Клинико-иммунологическая характеристика фенотипов первичных иммунодефицитов с а-и гипогаммаглобулинемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Данилова Дарья Игоревна

• Данилова Дарья Игоревна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Данилова Дарья Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ ПЕРВИЧНЫХ

ИММУНОДЕФИЦИТОВ ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Эпидемиологическая характеристика исследуемых нозологий

2.2 Дизайн исследования

2.3 Характеристика групп исследования

2.4 Характеристика генетического обследования

2.5 Характеристика иммунологического обследования

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С Х-СЦЕПЛЕННОЙ АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЕЙ

3.1 Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с Х-АГГ при инфекционном фенотипе54

3.2 Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с неинфекционным фенотипом Х-АГГ68

3.3 Оценка эффективности регулярной терапии ВВИГ у пациентов с Х-АГГ

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ОБЩЕВАРИАБЕЛЬНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

4.1 Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с общевариабельной иммунной

недостаточностью при инфекционном фенотипе

4.2 Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с неинфекционным фенотипом ОВИН98

4.3 Оценка эффективности регулярной терапии ВВИГ у пациентов с ОВИН

ГЛАВА 5. ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ

ПАЦИЕНТОВ С ДЕФЕКТАМИ АНТИТЕЛООБРАЗОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика фенотипов первичных иммунодефицитов с а-и гипогаммаглобулинемией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИД) - генетически обусловленные нарушения одного или нескольких звеньев иммунной системы, приводящие к полной блокаде либо неполноценности иммунного ответа. Результатом нарушения каскада иммунных реакций является развитие патологических состояний, вызванных несостоятельностью противоинфекционной защиты, противоопухолевого надзора, толерантности к собственным антигенам (Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2016; Azizi G. et al., 2017; Mahlaoui N. et al., 2017). Традиционно ПИД относят к редким заболеваниям с яркой манифестацией в раннем возрасте, тяжелым течением и высоким уровнем летальности (Ochs H.D., Hitzig W., 2012). Между тем, в настоящее время направление клинической иммунологии, связанное ПИД, обретает перспективы существенного преодоления многих проблемных вопросов. Это связано с развитием молекулярно-генетической и иммунологической диагностики, раскрытием патогенеза различных форм ПИД, совершенствованием терапевтических приемов. Диагноз перестал рассматриваться с позиции фатальности, с каждым годом увеличивается количество взрослых пациентов с ПИД (Латышева Е.А., 2019; Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2016; Berglof A. et al., 2013).

В этом плане особого внимания заслуживают первичные иммунодефициты с нарушением антителообразования, ввиду того, что, с одной стороны - это наиболее часто встречающийся вариант ПИД, а с другой - разработаны принципы патогенетической заместительной терапии иммуноглобулинами. Дефицит антител возможен из-за отсутствия В-клеток в результате дефекта гена, кодирующего их созревание (Х-сцепленная агаммаглобулинемия, Х-АГГ). Существует вариант, когда В-лимфоциты созревают, но не способны к продукции, либо продуцируют антитела в количествах, не достаточных для формирования полноценного

иммунного ответа (общевариабельная иммунная недостаточность, ОВИН, гипогаммаглобулинемия). Вне зависимости от природы нарушения антителогенеза, наиболее частой клинической манифестацией этого дефекта являются рекуррентные бактериальные инфекции (Лунцов А.В. и др., 2015; Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2017; Abbott J.K., Gelfand E.W., 2015). В то же время, несостоятельность гуморального звена адаптивного иммунного ответа может иметь неинфекционные проявления и верифицироваться энтеропатиями, аутоиммунными проявлениями, лимфопролиферацией, злокачественными новообразованиями (Латышева Е.А., 2018; Jolles S., 2013). Причины, определяющие вариативность клинической манифестации ПИД гуморального звена, до настоящего времени полностью не раскрыты.

Значимость заместительной иммуноглобулинотерапии, являющейся стандартом лечения пациентов с нарушением антителогенеза, бесспорна. В то же время ее применение не всегда имеет достаточный эффект в контроле клинической манифестации ПИД гуморального звена (Сизякина Л.П. Андреева И.И., 2015; Gathmann B. et al., 2014). Наличие проявлений иммунной недостаточности на фоне патогенетической терапии является свидетельством того, что насыщение крови иммуноглобулинами далеко не всегда обеспечивает профилактику активации очагов хронического воспаления. Очевидно, что определенную роль в клинической верификации генетической поломки гуморального звена играют и другие звенья иммунной системы, характеристика которых в этих случаях мало изучена (Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2016; Cowan M.J., 2016). Между тем, характер изменений и возможность воздействия на эти звенья (клеточное звено адаптивного и врожденного иммунитета) может быть существенным фактором прогноза варианта течения и оптимизации терапии генетических дефектов антителообразования.

Таким образом, анализ данных, дающих комплексную характеристику факторам врожденного и приобретенного иммунного ответа в условиях

инфекционной и неинфекционной манифестации первичного нарушения антителопродукции, представляет безусловный интерес.

Цель исследования

Выявить особенности врожденного и адаптивного иммунного ответа у пациентов с генетически обусловленным отсутствием (Х-сцепленная агаммаглобулинемия) и значительным угнетением (общевариабельная иммунная недостаточность) антителопродукции и оценить эффективность заместительной терапии ВВИГ.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую характеристику, выявить изменения адаптивного и врожденного иммунного ответа и их различия в зависимости от длительности и тяжести течения инфекционного фенотипа Х-АГГ.

2. Охарактеризовать клиническое течение неинфекционного фенотипа Х-АГГ, изучить характер изменений клеточных компонентов адаптивного и врожденного иммунного ответа в сравнении с инфекционным вариантом течения

3. Выявить особенности клинического течения и характера функционирования врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы, дать сопоставительную характеристику в зависимости от длительности и тяжести течения инфекционного фенотипа ОВИН.

4. Дать клиническую характеристику и оценить отличительные особенности показателей клеточных факторов врожденного и адаптивного иммунного ответа при неинфекционном фенотипе ОВИН

5. Оценить эффективность заместительной терапии ВВИГ при первичной а(гипо)гаммаглобулинемии, выявить изменения в клеточном компоненте адаптивного и врожденного иммунного ответа в условиях ее недостаточного эффекта.

6. Обосновать возможность дополнительного воздействия на клеточное звено иммунного ответа в комбинации с заместительной терапией Х-АГГ и ОВИН и оценить ее эффект.

Научная новизна

Впервые показаны особенности и проведен сопоставительный анализ параметров функционирования клеточного звена врожденного и адаптивного иммунитета в зависимости от фенотипа Х-АГГ.

Впервые выявлены и сопоставлены критерии изменения клеточных компонентов врожденной и адаптивной иммунной защиты у пациентов с различными фенотипами ОВИН.

Впервые продемонстрированы различия системного иммунного ответа в зависимости от длительности и тяжести течения Х-АГГ и ОВИН.

Впервые определены иммунологические критерии клеточных факторов врожденного иммунитета, связанные с недостаточной эффективностью заместительной терапии Х-АГГ и ОВИН.

Впервые продемонстрирован факт снижения частоты и длительности обострения очагов хронической инфекции в условиях комбинирования терапии ВВИГ и препарата, влияющего на функциональный потенциал клеточной составляющей иммунной системы.

Теоретическая и практическая значимость

• Показано, что при Х-АГГ и ОВИН развиваются функциональные изменения клеточного звена врожденного и адаптивного иммунного ответа.

• Регулярная заместительная терапия, приводя к насыщению иммуноглобулинами класса О, не во всех случаях приводит к нивелированию клинической манифестации как Х-АГГ, так и ОВИН.

• Применение иммунотропных препаратов, воздействующих на функциональные ресурсы клеточного звена врожденного иммунитета, повышает

эффективность заместительной терапии генетического дефекта антителопродукции.

• Определены функциональные и количественные показатели НК, ассоциированные с недостаточной эффективностью заместительной терапии (Патент РФ № 2683242, МПК G01N33/53 (2006.01), G01N33/53 (2018.08) Способ оценки эффективности лечения больных с общевариабельной иммунной недостаточностью).

• Разработана схема комбинированной терапии первичной а(гипо)-гаммаглобулинемии: при сохранении стандартных схем ВВИГ вводится Полимурамил в дозе 200 мкг/0,5 мл № 5 внутримышечно через день с интервалом раз в три месяца.

Методология исследования

Методология исследования основана на общих познавательно-оценочных принципах и включала в себя осуществление теоретического и эмпирического этапов. Теоретический этап состоял в обзоре литературных данных по проблеме первичных иммунодефицитов, многообразии клинических проявлений генетически детерминированных дефектов антителообразования, подтвердившем актуальность темы и необходимость углубленного изучения клинико-иммунологической характеристики фенотипов первичной а-(гипо)гаммаглобулинемии для разработки новых прогностических критериев и схем терапии. Целью эмпирического этапа было подтверждение этой гипотезы, для чего использовалась совокупность данных анамнеза, жалоб, объективного осмотра, клинических и иммунологических показателей, инструментального обследования пациентов при постановке диагноза и в динамике на фоне лечения. Помимо перечисленной, использовалась информация, полученная при изучении медицинской документации за период всей клинической манифестации заболевания. После наблюдения, измерения и сравнения был выполнен эксперимент для подтверждения гипотезы о возможности дополнительного

воздействия на клеточное звено иммунного ответа в комбинации с заместительной терапией.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с инфекционным фенотипом Х-АГГ увеличено количество и усилена функция Т-эффекторов при ослаблении Т-регуляторной иммуносупрессии, снижена активность клеток врожденной защиты; более тяжелое течение ассоциировано с более значимым угнетением метаболизма нейтрофилов; увеличение стажа заболевания сопряжено с увеличением количества Т-эффекторов, снижением цитолитических потенций натуральных киллеров.

