология. - 2015. - Том 17, № 5. - С. 467-478.

5. Донюш, Е.К. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике / Е. К. Донюш // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 2. -С. 49-63.

6. Зараковский, Г.Н. Качество жизни населения России: Психологические составляющие / Г. Н. Зараковский. - Москва : Смысл, 2009. - 319 с.

7. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Под ред. Г. Г. Онищенко - Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. -607с.

8. Иммуноглобулины для внутривенного ведения: практические аспекты применения / Под ред. А. Г. Румянцева, А. Ю. Щербины. - Москва: Практическая медицина, 2018. - 256 с.

9. Карначев, И. П. Кто почем? Методологические подходы по экономической оценке риска ущерба жизни и здоровью человека на производстве / И. П. Карначев // Безопасность и охрана труда. - 2011. - Том 2. - С. 52-53.

10. Кондратенко, И.В. Первичные иммунодефициты / И. В. Кондратенко, А. А. Бологов. - Москва : Медпрактика-М, 2005. - 232 с.

11. Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Н. Б. Кузьменко, А. Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2017. - Т. 4, № 3. - С. 51-57.

12. Лукьянова, Е.М. Оценка качества жизни в педиатрии / Е. М. Лукьянова // Качественная клиническая практика - 2002. - Т. 4. - С. 34-42.

13. Мухина, А. А. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости / А. А. Мухина, Н. Б. Кузьменко, Ю. А. Родина, И. В. Кондратенко, А. А. Бологов и др // Педиатрия. - 2019. - Т. 98, № 3. - С. 24-31.

14. Скоробогатова, Е.В. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей / Е. В. Скоробогатова, Д. Н. Балашов,

П. Е. Трахтман, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, К. И. Киргизов // Журнал Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. - 2011. - Т. 90, № 4. - С. 12-15.

15. Смирнова, И.Н. Фармакоэкономический анализ заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином у пациентов с первичными дефектами гуморального звена иммунитета / И. Н. Смирнова, Ю. А. Родина, Е. В. Дерипапа, А. А. Роппельт, А. Л. Лаберко, Т. Г. Косачева, О. В. Барабанова, А. Ю. Щербина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. -Т.15, №1. - С.66-71.

16. Хабриев, Р.У. Методологические основы фармакоэкономического анализа / Р. У. Хабриев, А. Ю. Куликов, Е. Е. Аринина. - Москва «Медицина», 2011. - 128 с.

17. Цена риска как экономический регулятор уровня безопасности: актуарные модели оценки стоимости статистической жизни / А.А. Быков // под ред. члена-корреспондента РАН Б.Н. Порфирьева. - Москва: Анкил, 2014. - 280 с.

18. Ягудина, Р.И. Фармакоэкономика в онкологии / Р. И. Ягудина, А. Ю. Куликов, Е. Е. Аринина. - Москва: Издательство «Шико», 2011. - 424 с.

19. Ягудина, Р.И. Фармакоэкономика: общие сведения, методы исследования / Р. И. Ягудина, А. Ю. Куликов // Новая аптека. - 2007. - Т.9.- С.73-78.

20. Ament, M.E. Structure and function of the gastrointestinal tract in primary immunodeficiency syndromes. A study of 39 patients / M. E. Ament, H. D. Ochs, S. D. Davis // Medicine (Baltimore). - 1973. - Vol. 52, № 3. - P. 227-248.

21. Agarwal, S. Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency / S. Agarwal, L. Mayer // Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. - 2013. - Vol. 11, № 9. - P. 1050-1063.

22. Bachmeyer, C. Gastric adenocarcinoma in a patient with X-linked agammaglobulinemia / C. Bachmeyer, M. Monge, A. Cazier, F. Le Deist, G. de Saint

Basile, A. Durandy, A. Fischer, M. Mougeot-Martin // Eur J Gastroenterol Hepatol. -2000. - Vol. 12, № 9. - P. 1033-1035.

23. Ballow, M. Optimizing immunoglobulin treatment for patients with primary immunodeficiency disease to prevent pneumonia and infection incidence: review of the current data / M. Ballow // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2013. - Vol. 222. - S 2-5.

24. Barbaro, M. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden - a 2 year pilot TREC and KREC Screening Study / M. Barbaro, A. Ohlsson, S. Jonsson, [et al.] // J Clin Immunol. - 2017. - Vol. 37, № 1. - P. 51-60.

25. Barmettler, S. Gastrointestinal Manifestations in X-linked Agammaglobulinemia / S. Barmettler, I. M. Otani, J. Minhas, R. S. Abraham, Y. Chahg, M. J. Dorsey, Z. K. Ballas, F. A. Bonilla, H. D. Ochs, J. E. Walter // J Clin Immunol. - 2017. - Vol. 37, № 3. - P. 287-294.

