Неинфекционный и инфекционный эндокардиты: сравнение клинико-гемостазиологических характеристик и полиморфизмов генов-кандидатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бахарева Юлия Сергеевна

• Бахарева Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Бахарева Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез, клиника и дифференциальная диагностика неинфекционного эндокардита

1.2 Патогенез, клиника и дифференциальная диагностика инфекционного эндокардита

1.3 Нарушения системы гемостаза и тромбоэмболические осложнения при эндокардитах

1.4 Роль матриксных металлопротеиназ в патологии соединительной ткани

1.5 Молекулярно-генетические основы эндокардитов

1.6 Резюме

ГЛАВА 2 Характеристика клинических групп, материалы и методы

исследования

2.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.1.1 Характеристика контрольной группы

2.1.2 Клиническая характеристика пациентов с эндокардитами

2.1.3 Терапевтические мероприятия, проводимые пациентам

2.2 Индекс массы тела

2.3 Лабораторные методы исследования

2.4 Инструментальные методы исследования

2.5 Определение активности матриксных металлопротеиназ

2.6 Генотипирование

2.7 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 Результаты и обсуждение собственных мсследований. . . . 66 3.1 Клинические проявления тромбоэмболических осложнений у

пациентов с эндокардитами

3.2 Вторичные проявления поражения органов и систем у пациентов с эндокардитами

3.3 Особенности течения инфекционного эндокардита у наркозависимых

3.4 Описание клинических случаев

3.5 Оценка влияния факторов, предрасполагающих к развитию вегетаций на клапанах сердца

3.6 Оценка индекса массы тела у пациентов с эндокардитами

3.7 Сравнительный анализ данных лабораторных исследований пациентов с эндокардитами

3.8 Оценка суммарной активности ММП-2, -7 у пациентов с эндокардитами

3.9 Оценка биохимических показателей

3.10 Исследование параметров системы гемостаза при эндокардитах инфекционной и неинфекционной этиологии

3.10.1 Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

3.10.2 Нарушение фибринолитической системы и маркеры внутрисосудистой активации системы гемостаза

3.11 Анализ генов-кандидатов при эндокардитах неинфекционной

и инфекционной этиологии

3.12 Проведение логистического регрессионного анализа

3.13 Обсуждение результатов исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Актуальной проблемой современной медицины является исследование эндокардитов как причины развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [39; 93]. Небактериальный (неинфекционный, псевдоинфекционный) тромботический эндокардит (НЭ) характеризуется отложением на створках клапанов тромбов, не содержащих бактерии [147; 190]. Инфекционный эндокардит (ИЭ) - это воспаление эндокарда, для которого характерно образование тромботических наложений на клапанах и/или подклапанных структурах (инфекционного генеза), с их деструкцией, нарушением функции и формированием недостаточности [11].

Если раньше ТЭО наблюдались у 25-31 % пациентов с эндокардитами, то в настоящее время уже в 75-85 % случаев. Структура ТЭО представлена поражением следующих органов и систем: инфаркты селезенки - 41 % случаев, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - 35 %, эмболии сосудов конечностей - 25 %, инфаркты миокарда (ИМ) - 15,5 %, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) - 8,5 % [35; 51; 175]. Вопросы этиологии и патогенеза неинфекционного и инфекционного эндокардитов сложны и окончательно не выяснены. Согласно современным представлениям ведущую роль в развитии вегетаций играет гиперкоагуляция, которая может встречаться при различных генетически обусловленных и приобретенных заболеваниях и состояниях [134]. Одним из наименее изученных вопросов в настоящее время является проблема взаимоотношения состояния системного гемостаза и реологии крови и тромбогеморрагических осложнений - без своевременной диагностики нарушений нельзя рассчитывать на их успешное лечение [223].

В частности, врожденная тромбофилия возникает как следствие молекулярных дефектов в системе ингибирования свертывания крови и реже в самом процессе коагуляции [162]. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время себя никак не проявлять. Рост числа тромбофилических состояний, отмечаемый в последние годы, а также

открытие новых видов тромбофилий; исследования, направленные на изучение роли нарушений в системе гемостаза (гиперкоагуляция, гиперагрегация), свидетельствуют о важности и целесообразности изучения этого патологического состояния [42; 160].

При анализе публикаций не обнаружено сведений об одновременном изучении пациентов с неинфекционными и инфекционными эндокардитами с проведением анализа ассоциаций между клинико-гемостазиологическими особенностями и полиморфизмами генов и с возникновением тромбоэмболичеких осложнений, что обусловливает актуальность данной проблемы.

Степень разработанности темы исследования

Распространенность неинфекционного поражения клапанов среди всех эндокардитов оценить крайне сложно. При выявлении тромботических масс на клапанном аппарате сердца с отрицательными результатами бактериологических исследований крови, необходимо проводить онкопоиск и иммунологический скрининг, так как аутоимунный и онкологический профиль болезней является наиболее частыми причинами формирования «стерильных тромбов» [146]. Существует определенное сходство между неинфекционным и инфекционным поражением эндокарда: эхокардиографические признаки тромботических наложений на клапанах, сходные с типичными «инфекционными» вегетациями, а также частые ТЭО и рецидивирующие тромбофлебиты периферических вен [54; 131].

Основа генетической восприимчивости к эндокардитам остаётся малоизученной и сложной проблемой, так в одном из опубликованных исследований на группе пациентов с ИЭ (г. Кемерово) было показано, что генотип GA полиморфизма rs1143634 гена IL1B, генотип GT полиморфизма rs3212227 гена IL12B; ТТ генотип полиморфизма rs1205 в гене CRP был связан с более высоким риском ИЭ, тогда как генотип АС полиморфизма rs1130864 гена CRP и аллель G полиморфизма rs1801197 гена CALCR ассоциированы с уменьшением риска развития вегетаций инфекционного генеза [134]. Основные методы,

применяемые в поиске генетических маркеров эндокардитов - полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени и ПЦР с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов [96]. На ассоциацию с эндокардитом проверялось 32 гена, с инфекционным эндокардитом - 6 генов (HuGE).

Таким образом, в развитии различных клинических вариантов тромбоэмболических осложнений при эндокардитах важную роль играет гетерогенный характер молекулярно-патогенетических механизмов.

Цель исследования

Проанализировать клинико-биохимические и гемостазиологические особенности неинфекционного и инфекционного эндокардитов, их ассоциации с полиморфизмами серии генов-кандидатов и установить связи с развитием тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели были сформулированы соответствующие задачи исследования:

1. Дать сравнительную характеристику клинико -гемостазиологических особенностей неинфекционного и инфекционного эндокардитов, отобранных среди госпитализированных пациентов терапевтического профиля.

2. Сравнить концентрацию острофазных показателей, суммарную активность матриксных металлопротеиназ-2 и -7 (ММП-2, -7) сыворотки крови у пациентов с неинфекционным и инфекционным эндокардитами и в группе контроля.

3. Сравнить в группах с неинфекционным и инфекционным эндокардитами и в контрольной группе частоты генотипов полиморфизмов генов-кандидатов: rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9, 4а/4Ь гена NOS3, rs4340 гена ACE, rs2476601 (C1858T) гена PTPN22, rs231775 (49 A/G) гена CTLA4, rs1800795 гена IL6, rs1799963 (20210 G > A) гена F2, rs6025 (1691 G > A) гена F5, rs6046 (10976 G > A) гена F7, rs5985 (103 G > T) гена F13, rs1800790 (-455 G > A) гена

FOB, rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2, rs5918 (1565 T > C) гена ITGB3, rs1799889 (-675 5G > 4G) гена PAI-1 (SERPINE1), rs1801131 (1298 A > C) гена MTHFR, rs1801133 (677 C > T) гена MTHFR, rs1805087 (2756 A > G) гена MTR, rs1801394 (66 A > G) гена MTRR.

4. Проверить наличие ассоциаций изучаемых полиморфизмов генов-кандидатов с формированием вегетаций на клапанах сердца и с развитием тромбоэмболических осложнений.

Научная новизна

Впервые в отечественном исследовании «случай-контроль» дана сравнительная характеристика клинико-гемостазиологических особенностей эндокардитов неинфекционной и инфекционной природы. По данным эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) поражение клапанов сердца у пациентов варьировало от минимальных нарушений (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов - при неинфекционном генезе эндокардита) до тяжелых пороков (стеноз или недостаточность - при инфекционном эндокардите).

Подтверждено, что формирование порока сердца при НЭ не характерно и является редкостью, по сравнению с группой ИЭ (20,7 % vs 54,3 %; р = 0,01). Для пациентов с НЭ характерно многоклапанное поражение: митрального (88,8 % случаев) и аортального (51,3 %); для инфекционного эндокардита наиболее характерно обнаружение вегетаций на трикуспидальном клапане (66 %, p = 0,03).

Показано, что при эндокардитах неинфекционного и инфекционного генеза у пациентов г. Новосибирска развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Уточнено для обеих групп, что показатели гемостаза при НЭ соответствуют проявлениям первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) - гиперкоагуляция, тромбоцитопения и гипергомоцистеинемия; при ИЭ - гиперкоагуляция и гиперагрегация.

Впервые определена частота вариантов ТЭО для эндокардитов неинфекционного и инфекционного генеза. Наиболее значимыми ТЭО неинфекционного эндокардита были ОНМК и инфаркт миокарда - 23,47 % и

8,64 % случаев соответственно, для пациентов с ИЭ - 7,45 % и 5,32 % случаев соответственно. Риск развития ОНМК в 3 раза выше в группе неинфекционного эндокардита (ОШ = 3,68, 95 % ДИ: 1,46-9,29, p = 0,005).

Впервые на отечественном уровне продемонстрирована диагностическая значимость значительного повышения суммарной активности ММП-2, -7 в сыворотке крови, при эндокардитах неинфекционного и инфекционного генеза, которая является наиболее ранним маркером, воспалительного процесса. Кроме того, впервые выявлено, что повышена частота носительства генотипа AA полиморфизма rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 в группе пациентов с эндокардитами (40 %), по сравнению с контрольной группой (22 %) (ОШ = 1,95, 95 % ДИ: 1,10-3,48, р = 0,03).