2. При неинфекционной манифестации Х-АГГ, в сравнении с инфекционным вариантом, в большей степени активированы Т-эффекторы, выше метаболическая активность нейтрофилов и антигенпредставляющая способность моноцитов.

3. У пациентов с инфекционным фенотипом ОВИН повышены количество и функция Т-эффекторов при снижении числа Т-индукторов и Тreg, угнетены функции клеток системы врожденного иммунитета; благоприятный вариант в сравнении с более тяжелым течением ассоциирован с увеличением количества Т-клеток, экспрессирующих ЫЬЛ БЯ, В-лимфоцитов, Гранзим-содержащих натуральных киллеров, более значимой метаболической активностью нейтрофилов.

4. При неинфекционном фенотипе ОВИН количество Т-клеток хелперно-индукторной субпопуляции выше, чем при инфекционном, также как кислородпродуцирующая активность нейтрофилов, экспрессия ТЬЯ 2 и ЫЬЛ БЯ моноцитами.

5. Неполная клиническая эффективность заместительной терапии первичной а(гипо)гаммаглобулинемии сопровождается ослаблением кислородпродуцирующей активности нейтрофилов, снижением количества цитолитически активных натуральных киллеров.

6. Использование комбинированной ВВИГ-терапии с лекарственным препаратом, влияющим на сигнальные пути клеточных факторов врожденного иммунитета, обеспечивает улучшение клинического состояния пациентов с Х-АГГ и ОВИН за счет изменений свойств клеток и врожденного, и адаптивного иммунного ответа.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается объемом материала исследования, использованием классических методологических подходов, высокотехнологичного оборудования, адекватных непараметрических методов статистической обработки данных. Основные положения диссертации представлены на Х научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения» (г. Ростов-на-Дону, 2015), Международном конгрессе Европейского общества иммунодефицитов (ESID) (Эдинбург, 2017), IV Международной летней школе первичных иммунодефицитов (г. Москва, 2018), 5-й итоговой научной сессии молодых учёных РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2018), заседании Ростовского-на-Дону областного общества клинических иммунологов и аллергологов РААКИ-ДОН (г. Ростов-на-Дону, 2018), III Всероссийском конгрессе «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (г. Москва, 2018).

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе Патент РФ, 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Библиографический указатель

литературы содержит 57 отечественных и 118 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 21 рисунком.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Иммунодефицит - иммунологическая недостаточность, связанная с нарушением формирования иммунного ответа. Наличие иммунной недостаточности приводит к увеличению частоты рецидивирующих инфекций и повышению риска развития злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний (Buckley R.H., Orange J.S., 2014; Capucine P. et al., 2015). Состояния, сопровождающиеся иммунодефицитом подразделяются на две основные составляющие - первичные и вторичные иммунодефициты или врожденные и приобретенные. Данные группы объединяет схожая клиническая картина, независимо от исходной причины ее возникновения (Хаитов Р.М., Ильина Н.И., 2015).

Типичным проявлением иммунодефицита принято считать нарушение противоинфекционной защиты с последующим формированием хронических вариантов течения заболевания. Несостоятельность иммунного ответа на внедрение в организм конкретного возбудителя зависит от дефекта одного или нескольких звеньев иммунитета (Сепиашвили Р.И., 2015). Так, например, нарушения в гуморальном звене иммунного ответа приводит к снижению резистентности в основном к бактериям: кишечная палочка, пневмококк, стафилококк. Вследствие патологических изменений в клеточном звене иммунного ответа повышена восприимчивость к вирусным, протозойным инфекциям, туберкулезу (Фрейдлин И.С., 2011). В случае дефекта фагоцитоза наиболее значимыми являются микроорганизмы, продуцирующие каталазу, а именно стафилококки, E. Coli, большинство грамотрицательных бактерий и грибы. Дефект в системе комплемента проявляется инфекциями, вызванными кокковой флорой и

Neisseria (Ковальчук Л.В. и др., 2011). При комбинированных иммунодефицитах -нарушении иммунного ответа, влияющем сразу на несколько звеньев иммунной системы, соответственно не выделяют наиболее характерных возбудителей.

Несмотря на схожесть клиники и патогенеза развития клинических проявлений при дифференциации первичных (ПИД) и вторичных иммунодефицитов (ВИДС) есть принципиальные отличия. Так, например, приобретенные иммунодефициты распространены среди взрослого контингента больше, чем врожденные. Кроме того, при ВИДС чаще наблюдаются дефекты клеточного иммунного ответа, реже - гуморального, тогда как при ПИД статистически больше половины пациентов страдают патологией гуморального звена иммунитета (Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2014).

Данные отличия объясняются тем, что при вторичных иммунодефицитах недостаточность гуморального иммунного ответа, как правило, опосредована серьезными заболеваниями. К ним относятся белковая недостаточность, связанная с ожоговой болезнью или патологией ЖКТ, либо состояния, приводящие к потере иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток (Ballow M., 2009). Стоит отметить, что перечисленные состояния могут приводить к снижению уровня антител до состояния а(гипо)гаммаглобулинемии, но в отличие от первичных иммунодефицитов при приобретенном дефекте гуморального звена уровни иммуноглобулинов варьируют в зависимости от выраженности и тяжести основного процесса, их содержание может нормализоваться в период ремиссии основного заболевания без заместительной терапии иммуноглобулинами (Лусс Л.В., 2018).

Тем временем вторичный иммунодефицит по клеточному типу связан со множеством факторов, способствующим процессам апоптоза Т-клеток. К ним относят химические и физические факторы: иммуносупрессоры, химиопрепараты, кортикостероиды, наркотические вещества, пестициды, либо ионизирующее излучение, резко повышенную или пониженную температуру окружающей среды. Кроме того, к причинам развития клеточного иммунодефицита относят нарушения

в ведении здорового образа жизни человека: а(гипо)динамия, нарушение режима питания (Мартынов А.И. и др., 2014). Из экзогенных причин развития ВИДС отдельно выделяют острые вирусные инфекции, персистирующие - хронический гепатит В, СПИД и врожденные - TORCH-инфекции, также значимую роль в формировании иммунодефицита играют гельминтозы, бактериальные инфекции, злокачественные новообразования, особенно лимфопролиферативные процессы, полигенные интоксикации: отравления, тиреотоксикоз и нарушение нейрогормональной регуляции. Все перечисленные формы ВИДС относятся к группе патологических. Также выделяют физиологические иммунодефициты -ранний детский и старческий возрастные периоды, и период первой половины беременности (Симонова А.В., Лебедева И. С., 2012; Маркова Т.П., 2014).

Таким образом, вторичные иммунодефицитные состояния подразделяют на острые, связанные острым инфекционным заболеванием, травмой, интоксикацией, стрессом, либо хронические, формирующиеся на фоне хронических гнойно-воспалительных заболеваний или иммуносупрессивной терапии. Острые иммунодефициты, помимо клинических проявлений, подтверждаются на основании выявленных отклонений в результатах иммунологической диагностики - снижение числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций, уменьшении иммунорегуляторного индекса. При правильно подобранном этиопатогенетическом лечении основного заболевания выявленные отклонения транзиторны и со временем купируются (Борисов А.Г., 2013). Хронические иммунодефициты могут сопровождаться наличием клинических и лабораторных признаков иммунодефицита, либо наличие жалоб и клинических проявлений не будет находить отражение в иммунограмме, либо патологические изменения в иммунограмме не будут коррелировать с удовлетворительным состоянием пациента.

Первичные иммунодефициты представляют собой гетерогенную группу врожденных дефектов иммуннокомпетентных клеток, которые клинически чаще всего проявляются в виде рецидивирующих инфекционных или аутоиммунных

заболеваний, а также отличаются повышенной склонностью к злокачественным новообразованиям (Виск1еу R.H., Orange J.S., 2014, Maglione P.J., 2016). Тяжелые формы ПИД приводят к летальным исходам в первые два года жизни. Более легкие формы приводят к необратимым изменениям в организме, которые без своевременного диагностирования и вовремя начатого патогенетически значимого лечения существенно снижают качество жизни пациента и ухудшают прогноз (Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2014). Чаще всего ПИД могут быть охарактеризованы сниженным функциональным потенциалом лейкоцитов в борьбе с инфекциями, однако, некоторые расстройства связаны с нарушенной дифференцировкой лимфоцитов или их склонностью к апоптозу (Al-Herz W. et al., 2014).