26. Bazregari, S. Evaluation of infectious and non-infectious complications in patients with primary immunodeficiency / S. Bazregani, G. Azizi, M. Tavakol, [et al.] // Cent Eur J Immunol. - 2017. - Vol. 42, №. 4. - P. 336-341.

27. Bearden, D. Enteroviruses in X-linked Agammaglobulinemia: update on Epidemiology and Therapy / D. Bearden, M. Collett, P. L. Quan, B. T. Costa-Carvalho, K. E. Sullivan // J Allergy Clin Immunol Pract. - 2016. - Vol. 4, № 6. - P. 1059-1065.

28. Bellac, C.L. The role of isoagglutinins in intravenous immunoglobulin-related hemolysis / C. L. Bellac, T. Hottiger, M. P. Jutzi, K. Bogli-Stuber, [et al] // Transfution. - 2015. - Vol. 55, № 2. - P. 13-22.

29. Bjorkander, J. Immunoglobulin prophylaxis in patients with antibody deficiency syndromes and anti-IgA antibodies / J. Bjorkander, L. Hammarstrom, C. I. Smith, R. H. Buckley, C. Cunningham-Rundles, L. A. Hanson // J Clin Immunol. - 1987. - Vol. 7, № 1. - P. 8-15.

30. Boisson, B. A recurrent dominant negative E47 mutation causes agammaglobulinemia and BCR- B cells // B. Boisson, Y-D. Wang, A. Bosompem, C. S. Ma, A. Lim, A. Kochetkov, S. G. Tangye, J-L. Casanova, M. E. Conley // J Clin Invest. - 2013. - Vol. 123, № 11. - P. 4781-4785.

31. Bonilla, F.A. International Consensus Document (ICON): common variable immunodeficiency disorders / F. A. Bonilla, I. Barlan, H. Chapel, [et al.] // J Allergy Clin Immunol Pract. - 2016. - Vol.4. - P. 38-59.

32. Borte, S. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR / S. Borte, U. von Dobeln, A. Fasth, [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 11. - P. 2552-2555.

33. Bousfiha, A. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies / A. Bousfiha, L. Jeddane, C. Picard, F. Ailal, [et al] // J Clin Immunol. - 2018. - Vol. 38. - P. 129-143.

34. Broides, A. Incidence of typically Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Consanguineous and Non-consanguineous Populations / A. Broides, A. Nahum, A. B. Mandola, L. Rozner, V. Pinsk, G. Ling, B. Yerushalmi, J. Levy, N. Givon-Lavi // J Clin Immunol. - 2017. - Vol. 37, №3. - P. 295-300.

35. Broides, A. Genotype/phenotype correlations in X-linked agammaglobulinemia / A. Broides, W. Yang, M. E. Conley // Clin Immynol Orlando Fla. - 2006. - Vol.118. - P. 195-200.

36. Brosens, L.A. Multiple colorectal neoplasms in X-linked agammaglobulinemia / L. A. Brosens, K. M. Tytgat, F. H. Morsink, R. J. Sinke, I. J. Ten Berge, M. Giardiello, G. J. Offerhaus, J. J. Keller // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol. 6, № 1. - P. 115119.

37. Bruton, O.C. Agammaglobulinemia / O. C. Bruton // Pediatrics. - 1952. - Vol.9. -P. 722-728.

38. Cai, K. Prion removal capacity of plasma protein manufacturing processes: a data collection from PPTA member companies // K. Cai, A. Groner, H. O. Dichtelmuller, [et al.] // Transfusion. - 2013. - Vol. 53, № 9. - P. 1894-1905.

39. Chapel, H. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes / H. Chapel, M. Lucas, M. Lee, J. Bjorkander, D. Webster, B. Grimbacher, C. Fieschi, V. Thon, M.R. Abedi, L. Hammarstrom // Blood. - 2008.- Vol. 112, № 2. - P. 277-286.

40. Chen, X.F. Clinical characteristics and genetic profiles of 174 patients with X-linked agammaglobulinemia: Report from Shanghai, China (2000-20150 / X. F. Chen, W. F. Wang, Y. D. Zhang, W. Zhao, J. Wu, T. X. Chen // Medicine (Baltimore). - 2016. -Vol. 95, № 32. - e4544.

41. Cho, Y. Prevalence of rare genetic variations and their implications in NGS-data interpretation / Y. Cho, C. H. Lee, E. G. Jeong, M. N. Kim, [et al.] // Sci Rep. - 2017. -Vol. 7, № 1. - P. 9810.

42. Conley, M.E. Clinical findings leading to the diagnosis of X-linked agammaglobulinemia / M. E. Conley, V. J. Howard // Pediatr. - 2002. - Vol. 141, № 4. P. 566-571.

43. Conley, M.E. Defects in early B-cell development: comparing the consequences of abnormalities in pre-BCR signaling in the human and the mouse / M. E. Conley, J. Rohrer, L. Rapalus, E. C. Boylin, Y. Minegishi // Immunol Rev. - 2000. - Vol. 178. -P. 75-90.