Впервые определены различные варианты ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с развитием эндокардитов неинфекционного и инфекционного генеза. По итогам данного диссертационного исследования получены следующие данные ассоциации полиморфизмов с эндокардитами: с неинфекционным эндокардитом - rs6025 (1691 G > A) гена F5, rs1805087 (2756 A > G) гена MTR, 4а/4Ь гена NOS3, rs1800795 гена IL6; с инфекционным эндокардитом - rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2, rs1805087 (2756 A > G) гена MTR и rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 и rs2476601 (C1858T) гена PTPN22, 4а/4Ь гена NOS3.

Выявлены ассоциации полиморфизмов rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 и rs1799889 (-675 5G > 4G) гена PAI-1 (SERPINE1) с развитием ТЭО при НЭ; а при инфекционном - полиморфизма rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9.

Теоретическая и практическая значимость работы

На сегодняшний день вопрос диагностики предрасположенности к воспалительным изменениям клапанного аппарата сердца и профилактики поражения эндокарда остается достаточно актуальным и изучаемым, что обусловлено высокой социальной и экономической значимостью проблемы.

Результаты настоящей работы позволили получить сведения об ассоциации целого ряда полиморфизмов генов с развитием эндокардитов неинфекционной и

инфекционной природы у жителей г. Новосибирска. Выполненная научная работа показывает необходимость изучения эндокардитов с исследованием и оценкой не только параметров системы гемостаза, но и панели полиморфных варинтов генов.

Накопление такого рода информации является необходимым этапом на пути разработки стратегии первичной профилактики эндокардитов. Результаты исследования полиморфизмов генов-кандидатов позволяют рассматривать носительство определённых генотипов изученных полиморфизмов как дополнительный фактор риска развития эндокардитов и ТЭО.

Одним из важных для практики и доступных методов исследования является оценка суммарной активности ММП-2, -7 как биохимического маркера диагностики эндокардитов. Увеличение активности ММП-2, -7 на фоне длительно текущей воспалительной реакции сопряжено с изменением как количественного, так и качественного состава белков экстрацеллюлярного матрикса, развитием синдрома гиперкоагуляции и формированием вегетаций.

Выявленное сочетание носительства полиморфизмов генов-кандидатов и изменения параметров гемостаза с проявлениями коагулопатии, является фактором риска сосудистых нарушений, что требует дополнительного обследования пациента, в связи с повышенным риском ТЭО, также обусловливает необходимость дополнительных акцентов в терапии, направленных на коррекцию гемореологических нарушений.

Положения, выносимые на защиту

1. При НЭ не так быстро разрушается клапанный аппарат сердца, формируется порок сердца, развивается сердечная недостаточность, что является признаком неинфекционной этиологии поражения эндокарда. У пациентов с НЭ регургитация 3-4 степени встречается в 2,6 раза реже (20,7 %), чем у пациентов с ИЭ (54,3 %). У пациентов с ИЭ мелкие вегетации встречались в 2,2 раза реже (39,4 %), средние в 3,1 раза чаще (41,5 %), а крупные - в 15,4 раза чаще (19,1 %), чем в группе с НЭ.

2. Наиболее значимыми ТЭО при эндокардитах были ОНМК и ИМ: при НЭ - 23,47 % и 8,64 %; при ИЭ - 7,45 % и 5,32 % случаев, соответственно. Риск развития ОНМК в 3 раза выше в группе неинфекционного эндокардита.

3. У пациентов с эндокардитами неинфекционного и инфекционного генеза значительное повышение суммарной активности матриксных металлопротеиназ-2, -7 в сыворотке крови является более ранним маркером воспаления, чем некоторые другие лабораторные показатели. Повышена частота носительства генотипа AA полиморфизма rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 в группе пациентов с эндокардитами, по сравнению с контрольной группой.

4. С НЭ ассоциированы полиморфизмы: rs6025 (1691 G > A) гена F5, 4а/4Ь гена NOS3, rs1800795 гена IL6, rs1805087 (2756 A > G) гена MTR. С ИЭ ассоциированы полиморфизмы: rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2, rs1805087 (2756 A > G) гена MTR, rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 и rs2476601 (C1858T) гена PTPN22, 4а/4Ь гена NOS3.

5. Полиморфизмы rsll26643 (807 C > T) гена ITGA2 и rs1799889 (-675 5G > 4G) гена PAI-1 (SERPINE1) ассоциированы с развитием ТЭО при НЭ; rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 - при инфекционном.

Степень достоверности

Достоверность результатов настоящей работы основана на использовании современных клинических, биохимических и молекулярно-генетических методов исследования в обследованных группах лиц, применении общепринятых статистических методов анализа. В исследование были включены достаточно большие группы лиц (175 пациентов с эндокардитами, 225 человек в группе сравнения для генетического анализа, 50 условно здоровых лиц для сравнения суммарной активности ММП-2, -7).

В клинических исследованиях мощность (1-в) как правило, выбирается равной 0,8 или 0,9 (мощности 0,8 вполне достаточно). Таким образом, с помощью номограммы Альтмана, после расчета стандартизованной разности и выбора необходимой мощности (0,8) можно рассчитать необходимый объем выборки

[28]. Для расчета объема выборки мощность выбрана равной 0,8; соответсвенно, стандартизованная разность составляет 0,8. С учетом частоты встречаемости ТЭО: удельный вес изучаемого признака в группе пациентов с НЭ составляет 30 %, а в группе пациентов с ИЭ - 70 %. После необходимых вычислений (с оценкой данных по номограмме Алтьмана) получены данные, что объем выборки данного исследования равен 80, при желаемом уровне значимости результатов (p) равном 0,05.

В основе диагностических критериев ИЭ все еще лежат модифицированные критерии Duke, позволяющие разделить пациентов на группы с «Определенным», «Возможным» и «Отвергнутым» диагнозом ИЭ [39; 242]. Ревматологические заболевания диагностировали в соответствии с современными критериями [38]. Для правильной верификации АФС использовались общепринятые международные критерии [226]. Методики обследования, использованные в работе, были стандартизированы для всех участников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неинфекционный и инфекционный эндокардиты: сравнение клинико-гемостазиологических характеристик и полиморфизмов генов-кандидатов»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены: на IV съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2014); межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2015); V международной научно-практической конференции «Наука в современном информационном обществе» (North Charleston, USA, 2015); в постерном докладе -Конгресс ЕОК-17 (Барселона, 2017); также опубликованы в сборниках тезисов: VI Съезде терапевтов Сибири (Новосибирск, 2018); IX Российской (итоговой) научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА-2018», посвященной 100-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР, профессора А. А. Демина (Новосибирск, 2018); VI съезда терапевтов Южного федерального округа (Ростов на Дону, 2019); Всероссийского терапевтического конгресса с международным участием «Боткинские чтения» (Москва, 2021).

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, вытекающие из результатов исследования, применяются в клинической работе в ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 34» и в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины -филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных для публикации материалов кандидатских диссертаций Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, также две статьи, опубликованы в журналах, индексируемых «Scopus».

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 193 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. В диссертации представлены 25 таблиц и 20 рисунков, список литературы представлен 256 источниками, из них 49 отечественных и 207 зарубежных.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования состоял в сборе первичного материала, включая: набор пациентов, клинический осмотр, опрос, подготовку биологического материала к дальнейшему генетическому исследованию, исследование активности ММП; создание базы данных, статистический анализ, обобщение и научная

интерпретация результатов исследования. Для проведения статистической обработки фактического материала использовали статистический пакет 81а18ой81айБйса 17.0 (2012).

В соавторстве написаны и опубликованы все печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез, клиника и дифференциальная диагностика неинфекционного эндокардита

Неинфекционный эндокардит (НЭ) в популяции встречается достаточно редко, и принято считать, что в основном он развивается при кахексии (марантический эндокардит) и при системных заболеваниях (системной красной волчанке (СКВ) и болезни Бехчета) [159; 224], при этом имеются значительные трудности в дифференциальной диагностике с ИЭ.

НЭ впервые был описан в 1888 году E. Zeigler [256] как невоспалительное заболевание эндокарда, морфологическим субстратом которого были «псевдовегетации», обнаруженные на створках клапанов сердца и не содержащие инфекционного агента, а состоящие из тромбоцитов, эритроцитов и фибрина, [193] (рисунок 1). Термин «НЭ» был введен в 1936 году L. Gross и C. Friedberg [109]. С тех пор представления об НЭ не изменились. Патогенез НЭ связан с наложением тромботических масс на аортальном и митральном клапанах сердца при отсутствии бактериальной или иной инфекции [91; 183].

Термин «вегетации», используемый при описании изменений на клапанах при НЭ, по мнению ученых [193], не совсем верен, поскольку «вегетациями» рекомендуют обозначать поражение эндокарда при ИЭ, когда из образований на створках клапанов удается выделить микробный агент [183; 212]. В случае же невоспалительного характера тромботических наложений более корректно использовать термин «псевдовегетации», что подчеркивает именно неинфекционный характер поражения клапанного аппарата сердца, хотя в клинике по-прежнему чаще употребляется старый термин [19; 147].

Ведущий диагностический признак НЭ - выявляемые при ЭхоКГ «вегетации» - рыхлые, неровные, белые или желтовато-коричневые «тромбомассы» (различных размеров) [16], расположенные чаще всего на линии смыкания створок как минимум одного из сердечных клапанов.

А: Неннфекцнонный эндокардит митрального клапана в случае марантического эндокардита. В: Множественные вегетации трнкуспндального клапана в случае НЭ у пациента с гиперкоагуляцней, вызванной злокачественным новообразованием. С: Гистологический срез клапанной вегетации, при НЭ -тромботическая масса лишь слабо прилегает к клапану -«рыхлая» («сходное увеличение, * 10)

Рисунок 1 - Вегетации на клапанном аппарате сердца при неинфекционном эндокардите, гистологическая характеристика

Современная номенклатура эндокардитов отражает нечеткость различий между их отдельными формами, и в качестве клинического диагноза могут встречаться ИЭ, НЭ, эндокардит Либмана-Сакса и эндокардит в рамках первичного антифосфолипидного синдрома (ПАФС), который часто называют «псевдоэндокардитом» [7]. Кроме того, гиперкоагуляционные нарушения по типу НЭ наиболее часто связаны с различными опухолевыми процессами [182; 191], включая рак легких, встречается в 0,1-0,4 % случаев по данным California Cancer Registry [236]. Онкоассоцированная гиперкоагуляция может быть представлена как синдром Труссо: НЭ, мигрирующий поверхностный тромбофлебит, артериальные тромбозы и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [163; 179; 245]. На фоне иммунодефицита (ВИЧ) встречаемость НЭ не велика: из 110 аутопсий умерших пациентов ни у одного не было обнаружено признаков эндокардита [183].