Первое упоминание в литературе о диагнозе Первичный иммунодефицит зарегистрировано в журнале «Педиатрия» (Иллинойс, США, 1952 г.) - статья военного педиатра США Огдена Брутона, где впервые опубликован случай агммаглобулинемии: у мальчика 14 лет в сыворотке отсутствовала гамма-глобулиновая фракция белков, развились тяжелые воспалительные заболевания, в первую очередь пневмонии, несмотря на вакцинацию, больной не имел антител против пневмококков, дифтерийного токсина и положительный лечебный эффект был получен только при лечении гаммаглобулинами (Bruton O.C. et al., 1952). Таким образом, с начала изучения врожденных иммунодефицитов прошло почти 70 лет. Ранее предполагали, что распространенность ПИД ограничивается единичными, Х-сцепленными случаями заболевания. В настоящее время данные Международного Фонда первичных иммунодефицитов (Jeffry Modell Fondation) свидетельствуют о том, что, как минимум, 10 млн человек в мире страдают той или иной формой ПИД. Эти данные получены благодаря достижениям в области генетики и внедрению скрининга новорожденных на Т-клеточные дефициты в некоторых штатах США и раннему выявлению нозологий группы тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИН), ранее приводивших к смерти на первом году жизни (Кузьменко Н.Б. и др., 2016; Modell V. et al., 2018).

Выявлены различные варианты клинических проявлений, углубляются представления о патогенезе, разрабатываются новые методы диагностики и терапии. В результате активного и углубленного изучения проблемы первичных иммунодефицитов, данная нозология с каждым годом становится все более и более гетерогенной (Щербина А.Ю., 2017, Chapel H. et al., 2012). В 21 веке эти исследования наиболее интенсивно развиваются в сфере молекулярной генетики. С учетом многообразия клинических вариантов, сложности генетических и иммунологических особенностей различных форм иммунной патологии, постоянным прибавлением новых данных, классификация первичных иммунодефицитов пересматривается каждые 2 года. В связи с этим, обзор литературы по теме первичных иммунодефицитов невозможен без анализа современных данных по систематизации этой группы заболеваний. Последняя встреча, организованная с этой целью, состоялась в 2017 году под эгидой Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunologkal Sotieties - IUIS).

В публикациях последних лет отмечают, что термин первичный иммунодефицит имеет важное наследие - аббревиатура ПИД часто используются пациентами и признана во всем мире. Однако эта терминология ограничивает характеристику расстройств теми нозологиями, при которых основным клиническим проявлением является восприимчивость к инфекции. В связи с тем, что в настоящее время развивается диагностика и растет осведомленность врачей о заболеваниях, сопровождающихся иммунной дисрегуляцией, включающих растущую группу аутовоспалительных расстройств и интерферонопатий, оправдано использование более всеобъемлющей терминологии. Поэтому последнее время в литературе синонимом термина «первичные иммунодефициты» считается определение «врожденные ошибки иммунитета» (P^ard C. et al., 2018). Тем не менее, традиционно эксперты IUIS выделяют следующие группы ПИД:

1. Комбинированные иммунодефициты. На данный момент общее количество зарегистрированных нарушений: 49 (17 SCID, 32 CID) из них вновь

выявленных в 2017 году: 5 (MOESIN, BCL11B, TFRC, RELB, LAT). Наиболее изученные формы из этой группы: дефицит-DOCKS, дефицит JAK3, ADA-дефицит. Клинически характеризуются острыми и хроническими инфекциями, вызванными грибами, вирусами, бактериями, оппортунистические инфекции, вызванные представителями нормальной микрофлоры. Кроме того, возможно развитие аутоиммунных цитопений, гастроэнтеритов, пороков сердца (Gallo V., 2016).

2. Комбинированные иммунодефициты, ассоциированные с синдромами, связанными с функциональными нарушениями. Общее количество нарушений: 67, новых из них: 23 (ARPC1B, CDCA7, HELLS, POLE2, LIG1, GINS1, NSMCE3, ERCC6L2, TBX1, MYSM1, MOPD1, STN1, CTC1, KMT2D, KDM6A, SAMD9, SAMD9L, EXTL3, WRAP53, FAT4). К наиболее изученным относятся: синдром Вискотта-Олдрича и его различные варианты, синдром Луи Бар, синдром Ниймеген, синдром Блума, синдром Ди-Джорджи и его варианты, гипер IgE-синдром, ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом. Клинические проявления перечисленных заболеваний: тромбоцитопения, экзема, лимфомы, лейкозы, аутоиммунные заболевания, IgA-нефропатия, атаксия, телеангиэктазия, повышенная радиочувствительность, дисморфия лица, эритемы в сочетании с выраженной иммунной недостаточностью (King J.R., 2018).

3. Иммунодефициты с преимущественным нарушением синтеза антител: нарушений 40, новых из них: 7 (PTEN, NFKB1, IKZF1, IRF2BP2, ATP6AP1). Клинически характерны тяжелые бактериальные инфекции, лимфопролиферативные и аутоиммунные заболевания.

4. Болезни иммунной дисрегуляции. Общее количество нарушений: 40, новые из них: 9 (FAAP24, RASGRP1, CD70, RLTPR, ZAP70 (GOF + LOF), AP3D1, BACH2, JAK1 GOF, PEPD). Наиболее изученными из них являются синдром Чедиака-Хигаси, IPEX-синдром, дефицит СD25, дефицит CTLA4, APECED-синдром и аутоиммунно-лимфопролиферативный синдром (АЛПС). Клинически наиболее характерными проявлениями являются: лихорадка, цитопении,

энтеропатии, альбинизм, полиэндокринопатия, экзема, интерстициальные болезни легких, эозинофилия, спленомегалия, Ходжкинская лимфома, ВЭБ-ассоциированные лимфомы (Ghosh S., 2017).

5. Дефект фагоцитарного звена (количества, функций или их сочетание). Общее количество нарушений: 39, новые из них: 9 (WDR1, CFTR, SMARCD2, JAGN1, HYOU1, MKL1, DNAJC21, G6PD, CSF2RB). Среди них 6 подтипов хронической гранулематозной болезни, три типа дефицитов адгезии лейкоцитов. Клинически проявляется рецидивирующими абсцессами кожи и внутренних органов, бактериальными инфекциями респираторного тракта, анемиями.

6. Дефекты врожденного иммунного ответа. Общее количество нарушений: 52, новые из них: 19 (IFNAR2, IRF3, JAK1, IRAK1, TIRAP, IFIH1, HMOX, NBAS, RANBP2, CLCN7, SNX10, OSTM1, PLEKHM1, TCIRG1, TNFRSF11A, TNFSF11, NCSTN, PSEN). Наиболее изученными из них являются хронический кожно-слизистый кандидоз, дефициты STAT 1, STAT 2. Характеризуются повышенной восприимчивостью к микобактериям, вирусным инфекциями герпес-группы, грибам (Bartemes K.R., 2018).

7. Аутовоспалительные заболевания. Общее количество нарушений: 37, новые расстройства: 7 (DDX58, POLA1, USP18, NLRP1, OTULIN, TNFAIP3, AP1S3). Наиболее изученными являются средиземноморская семейная лихорадка, синдром Макла-Уэльса, дефицит ADA2. Клинически характерно: гепатоспленомегалия, системная красная волчанка, TORCH, вирусы герпеса, потеря слуха, внутричерепная кальцификация, парапарез.

8. Дефекты в системе комплемента. Общее количество нарушений: 30, новая мутация: 1, CD55 - или болезнь CHAPEL проявляется гиперактивацией комплемента в эндотелии и сопровождается энтеропатией с потерей белка и тромбозами. Также характерными клиническими проявлениями является диссеменированное инфекционное поражение нейссериями, респираторные инфекции, абсцессы. Наиболее изученным из дефектов системы комплемента

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Данилова Дарья Игоревна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Метод проточной цитометрии для оценки КК-клеток и их активности / Е.В. Абакушина // Клиническая лабораторная диагностика. -2015. - Т. 60, № 11. - С. 37-44.

2. Борисов, А.Г. Клиническая характеристики нарушения функции иммунной системы / А.Г. Борисов // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 1. - С. 45-50.

3. Боярчук, О.Р. Артриты при первичных иммунодефицитах / О.Р. Боярчук, Л.А. Волянская, Т.А. Ковальчук [и др.] // Боль. Суставы. Позвоночник. -2017. - Т. 7, № 1. - С. 15-20.

4. Вагнер, В.К. Количественная оценка теста восстановления нитросинего тетразолия / В.К. Вагнер, О.С. Насонкин, Н.Д. Борискина // Лабораторное дело. - 1989. - № 12. - С. 31-33.

5. Гриневич, Ю.А. Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов / Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов // Лабораторное дело. -1981. - №. 8. - С. 493.

6. Доценко, Э.А. Иммунодефициты и некоторые иммуномодулирующие средства / Э.А. Доценко, Д.А. Рождественский, Г.И. Юпатов // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 103-120.