44. Conley, M. E. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) end ESID (European Society fof Immunodeficiencies) / M. E. Conley, L.D. Notarangelo, A. Etzioni // Clin. Immunol. -1999. - Vol. 93. - P. 190-197.

45. Conley, M.E. Genetic analysis of patients with defects in early B-cell development / M. E. Conley, A. Broides, V. Hernandez-Trujillo, V. Howard, H. Kanegane, T. Miyawaki, S. A. Shurtleff // Immunol Rev. - 2005. - Vol. 203. - P. 216-234.

46. Cunningham-Rundles, C. Key aspects for successful immunoglobulin therapy of primary immunodeficiencies / C. Cunningham-Rundles // Clin Exp Immunol. - 2011. -Vol. 164, № 2. - P. 16-19.

47. Dalakas, M.C. Intravenous immune globulin therapy for neurologic diseases / M.C. Dalakas //Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol.126. - P. 721-730.

48. de Felipe, B. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville / B. de Felipe, P. Olbrich, J. M. Lucenas et al. // Pediatr Allergy Immunol. - 2016. - Vol. 27, № 1. - P. 70-77.

49. Durandy, A. Immunoglobulin replacement therapy in primary antibody deficiency diseases - maximizing success / A. Durandy, V. Wahn, S. Petteway, E. W. Gelfand // Int Arch Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 136, №3. - P. 217-229.

50. Edgar, J.D. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) Registry: report of the first 4 years' activity 2008-2012 / J. D. Edgar, M. Buckland, D. Guzman, N. P. Conlon, V. Knerr, C. Bangs, [et al] // Clin Exp Immunol. - 2014. - Vol. 175, № 1. - P. 68-78.

51. Eijkhout, H.W. The effects of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial / H. M. Eijkhout, J. M. van Der Meer, C. G. Kallenberg, R. S. Weeling, J. T. van Dissel, [et al] // Ann Intern Med. - 2001. - Vol. 135, № 3. - P. 165-174.

52. El-Sayed, Z.A. X-linked agammaglobulinemia (XLA): Phenotype, diagnosis, and therapeutic challenges around the world / Z. A. El-Sayed, I. Abramova, J. C. Aldave, W. Al-Herz, L. Bezrodnik, R. Boukali, [et al.] // World Allergy Organ J. - 2019. - Vol. 12, № 3. - P.100018

53. Farrar, J.E. Neutropenia in X-linked agammaglobulinemia / J. E. Farrar, J. Rohrer, M. E. Conley // Clin Immunol Immunopathol. - 1996. - Vol. 81, № 3. - P. 271-276.

54. Fasth, A. Quality of life and Health-Care Resource Utilization among children with Primary Immunodeficiency Receiving home treatment with Subcutaneous Human Immunoglobulin / A. Fasth, J. J. Nystrom // Clin Immunol. - 2008. - Vol. 28. - P. 370378.

55. Fernandes, A. X-linked agammaglobulinemia: experience in Portuguese hospital / A. Fernandes, M. Guedes, J. Vasconcelos, E. Neves, S. Fernandes, L. Marques // An Pebiatr (Barc). - 2015. - Vol.82, № 3. - P. 166-171.

56. Gardulf, A. Home treatment of hypogammaglobulinemia with subcutaneous gammaglobulin by rapid infusion / A. Gardulf, L. Hammarstrom, C.L. Smith // Lancet. - 1991. - Vol. 338, № 8760. - P. 162-166.

57. Gardulf, A. Subcutaneous immunoglobulin replacement in patients with primary antibody deficiencies: safety and costs / A. Gardulf, V. Andersen, J. Bjorkander, D. Ericson, S. S. Froland, [et al.] // Lancet. - 1995. - Vol. 345, № 8946. - P. 365-369.

58. Gelfand, E. W. Critical decisions unselecting an intravenous immunoglobulin product / E. W. Gelfand // J Infus Nurs. - 2005. - Vol 28, № 6. - P. 366-374.

59. Han, S. P. A Novel BTK Gene mutation in a child with atypical X-linked Agammaglobulinemia and recurrent Hemophagocytosis: a case report / S. P. Han, Y. F. Lin, H. Y. Weng, S. F. Tsai, L. S. Fu // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1953.

60. Hermaszewski, R. A. Primary hypogammaglobulinemia: a survey of clinical manifestations and complication / R. A. Hermaszewski, A. D. Wedster // Q J Med. -1993. - Vol. 86, № 1. - P. 31-42.

61. Hernandez-Trujillo, V. P. Autoimmunity and inflammation in X-linked agammaglobulinemia / V. P. Hernandez-Trujillo, C. Scalchunes, C. Cunningham-

Rundles, H. D. Ochs, F. A. Bonilla, K. Paris, L. Yel, K. E. Sullivan // J Clin Immunol. -2014. - Vol. 34, № 6. - P. 627-632.