НЭ может развиваться при врожденной тромбофилии вследствие мутаций определенных генов, ответственных за экспрессию факторов свертывания крови, например, при нарушениях в системе гемостаза в случае мутации метилентетрагидрофолатредуктазы [133]. Тромбофилии могут манифестировать в определенных ситуациях: беременность, операция, травма или прием

гормональных препаратов [116].

Нередко приходится проводить дифференциальный диагноз между ИЭ и НЭ при вторичном антифосфолипидном синдроме (ВАФС), развивающемся при СКВ [150]. Эндокардит Либмана-Сакса - неинфекционное повреждение створок клапанов, связанное с аутоиммунными нарушениями, такими как СКВ и ПАФС, часто проявляется неврологической симптоматикой, а именно развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [104; 154]. Формирование НЭ в данном случае связано с образованием антител к эндотелию [228].

Вегетации при эндокардите Либмана-Сакса с развитием регургитации на митральном клапане обнаруживаются у каждого десятого пациента с СКВ и ассоциируются с длительностью и активностью основного заболевания, антителами к кардиолипину и манифестацией ВАФС [12; 156; 174; 218]. Формирование пороков сердца наблюдается только у пациентов с высоким уровнем антифосфолипидных антител [118]. На ЭхоКГ створки клапанов чаще неравномерно утолщены, фиброзированы, однако без дополнительных вегетаций, тромботических наложений и деформации [189] (рисунок 2); определяется уплотнение колец митрального и трикуспидального клапанов с кальцинозом отдельных сегментов (стенок и корня аорты) и/или утолщением пристеночного эндокарда [157]. При ВАФС стенозы клапанов развиваются редко и, в отличие от ревматического стеноза, у пациентов не отмечалось спаивания комиссур, и сужение отверстия обусловливалось большими тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок [40;52].

Две вегетации на митральном клапане: одна размером 6x7 мм расположена в основании рядом с переднебоковой комиссурой (отмечена стрелкой).

Рисунок 2- Данные чреспищеводной эхокардиографии - поражение митрального

клапана при неинфекционном эндокардите

Научное исследование проблемы НЭ при АФС относится к области, требующей междисциплинарного подхода. НЭ развивается приблизительно в 5 -10 % случаев, исследования НЭ ограничены описаниями отдельных клинических наблюдений и серий аутопсий [48; 86; 193; 244]. Истинная распространенность ПАФС и ВАФС в российской популяции неизвестна. Orphanet, информационный ресурс по редким болезням, относит АФС к группе редких заболеваний, что означает развитие данной нозологии не менее чем у 1-2 % популяции, он представляет собой самую распространенную приобретенную аутоиммунную тромбофилию [155; 195].

Дифференцировать ИЭ и НЭ в рамках АФС необходимо потому, что при этой нозологии развиваются венозные и артериальные тромбозы, а также формируется поражение клапанов сердца (чаще развивается изолированный митральный порок либо многоклапанное поражение) с появлением тромботических наложений, неотличимых от массивных вегетаций при ИЭ [74; 85; 111]. При верификации ПАФС целесообразно пользоваться международными диагностическими критериями; необходимо выявление, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критериев [226].

При проведении дифференциальной диагностики эндокардитов необходимо указать на существование атипичных форм ИЭ, протекающего с преимущественным поражением какого-либо одного органа [187]. Различают

следующие «маски» ИЭ: почечная (гломерулонефрит, пиелонефрит, тромбоэмболия почечной артерии, почечная недостаточность); гематологическая (гипохромная анемия); церебральная (ОНМК); легочная (ТЭЛА); кардиальная (ИМ) [227].

Следует учесть, что даже при доминировании какой-либо клинической «маски» у пациентов, как правило, отмечается повышение температуры тела, сопровождающееся ознобами, возможны кожные проявления заболевания, часто удается высеять возбудителя из крови [72]. Большое значение при распозновании ИЭ имеет динамическая аускультативая картина: появление диастолического шума в области аорты или новых шумов в области сердца, которых не было прежде, а также вявление вегетаций по данным ЭхоКГ [95].

Таким образом, распространенность НЭ среди всех эндокардитов оценить крайне сложно. При выявлении вегетаций на клапанном аппарате сердца, но отрицательных результатах бактериологического исследования крови (серологически негативных результатах в трех пробах, выполненных с интервалом семь дней; отрицательный итог классической серологии эндокардита с отрицательной гемокультурой), необходимо проводить онкопоиск и иммунологический скрининг. Известно, что аутоимунные и онкологические заболевания являются наиболее распространенными причинами формирования «стерильных» вегетаций [146].

Основными признаками, отличающими НЭ от ИЭ, являются отрицательная гемокультура, нормотермия, отсутствие ознобов, «входных ворот инфекции» и других признаков ИЭ [224]. Очень важны данные ЭхоКГ, при НЭ обычно выявляются лишь утолщение и уплотнение створок клапана, минимальная степень регургитации, дополнительные эхосигналы от створок и, в отличие от инфекционного поражения эндокарда, не бывает абсцедирования области клапанного кольца; отрывов, разрывов и перфорации створок сердечных клапанов [141].

1.2 Патогенез, клиника и дифференциальная диагностика инфекционного эндокардита

Инфекционный эндокардит (ИЭ) - это инфекционное полипозно-язвенное воспаление эндокарда, сопровождающееся образованием вегетаций на клапанах или подклапанных структурах, с их деструкцией, нарушением функции и развитием сердечной недостаточности [11: 143]. Эхокардиографические признаки поражения сердца при ИЭ представлены массивными вегетациями, выраженной регургитацией, абсцессами миокарда и клапанного кольца, перфорацией и/или отрывом створок сердечных клапанов [131; 168].

ИЭ в течение последних 30 лет становится все более значимой проблемой терапии и кардиологии. Констатируется рост заболеваемости ИЭ, причем даже в экономически благополучных странах. В США и странах Западной Европы заболеваемость ИЭ колеблется от 25 до 93 на 1 млн. населения. Летальность при ИЭ остается высокой (18 - 36%), несмотря на эффективную антибактериальную терапию (АБТ) и методы хирургической коррекции клапанов, достаточно широко используемые в современной практической деятельности [8; 119].

В России заболеваемость населения ИЭ в расчете на 1 млн. составляет 46 человек. [71]. В Новосибирске заболеваемость составляет 150 человек на 1 миллион жителей, частота выявления ИЭ - примерно один случай на 1 -2 тысячи поступлений в стационар. Мужчины болеют ИЭ в 2 раза чаще, чем женщины и более характерный признак - инфекционное поражение эндокарда развивается с вовлечением в патологический процесс интактных клапанов (первичный инфекционный эндокардит - ПИЭ) [16; 35]. Также, не является редким событием поражение патогенными микроорганизмами уже измененных клапанов и подклапанных структур [193] (рисунок 3), в том числе у пациентов с ревматическими пороками сердца, дегенеративными изменениями клапанов, пролапсом митрального клапана (ПМК), искусственными клапанами, так называемый вторичный ИЭ (ВИЭ). [46; 57].

А: Гистологический срез вегетации, состоящей m фибр инозно-геморрагического субстрата с

лейкоцитарной инфильтрацией (исходное увеличение,

X 5).

В: При большем увеличении отчетливо видны бактериальные колонии (исходное увеличение х 20).

Рисунок 3 - Гистологическая картина поражения аортального клапана при

инфекционном эндокардите

В патогенезе острого ИЭ - сепсис с первичной локализацией инфекции на клапанном аппарате, значительно реже - париетально [64]. Представления об иной последовательности событий, то есть сначала сепсис и затем, вторично -поражение клапанов сердца, как правило, вступают в противоречие с реальным течением острого ИЭ [21; 71]. Острый ИЭ манифестирует яркими клиническими проявлениями, обусловленными течением сепсиса, приблизительно через неделю от начала заболевания выявляется не только эндокардит, но и грубые деструктивные изменения одного или нескольких клапанов сердца, требующие проведения незамедлительной хирургической коррекции [142].

В ходе ультразвуковового исследования органов брюшной полости определяются признаки инфекционно-токсического поражения печени и селезенки (гепатит, спленомегалия); почек (косвенные признаки гломерулонефрита (ГН)). ГН наблюдается приблизительно у 20 % пациентов с ИЭ; выявление протеинурии или снижение функции почек встречается редко, только при рутинной оценке [151].

В состав положительной гемокультуры входят золотистый эпидермальный стафилококк, зеленящий стрептококк, энтерококки и/или грибы родов Candida и Aspergillus [15; 69; 96].

Осложнениями ИЭ являются: повреждение клапанов с формированием сердечной недостаточности; абсцессы миокарда - до 20 %, тромбоэмболические

осложнения (ТЭО) - у 15-30 % пациентов, микотические аневризмы сосудов (чаще при подостром - до 15-20 % наблюдений); поражения почек (которые раньше выявлялись почти во всех случаях), а также рецидивирование ИЭ [15].

Перечень заболеваний, с которыми приходится дифференцировать ИЭ на ранних стадиях заболевания, чрезвычайно широк. Наиболее важными являются: лихорадка неясной этиологии (ЛНЭ), ревматоидный артрит (РА) с системными проявлениями, острая ревматическая лихорадка (ОРЛ), СКВ, узелковый полиартериит, неспецифический аортоартериит, ПАФС/ВАФС, инфекционные заболевания, протекающие с лихорадкой, сыпью и спленомегалией (генерализованная форма сальмонеллёза, бруцеллёз), злокачественные новообразования (неходжинские лимфомы, лимфогранулематоз), сепсис и многие другие [77; 163].

Трудности в дифференциальной диагностике между ИЭ и системными заболеваниями соединительной ткани определяются поражением сосудов и развитием панартериита [115; 251]. Примером этого может служить ОРЛ: в рамках системных проявлений, еще характеризуется и формированием сердечных пороков [246]. Проводя дифференциальную диагностику ОРЛ и ИЭ, следует обратить внимание на наличие характерных для ИЭ признаков. В анамнезе имеются указания на медицинские манипуляции, сопровождающиеся бактериемией; ознобы; быстрое прогрессирование порока сердца или быстрое формирование нового порока с преобладанием недостаточности клапана; петехии на коже и слизистых оболочках; спленомегалия; высокие остофазные показатели; обнаружение массивных вегетаций на клапанах при ЭхоКГ; отсутствие эффекта от нестероидных противовоспалительных препаратов [ 166; 241].