7. Заикин, Е.Ю. Клинико-иммунологическая эффективность использования полимурамила в комплексном лечении больных с параректальными свищами / Е.Ю. Заикин, В.А. Лазаренко, П.В. Калуцкий [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2018. - №. 4. - С. 56-60.

8. Караулов, А. В., Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы / О. В. Калюжин // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, №. 11. - С. 100-108.

9. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с.

10. Козлова, О. С. Первичные иммунодефициты в Самарской области / О. С. Козлова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2015. - № 5-6. - С. 227-229.

11. Кондратенко, И.В. Внутривенные иммуноглобулины, от создания до наших дней / И.В. Кондратенко, А. А. Бологов // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - Т. 97, № 6. - С. 124-132.

12. Кролевец, Д.И. Эффекты заместительной терапии на параметры врожденного и адаптивного иммунного ответа у больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией / Д.И. Кролевец, Л.П. Сизякина // Природа, общество, техника и мышление: тенденции и приоритеты. Секция 12: Медицина : сборник научных трудов по материалам I Международного научно-практического форума молодых ученых, Москва, 5 апреля 2017 г. - Москва : Профессиональная наука, 2017. - С. 674-681.

13. Кузьменко, Н. Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Н.Б. Кузьменко, А.Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2017. - Т. 4, № 3. - С. 51-57.

14. Кузьменко, Н.Б. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний / Н.Б. Кузьменко, Т.В. Варламова, И.В. Мерсиянова [и др.] // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 10-16.

15. Латышева, Е.А. Оценка эффективности и безопасности препарата иммуноглобулина для внутривенного введения И.Г. ВЕНА у пациентов с преимущественным нарушением синтеза антител / Е.А. Латышева, Т.В. Латышева, И.А. Мартынова // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 1. - С. 1622.

16. Латышева, Е.А. Первичные иммунодефициты у взрослых - анализ регистра Института иммунологии / Е.А. Латышева, Т.В. Латышева, М.В. Пащенков [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2018. - Т. 15, № 4. - С. 17-25.

17. Латышева, Е.А. Первичные иммунодефициты у взрослых. Преимущественное нарушение синтеза антител / Е.А. Латышева // Терапия. - 2018.

- № 7-8 (25-26). - С. 119-125.

18. Латышева, Е.А. Федеральные клинические рекомендации по ведению первичных иммунодефицитов у взрослых: предпосылки для создания, проблемы, пути решения / Е.А. Латышева, Н.И. Ильина // Российский аллергологический журнал. - 2015. - № 1. - С. 38-42.

19. Латышева, Е.А. Первичные иммунодефициты у взрослых: особенности диагностики и лечения : дис. ... доктора медицинских наук : 14.03.09 / Латышева Елена Александровна. - Москва, 2019. - 234 с.

20. Латышева, Т.В. Вакцинация больных с первичными иммунодефицитами: современный взгляд на проблему / Т.В. Латышева, Е.А. Латышева, И. А. Манто [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2017. -Т. 14, № 3. - С. 19-27.

21. Латышева, Т .В. Место иммуноглобулинов для внутривенного введения в современной клинической практике: Привиджен - новый 10% иммуноглобулин / Т.В. Латышева, Е.А. Латышева, И.А. Мартынова // Терапевтический архив. - 2016.

- Т. 88, № 4. - С. 82-87.

22. Латышева, Т.В. Препараты иммуноглобулина человека / Т.В. Латышева, Н.Х. Сетдикова, Н.И. Ильина // Иммунология. Фармакотерапия без ошибок : руководство для врачей / под редакцией Р.М. Хаитова. - Москва : Е-ното, 2016. - С. 258-325.

23. Латышева, Т.В. Пульмонологические проявления у пациентов с нарушением гуморального звена иммунитета / Е.А. Латышева, Т.В. Латышева, И.А. Мартынова [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 8. - С. 127-134.

24. Лунцов, А.В. Инфекционный синдром у больных с первичными иммунодефицитами и возможности его коррекции / А. В. Лунцов, О. В. Скороходкина, Д.Ф. Нурхаметова // Практическая медицина. - 2015. - № 4-2 (89).

- С. 72-75.

25. Лусс, Л.В. Вторичные иммунодефицитные состояния у детей. Взгляд клинициста к назначению иммуномодулирующей терапии / Л.В. Лусс // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2018. - № 4 (55). - С. 4-18.

26. Маркова, Т.П. Вторичные иммунодефициты / Т.П. Маркова // Медицинский Вестник. - 2006. - 20 сент. (№ 29). - С. 9-10.

27. Мартынов, А.И. Врожденный иммунитет как система защиты от воздействия на организм человека антропогенных факторов / А.И. Мартынов, В.В. Пинегин, М.В. Пащенков. - Москва : Миттель пресс, 2014. - 271 с.

28. Москалец, О.В. Иммуноглобулин а и его селективный дефицит / О.В. Москалец // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т. 98, № 5. - С. 809-813.

29. Пащенков, М. В. и др. Применение ингибиторного анализа для изучения механизмов действия мурамилпептидного иммуномодулятора «Полимурамил» / Б.И. Алхазова, В.Л. Львов, Б.В. Пинегин // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, №. 1. - С. 21-28.

30. Пинегин, Б.В. Простой метод оценки хемотаксиса и ингибиции хемотаксиса лейкоцитов периферической крови человека / Б.В. Пинегин, М.З. Саидов, И.Г. Ольков // Иммунология. - 1994. - Т. 15, № 1. - С. 58-59.

31. Пищальников, А.Ю. Анализ динамики основных фенотипических проявлений иммунной недостаточности у пациентов с первичными иммунодефицитами по результатам многолетнего наблюдения / А.Ю. Пищальников, Т.Н. Моисеева // Вестник Южно-Уральского государственного университета. - 2009. - № 20 (153). - С. 100-105.

32. Сепиашвили, Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2015. - Т. 16, № 1. - С. 91-100.

33. Сизякина, Л.П. Влияние заместительной иммуноглобулинотерапии на функциональный потенциал Т-лимфоцитов / Л. П. Сизякина, И. И. Андреева // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № Б. - С. 418.

34. Сизякина, Л.П. Значимость клеточных факторов врожденного иммунного ответа у больных общевариабельной иммунной недостаточностью /

Л.П. Сизякина, И.И. Андреева, Д.И. Кролевец // Медицинская иммунология. - 2017.

- Т. 19, № Б. - С. 248.

35. Сизякина, Л.П. Интраиммунная дисрегуляция как парадигма сближения иммунодефицитов и аутоиммунитета / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева // Аллергология и иммунология. - 2017. - Т. 18, № 2. - С. 94-97.

36. Сизякина, Л.П. Компенсаторные реакции иммунной системы при дефекте синтеза антител-агаммаглобулинемии / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 2. - С. 15-18.

37. Сизякина, Л.П. Особенности цитокинового каскада у больных с врожденной недостаточностью гуморального звена иммунной системы / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева, Е.А. Антонова // Российский аллергологический журнал.

- 2015. - № 1. - С. 34-37.

38. Сизякина, Л.П. Патогенетическая значимость клеточного звена адаптивного и врожденного иммунитета при различных вариантах первичной агаммаглобулинемии / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева // Цитокины и воспаление. -2014. - Т. 13, № 3. - С. 127-128.

39. Сизякина, Л.П. Первичная агаммаглобулинемия как модель кооперативных взаимосвязей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева // Иммунология. - 2016. - Т. 37, № 1. - С. 14-16.

40. Сизякина, Л.П. Первичные иммунодефициты гуморального звена. Как диагностировать и как лечить : методические рекомендации для врачей / Л. П. Сизякина, И.И. Андреева, Е.А. Голошубова. - Ростов-на-Дону : Изд-во РостГМУ, 2014. - 45 с.

41. Сизякина, Л.П. Синхронизация адаптивного и врожденного иммунитета у больных с первичным дефектом гуморального звена при длительной заместительной иммуноглобулинотерапии / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 3 (Т. 2). - С. 103-104.

42. Сизякина, Л.П. Функциональная активность клеточных факторов врожденного иммунитета при первичной агаммаглобулинемии / Л. П. Сизякина, И.И. Андреева, Д.И. Кролевец // Иммунология. - 2017. - Т. 38, № 4. - С. 223-226.

43. Сизякина, Л .П. Эффективность комплексной иммунотерапии в лечении больных с первичной а (гипо) гаммаглобулинемией / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева, Д.И. Кролевец, Е.А. Антонова // Российский аллергологический журнал. - 2018. - Т. 15, № Б1-2. - С. 95-96.

44. Симонова, А.В. Инновационные методы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний / А.В. Симонова, И.С. Лебедева // Лечащий врач. - 2012. - № 4. - С. 16-19.

45. Синцов, А.В. Апоптоз, индуцированный гранзимом В / А.В. Синцов, Е.И. Коваленко, М.А. Ханин // Биоорганическая химия. - 2008. - Т. 34, № 6. - С. 725-733.

46. Смирнова, И.Н. Фармакоэкономический анализ заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с первичными дефектами гуморального звена иммунитета / И.Н. Смирнова, Ю.А. Родина, Е.В. Дерипапа [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 66-71.