62. Howard, V. The health status and quality of life of adults with X-linked agammaglobulinemia / V. Howard, J. M. Greene, S. Pahwa, J. A. Winkelstein, J. M. Boyle, M. Kocak, M. E. Conley // Clim Immunol. - 2006. - Vol. 118, № 2-3. - P. 201208.

63. Hurst, J. R. Activity, severity and impact of respiratory disease in primary antibody deficiency syndromes / J. R. Hurst, S. Workman, D. S. Garcha, S. L. Seneviratne, J. A. Haddock, B. Grimbacher // J Clin Immunol. - 2014. - Vol. 34, № 1. - P. 68-75.

64. Kallenberg, C.G. A 10% ready-to-use intravenous human immunoglobulin offers potential economic advantages over a lyophilized product in the treatment of primary immunodeficiency / C. G. Kallenberg // Clin Exp Immunol. - 2007. - Vol. 150, № 3. -P. 437-441.

65. Kanegae, M. P. P. Newborn screening for severe combined immunodeficiencies using TRECs and KRECs: second pilot study in Brazil / M. P. P. Kanegae, L. A. Barreiros, J. L. Sousa et al. // Rev Paul Pediatr. - 2017. - Vol. 35, №1. - P. 25-32.

66. King, J. Kappa-deleting recombination excision circle levels remain low or undetectable throughout life in patients with X-linked agammaglobulinemia / J. King, S. Borte, N. Brodszki, U. von Dobeln, C. I. E. Smith, L. Hammarstrom // Pediatr Allergy Immunol. - 2018. - Vol. 29, № 4. - P. 453-456.

67. Kinlen, L.J. Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinemia / L. J. Kinlen, A. D. Webster, A. G. Bird, R. Haile, J. Peto, J. F. Soothill, R. A. Trompson // Lancet. - 1985. - Vol. 1, № 8423. - P. 263-266.

68. Kwan, A. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States / A. Kwan, R. S. Abraham, R. Currier, A. Brower [et al.] / JAMA. - 2014. - Vol. 312, № 7. - P. 729-738.

69. Lee, P. Clinical characteristics and genotype-phenotype correlation in 62 patients with X-linked agammaglobulinemia / P. Lee, T-X Chen, L-P Jiang, K-W Chan, [et al.] // J Clin Immunol. - 2010. - Vol. 30. - P. 121-131.

70. Li, M. Metastatic colorectal cancer and severe hypocalcemia following irinotecan administration in a patient with X-linked agammaglobulinemia: a case report / M. Li, W. Chen, X. Sun, Z. Wang, X. Zou, H. Wei, Z. Wang, W. Chen // BMC Med Genet. -2019. - Vol. 20, № 1. - P. 157.

71. Lodi, L. Newborn screening for PIDs using both TREC and KREC identifies late occurrence of B cells / L. Lodi, S. Ricci, F. Romano, F. Ghiori, [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. - 2017. - Vol. 28, №5. - P. 498-500.]

72. Lopez-Granados, E. A genotype-phenotype correlation study in a group og 54 patients with X-linked agammaglobulinemia / E. Lopez-Granados, R. Perez de Diego, A. Ferreira Cerdan, [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2005. -Vol.116. - P. 690-697.

73. Lopes-Granados, E. Clinical and molecular analysis of patients with defects in micro heavy chain gene / E. Lopes-Granados, A. S. Porpiglia, M. B. Hogan, N. Matamotos, S. Krasovec, C. Pignata, [et al.] // J Clin Invest. - 2002. - Vol. 110, № 7. -P. 1029-1035.

74. Lucas, M. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years/ M. Lucas, M. Lee, J. Lortan, E. Lopez-Granados, S. Misbah, H. J. Chapel // Allergy Clin Immunol. - 2010. -Vol. 125, № 6. - P. 1354-1360.

75. Mahadevia, P.J. Cost saving from intravenous immunoglobulin manufactured from chromatography/caprylate (IGIV-C) in persons with primary humoral immunodeficiency disorder / P. J. Mahadevia, J. Strell, D. Kunaprayoon, E. Gelfand // Value Health. - 2005. - Vol. 8, № 4. - P. 488-494.

76. Mao, L. Bruton tyrosine kinase deficiency augments NLRP3 inflammasome activation and causes IL-1^-mediated colitis / L. Mao, A. Kitani, E. Hiejima E, K.

Montgomery-Recht, W. Zhou, I. Fuss, A. Wiestner, W. Strober // J Clin Invest. - 2020. - Pii:128322.

77. Milito, C. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial on low-dose azithromycin prophylaxis in patiens with primary antibody deficiencies / C.Milito, F.Pulvirenti, V.Lougaris, A.Pecoraro, [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2019. -Vol.144, № 2. - P.584-593.

78. Morales, P. Lung transplantation in patients with X-linked agammaglobulinemia / P. Morales, D. Hemandez, R. Vicente, A. Sole, I. Moreno, J. J. Torres, A. Lanuza // Transplant Proc. - 2003. - Vol. 35, № 5. - P. 1942-1943.