Выявить массивные вегетации на створках клапанов сердца порой в этой ситуации затруднительно, однако наличие таких осложнений, как перфорация и абсцедирование створок, несомненно, свидетельствует о наличии ИЭ. Разнообразные клинические и параклинические изменения, такие как выраженный лейкоцитоз, гипохромная анемия, значительное увеличение концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов в

крови, гепатоспленомегалия, тромбоэмболические осложнения, ГН, пневмония, плевриты [193] (рисунок 4), положительная гемокультура, выраженная и стойкая лихорадка, исчезающая только после проведения АБТ, также говорят в пользу ИЭ [9; 89; 134].

А: Воспаление н тромботнчсекне наложения,

вызывающие повреждение папиллярных мышц в

случае инфекционного щцокардита.

В: Инфаркт селезенки, вызванный эмболией

инфицированным тромбом.

С; Несколько абсцессов легкого в .условиях

эмболпшцнп.

Рисунок 4 - Тромбоэмболические осложнения инфекционного эндокардита

Среди заболеваний соединительной ткани, с которыми необходимо проводить дифференциальный диагноз ИЭ, важное место занимает РА с системными проявлениями. Для РА характерно развитие эрозивно-деструктивных поражений суставов и поражение сердца по типу эндокардита (в 50-60 % случаев) [185]. Для подострого ИЭ также характерно развитие иммуннокомплексной патологии с вовлечением опорно-двигательного аппарата (в 23-60 % случаев) и развитием артралгий, артритов, тендинитов и энтезопатий. В 40-50 % случаев клиническое течение РА проявляется гектической лихорадкой, эндокардитом и сложными нарушениями сердечного ритма [191; 232].

Большое значение в постановке диагноза системного васкулита имеет биопсия кожно-мышечного лоскута с обнаружением в биоптатах воспалительно-инфильтративных и некробиотических изменений эндотелия сосудов [120]. При дифференциальной диагностике используют диагностические критерии нозологических форм системных васкулитов - отсутствие бактериемии, высокая эффективность глюкокортикоидной терапии и неэффективность антибактериальной терапии (в отличие от ИЭ) [45; 121].

Определенные трудности могут возникать при дифференциальной диагностике ИЭ и неспецифического аортоартериита (болезни Такаясу), протекающего с формированием аортальной недостаточности, обусловленной дилатацией аорты; при этом недостаточность аортального клапана не сопровождается образованием вегетации на аортальном клапане, что визуализируется при ЭхоКГ[171; 234].

В пользу СКВ свидетельствуют отсутствие выраженной клапанной деструкции и регургитации, наличие отрицательной гемокультуры и положительного эффекта от применения глюкокортикостероидов и цитостатиков [18]. Одним из самых частых клинических вариаций ВАФС является поражение клапанного аппарата сердца - до 88 % всех случаев [36; 178]. Однако при ИЭ чаще развивается деструктивная пневмония, а при СКВ - сосудистые поражения лёгких в виде пульмонитов [199].

Достаточно сложна дифференциальная диагностика ИЭ со злокачественными новообразованиями, особенно у людей пожилого возраста [188; 200; 202]. Гектическая лихорадка часто отмечается при гипернефроме, опухолях толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря [184].

В то же время у пожилых людей, как следствие хронической ишемической болезни сердца, нередко встречается грубый систолический шум митральной регургитации или, при аускультации, выявляется протодиастолический шум аортальной регургитации на фоне атеросклеротического поражения аортального клапана. В подобных ситуациях, особенно у пациентов с анемическим синдромом и ускорением СОЭ, прежде чем остановиться на диагнозе ИЭ, необходимо исключить опухолевый процесс [35; 248]. Для подтверждения ИЭ у пациента должны наблюдаться 2 «больших» критерия, либо один «большой» и три «малых», либо все пять «малых» критериев Duke. В этом случае назначение специфического лечения возможно без проведения дальнейших диагностических тестов [17; 71].

Значительные трудности представляет дифференциальная диагностика ИЭ и других заболеваний инфекционной и аутоиммунной природы, а также

опухолевых процессов. Признаки поражения почек при ИЭ повышают вероятность развития других системных проявлений, включая прогностически значимые, что позволяет рассматривать поражение почек как важный маркер неблагоприятного течения ИЭ. В целом, диагноз ИЭ, как и диагноз НЭ, особенно у пожилых людей, требует исключения опухолевого процесса с помощью соответствующих современных диагностических методов [129]. Риск развития ИЭ при наличии опухолей достаточно высок, поскольку пациенты в рамках верификации онкологического процесса часто подвергаются инвазивным процедурам диагностики [201].

1.3. Нарушения системы гемостаза и тромбоэмболические осложнения при эндокардитах

Исследование коагулограммы является рутинным и одновременно высокоинформативным лабораторным методом оценки состояния системы гемостаза [81]. Особо показательны скрининговые тесты: оценка количества тромбоцитов, активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ или АПТВ), фибриноген, тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время, с представлением результатов в процентах и/или в виде международного нормализованного отношения (МНО) [140].

Микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности активируют тромбоцитарное звено системы гемостаза. Бактериальные эндотоксины могут способствовать запуску внутреннего механизма свертывания крови, действуя на XII плазменный фактор, а также напрямую активировать протромбин, переводя его в тромбин [113]. В результате контакта крови с поврежденным эндотелием сосудов возникает дисбаланс между тканевым активатором плазминогена и его ингибиторами - происходит экспрессия в кровь тканевого фактора (ТФ), (рисунок 5). Поступление ТФ в кровь сопряжено с усилением внешнего механизма свертывания крови [149].

Рисунок 5 - Внутренний и внешний пути активации системы гемостаза

Протеин С (ПС) - важнейший компонент антикоагулянтной системы. ПС синтезируется в печени и циркулирует в крови в неактивном виде. Активации (тромбин-зависимый механизм) ПС обусловлена присутствием кофактора (протеина S) и сопровождается частичным разрушением активированных плазменных факторов Уа и УШа, тем самым сдерживая процесс свертывания крови [26; 221].

Антитромбин 3 (АТ 3)- один из белков плазмы, который инактивирует тромбин и сдерживаеткоагуляцию, локализуя процессы свертывания крови только в месте повреждения [163]. Кроме этого, почти во всех случаях подострого ИЭ выявляется гиперагрегация тромбоцитов. Повышение уровня фибриногена как одного из «белков острой фазы» может приводить к развитию дисбаланса в сложной системе свертывания крови [27].

Повышение уровня фибриногена (гиперфибриногенемия) при ИЭ обусловлено проявлением воспалительной острофазной реакции, это не ведет к развитию гиперкоагуляционного синдрома, хотя и является одной из основных причин развития гипервискозности плазмы крови у этих пациентов [192]. При

этом сочетание повышенной вязкости плазмы крови и пониженного гематокрита способствует тому, что вязкость цельной крови не достигает патологических значений. Выраженное угнетение фибринолиза при ИЭ, скорее всего, связано с возникающими иммунными нарушениями и появлением в крови различных пептидов, ингибирующих этот процесс. Этим же и применением массивных доз антибиотиков объясняется снижение функциональной активности тромбоцитов. Определение количества тромбоцитов периферической крови является неотъемлемой частью исследования системы гемостаза [181].

При НЭ наблюдаются гипофибриногенемия, тромбоцитопения, снижение концентрации V, VIII и XIII факторов свертывания крови, РМФК, антитромбина III (АТ-3), удлинение ПВ, криофибриногенемия, а также повышение активности тромбоцитов и усиление фибринолиза [110] (рисунок 6). По другим данным, характерно скорее повышение фактора VIII, фибриногена и фактора Виллебранда [152].

Рисунок 6 - Участие факторов системы гемостаза в формировании тромботического наложения в месте повреждения эндотелия

Гиперкоагуляция (тромбофилия, протромботическое состояние) является патологическим состоянием, увеличивающим риск тромбоза. Гиперкоагуляция вызванная онкологическим заболеванием связана с активацией системы гемостаза

опухолевыми клетками: выделением веществ с прокоагулянтной и фибринолитической активностью, гемодинамическими нарушениями и другими причинами [123].

Связь с нарушениями в коагуляционном каскаде провоцирует задержку лечения и прогноз выживания пациентов с опухолевыми заболеваниями [54; 236; 237]. Однако НЭ и ТЭО с поражением коронарных и/или церебральных артерий не были хорошо изучены; в большинстве случаев были установлены после подтверждения злокачественного процесса [186].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бахарева Юлия Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация генов, кодирующих белки гемостаза, с параметрами периферического гемостаза и предрасположенностью к атеротромбозам у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Г. И. Лифшиц, С. Т. Данилкина, Е. В. Гуськова [и др.] - DOI https://doi.org/10.15829/1728-8800-2011-4-90-95. - Текст : электронный // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 4. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-genov-kodiruyuschih-belki-gemostaza-s-parametrami-perifericheskogo-gemostaza-i-predraspolozhennostyu-k-aterotrombozam-u (дата обращения: 21.02.2021).

2. Бабич, П. Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация / П. Н. Бабич, А. В. Чубенко, С. Н. Лапач // Украинский медицинский журнал. - 2005. -Т. 2, № 46. - С. 113-119.

3. Баркаган, З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. - М: Ньюдиамед, 2008 - 292 с.

4. Биологические маркеры в стратификации риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: настоящее и будущее / В. Л. Останко, Т. П. Калачева, Е. В. Калюжина [и др.]. - Текст : электронный // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - Т. 17, № 4. - URL : https://doi.org/10.20538/1682-0363-2018-4-264-280 (дата обращения: 30.08.2021).

5. Вавилова, Т. В. Лабораторные исследования системы гемостаза в поиске причин тромбоэмболических осложнений / Т. В. Вавилова // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18, № 3. - С. 146-155.

6. Вейр, Б. С. Анализ генетических данных / Б.С. Бейр. - М. : Мир, 1995. - 399 с.

7. Виноградова, Т. Л. Инфекционный и неинфекционный эндокардиты: современное состояние вопроса / Т. Л. Виноградова // Вестник РГМУ.- 2010 -№ 6. - С. 8-14.

8. Виноградова, Т. Л. Инфекционный эндокардит: современное течение / Т. Л. Виноградова. - Текст : электронный // Клиницист. - 2011. -№ 3. - С. 4-9. -URL : https://klinitsist.abvpress.ru/Klin/article/view/93 (дата обращения : 18.08.2021).