47. Углова, Т. А. Подкожное введение иммуноглобулина при заместительной терапии у детей с первичными иммунодефицитами / Т.А. Углова // Медицинские новости. - 2014. - № 5. - С. 47-51.

48. Фрейдлин, И.С. Взаимосвязи врожденного и приобретенного иммунитета при инфекциях (ревизия классических догм) / И. С. Фрейдлин // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 3. - С. 199-206.

49. Хайдуков, С.В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов (ТЫ, ТИ2, Тге§, ТЫ7, Т-хелперы активированные) / С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 7-16.

50. Хаитов, Р.М. Аллергология и иммунология : национальное руководство / под редакцией Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.

51. Хаитов, Р.М. Иммунотерапия : руководство для врачей / под редакцией Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова, А.Е. Шульженко [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 768 с.

52. Хаитов, Р.М. Клиническая иммунология и аллергология: федеральные клинические рекомендации / под редакцией Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - Москва : Фармус Принт Медиа, 2015. - 624 с.

53. Хаитов, Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы : руководство для врачей / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А. А. Ярилин. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

54. Хорева, М.В. Анализ эффекторной функции и экспрессии мрнк TLR2 и TLR4 в мононуклеарных клетках периферической крови больных первичными иммунодефицитами / М.В. Хорева, А.С. Никонова, О.Е. Пащенко [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, № 3. - С. 616-618.

55. Черешнев, В.А. Иммунология / В.А. Черешнев, К.В. Шмагель. -Москва : МАГИСТР-ПРЕСС, 2013. - 448 с.

56. Щербина, А.Ю. Первичные иммунодефициты-реалии XXI века / А.Ю. Щербина // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2016. - Т. 15, № 1. - С. 8-9.

57. Ягудина, Л.А. Общая вариабельная иммунная недостаточность в клинической практике / Л.А. Ягудина, Д.М. Хакимова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, №. 2. - С. 249-252.

58. Abbott, J.K. Common variable immunodeficiency: diagnosis, management, and treatment / J.K. Abbott, E.W. Gelfand // Immunol. Allergy Clin. - 2015. - Vol. 35, N 4. - P. 637-658.

59. Abolhassani, H. A review on guidelines for management and treatment of Common variable immunodeficiency / H. Abolhassani, B.T. Sagvand1, T. Shokuhfar1

[et al.] // Exp. Rev. Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 9, N 6. - P. 561-574.

60. Agarwal, S. Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency / S. Agarwal, L. Mayer // Clin. Gastroenterol. Hepatol.

- 2013. - Vol. 11, N 9. - P. 1050-1063.

61. Aghamohammadi, A. Comparison of pulmonary diseases in Common variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinaemia / A. Aghamohammadi, A. Allahverdi, H. Abolhassai [et al.] // Respirology. - 2010. - Vol. 15, N 2. - P. 289-295.

62. Aguilar, C. Prevention of infections during primary immunodeficiency / C. Aguilar, M. Malphettes, J. Donadieu [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 59, N 10.

- P. 1462-1470.

63. Al-Herz, W. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency / W. Al-Herz, A. Bousfiha, J.L. Casanova [et al.]. -Еlectronic text // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5. - Article 162. -https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00162 (date of access 12.08.2019).

64. Aliberti, S. Clinical phenotypes in adult patients with bronchiectasis / S. Aliberti, S. Lonni, S. Dore [et al.] // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 47, N 4. - P. 11131122.

65. Al-Mousa, H. Unbiased targeted next-generation sequenting molecular approach for primary immunodeficiency diseases / H. Al-Mousa, M. Abouelhoda, D.M. Monies [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 137, N 6. - P. 1780-1787.

66. Amaya-Uribe, L. Primary immunodeficiency and autoimmunity: A comprehensive review / L. Amaya-Uribe, M. Rojas, G. Azizi [et al.] // J. Autoimmun. -2019. - Vol. 99. - P. 52-72.

67. Ameratunga, R. Comparison of diagnostic criteria for common variable immunodefiCienCy disorder / R. Ameratunga, M. Brewerton, C. Slade [et al.]. -Еleсtroniс text // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 15, N 5. - Artide 415. -http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2014.00415 (date of a^ess 12.08.2019).

68. Azizi, G. Autoimmunity in Common variable immunodefiсienсy:

epidemiology, pathophysiology and management / G. Azizi, H. Abolhassani, M.H. Asgardoon [et al.] // Exp. Rev. Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 13, N 2. - P. 101-115.

69. Ballow, M. Immunodeficiencies / M. Ballow, L. Notarangelo, B. Grimbacher [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol. 158, N 1. - P. 14-22.

70. Barmettler, S. Gastrointestinal manifestations in X-linked agammaglobulinemia / S. Barmettler, I.M. Otani, J. Minhas [et al.] // J. Clin. Immunol. -2017. - Vol. 37, N 3. - P. 287-294.

71. Bartemes, K.R. Innate and adaptive immune responses to fungi in the airway / K.R. Bartemes, H. Kita // J. Allergy Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 142, N 2. - P. 353363.

72. Bayry, J. Intravenous immunoglobulin therapy in rheumatic diseases / J. Bayry, V.S. Negi, S.V. Kaveri // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011. - Vol. 7, N 6. - P. 349359.

73. Behniafard, N. Autoimmunity in X-linked agammaglobulinemia: Kawasaki disease and review of the literature / N. Behniafard, A. Aghamohammadi, H. Abolhassani [et al.] // Exp. Rev. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 8, N 2. - P. 155-159.

74. Berglöf, A. Agammaglobulinemia: causative mutations and their implications for novel therapies / A. Berglöf, J.J. Turunen, O. Gissberg [et al.] //Exp. Rev. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 9, N 12. - C. 1205-1221.

75. Bogaert, D.J.A. Genes associated with Common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? / D.J.A. Bogaert, M. Dullaers, B.N. Lambrech [et al.] // J. Med Genet. - 2016. - Vol. 53, N 9. - P. 575-590.

76. Bonilla, F.A. International Consensus Document (ICON): Common var.iable immunodeficiency disorders / F.A. Bonilla, I. Barlan, H. Chapel [et al.] // J. Allergy and Clini. Immunol. Pract. - 2016. - Vol. 4, N 1. - P. 38-59.

77. Bonilla, F.A. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodefiCiency / F.A. Bonilla, D.A. Khan, Z.K. Ballas [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 136, N 5. - P. 1186-1205.

78. Bousfiha, A. The 2017 IUIS Phenotypiс for Primary Immunodefidendes / A. Bousgiha, L. Jeddane, W. Al-Herz [et al.] // J. Clin. Immunol.

- 2017. - Vol. 38, N 1. - P. 129-143.

79. Bruton, O.C. Absense of serum gamma globulins / O.C. Bruton, L. Apt, D. Gitlin, C. Janeway // AMA Am. J. Dis. Child. - 1952. - Vol. 84, N 5. - P. 632-636.

80. Bruton, O.C. Agammaglobulinemia / O.C. Bruton // Pediatr^s. - 1952. -Vol. 9, N 6. - P. 722-728.

81. B^kley, R.H. Primary immunodefiсienсy diseases / R.H. B^kley, J.S. Orange // Middleton's Allergy: Prindples and Pra^^e. - 8th Edition. - Saunders, 2014. -P. 1144-1174.

82. Cansever, M. Retrospedive evaluation of patients with humoral immune deAde^y / M. Cansever, T. Patiroglu // J. Turgut Ozal Med. Cent. - 2018. - Vol. 25, N 1. - P. 115-121.

83. Capudne, P. Primary immunodefiсienсy diseases: an update on the Classifiсation from international union of immunolog^al sodeties expert Committee for primary immunodefiсienсy / P. CapuCine, W. Al-Herz, A. Bousfiha // J. Clin. Immunol.

- 2015. - Vol. 35, N 8. - P. 696-726.

84. Chalmers, J.D. State of the art review: management of bronсhieсtasis in adults / J.D. Chalmers, S. Aliberti, F. Blasi // Eur. Respir. J. - 2015. - Vol. 45, N5. - P. 1446-1462.

85. Chapel, H. Common variable immunodefiсienсy disorders (CVID)-diagnoses of exdusion, espedally ^mbined immune defeds / H. Chapel // J. Allergy Clin. Immunol. Prad. - 2016. - Vol. 4, N 6. - P. 1158-1159.

86. Chapel, H. Confirmation and improvement of Criteria for CliniCal phenotyping in Common variable immuno-deficiency disorders in replicate Cohorts / H. Chapel, M. Lucas, S. Patel [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 130, N 5.

- P. 1197-1198.

87. Chen, X.F. Clinical Characteristics and genetic profiles of 174 patients with X-linked agammaglobulinemia: report from Shanghai, China (2000-2015) / X.F. Chen,

W.-F. Wang, Y.-D. Zhang [et al.]. - Electronic text // Medicine. - 2016. - Vol. 95, N 32. - Article e4544 http://dx.doi.org/10.1097/ MD.0000000000004544 (date of access 12.08.2019).