79. Nicolay, U. Health-related Quality of life and Treatment Satisfaction in North American patients with Primary Immunodeficiency Diseases receiving subcutaneous IgG self-infusions at home / U. Nicolay, P. Kiessling, M. Berger, S. Gupta, L. Yel, C. M. Roifman, [et al.] // J Clin Immunol. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 65-72.

80. Noh, L.M. Clinical patters of X-linked agammaglobulinemia in Malaysian children / L. M. Noh, Z. Ismail, B. M. Zainudin, S. M. Low, B. H. Azizi, R. M. Noah, B. A. Nasaruddin // Acta Pediatr Jpn. - 1995. - Vol. 37, № 3. - P. 331-335.

81. Nourizadeh, M. Newborn screening using TREC/KREC assay for severe T and B cell lymphopenia in Iran / M. Nourizadeh, L. Shakerian, S. Borte, M. Fazlollahi et al. //Scand J Immunol. - 2018. - Vol. 26. - e12699.

82. Ochs, H.D. Intravenous immunoglobulin 10% in children with primary immunodeficiency diseases / H. D. Ochs, I. Melamed, M. Borte, J. N. Moy, B. Pyringer, [et al.] // Immunotherapy. - 2018. - Vol. 10, № 4. - P. 1193-1202.

83. Ochs, H.D. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and genetic approach / H. D. Ochs, C. I. Smith, J. M. Puck. - Oxford University Press, 2014. - 930 p.

84. Orange, J.S. Impact of IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: A meta-analysis of clinical studies / J. S. Orange, W. J. Grossman, R. L. Navickis, M. M. Wilkes // Clin Immunol. -2010. - Vol. 137, № 1. - P. 21-30.

85. Palazzi, C. Juvenile onset psoriatic arthritis in a patient with X-linked agammaglobulinemia (Bruton's disease) / C. Palazzi, E. D'Amico, P. Cacciatore, E. Pennese, A. Petricca, I. Olivieri // Scand J Rheumatol. - 2003. - Vol. 32, № 5. - P. 309-311.

86. Pituch-Noworolska, A. Shulman disease (eosinophilic fasciitis) in X-linked agammaglobulinemia / A. Pituch-Noworolska, H. Mach-Tomalska, A. Szaflarska, D. Adamek // Pol J Pathol. - 2016. - Vol.67, №. 2. - P. 183-188.]

87. Plebani, A. Clinical, immunological, and molecular analysis in large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia: an Italian multicenter study / A. Plebani, A. Soresina, R. Rondelli, G. M. Amato, C. Azzari, [et al.] // Clin Immunol. - 2002. -Vol. 104, № 3. - P. 221-230.

88. Quartier, P. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients / P. Quartier, M. Debre, J. De Blic, R. De Sauverzas, N. Sayegh, N. Jabado, E. Haddad, S. Blanche, J. L. Casanova, C. I. Smith, F. Le Deist, G. De Saint Basile, A. Fischer // J Pediatr. -1999. - Vol. 134, № 5. - P. 589-596.

89. Resnick, E.S. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades / E. S. Resnick, E. L. Moshier, J. H. Godbold, C. Cunningham-Rundles // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 7. - P. 1650-1657.

90. Shillitoe, B. X-Linked Agammaglobulinaemia: outcomes in the modern era / B. Shillitoe, A. Gennery // Clin. Immunology. - 2017. - Vol. 183. - P. 54-62.

91. Sideras, P. Molecular and cellular aspects of X-linked agammaglobulinemia / P. Sideras, C. I. Smith // Adv Immunol. - 1995. - Vol. 59. - P. 135-223.

92. Simoens, S. Pharmacoeconomics of immunoglobulins in primary immunodeficiency / S. Simoens // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. - 2009. - Vol. 9, № 4. - P. 375-386.

93. Soresina, A. The Quality of Life of Children and Adolescents with X-linked Agammaglobulinemia / A. Soresina, R. Nacinovich, M. Bomba, M. Cassani, A. Molinaro, [et al.] // J Clin Immunol. - 2009. - Vol. 29. - P. 501-507.

94. Stiehm, E.R. Preparation and use of therapeutic antibodies primarily of human origin / E. R. Stiehm, M. A. Keller, G. N. Vyas // Biologocals. - 2008. - Vol. 36, № 6. -P. 363-374.

95. Sweinberg S.K. Retrospective analysis of the incidence of pulmonary disease in hypogammaglobulinemia / S. K. Sweinberg, R. A. Wodell, M. P. Grodofsky, J. M. Greene, M. E. Conley // J Allergy Clin Immunol. - 1991. - Vol. 88, № 1. - P. 96-104.