9. Внутренние болезни / под ред. Н. А. Мухина, В. С. Моисеева, А. И. Мартынова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 1264 с. - URL : http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970414217.html (дата обращения: 30.08.2021) - Текст : электронный

10. Демин, А. А. Поражение сердечно-сосудистой системы при антифосфолипидном синдроме с небактериальным тромботическим эндокардитом / А. А. Демин, Н. Н. Чапаева, М. А. Трифонова // Терапевтический архив. - 2008. - № 8. - С. 51-53

11. Демин, А. А. Инфекционный эндокардит / А. А. Демин // Кардиология: национальное руководство / Под ред. Е. В. Шляхто. - Москва, 2015. - С. 605-622.

12. Демин, А. А. Сочетание эндокардита Либмана-Сакса и инфекционного эндокардита / А. А. Демин, Н. Н. Чапаева // Клиническая медицина. - 2002. - № 3. С. 28-32.

13. Инструментальные и лабораторные методы в выявлении нестабильных атеросклеротических бляшек / Д. Н. Нозадзе, О. С. Бурмистенко,

A. Е. Семенова [и др.]. - Текст : электронный // Атеросклероз и дислипидемии. -2013. - № 3. - С. 4-10. - URL : https://cyberleninka.ru/article/n/instrumentalnye-i-laboratornye-metody-v-vyyavlenii-nestabilnyh-ateroskleroticheskih-blyashek/viewerт (дата обращения: 30.08.2021).

14. Инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов: обзор /

B. А. Карпин, Б. Т. Зульфигарова, Щ. И. Шувалова [и др.] - Текст : электронный // Актуальные проблемы современной науки. - 2015. -URL :http://naukarus.com/infektsionnyy-endokardit-u-vnutrivennyh-narkomanov-obzor(дата обращения : 18.08.2021).

15. Инфекционный эндокардит: значение молекулярно-биологических методов в этиологической диагностике / Е. О. Котова, Э. А. Домонова,

Ю. Л. Караулова [и др.] - DOI 10.17116/terarkh2016881162-67. - Текст : электронный // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 11. - С. 62-67. - URL : https://elibrary.ru/item.asp?id=27511550 (дата обращения : 21.02.2021).

16. Кардиология : национальное руководство / под ред. Е. В. Шляхто -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 800 с.

17. Коваленко, В. Н. Руководство по кардиологии / В. Н. Коваленко.-Киев : Морион, 2008. - 32.97 МБ. - URL : https://kingmed.info/knigi/Kardiologiya/book_838/Rukovodstvo_po_kardiologii_-Kovalenko_VN-2008-pdf.(дата обращения : 18.08.2021). - Текст : электронный.

18. Козловская, Н. Л. Системная красная волчанка / Н. Л. Козловская, Е. В. Захарова // Нефрология: национальное руководство. Краткое издание / гл. ред. Н. А. Мухин - Москва, 2014. - С. 269-287.

19. Корытников, К. И. К дифференциальной диагностике неинфекционного эндокардита /К. И. Корытников, В. М. Панченко // Клиническая медицина - 1997.- № 11.- С. 61-63.

20. Кох, Н. В. Генетические аспекты в этиологии и фармакотерапии артериальной гипертонии / Н. В. Кох, Г. И. Лифшиц // Справочник заведующего КДЛ. - 2015. - № 5. - С. 13-21.

21. Лобзин, Ю. В. Клинические маски инфекционного эндокардита / Ю. В. Лобзин, А. С. Левина. - Журнал инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 2. - С. 1420.

22. Мамаев, А. Н. Практическая гемостазиология: руководство для врачей. - М : Практическая медицина, 2014. - 240 с.

23. Матриксная металлопротеаза 9 и ремоделирование при инфаркте миокарда / М. Г. Шурыгин, И. А. Шурыгина, Н. Н. Дремина, О. В. Каня. - Текст : электронный // Acta Biomedica Scientifica. - 2013. - № 2 - URL: https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/1544 (дата обращения: 30.08.2021).

24. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина,

Т. В. Замечник, И. А. Фастова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18, № 2. - С. 86-87.

25. Минаев, В. Н. Синдром соединительнотканной дисплазии. Новый взгляд на старые болезни / В. Н. Минаев, Ю. П. Успенский // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2011. - № 11(55). - С. 19-37.

26. Момот, А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико -лабораторной диагностики / А. П. Момот. - СПб. : ФормаТ, 2006. - 220 с.

27. Момот, А. П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А. П. Момот. - DOI 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48. - Текст : электронный // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 3648. - URL : https://journal.nodgo.org/jour/article/view/77?locale=ru_RU (дата обращения : 21.02.2021).

28. Наркевич, А. Н. Настольная книга автора медицинской диссертации: пособие / А. Н. Наркевич, К. А. Виноградов. - М. : Инфра-М, 2019. - 454 с.

29. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение: Российские рекомендации (I пересмотр) / Э. Г. Малев, Г. А. Березовская, Н. Н. Парфенова [и др.]. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2013. - Т. 18, № 1. - С. 1-32. - URL : https://www.dzhmao.ru/spez/RKO/recom2012_soedTkani.pdf (дата обращения: 30.08.2021) - Текст : электронный.

30. Неблагоприятные варианты генов метаболизма фолатов у пациентов с острым коронарным синдромом при необструктивном коронарном атеросклерозе / В. В. Рябов, С. Б. Гомбоева, Ю. Г. Лугачева [и др.]. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 10. - С. 33-42. - URL: https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/2711 (дата обращения: 30.08.2021).

31. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 720 с.

32. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 в развитии хронической сердечной недостаточности / А. Т. Тепляков, Е. Н. Березикова, С. Н. Шилов [и др.] - DOI: 10.17116/terarkh20158748-12. - Текст

: электронный // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 4. - URL: https://doi.org/10.17116/terarkh20158748-12 (дата обращения: 30.08.2021).

33. Полиморфизм генов белков, связанных с функцией эндотелия, у пациентов с инфекционным эндокардитом / А. В. Понасенко, А. В. Цепокина,

A. Г. Кутихин, Ю. А. Кудрявцева. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 10 - URL: https ://russjcardiol.elpub.ru/j our/article/view/2955 ?locale=ru_RU (дата обращения: 30.08.2021).

34. Полонская, Я. В. Металлопротеиназы и атеросклероз / Я. В. Полонская, Ю. И. Рагино // Атеросклероз. - 2017. - Т. 13, № 3. - С. 50-55.

35. Поляков, В. П. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения) / В. П. Поляков, Е. Н. Николаевский, Г. А. Пичко. - Самара, 2010. - 355 с.

36. Поражение сердца у больных системной красной волчанкой / О. А. Ключников, В. И. Мазуров, Т. И. Макеева, П. Вильбурн. // Российский семейный врач.- 2006.- № 10. - С.41-43.

37. Потеряева, О. Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / О. Н. Потеряева. - Текст : электронный // Медицина и образование в Сибири: электронное научное издание. - 2010. - № 5. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/matriksnye-metalloproteinazy-stroenie-regulyatsiya-rol-v-razvitii-patologicheskih-sostoyaniy-obzor-literatury/viewer (дата обращения: 30.08.2021).

38. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова,

B. А. Насоновой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 720 с.

39. Рекомендации ESC поведению больных с инфекционным эндокардитом 2015 / [Рабочая группа по ведению инфекционного эндокардита Европейского общества кардиологов (ESC)]. - DOI 10.15829/1560-4071-2016-5-65116. - Текст : электронный // Российский кардиологический журнал. - 2016. -№ 5. - С. 65-116.

40. Решетняк, Т. М. Антифосфолипидный синдром: современное состояние и задачи на будущее / Т. М. Решетняк - Текст : электронный // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51, № 1. - С. 11-14. - URL: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1194 (дата обращения: 30.08.2021).

41. Роль молекулярно-генетических факторов в риске развития острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей / Д. Н. Ровенских, В. Н. Максимов, Н. П. Татарникова [и др.]. - Текст : электронный // Бюллетень СО РАМН. - 2012. - № 4. - С. 90-94. - URL: http://sibmed.net/article.php?lang=rus&id_article=239 (дата обращения: 30.08.2021).

42. Сибирева, О. Частота полиморфизма С677Т гена MTHFR при хроническом заболевании почек / О. Сибирева, Е. Калюжина, В. Калюжин. - DOI: 10.29296/25877305-2019-05-03. - Текст : электронный // Врач. - 2019. - № 5. -С. 15-19 - URL: https://doi.org/10.29296/25877305-2019-05-03 (дата обращения: 30.08.2021).

43. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактантов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская [и др.]. - Текст : электронный // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. -С. 23-28. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/soderzhanie-provospalitelnyh-tsitokinov-hemoattraktanov-i-destruktivnyh-metalloproteinaz-v-raznyh-tipah-nestabilnyh/viewer (дата обращения: 30.08.2021).

44. Сошитова, Н. П. Использование глобальных методов оценки состояния гемостаза при сепсисе / Н. П. Сошитова, М. А. Пантелеев, Ф. И. Атауллаханов // Проблемы клинической медицины. - 2012.- № 1. - С. 2735.

45. Тромбоз легочной артерии: ревматологические аспекты проблемы / Т. Н. Сентякова, А. А. Демин, Д. А. Углова, Е. С. Гричанова // Съезд терапевтов Сибири, 6-й : сборник тезисов (Новосибирск, 4-5 окт. 2018 г.) /Российское научное медицинское общество терапевтов; Министерство здравоохранения РФ;

Российская академия наук [и др.] - Новосибирск : ООО КСТ Интерфорум, 2018. -С. 73.

46. Тюрин, В. П. Инфекционные эндокардиты: руководство / В. П. Тюрин; под ред. Ю.Л. Шевченко. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 368 с.

47. Тюрин, В. П. Факторы риска развития эмболий и тромбозов при инфекционном эндокардите и пути их снижения / В. П. Тюрин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 522. - С. 372-373.

48. Чапаева, H. H. Состояние системы гемостаза в семьях больных антифосфолипидным синдромом / Н. Н. Чапаева, М. А. Трифонова, А. А. Громов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 7.- С. 51-55

49. Чапаева, Н. Н. Современные представления об антифосфолипидном синдроме : учебное пособие / Н. Н. Чапаева, А. А. Демин, И. О. Маринкин. -Новосибирск : ИПЦ НГМУ, 2019. - 125 с.