88. Christensen, H.O. Inborn Immune Deficiency : a Handbook for Parents, Patients, Nurses and Doctors / H.O. Christensen, S. Fandrup. - Skovlunde : Immun Defekt Foreningen, 2014. - 168 p.

89. Cowan, M.J. The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium: how can it improve definitive therapy for PID? / M.J. Cowan // Exp. Rev. Clin. Immunol. -2016. - Vol 12, N 10. - P. 1007-1009.

90. Cunningham-Rundles, C. Autoimmunity in primary immune deficiency: taking lessons from our patients / C. Cunningham-Rundles // Clin. Exp. Immunol. -2011. - Vol. 164, Suppl. 2. - P. 6-11.

91. Daniels, J.A. Gastrointestinal tract pathology in patients with Common variable immunodeficiency (CVID): a clinicopathologic study and review / J.A. Daniels, H.M. Lederman, A. Maitra [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol. 31, N 12. -P. 1800-1812.

92. Delogou, L.G. Infectious diseases and autoimmunity / L.G. Delogou, S. Deidda, G. Delitala, R. Manetti // J. Infect. Dev. Ctries. - 2011. - Vol. 5, N 10. - P. 679687.

93. Durandy, A. Primary antibody deficiencies / A. Durandy, S. KraCker, A. FisCher // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13, N 7. - P. 519-533.

94. Ercolini, A.M. The role of infection in autoimmune disease / A.M. Ercolini, S.D. Miller // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol. 155, N 1. - P. 1-15.

95. Feuille, E.J. Autoimmune cytopenias and associated conditions in CVID: a report from the USIDNET registry / E.J. Feuille, N. Anooshiravan, K.E. Sullivan [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 38, N 1. - P. 28-34.

96. Fischer, A. Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with primary immunodeficiencies / A. Fischer, J. Provot, J.-Ph. Jais [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 140, N 5. - P. 1388-1393.

97. Frenzel, W. Tolerability and safety of Octagam®(IVIG): a post-authorization safety analysis of four non-interventional phase IV trials / W. Frenzel, S. Wietek, T.E. Svae [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. - 2016. - Vol. 54, N 11. - P. 847-855.

98. Frossi, B. Co-occurrence of chronic spontaneous urticaria with immunoglobulin A deficiency and autoimmune diseases / B. Frossi, S. De Carli, F. Boss [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2016. - Vol. 169, N 2. - P. 130-134.

99. Galeotti, C. Intravenous immunoglobulin induces IL-4 in human basophils by signaling through surface-bound IgE / C. Galeotti, E. Stephen-Victor, A. Karnam [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. - 2019. - Vol. 144, N 2. - P. 524-535.

100. Gallo, V. Diagnostics of primary immunodeficiencies through next-generation sequencing / V. Gallo, L. Dotta, G. Giardino [et al.]. - Electronic text // Front. immunol. - 2016. - Vol. 7, N 7 - Article 466. http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2016.00466 (date of access 12.08.2019).

101. Gangemi, S. Lymphoproliferative disease and cancer among patients with Common variable immunodeficiency / S. Gangemi, A. Allegra, C. Musolino // Leuk. Res. - 2015 - Vol. 39, N 4. - P. 389-396.

102. Gathmann, B. Clinical picture and treatment of 2212 patients with Common variable immunodeficiency / B. Gathmann, N. Mahlaoui, L. Gérard [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 134, N 1. - P. 116-126.

103. Ghosh, S. T-Cell gene therapy for perforin deficiency corrects cytotoxicity defects and prevents hemophagocytic lymphohistiocytosis manifestations / S. Ghosh, M. Carmo, M. Calero-Garcia [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 142, N 3. -P. 904-913.

104. Grimbacher, B. The Crossroads of autoimmunity and immunodeficiency: lessons from polygenic traits and monogenic defects / B. Grimbacher, K. Warnatz, P.F.K. Yong [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 137, N 1. - P. 3-17.

105. Haskova, V. Simple method of circulating immune complex detection in human sera by polyethylene glycol precipitation / V. Haskova, J. Kaslik, I. Riha [et al.]

// Zeitschrift für Immunitätsforschung: Immunobiology. - 1978. - Vol. 154, N 4. - P. 399-406.

106. Hernandez-Trujillo, H.S. Comparison of American and European practices in the management of patients with primary immunodeficiencies / H.S. Hernandez-Trujillo, H. Chapel, V. Lo Re [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2012. - Vol. 169, N 1. -P. 57-69.

107. Hernandez-Trujillo, V.P. Autoimmunity and inflammation in X-linked agammaglobulinemia / V.P. Hernandez-Trujillo, C. Scalchunes. C. Cunningham-Rundles [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 34, N 6. - P. 627-632.

108. Hernandez-Trujillo, V.P. Validity of primary immunodeficiency disease diagnoses in United States Medical data / V.P. Hernandez-Trujillo, J.S. Orange, J.A. Roy [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 35, N 8. - P. 566-572.

109. Holm, S. A simple sequentially rejective multiple test procedure / S. Holm // Scand. J. Statist. - 1979. - Vol. 8, N 2. - P. 65-70.

110. Imbach, P. 30 years of immunomodulation by intravenous immunoglobulin / P. Imbach // Immunotherapy. - 2012. - Vol. 4, N 7. - P. 651-654.

111. Imbach, P. Intravenous immunoglobulins induce potentially synergistic immunomodulations in autoimmune disorders / P. Imbach, A. Lazarus, T. Kuhne // Vox Sang. - 2010. - Vol. 98, Supple. 1. - P. 385-394.

112. Janda, A. Humoral Primary Immunodeficiency and Autoimmune and Inflammatory Manifestations / A. Janda, M. Rizzi // Humoral Primary Immunodeficiencies. - Springer, 2019. - P. 325-346.

113. Jolles, S. Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease / S. Jolles, J.S. Orange, A. Gardulf [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - Vol. 179, N 2. - P. 146160.

114. Jolles, S. The variable in Common variable immunodeficiency: a disease of complex phenotypes / S. Jolles // J. Allergy. Clin. Immunol. Pract. - 2013. - Vol. 1, N 6. - P. 545-556.

115. Kaveri, S.V. Intravenous immunoglobulins in immunodeficiencies: more than mere replacement therapy / S.V. Kaveri, M.S. Maddur, P. Hegde [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2011. - Vol. 164, Suppl. 2. - P. 2-5.

116. Kearns, S. Clinical Profile, Dosing, and Quality-of-Life Outcomes in Primary Immune Deficiency Patients Treated at Home with Immunoglobulin G: Data from the IDEaL Patient Registry / S. Kearns, L. Kristofek, W. Bolgar [et al.] // J. Manag. Care Spec. Pharm. - 2017. - Vol. 23, N 4. - P. 400-406.

117. Kindle, G. The use of databases in primary immunodeficiencies / G. Kindle, B. Gathmann, B. Grimbacher // Cur. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 14, N 6. - P. 501-508.

118. King, J.R. Newborn Screening for Primary Immunodeficiency Diseases: History, Current and Future / J.R. King, L. Hammarstrom // J. Clin. Immunol. - 2018. -Vol. 38, N 1. - P. 56-66.

119. Kutukculer, N. A Clinical and laboratory approach to the evaluation of innate immunity in pediatric CVID patients / N. Kutukculer, E. Azarsiz, N.E. KaraCa [et al.]. -Electronic text // Front. Immunol. - 2015. - Vol. 6. - Article 145. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4410606/ (date of access 12.08.2019).

120. La Rosa Hernandez, D. Common variable immunodeficiency and selective IgA deficiency in celiac disease patients / D. LaRoca Hernandez, N.S. Castañeda, O. Villa [et al.] // Rev. Cubana Hematol, Inmunol. Hemoter. - 2016. - Vol. 32, N 3. - P. 394-402.

121. Li, R. Common variable immunodeficiency with genetic defects identified by whole exome sequencing / R. Li, Y. Zheng, Y. Li [et al.]. - Electronic text // BioMed Res. Int. - 2018. - Vol. 2018. - https://doi.org/10.1155/2018/3724630 (date of access 12.08.2019).

122. Litzman, J. Primary immunodeficiencies in adults / J. Litzman // Vnitr. Lek. - 2019. - Vol. 65, N 2. - P. 109-116.

123. Lopez-Rocha, E. Malignancies in adult patients with Common variable immunodeficiency / E. Lopez-Rocha, K. Rodríguez-Mireles, N.H. Segura-Ménde [et al.] // Rev. Alerg. Mex. - 2015. - Vol. 62, N 1. - P. 22-27.

124. Lougaris, V. Defective natural killer-cell cytotoxic activity in NFKB2-mutated CVID-like disease / V. Lougaris, G. Tabellini, M. Vitali [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 135, N 6. - P. 1641-1643.

125. Lougaris, V. Gastrointestinal pathologic abnormalities in pediatric-and adult-onset Common variable immunodeficiency / V. Lougaris, A. Ravelli, V. Villanacc [et al.] // Dige. Dis. Sci. - 2015. - Vol. 60, N 8. - P. 2384-2389.

126. Lozano, N.A. Clinical comparison between patients with selective immunoglobulin A deficiency and other primary immunodeficiencies / N.A. Lozano, A. Lozano, L.V. Sasia [et al.] // Arch. Argent. Pediatr. - 2015. - Vol. 113, N 2. - P. 141145.