96. Toth, B. Genetic and demographic features of X-linked agammaglobulinemia in Eastern and Central Europe: a cohort study / B. Toth, A. Volokha, A. Mihas, M. Pac, E. Bernatowska, I. Kondratenko, A. Polyakov, [et al.] // Mol Immunol. - 2009. -Vol. 46, № 10. - P. 2140-2146.

97. Tsukada, S. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia / S. Tsukada, D. C. Saffran, D. J. Rawlings, [et al.] // Cell. - 1993. - Vol. 72. - P. 279-290.

98. Van der Meer, J.M. Colorectal cancer in patients with X-linked agammaglobulinemia / J. M. Van der Meer, R. S. Weenihg, P. T. Schellekens, I.P. van Munster, F. M. Nagengast // Lancet. - 1993. - Vol. 341, № 8858. - P. 1439-1440.

99. Varni, J.W. PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 Genetic Core Scales in healthy and patient populations / J.W. Varni, M. Seid, P.S. Kurtin // Med Care. - 2001. - Vol. 39. - P. 800-812.

100. Varni, J.M. The PedsQL in pediatric rheumotology. Reliability, validity, and responsiveness of Pediatric Quality of Life Inventory Genetic Core Scale and Rheumotology Module / J. M. Varni, M. Seid, T. Smith-Knight, T. Burwinkle, J. Brown, I. S. Szer // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46. - P. 714-725.

101. Varni, J.W. The PedsQL 4.0 Generic Core Scales: sensitivity, responsiveness, and impact on clinical decision-making / J. W. Varni, M. Seid, T. S. Knight, K. Uzark, I. S. Szer // Journal of Behavioral Medicine. - 2002. - Vol. 25, № 2. - P. 175-193.

102. Vellaichamy Swaminathan, V. Treosulfan-based reduced toxicity hematopoietic stem cell transplantation in X-linked agammaglobulinemia: A cost-effective alternative to long-term immunoglobulin replacement in developing countries / V. Vellaichamy Swaminathan, R. Uppuluri, S. Patel, [et al.] // Pediatr Transplant. - 2020. - Vol. 24, № 1. - E. 13625.

103. Verbruggen, G. X-linked agammaglobulinemia and rheumatoid arthritis / G. Verbruggen, S. De Backer, D. Deforce, P. Demetter, C. Cuvelier, E. Veys, D. Elewaut // Ann Rheum Dis.- 2005. - Vol. 64, № 7. - P. 1075-1078.

104. Vetrie, D. Isolation of the defective gene in X linked agammaglobulinaemia / D. Vetrie // Med Genet. - 1993. - Vol. 30, № 6. - P. 452-453.

105. Vetrie, D. The gene involved in X-linked agammaglobulinemia is a member of the Src family of protein-tyrosine kinases / D. Vetrie, I. Vorechovsky, P. Sideras, [et al.] // Nature. - 1993. - Vol. 36, № 6409. - P.226-233.

106. Winkelstein, J.A. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients / J. A. Winkelstein, M. C. Marino, H. M. Lederman, S. M. Jones, K. Sullivan, A. W. Burks, M. E. Conley, C. Cunningham-Rundles, H. D. Ochs // Medicine (Baltimore). - 2006. - Vol. 85, № 4. - P.193-202.

107. Wolf, H.H. Efficacy, tolerability, safely and pharmacokinetics of a nanofiltered intravenous immunoglobulin: studies in patients with immune thrombocytopenic purpura and primary immunodeficiencies / H. H. Wolf, S. V. Davies, M. Borte, M. T.

Caulier, P. E. Williams, H. V. Bernuth, W. Egner, I. Sklenar, C. Adams, P. Spath, A. Morell, I. Andresen // Vox Sand. - 2003. - Vol. 84, № 1. - P. 45-53.

108. Yamamoto, H. BTK gene targeting by homologous recombination using a helper-dependent adenovirus/adeno-associated virus hybrid vector / H. Yamamoto, M. Ishimura, M. Ochiai, [et al.] // Gene Ther. - 2016. - Vol.23, № 2. - P. 205-213.

109. Yel, L. Mutations in the mu heavy-chain gene in patients with aggamaglobulinemia / L. Yel, Y. Minegishi, E. Coustan-Smith, [et al.] // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335, № 20. - P. 1486-1493.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКН - абсолютное количество нейтрофилов

ГКС - глюкокортикостероиды

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ВЗК - воспалительное заболевание кишечника

ВПС - врожденный порок сердца

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИГЧ - иммуноглобулин человеческий

КЖ - качество жизни

КМП - костномозговая пункция

ОВИН - общая вариабельная иммунная недостаточность ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция ПИД - первичный иммунодефицит ПКИГ - подкожный иммуноглобулин ПЦР - полимеразная цепная реакция