50. Coronary embolism: a systematic review / M. J. Lacey, S. Raza, H. Rehman [et al.]. - DOI 10.1016/j.carrev.2019.05.012. - Text : electronic // Cardiovasc Revasc Med. - 2019. - Vol. 21. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31178350 (date of access : 17.06.2021).

51. Long-term Outcome of Neurological Complications after Infective Endocarditis / C. C. Chen, V. C. Wu, C. H. Chang [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-020-60995-3. - Text : electronic // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, Issue 1. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32132599/ (date of access : 28.06.2021).

52. A case of aortic and mitral valve involvement in granulomatosis with polyangiitis / O. Espitia, L. Droy, S. Pattier [et al.] -DOI 10.1016/j.carpath.2014.07.007. - Text : electronic // Cardiovasc Pathol. - 2014. -Vol. 23, Issue 6. - P. 363-365. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194969/ (date of access : 28.06.2021).

53. A case of non-infective endocarditis accompanied by multiple cerebral infarctions and severe mitral regurgitation as initial presentation of primary

antiphospholipid syndrome / K. Dokuni, K. Matsumoto, H Tanaka. [et al.] // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. - 2015. - Vol. 16, Issue 5. - P 572.

54. A first described case of cancer-associated non-bacterial thrombotic endocarditis in the era of direct oral anticoagulants / F. Mantovani, A. Navazio, A. Barbieri, G. Boriani. - DOI 10.1016/j.thromres.2016.11.016. - Text : electronic // Thromb Res. - 2017. - Vol.149. - P. 45-47. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27888769/ (date of access : 17.06.2021).

55. A missense mutation G109R in the PROC gene associated with type I protein C deficiency in a young Polish man with acute myocardial infarction / E. Wypasek, O. Pankiw-Bembenek, D. P. Potaczek [et al.] // Int J Cardiol. - 2013. -Vol. 161, Issue 1. - P. 146-148.

56. A prospective evaluation of an angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease / K. Lindpaintner, M. A. Pfeffer, R. Kreutz [et al.]. - DOI 10.1056/NEJM199503163321103. - Text : electronic // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 332. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7854377/ (date of access : 17.06.2021).

57. Age, creatinine, and ejection fraction (ACEF) score: a simple risk-stratified method for infective endocarditis / X. B. Wei, Z. Su, Y. H. Liu [et al.]. -DOI 10.1093/qjmed/hcz191. - Text : electronic // QJM. - 2019. - Vol. 112, Issue 12. -P. 885. - URL : https://academic.oup.com/qjmed/article-abstract/112/12/900/5540325?redirectedFrom=fulltext (date of access : 27.05.2021).

58. Alberici, F. Genetic aspects of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / F. Alberici, D. Martorana, A. Vaglio. - DOI 10.1093/ndt/gfu386. - Text : electronic // Nephrol Dial Transplant. - 2015. - Suppl 1. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25523449/ (date of access : 28.06.2021).

59. Anti-protein C antibodies are associated with resistance to endogenous protein C activation and a severe thrombotic phenotype in antiphospholipid syndrome / D. R. Arachchillage, M. Efthymiou, I. J. Mackie [et al.]. - DOI 10.1111/jth.12722. -Text : electronic // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12, Issue 11. - P. 1801-1809. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196808/ (date of access : 28.06.2021).

60. Association analysis of genetic polymorphisms of factor V, factor VII and fibrinogen ? chain genes with human abdominal aortic aneurysm / K. Oszajca, K. Wronski, G. Janiszewska [et al.] // Exp Ther Med. - 2012. - Vol. 4, Issue 3. - P. 514-518.

61. Association between methylene tetrahydrofolate reductase polymorphisms and risk of ischemic stroke / M. Mazdeh, M. Khazaie, M. D. Omrani [et al.]. -DOI 10.1080/00207454.2020.1733554. - Text : electronic // Int J Neurosci. - 2021. -Vol. 131, Issue 1. - URL : https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00207454.2020.1733554?journalCode=in es20 (date of access : 17.06.2021).

62. Association between NOS3 G894T, T-786C and 4a/4b Variants and Coronary Artery Diseases in Iranian Population / H. R. Joshaghani, A. Salehi, E. Samadian [et al.] // Iran J Public Health. - 2018. - Vol. 47, Issue 12. - P. 1891-1898.

63. Association between TNF, IL1B, IL6, IL10 and IFNG polymorphisms and recurrent miscarriage: a case control study / J. Ma, X. Zhang, G. He, C. Yang. -DOI 10.1186/s12958-017-0300-3. - Text : electronic // Reprod Biol Endocrinol. - 2017.

- URL : https://rbej.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12958-017-0300-3 (date of access : 17.06.2021).

64. Association between treatment duration and mortality or relapse in adult patients with Staphylococcus aureus bacteraemia: a retrospective cohort study / M. Abbas, A. Rossel, M. E. de Kraker [et al.]. - DOI 10.1016/j.cmi.2019.07.019. - Text : electronic // Clin Microbiol Infect. - 2019. - Vol. 26, Issue 5. - P. 626-631. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31357013/ (date of access : 28.04.2021).

65. Association of Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion Polymorphism with the Risk of Atherosclerosis / M. M. Xia, M. Wang, H. Jiang [et al.].

- DOI 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.02.012. - Text : electronic // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2019. - Vol. 28, Issue 6. - P. 1732-1743. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878369/ (date of access : 27.05.2021).

66. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction / W. Hmimech, H. H. Idrissi, B. Diakite [et al.] // Biomed Rep. - 2016. - Vol. 5, Issue 3. - P. 361-366.

67. Association of multiple genetic variants with the extension and severity of coronary artery disease / S. C. P. M. Fischer, S. P. Pinto, L. C. do A. S. Lins, H. T. Bianco [et al.] - DOI 10.5935/abc.20170177. - Text : electronic // Arq Bras Cardiol. - 2018. - Vol. 110, Issue 1. - P. 16-23. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29412239/ (date of access : 28.06.2021

68. Braunwald E., Bonow R.O. Braunwald's heart disease: a textbook ofcardiovascular medicine / E. Braunwald, R. O. Bonow. - 9th ed. - Philadelphia: Saunders, 2012. - 1337 p.

69. Candida endocarditis: systematic literature review from 1997 to 2014 and analysis of 29 cases from the Italian Study of Endocarditis / S. Giuliano, M. Guastalegname, A. Russo [et al.]. - DOI 10.1080/14787210.2017.1372749. - Text : electronic // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2017. - Vol. 15, Issue 9. - P. 807-818. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28903607/ (date of access : 28.06.2021).

70. Cate H. T. Thrombin generation in clinical conditions / H. T. Cate -DOI 10.1016/j.thromres.2011.10.017. - Text : electronic // Thromb Res. - 2012. -Vol. 129, Issue 3. - P. 367-370. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22079443/ (date of access : 28.06.2021).

71. Challenges in Infective Endocarditis / T. J. Cahill, L. M. Baddour, G. Habib [et al.]. - DOI 10.1016/j.jacc.2016.10.066. - Text : electronic // J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 69, Issue 3. - P. 325-344. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28104075/ (date of access : 28.06.2021).

72. Changes in hemostasis parameters in nonfatal methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteremia complicated by endocarditis or thromboembolic events: a prospective gender-age adjusted cohort study / E. Forsblom, A. Lepäntalo, U. Wartiovaara-Kautto [et al.]. - DOI 10.1111/apm.12955. - Text : electronic // APMIS. - 2019 - Vol. 127, Issue 7. - P. 515-528. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31009118/ (date of access : 28.06.2021).

73. Characterization, epidemiological profile and risk factors for clinical outcome of infective endocarditis from a tertiary care centre in Turkey / H. Zencirkiran Agus, S. Kahraman, C. Arslan [et al.]. - DOI 10.1080/23744235.2019.1646431. - Text : electronic // Infect Dis (Lond). - 2019. - Vol. 51, Issue 10. - P. 738-744. - URL : https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/23744235.2019.1646431 ?journalCode=in fd20 (date of access : 27.05.2021).

74. Chighizola, C. B. Treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome: the rationale of current management - an insight into future approaches / C. B. Chighizola, T. Ubiali, P. L. Meroni. - DOI 10.1155/2015/951424. - Text : electronic // J Immunol Res. - 2015. - Vol. 2015. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26075289/ (date of access : 28.06.2021).

75. Circulating matrix metalloproteinases in infective endocarditis: a possible marker of the embolic risk / F. Thuny, G. Habib, Y. Le Dolley [et al.]. -DOI 10.1371/journal.pone.0018830. - Text : electronic // PLoS One. - 2011. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21533198/ (date of access : 17.06.2021).

76. Classification of Ischemic Stroke / D. Toni, R. L. Sacco, M. Brainin, J. P. Mohr // Stroke: pathophysiology, diagnosis, and management / J. P. Mohr, P. A. Wolf, M. H. Moskowitz [et al.]. - 5th ed. - Philadelphia : Elsevier Saunders, 2011. - P. 293-306.

77. Clinical characteristics of heart involvement in chinese patients with Takayasu arteritis / J. Li, H. Li, F. Sun [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.161514. - Text : electronic // J Rheumatol. - 2017. - Vol. 44, Issue 12. - URL : https://www.jrheum.org/content/44/12/1867 (date of access : 17.06.2021).

78. Complete genome sequencing of Enterococcus faecalis strains suggests a role of Ebp deletions in infective endocarditis relapses / G. Royer, E. Melloul, L. Roisin [et al.]. - DOI 10.1016/j.cmi.2019.07.006. - Text : electronic // Clin Microbiol Infect. -2019. - Vol. 25, Issue 12. - P. 1565-1567. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31306792/ (date of access : 17.06.2021).

79. Congenital MTHFR deficiency causing early-onset cerebral stroke in a case homozygous for MTHFR thermolabile variant / S. J. Kim, B. H. Lee, Y. M. Kim

[et al.]. - DOI 10.1007/s11011-013-9398-y. - Text : electronic // Metab Brain Dis. -2013. - Vol. 28, Issue 3. - P. 519-522. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23526309/ (date of access : 17.06.2021).

80. CTLA-4 +49 G/A Polymorphism confers autoimmune disease risk: an updated meta-analysis / K. Wang, Q. Zhu, Y. Lu [et al.] // Genet Test Mol Biomarkers.

- 2017. - Vol. 21, Issue 4. - P. 222-227.