127. Lucas, M. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years / M Lucas, M. Lee, J. Lortan [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, N 6. -P. 1354-1360.

128. Maarschalk-Ellerbroek, L. Outcome of screening endoscopy in Common variable immunodeficiency disorder and X-linked agammaglobulinemia / L. Maarschalk-Ellerbroek, B. Oldenburg, I.M. Mombers [et al.] // Endoscopy. - 2013. - Vol. 45, N 4. -P. 320-323.

129. Mackay, I.R. The odd Couple: a fresh look at autoimmunity and immunodeficiency / I.R. Mackay, N.V. Leskovsek, N.R. Rose // J. Autoimmun. - 2010. - Vol. 35, N 3. - P. 199-205.

130. Maggadottir, S.M. The intersection of immune deficiency and autoimmunity / S.M. Maggadottir, K.E. Sullivan // Cur. Opin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 25, N 5. - P. 570-578.

131. Maglione, P.J. Autoimmune and lymphoproliferative complications of Common variable immunodeficiency / P.J. Maglione. - Electronic text //Cur. Allergy Asthma Rep. - 2016. - Vol. 16, N 3. - Article 19. - URL: https://www.nCbi.nlm.nih.gov/pubmed/26857017 (date of access 12.08.2019).

132. Maglione, P.J. Toll-like receptor signaling in primary immune deficiencies / P.J. Maglione, N. Simchoni, C. Cunningham-Rundles. - Electronic text //Ann. N-Y Acad. Sci. - 2015. - Vol. 1356, N 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4629506/ (date of access 12.08.2019).

133. Mahlaoui, N. Advances in the care of Primary Immunodeficiencies (PIDs): from Birth to Adulthood / N. Mahlaoui, K. Warnatz, A. Jones [et al.] // J. Clin. Immunol.

- 2017. - Vol. 37, N 5. - P. 452-460.

134. Malphettes, M. Good syndrome: an adult-onset immunodeficiency remarkable for its high incidence of invasive infections and autoimmune complications / M. Malphettes, L. Gérard, L. Galicier [et al.] // Clin. Inf. Dis. - 2015. - Vol. 61, N 2. -P. 13-19.

135. Mancini, G.A. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G.A. Mancini, A.O. Carbonara, J.F. Heremans // Immunochemistry.

- 1965. - Vol. 2, N 3. - P. 235-254.

136. Manesh, A.T. Epidemiology and pathophysiology of malignancy in Common variable immunodeficiency? / A.T. Manesh, G. Azizi, A. Heydari [et al.] // Allergol. immunopathol. - 2017. - Vol. 45, N 6. - P. 602-615.

137. Mann, H.B. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other / H.B. Mann, D.R. Whitney // The Annals of Mathematical Statistics. - 1947. - Vol. 18, N 1 - P. 50-60.

138. Marciano, B.E. Primary immunodeficiency diseases: Current and emerging therapeutics / B.E. Marciano, S.M. Holland. - Electronic text // Front. immunol. - 2017.

- Vol. 8. - Article 937. -https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00937 (date of access 12.08.2019).

139. Marcotte, H. Immunodeficiencies: Significance for Gastrointestinal Disease / H. Marcotte, L. Hammarstrom // Viral Gastroenteritis. Molecular Biology and Pathogenesis. - Academic Press, 2016. - P. 47-71.

140. Mieves, J.F. Influenza vaccination in patients with Common variable immunodeficiency (CVID) / J.F. Mieves, K. Wittke, H. Freitag [et al.]. - Electronic text

// Cur. Allergy Asthma Rep. - 2017. - Vol. 17, N 11. - Article 78. -http://dx.doi.org/10.1007/s11882-017-0749-3 (date of access 12.08.2019).

141. Milos, J. Pulmonary Manifestations of Primary Immunodeficiency Disorders in Children / J. Milos, P. BanovCin, B. Jesenakova, E. Babusikova. - Electronic text // Front Pediatr. - 2014. - Vol. 2. - Article 77. - https://doi.org/10.3389/fped.2014.00077 (date of access 12.08.2019).

142. Modell, V. Global report on primary immunodeficiencies: 2018 update from Jeffrey Modell Centers Network on disease classification, regional trends, treatment modalities and physician reported outcomes / V. Modell, J.S. Orange, J. Quinn, F. Modell // Immunol. Res. - 2018. - Vol.66, N 3. - P. 367-380.

143. Mussano, E.D. Use of intravenous human immunoglobulin in rheumatic diseases / E. Mussano, L.B. Onetti, I.I. Cadile [et al.] // Rev. Fac. Cien. Med. Univ. Nac. Cordoba. - 2012. - Vol. 69, N 2. - P. 90-96.

144. Nemenyi, P.B. Distribution-free multiple comparisons : PhD dissertation / Nemenyi P.B. ; Princeton University. - Princeton, 1963. - 254 p.

145. Nonas, S. Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency disorders / S. Nonas // Immunol. Allergy Clin. - 2015. - Vol. 35, N 4. - P. 753-766.

146. Ochs, H.D. History of primary immunodeficiency diseases / H.D. Ochs, W. Hitzig // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 12, N 6. - P. 577-587.

147. Orange, J.S. Pulmonologist perspectives regarding diagnosis and management of primary immunodeficiency diseases / J.S. Orange, J. Akhter, F.O. Seeborg [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2016. - Vol. 37, N 6. - P. 162-168.

148. Pac, M. Clinical and immunological analysis of patients with X-linked agammaglobulinemia: single Center experience / M. Pac, B. Pietrucha, B. Wolska-Kusnierz [et al.] // Cent. Eur. J. Immunol. - 2013. - Vol. 38, N 3. - P. 367-371.

149. Patuzzo, G. Autoimmunity and infection in Common variable immunodeficiency (CVID) / G. Patuzzo, A. Barbieri, E. Tinazzi [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2016. - Vol. 15, N 9. - P. 877-882.

150. Pellicciotta, M. The microbiome and immunodeficiencies: Lessons from rare diseases / M. Pellicciotta, R. Rigoni, E.L. Falcone [et al.] // J. Autoimmun. - 2019. - Vol. 98. - P. 132-148.

151. Peter, J.G. Immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiencies / J.G. Peter, H. Chapel // Immunotherapy. - 2014. - Vol. 6, N 7. - P. 853-869.

152. Picard, C. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee. Report on Inborn errors of immunity / C. Picard, G. Bobby, W. Al-Herz [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 38, N 1. - P. 96-128.

153. Ponader, S. Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-Cell malignancies / S. Ponader, J.A. Burger // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 17. - P. 1830-1839.

154. Qin, X. Clinical features and mutation analysis of X-linked agammaglobulinemia in 20 Chinese patients / X. Qin, L.-P. Jiang, X.-M .Tang [et al.] // World J. Pediatr. - 2013. - Vol. 9, N 3. - P. 273-277.

155. Ramesh, M. High-throughput sequencing reveals an altered T Cell repertoire in X-linked agammaglobulinemia / M. Ramesh, N. Simchoni, D. Hamm, C. Cunningham-Rundles [et al.] //Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 161, N 2. - P. 190-196.

156. Resnick, E.S. Morbidity and mortality in Common variable immune deficiency over 4 decades / E.S. Resnick, E.L. Moshier, J.H. Godbold, C. Cunningham-Rundles // Blood. - 2012. - Vol. 119, N 7. - P. 1650-1657.

157. Rezaei, N. Introduction on primary immunodeficiency diseases / N. Rezaei, F.A. Bonilla, M. Seppänen [et al.] // Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management. - Berlin, Heidelberg: Springer, 2017. - P. 1-81.

158. Robak, O.H. Antibiotic treatment-induced secondary IgA deficiency enhances susceptibility to Pseudomonas aeruginosa pneumonia / O.H. Robak, M.M. Heimesaat, A.A. Kruglov [et al.] // J. Clin. Invest. - 2018. - Vol. 128, N 8. - P. 35353545.

159. Sanges, M. Efficacy of subcutaneous immunoglobulins in primary immunodeficiency with Crohn's-like phenotype: report of a case / M. Sanges, G. Spadaro, M. Miniero [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 19, N 14. - P. 26412645.

160. Sathkumara, H.D. Genetics of Common variable immunodeficiency: role of transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor / H.D. Sathkumara, N.R. De Silva, S. Handunnetti, A.D. De Silva // Int. J. Immunogen. - 2015.

- Vol. 42, N 4. - P. 239-253.

161. Schmidt, R.E. Autoimmunity and primary immunodeficiency: two sides of the same coin? / R.E. Schmidt, B. Grimbacher, T. Witte // Nat. Rev. Rheumatol. - 2018.

- Vol. 14, N 1. - P. 7-18.

162. Serisier, D.J. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial / D.J. Serisier, M.L. Martin, M.A. McGuckin [et al.] // Jama.

- 2013. - Vol. 309, N 12. - P. 1260-1267.

163. Shillitoe, B. X-linked agammaglobulinaemia: outcomes in the modern era / B. Shillitoe, A. Gennery // Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 183. - P. 54-62.