РФ - Российская федерация

СРБ - С-реактивный белок

ССЖ - стоимость среднестатистической жизни

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

CD - Cluster of differentiation

HLH - Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

G-CSF - Granulocyte colony stimulating factor

KREC - kappa-deleting recombination excision circle

NGS - Next Generation Sequencing

SAP - SLAM-associated protein

TREC - T-cell receptor excision circle

XIAP - X-linked inhibitor of apoptosis

XLA - X-linked agammaglobulinemia

104

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Таблица 4. Характеристика включенных в исследование пациентов

Характеристика/ пациенты Родство Возраст на 01.2020 г, годы Возраст начала ВВИГ, годы Диагноз Семейный анамнез KREC копий в мкл Генетическая мутация (для XLA ген Btk) Включение в фар/ эконом. исследование Инфекционные очаги* Тяжелые инфекции ** Осложнения (АКН - min зн-ния у П) ***

П1 11,25 4,33 XLA 0 c.1573C>T Nonsense да, 1 гр ср/о, о/б, р/а о/м, п/п б/э

П2 5,5 2,67 XLA 0 2-3 exons Large deletion нет о/б, к/и п/п

П3 16 13,5 XLA + 0 c.1559G>A Missense нет х/о, х/пс п/п б/э

П4 6,25 4 XLA 0 c.1205T>C Missense да, 1 гр ср/о, о/с, к/и о/п, с/с т/п, н/п АКН 630кл/мкл

П5 7 4,75 XLA 0 c.1888A>T Missense да, 1 гр х/о/ш сальмонеллез (генер/форма)

П6 15 8 XLA ? 0 c.215dupA Frameshift да 2 гр х/о, х/с, о/б, к/и о/м, п/п ВЗК, п/а

П7 сводный брат П28 9 7 XLA 0 c.391+1G>A Splicing да, 1 гр а/с, р/б п/п п/а, б/э

Nonsense

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

П10 7,25 5,17 XLA 0 c.763C>T Nonsense да, 1 гр х/о, о/с, р/а о/м, о/п п/а

П11 6 3,92 XLA 6,2 c.988delG Nonsense да, 1 гр р/б п/п, д/п, с/с

П12 - 21 11 ОВИН - - да, 1 гр ср/о, о/с, о/б п/п

П13 7,5 6.75 XLA 0 11-15 exons Large deletion нет ср/о, о/с, и/а п/п б/э, н/п АКН 300кл/мкл

П14 5 2,84 XLA 0 c.755G>A Nonsense нет ср/о, о/с, к/и

П15 7,75 2 XLA c.835_842dup GAGGGAAAG Frameshift да, 1 гр ср/о, о/с, р/а о/м, о/п

П16 - 23,25 13 ОВИН - - да, 1 гр р/б, х/с

П17 сводный брат П47 8,75 0,17 XLA + c.391+1G>F Splicing нет

П18 4 1,17 XLA 0 c.142-2A>G Splicing нет ср/о, о/с, р/б о/п

П19 22 16 XLA c.1558C>T Nonsense да, 2 гр х/о, а/с, х/пс, п/б, р/а п/п, с/с б/э

П20 - 10,5 4,51 ОВИН + - да, 2 гр х/о, х/с, п/б п/п, м/э, с/с

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

П21 8 5,92 хьл 0,5 c.1519G>T Nonsense да, 1 гр ср/о, о/с, а/с п/п н/п АКН 120кл/мкл

П22 12,25 5,83 хьл c. 1591-1594 delGATCincAG TTTT Frameshift да, 1 гр ср/о, х/с, р/б, к/и, р/а о/п н/п АКН 240кл/мкл

П23 - 12 2,33 ОВИН - - да, 2 гр р/б, к/и м/э, п/п

П24 родной брат П25 16 13,5 хьл + 2,1 c.894+1G>T Splicing нет х/о, х/пс п/п

П25 родной брат П24 2 1,17 хьл + 7 c.894+1G>T Splicing нет

П26 двоюрод брат П61 3 2,5 хьл + 2,9 c.1699delG Frameshift нет р/б п/п

П27 6,5 1 хьл c.1742G>A Nonsense нет р/б о/п

П28 сводный брат П7 4 2 хьл + 0 c.391+1G>F Splicing да, 1 гр ср/о п/п б/э

П29 - 24,5 16 ОВИН - - да, 1 гр х/пс, р/б п/п

П30 - 24 10 ОВИН - - да, 1 гр х/о, х/пс, п/б о/п

П31 - 17 2,5 хьл + c.1924C>T да, 1 гр о/б, к/и п/п

Missense

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

П32 6,5 2,5 XLA + 0 c.686insA Frameshift да, 1 гр р/б, р/а п/а

П33 27 5,83 XLA 0 c.1081T>G Missense да, 2 гр о/с,р/б п/п, с/с б/э, н/п АКН 150кл/мкл