81. Deciphering the coagulation profile through the dynamics of thrombin activity / R. M. W. de Laat-Kremers, Q. Yan, M. Ninivaggi [et al.]. -DOI 10.1038/s41598-020-69415-y. - Text : electronic // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, Issue 1. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32719370/ (date of access : 28.06.2021).

82. Deryugina, E. I. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions / E. I. Deryugina, J. P. Quigley. - DOI 10.1016/j.bbamcr.2009.09.017. - Text : electronic // Biochim. Biophys. Actas. - 2010. - Vol. 1803, Issue 1. - P. 103-120. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19800930/ (date of access : 28.06.2021).

83. Desch, K. C. Regulation of plasma von Willebrand factor / K. C. Desch. -DOI 10.12688/f1000research.13056.1. - Text : electronic // F1000Res. - 2018. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29416854/ (date of access : 28.06.2021).

84. Deschamps, A. M. Disruptions and detours in the myocardial matrix highway and heart failure / A. M. Deschamps, F. G. Spinale. - DOI 10.1007/s11897-005-0002-6. - Text : electronic // Current heart failure reports. - 2005. - Vol. 2, Issue 1.

- P. 10-17. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036046/ (date of access : 28.06.2021).

85. Diagnosis and therapy of antiphospholipid syndrome / V. Pengo, G. Denas, S. J. Padayattil [et al.] // Pol Arch Med Wewn. - 2015. - Vol. 126, N 9. - P. 672-677.

86. Diffuse alveolar haemorrhage and Libman-Sacks endocarditis: a rare presentation of antiphospholipid syndrome / B. Bielski, N. H. Shah, D. Westerveld, C. Stalvey. - DOI 10.1136/bcr-2017-223728.- Text : electronic // BMJ Case Rep. -

2018. - URL : https://casereports.bmj.com/content/2018/bcr-2017-223728 (date of access : 28.06.2021).

87. Dumitru, M. L. Logical connectives modulate attention to simulations evoked by the constituents they link together / M. L. Dumitru, G. H. Joergensen -DOI 10.3389/fpsyg.2018.01358. - Text : electronic // Front Psychol. - 2018. Issue 3. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30123164/ (date of access : 28.06.2021).

88. Effect of nitric oxide reduction on arterial thrombosis / D. Costa, G. Benincasa, R. Lucchese [et al.]. - DOI 10.1080/14017431.2019.1581943. - Text : electronic // Scand Cardiovasc J. - 2019. - Vol. 53, Issue 1. - P. 1-8. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30741027/ (date of access : 28.06.2021).

89. Efficacy of a standardized computer-based training curriculum to teach echocardiographic identification of rheumatic heart disease to nonexpert users / A. Beaton, B. R. Nascimento, A. C. Diamantino [et al.]. -DOI 10.1016/j.amjcard.2016.03.006. - Text : electronic // Am J Cardiol. - 2016. -Vol. 117, Issue 11. - P. 1783-1789. - URL :

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27084054/ (date of access : 28.06.2021).

90. Elboudwarej, O. Diagnosis of an aortic valvular lesion. Non-bacterial thrombotic endocarditis (NBTE) / O. Elboudwarej, J. Wei, R. Siegel. -DOI 10.1136/heartjnl-2014-306723. - Text : electronic // Heart. - 2015. - Vol. 101, Issue 9. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25586154/ (date of access : 28.06.2021).

91. El-Shami, K. Nonbacterial thrombotic endocarditis in cancer patients: pathogenesis, diagnosis, and treatment / K. el-Shami, E. Griffiths, M. Streiff. - DOI 10.1634/theoncologist.12-5-518. - Text : electronic // Oncologist. - 2007. - Vol. 12, Issue 5. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17522239/ (date of access : 28.06.2021).

92. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran / S. Salimi, M. Firoozrai, I. Nourmohammadi [et al.] // Indian J Med Res. - 2006. - Vol. 124, Issue 6. - P. 683688.

93. Epidemiology and outcomes of non-HACEK infective endocarditis in the southeast United States / M. P. Veve, E. D. McCurry, G. E. Cooksey, M. A. Shorman // PLoS One. - 2020. - URL : https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0230199 (date of access : 27.05.2021).

94. Epigenetic determinants of cardiovascular gene expression: vascular endothelium / H. S. Man, M. S. Yan, J. J. Lee, P. A. Marsden // Epigenomics. - 2016. -Vol. 8, N 7. - P. 959-979.

95. European society of cardiology guidelines for the management of infective endocarditis (partim 1) / A. Iovino, S. Marchetta, R. Dulgheru [et al.] // Rev Med Liege.

- 2016. - Vol. 71, Issue 6. - P. 281-286.

96. Evaluation of direct 16S rRNA PCR from clinical samples for bacterial detection in normally sterile body sites / S. Satilmis, N. Ulger Toprak, C. Ilgin, G. Soyletir. - DOI 10.3855/jidc.11732. - Text : electronic // J Infect Dev Ctries. - 2019.

- Vol. 13, N 11. - P. 978-983. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32087069/ (date of access : 17.06.2021).

97. Expression of angiogenesis associated matrix metalloproteinases and extracellular matrix proteins in cerebral vascular malformations / A. Bicer, B. Guclu, A. Ozkan [et al.]. - DOI 10.1016/j.jocn.2009.06.008.- Text : electronic // J. Clin. Neurosci. - 2010. - Vol. 17, Issue 2. - P. 232-236. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036554/ (date of access : 28.06.2021).

98. Expression of osteopontin, matrix metalloproteinase-2 and -9 proteins in vascular instability in brain arteriovenous malformation / L. Anbarasen, J. Lim, R. Rajandram [et al.]. - DOI 10.7717/peerj.7058. - Text : electronic // PeerJ. - 2019. -Vol. 7. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31275742/ (date of access : 28.06.2021).

99. Falahati, A. Association of ACE gene polymorphism with cardiovascular determinants of trained and untrained Iranian men / A. Falahati, H. Arazi. -DOI 10.1186/s41021-019-0126-7. - Text : electronic // Genes Environ. - 2019. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30988833/ (date of access : 28.06.2021).

100. Fatal intracranial hemorrhage after intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke associated with cancer-related nonbacterial thrombotic endocarditis / T. Yagi, K. Takahashi, M. Tanikawa [et al.]. -DOI 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.04.004. - Text : electronic // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2014. - Vol. 23, Issue 8. - P. 413-416. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25126699/ (date of access : 27.05.2021).

101. Fay, W. P. Homocysteine and thrombosis: guilt by association? / W. P Fay. - DOI 10.1182/blood-2012-01-401513. - Text : electronic // Blood. - 2012. - Vol. 119, Issue 13. - P. 2977-2978. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22461473/ (date of access : 28.06.2021).

102. FBN1 gene mutation characteristics and clinical features for the prediction of mitral valve disease progression / K. Kühne, B. Keyser, E. F. Groene [et al.]. -DOI 10.1016/j.ijcard.2012.10.044. - Text : electronic // Int J Cardiol. - 2013. -Vol. 168. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23176764/ (date of access : 17.06.2021).

103. Floppy mitral valve/mitral valve prolapse: A complex entity with multiple genotypes and phenotypes / K. D. Boudoulas, A. A. Pitsis, E. L. Mazzaferri [et al.]. -DOI 10.1016/j.pcad.2020.03.004.-Text : electronic // Prog Cardiovasc Dis. - 2020. -Vol. 63, Issue 3. - P. 308-326. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32201287/ (date of access : 28.06.2021).

104. Fournier, J. B. Nonbacterial thrombotic endocarditis / J. B. Fournier, E. J. Testa. - DOI 10.1056/NEJMicm1804137. - Text : electronic // N Engl J Med. -2019. - Vol. 380, Issue 25. - P. e48. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216402/ (date of access : 28.06.2021).

105. Gene polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen and risk of idiopathic ischemic stroke / I. Isordia-Salas, D. Santiago-Germán, M. C. Cerda-Mancillas [et al.]. - DOI 10.1016/j.gene.2018.11.080. - Text : electronic // Gene. - 2019. - Vol. 688. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30521887/ (date of access : 17.06.2021).

106. Gene variants associated with venous thrombosis: a replication study in a Brazilian multicentre study / A. V. C. Romano, A. Barnabé, T. B. Gadelha [et al.]. -DOI 10.1177/1076029620962225. - Text : electronic // Clin Appl Thromb Hemost. -2020. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33119405/ (date of access : 17.06.2021).

107. Genetic risk factors in thrombotic primary antiphospholipid syndrome: A systematic review with bioinformatic analyses / M. A. Islam, S. S. Khandker, F. Alam [et al.]. // Autoimmun Rev. - 2018. - Vol. 17, Issue 3. - P. 226-243.

108. GPla polymorphisms are associated with outcomes in patients at high cardiovascular risk / D. Rath, E. Schaeffeler, S. Winter [et al.]. -DOI 10.3389/fcvm.2017.00052. - Text : electronic // Front Cardiovasc Med. - 2017. -Vol. 4. - URL : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2017.00052/full (date of access : 17.06.2021).

109. Gross, L. Nonbakterial thrombotic endocarditis. Clinicopathologic correlations / Gross L., Friedberg C.K. // Am. Heart J. - 1976. - Vol. 92. - P. 723-729.

110. Grover, S. P. Tissue factor: an essential mediator of hemostasis and trigger of thrombosis / S. P. Grover, N. Mackman. - DOI 10.1161/ATVBAHA.117.309846. -Text : electronic // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2018. - Vol. 38, Issue 4. - P. 709725. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29437578/ (date of access : 28.06.2021).

111. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome / D. Keeling, I. Mackie, G. W. Moore, M. Greaves // British Journ Haematol. - 2012. - Vol. 157, Issue 1. - P. 47-58.

112. Hanif, E. Evaluation of antibiotic resistance pattern in clinical isolates of Staphylococcus aureus / E. Hanif, S. A. Hassan // Pak J Pharm Sci. - 2019. - Vol. 32, Issue 3 (Suppl). - P. 1219-1223.

113. Heit, J. A. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Manajement / J. A. Heit // Consultative hemostasis and thrombosis / eds. C. S. dKitchens, C. M. Kessler, B. A. Konkle. - 3rd ed. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2013. - P. 205-239.

114. Henriet, P. Matrix metalloproteinase-2: Not (just) a "hero" of the past / P. Henriet, H. Emonard. - DOI 10.1016/j.biochi.2019.07.019. - Text : electronic // Biochimie. - 2019. - Vol. 166. - P. 223-232. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31362036/ (date of access : 17.06.2021).