164. Song, J. Common variable immunodeficiency and liver involvement / J. Song, A. Lleo, G.X. Yang [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunology. - 2018. - Vol. 55, N 3. - P. 340-351.

165. Stevens, W.W. Immunodeficiency in chronic sinusitis: recognition and treatment / W.W. Stevens, A.T. Peters //Am. J. Rhinol. Allergy. - 2015. - Vol. 29, N 2.

- P. 115-118.

166. Toh, J. Myelodysplastic syndrome and acute lymphocytic leukemia in common variable immunodeficiency (CVID) / J. Toh, R. Eisenberg, K. Bakirhan [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 36, N 4. - P. 366-369.

167. Uzzan, M. Gastrointestinal disorders associated with Common variable immune deficiency (CVID) and chronic granulomatous disease (CGD) / M. Uzzan, H.M. Ko, S. Mehandru, Ch. Cunningham-Rundles. - Electronic text // Cur.

Gastroenterol. Rep. - 2016. - Vol. 18, N 4. - ArtiCle 17. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4837890/ (date of access 12.08.2019).

168. Vignesh, P. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies / P. Vignesh, A. Rawat, S. Singh // Clin. Rev. Allergy Immunol. -2017. - Vol. 52, N 2. - P. 287-303.

169. Wang, Y.-Q. Clinical phenotype and genetic diagnosis analysis of X-linked agammaglobulinemia / Y.-Q. Wang, Y.-X. Cui, Y.-C. Wang [et al.] // J. Appl. Clin. Pediatr. - 2012. - Vol. 27. - P. 684-686.

170. Weber, A.N.R. Bruton's tyrosine kinase: an emerging key player in innate immunity / A.N.R. Weber, Z. Bittner, X. Liu [et al.]. - Electronic text // Front. Immunol.

- 2017. - Vol. 8. - Article 1454. - http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2017.01454 (date of access 12.08.2019).

171. Xiao, X. Common variable immunodeficiency and autoimmunity - an inconvenient truth / X. Xiao, Q. Miao, C. Chang [et al. ] // Autoimmun. Rev. - 2014. -Vol. 13, N 8. - P. 858-864.

172. Yazdani, R. Clinical phenotype classification for selective immunoglobulin A deficiency / R. Yazdani, A. Latif, F. Tabassomi [et al.] // Exp. Rev. Clin. Immunol. -2015. - Vol. 11, N 11. - P. 1245-1254.

173. Yazdani, R. Selective IgA deficiency: epidemiology, pathogenesis clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management / R. Yazdani G. Azizi, H. Abolhassani, A. Aghamohammadi // Scand. J. Immunol. - 2017. - Vol. 85, N 1. - P. 3-12.

174. Zea-Vera, A.F. Disseminated bronchiectasis in an adult with Common variable immunodeficiency / A.F. Zea-Vera, O.L. Agudelo-Rojas // Colomb. Med. (Cali).

- 2015. - Vol. 46, N 1. - P. 47-50.

175. Zhu, Z. X-linked agammaglobulinemia Combined with juvenile idiopathic arthritis and invasive Klebsiella pneumoniae polyarticular septic arthritis / Z. Zhu, Y. Kang, Z. Lin [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2015. - Vol. 34, N 2. - P. 397-401.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Регистрационная карта

Пациент_

Дата рождения_Пол_Адрес_

Конт.тел._

Ди агноз_

Сопутствующие заболевания:_

Жалобы

Анамнез заболевания

Анамнез жизни.

Наличие в семье в разных поколениях заболеваний:

аллергических_

лимфопролиферативных_

аутоиммунных_

хронических часто рецидивирующих

инфекционных_

факты ранних смертей от тяжелых инфекций_

отставание в росте и развитии в грудном

возрасте_

нарушение пищеварения в детском

возрасте_

прививки_

осложнения при вакцинации_

Иммунологический анамнез.

1. Перенесенные острые респираторные заболевания:

а) количество

б) средняя длительность

в) применение антибиотиков

г) длительность/эффективность

2. Патология ЛОР-органов:

а) ангины

б) хронический тонзиллит ремиссия/обострение (количество)

в) хронический синусит ремиссия/обострение (количество)

г) хронический отит ремиссия'обострение (количество)

д) хронический фарингит ремиссия/обострение (количество)

3. Хронический бронхит ремиссия/обострение (количество)

4. Пневмония

5. Хронический пиелонефрит ремиссия/обострение (количество)

6. Хронический энтероколит ремиссия/обострение (количество)

7. Хронический фурункулез ремиссия/обострение (количество)

8. Глубокие абсцессы кожи или внутренних органов

9. Кандидоз кожи и слизистых

10. Герпетическая инфекция

а) количество обострений

б) средняя длительность

11. Менингит

12. Остеомиелит

13. Сепсис

14. Потребность во в/в введении а/б

15. Длительное (>2 месяцев) применение а/б с мин. эффектом

16. Субфебрилитет

Аллсргологичсский синдром

аллергический ринит

атопический дерматит

бронхиальная астма

лекарственная аллергия

другие проявления

Лимфопролифсративный синдром

состояние лимфоузлов

изменения в формуле крови

гепатоспленомегалия

другие проявления

Аутоиммунный Синдром

наличие РФ, аутоантител, ускор. СОЭ

другие проявления

применение иммунотропных препаратов

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Анамнез жизни.

Наличие в семье в разных поколениях заболеваний:

аллергических_лимфопролиферативных

аутоиммунных_

хронических часто рецидивирующих инфекционных_

-факты ранних смертей от тяжелых инфекций_

-отставание в росте и развитии в грудном возрасте_

-нарушение пищеварения в детском возрасте_

-прививки_

-осложнения при вакцинации_

Иммунологический анамнез.

Инфекционный синдром

1 .Перенесенные острые респираторные заболевания:

а) количество

б)средняя длительность

в) применение антибиотиков

г) длительность/эффективность

2.Патология ЛОР-органов:

а) ангины

б) хронический тонзиллит ремиссия

обострение

в) хронический синусит ремиссия

обострение

г) хронический отит ремиссия

обострение

д) хронический фарингит

1Л

ремиссия

обострение

3.Хронический бронхит ремиссия

обострение

4. Пневмония

5. Хронический пиелонефрит ремиссия

обострение

6. Хронический энтероколит ремиссия

обострение

7. Хронический фурункулез ремиссия

обострение

8. Глубокие абсцессы кожи или внутренних органов

9. Кандидоз кожи и слизистых

10.Герпетическая инфекция

а) количество обострений

б) средняя длительность

11. Менингит

12. Остеомиелит

un un

13. Сепсис

14. Потребность во в/в введении а б

15. Длительное (>2 месяцев) применение а'б с минимальным эффектом

1 б.Субфебрилитет

Аллсргологический синдром

1. Пищевая аллергия

2. Сезонный поллиноз

3.Бытовая аллергия

4. Эпидермальная аллергия

5.Контактная аллергия (лаки .краски,косметическая и парфюм. продукция,быт.химия)

бЛекарственная аллергия

7.Укусы насекомых

8.Холодовая или солнечная аллергия

9. Бронхиальная астма, астматический бронхит

1Л СТ1

Лимфопролиферативный синдром

1. анемиия

2. сниженное или повышенное содержание лейкоцитов

3. изменение уровня тромбоцитов

4. изменения в формуле крови

5. эозинофилия

6. появление в формуле крови юных, незрелых форменных элементов крови

7. Состояние лимфоузлов (подчелюстные, околоушные,затылоч ные, переднешейные, заднешейные, подмышечные,паховые,бедренные, забрюшинные)

Аутоиммунный синдром

1 .Ревматизм

2. Ревматоидный артрит

3. Ревмокардит

4. СКВ

5. Склеродермия

6. Псориаз

8. Эндокринная патология

8.1.Заболевания щитовидной железы

а) аутоиммунный тиреоидит

б)гипотиреоз

в)тиреотоксикоз

г) наличие узлов в ткани щитовидной железы

8.2. Заболевания, связанные с гипо-или гиперфункцией надпочечников

а)гирсутизм

б)гипогонадизм

в) синдром Иценко-Кушинга

8.3.Сахарный диабет

а) инсулинзависимый

б) инсулиннезависимый

1Л 00

Данные объективного обследования

Данные иммунологического обследования

Дата ввиг Препарат доза Дата обсл. № 1йА Г/Л 1йА сыв ЩА сл 1КМ 1ЙС 1еС1г /л% 1цС2 % 1й СЗ % 1КС4 % 1КЕ СЭ19 ЦИК нет сп. К ст С014

Jamiue hmmyiio.ioi hhcckoi o o6c.ic*,jouannH

TLR2 TLR4 TLR9 CD16 CD16 CD25 CD16 CD95 CD16 CD3 CD3 CD25 CD3 CD95 CD3 DR CD4 CM CD25 CD4 CD25 Fo*p3 Thl cn/ct Th2 cn/ct CDS CD8 rP+ CDS CD25 CD8 CD95 CD8 DR

Данные иммунологического обследования

О!

м