П34 22,5 15 XLA c.461G>A Missense да, 1 гр х/о, х/пс, р/б, к/и м/э, п/п

П35 7 4,5 XLA 0 c.370T>C Missense нет ср/о, о/с, а/с, п/б эпрп

П36 родной брат П41 умер в 12 лет 0,67 XLA + c.763C>T Nonsense нет к/и ВЗК

П37 5,5 3,67 XLA 0 o.1700A>C Missense нет х/о/ш, о/с, п/б п/п, м/э

П38 родной брат П39 умер в 1,5года 1 XLA + 0 c.349A>C Missense нет ср/о д/п, с/с, м/э

П39 родной брат П38 8,5 2,33 XLA + c.349A>C Missense да, 1 гр ср/о, о/с, к/и п/п, д/п ВЗК, н/п АКН 550кл/мкл

П40 6,75 3 XLA 0 c.1738A>T Missense да, 1 гр ср/о, о/с, п/б м/э, п/п

П41 родной умер - XLA - c.763C>T нет

брат П36 Nonsense

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

П42 4 3,33 XLA ? усыновлен 0 6-10 exons Large deletion нет а/с п/п, с/с п/с, н/п АКН 150кл/мкл

П43 11,25 9 XLA 0 c. 1027C>T Nonsense да, 1 гр ср/о, о/с п/п б/э

П44 22,75 5 XLA + c.1085A>G Missense да, 2 гр х/о, х/пс, р/а п/п, о/м, с/с н/п АКН 0кл/мкл, б/э, гепатит С

П45 19,5 3,33 XLA 0 c.776+1G>A Splicing да, 1 гр ср/о, х/с, р/б, р/а о/м ВЗК, п/а

П46 18,5 15 XLA 0 c.964C>T Missense нет ср/о, х/пс, п/б м/э

П47 сводный брат П17 24,5 3,5 XLA c.391+1G>A Splicing да, 1 гр х/а/о, х/пс, о/б, к/и

П48 18 1 XLA c.37C>T Nonsense нет ср/о, о/г п/п, м/э г/а Кумбс-

П49 11,5 2,5 XLA + c. 1167_1171 delCCTGG Frameshift да, 1 гр х/о/ш, х/с, о/б, к/и д/п

П50 родной 2,5 1,5 XLA + 1,5 c. 1684C>T нет ср/о, р/б

брат П51 Missense

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

П51 родной брат П50 9,25 7,67 XLA + 0 c.1684C>T Missense нет х/пс, о/б, р/а о/п

П52 13,5 2 XLA c.1363G>T Nonsense да, 1 гр ср/о, р/б, к/и о/п н/ль кт

П53 - 10 4,45 ОВИН - - да, 2 гр р/б м/э, п/п

П54 17 5 XLA 6,3 c.1574G>A Missense нет х/пс м/э

П55 6,5 6,33 XLA 2,2 c.344C>T Missense нет х/пс, р/а, п/б п/п б/э

П56 6 3 XLA + 5,5 c.41C>A Missense нет ср/о, о/с, к/и, р/б о/п

П57 6,25 5,5 XLA 4,1 c.240+1G>C Splicing нет х/с с/с

П58 11 8,83 XLA + 0,8 c.1631+5G>C Splicing да, 2 гр х/о, х/с, о/б, р/а п/п б/э

П59 9 5,75 XLA 0 c.975-9C>G Splicing да, 2 гр х/о, о/с, п/б п/п, о/м ВЗК, н/п АКН 280кл/мкл

П60 - 21,75 8,25 XLA - 0 c.894+2T>G да, 1 гр х/о, х/пс о/п п/а

Splicing

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

П61 двоюрод брат П26 11,5 11 XLA + 0 c.1699delG Frameshift нет р/б п/п п/а, б/э

П62 6,5 0,58 XLA 0 c.1751-1G>A Splicing нет к/и, о/б н/п АКН 50кл/мкл

П63 умер 6,5 XLA c.1256G>A Missense нет а/с, р/б, ср/о, р/а п/п

Комментарии: * очаги инфекции: а/с - афтозный стоматит, и/а - идиопатический артрит, к/и - кишечная инфекция неуточненной этиологии, о/б - острый бронхит, о/с - острый синусит, п/б - повторные бронхиты, р/а - реактивный артрит, р/б - рецидивирующие обструктивные бронхиты, ср/о - катаральный средний отит, х/а/о - хронический адгезивный отит, х/о - хронический средний отит, х/о/ш - хронический средний отит с шунтированием, х/пс - хронический пансинусит, х/с - хронический синусит, эпрп - энцефалополирадикулопатия; ** тяжелые инфекционные эпизоды: д/п - деструктивная пневмония, м/э - менингоэнцефалит, о/м - остеомиелит, о/п - острая пневмония, п/п -повторные пневмонии, с/с - сепсис, *** осложнения: АКН - абсолютное количество нейтрофилов, б/э - бронхоэктазы, ВЗК -воспалительное заболевание кишечника, г/а Кумбс- - Кумбс-негативная гемолитическая анемия, п/с - проктосигмоидит, н/ль кт - носитель клостридиального токсина, н/п - нейтропения, п/а - полиартрит, т/п - тромбоцитопения