115. Hollenberg, S. M. Valvular heart disease in adults: etiologies, classification, and diagnosis / S. M. Hollenberg // FP Essent. - 2017. - Vol. 457. - P. 11 -16.

116. Hurrell, H. Non-infective endocarditis / H. Hurrell, R. Roberts-Thomson, B. D. Prendergast. - DOI 10.1136/heartjnl-2019-315204. - Text : electronic // Heart. -

- 2020. - Vol. 106, Issue 13. - P. 1023-1029. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32376608/ (date of access : 17.06.2021).

117. Hypertension and longevity: role of genetic polymorphisms in renin-angiotensin-aldosterone system and endothelial nitric oxide synthase / A. Pereira da Silva, A. Matos, L. Aguiar [et al.]. - DOI 10.1007/s11010-018-3470-1. - Text : electronic // Mol Cell Biochem. - 2019. - Vol. 455, Issue 1-2. - P. 61-71. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30460536/ (date of access : 17.06.2021).

118. Ibrahim, A. M. Libman Sacks Endocarditis / A. M. Ibrahim, M. S. Siddique. - Text : electronic // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021.

- URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532864/ (date of access : 17.06.2021).

119. Identification of a novel splicing mutation in the fibrinogen gamma chain gene leading to dysfibrinogenaemia in a Chinese pedigree / D. Huang, H. Chen, X. Hu [et al.]. - DOI 10.1097/PAT.0000000000000213. - Text : electronic // Pathology. -2015. - Vol. 47, Issue 2. - P. 145-150. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25551304/ (date of access : 17.06.2021).

120. IgM ANCA in healthy individuals and in patients with ANCA-associated vasculitis / L. S. Jeffs, C. A. Peh, A. Nelson [et al.]. - DOI 10.1007/s12026-019-09091-x. - Text : electronic // Immunol Res. - 2019. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31372816/ (date of access : 17.06.2021).

121. Immunological and inflammatory processes in systemic autoimmune disease may not only cause pericardium inflammation, but may also cause mitral valve deterioration and left ventricular wall thickening / A. Sugiura, N. Funabashi, K.Ozawa, Y. Kobayashi. - DOI 10.1016/j.ijcard.2016.04.126. - Text : electronic // Int J Cardiol. -2016. - Vol. 215. - P. 466-471. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131766/ (date of access : 17.06.2021).

122. Immunosuppressive therapy to reduce mitral regurgitation in Libman-Sacks endocarditis: a case report / K. Ishizu, A. Isotani, K. Yamaji, K. Ando. -DOI 10.1093/ehjcr/ytz133. - Text : electronic // Eur Heart J Case Rep. - 2019. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31377769/ (date of access : 17.06.2021).

123. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory patients with lung cancer / G. C. Connolly, M. Dalal, J. Lin, A. A. Khorana. - DOI 10.1016/j.lungcan.2012.09.007. - Text : electronic // LungCancer. - 2012. -Vol. 78, Issue 3. - P. 253-258. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23026639/ (date of access : 28.06.2021).

124. Incidence of infective endocarditis before and after the guideline modification regarding a more restrictive use of prophylactic antibiotics therapy in the USA and Europe / K. Keller, L. Hobohm, T. Munzel, M. A. Ostad. -DOI 10.23736/S0026-4725.19.04870-9. - Text : electronic // Minerva Cardioangiol. -2019. - Vol. 67, Issue 3. - P. 200-206. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30724268/ (date of access : 17.06.2021).

125. Increased coagulation activity and genetic polymorphisms in the F5, F10 and EPCR genes are associated with breast cancer: a case-control study / M. Tinholt, M. K. Viken, A. E. Dahm [et al.]. - DOI 10.1186/1471-2407-14-845. - Text : electronic // BMC Cancer. - 2014. - URL : https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-14-845 (date of access : 27.05.2021).

126. Infective and non-infective endocarditis in critically ill patients: a clinical-pathological study / G. Berlot, C. Calderan, C. Fiorenza [et al.]. - DOI 10.1007/s11739-014-1054-y. - Text : electronic // Intern Emerg Med. - 2014. - Vol. 9, Issue 7. -

P. 773-778. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24519321/ (date of access : 28.06.2021).

127. Infective Endocarditis in Hemodialysis Patients / R. Vasudev, P. Shah, S. Kaur [et al.] // J Heart Valve Dis. - 2016. - Vol. 25, N 3. - P. 369-374.

128. Infective endocarditis in patients with cardiac implantable electronic devices: Impact of comorbidities on outcome / I. Diemberger, S. Lorenzetti, M. Vitolo, G. Boriani. - DOI 10.1016/j.ejim.2019.06.015. - Text : electronic // Eur J Intern Med. -2019. - Vol. 66. - P. e9-e10. - URL : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S09536205193021587via%3Dihub (date of access : 28.06.2021).

129. Infective endocarditis in patients with oncological diseases / C. Mesa Del Castillo-Payá, M. Rodríguez-Esteban, A. Quijada-Fumero [et al.]. -DOI 10.1016/j.eimc.2016.10.011. - Text : electronic // Enferm Infecc Microbiol Clin. -2016. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27986340/ (date of access : 17.06.2021).

130. Infective endocarditis without biological inflammatory syndrome: Description of a particular entity / S. Ribeyrolles, J. Ternacle, S. San [et al.]. -DOI 10.1016/j.acvd.2019.02.005. - Text : electronic // Arch Cardiovasc Dis. - 2019. -Vol. 112, Issue 6-7. - P. 381-389. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31303461/ (date of access : 17.06.2021).

131. Infective endocarditis: echocardiographic imaging and new imaging modalities / C. Sordelli, N. Fele, R. Mocerino [et al.]. -DOI 10.4103/jcecho.jcecho_53_19. - Text : electronic // J Cardiovasc Echogr. -2019. -Vol. 29. - P. 149-155. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7011492/ (date of access : 17.06.2021).

132. Inherited factor II deficiency with paradoxical hypercoagulability: a case report / H. Watson, A. Perez, K. Ayesu [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2018. -Vol. 29, Issue 2. - P. 223-226.

133. Inherited hyper-homocysteinemia as a cause of nonbacterial thrombotic endocarditis / E. Durante-Mangoni, D. Iossa, F. Nappi, R. Utili // J Heart Valve Dis. -2011. - Vol. 20, Issue 2. - P. 232-233.

134. Inherited variation in cytokine, acute phase response, and calcium metabolism genes affects susceptibility to infective endocarditis / A. V. Ponasenko, A. G. Kutikhin, M. V. Khutornaya [et al.]. - DOI 10.1155/2017/7962546. - Text : electronic // Mediators Inflamm. - 2017. - Vol. 2017. - URL : https://www.hindawi.com/journals/mi/2017/7962546/ (date of access : 17.06.2021).

135. Insertion/deletion polymorphism of ACE gene in females with peripartum cardiomyopathy: a case-control study / I. Yaqoob, N. A. Tramboo, I. A. Bhat. -DOI 10.1016/j.ihj.2017.05.020. - Text : electronic // Indian Heart J. - 2018. - Vol. 70, Issue 1. - P. 66-70. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29455790/ (date of access : 27.05.2021).

136. Integrin ß-3 is required for the attachment, retention and therapeutic benefits of human cardiospheres in myocardial infarction / S. Liu, Z. Jiang, L. Qiao [et al.]. - DOI 10.1111/jcmm.13325. - Text : electronic // J Cell Mol Med. - 2018. -Vol. 22. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5742734/ (date of access : 17.06.2021).

137. Interleukin -6 gene polymorphism is associated with protein serum level and disease activity in Polish patients with rheumatoid arthritis / J. Wielinska, M. Dratwa, J. Swierkot [et al.]. - DOI 10.1111/tan.13355. - Text : electronic // HLA. -2018. - URL : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tan.13355 (date of access : 27.05.2021).

138. Interleukin 6(-174G/C) variant and its circulating levels in coronary artery disease patients and their first degree relatives / R. K. Galimudi, M. K. Spurthi, C. Padala [et al.]. - DOI 10.1007/s10753-013-9742-8. - Text : electronic // Inflammation. - 2014. - Vol. 37, Issue 2. - P. 314-321. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24072607/ (date of access : 28.06.2021).

139. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi [et al.] // J Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 120, Issue 7. - P. 295-306.

140. Involvement of platelets in cancers / D. Mege, M. Aubert, R. Lacroix [et al.]. - DOI 10.1055/s-0039-1693475. - Text : electronic // Semin Thromb Hemost. -2019. - Vol. 45. - URL : https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0039-1693475 (date of access : 17.06.2021).

141. Isolated left ventricular vegetation caused by community-acquired Klebsiella pneumoniae infective endocarditis / K. L. Liu, C. L. Chen, C. F. Hsieh [et al.]. - DOI 10.1016/j.jmii.2019.06.006. - Text : electronic // J Microbiol Immunol Infect. - 2019. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31350194/ (date of access : 17.06.2021).

142. Iung, B. Infective endocarditis. Epidemiology, pathophysiology and histopathology / B. Iung. - DOI 10.1016/j.lpm.2019.04.009. - Text : electronic // Presse Med. - 2019. - Vol. 48. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31056234/ (date of access : 17.06.2021).

143. JCS 2017 Guideline on Prevention and Treatment of Infective Endocarditis / S. Nakatani, T. Ohara, K. Ashihara [et al.]. - DOI 10.1253/circj.CJ-19-0549. - Text : electronic // Circ J. - 2019. - Vol. 83, Issue 8. - P. 1767-1809. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31281136/ (date of access : 17.06.2021).

144. Johnson, J. L. Metalloproteinases in atherosclerosis / J. L. Johnson. -DOI 10.1016/j.ejphar.2017.09.007. - Text : electronic // European Journal of Pharmacology. - 2017. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28893577/ (date of access : 17.06.2021).

145. Kailashiya, V. Role of CTLA4 A49G polymorphism in systemic lupus erythematosus and its geographical distribution / V. Kailashiya, H. B. Sharma, J. Kailashiya. - DOI 10.1136/jclinpath-2019-206013. - Text : electronic // J Clin Pathol. - 2019. - Vol. 72, Issue 10. - P. 659-662. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31340988/ (date of access : 17.06.2021).

146. Karthikeyan, K. Non-infectious aortic and mitral valve vegetations in a patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis / K. Karthikeyan, S. Balla, M. A. Alpert. - DOI 10.1136/bcr-2018-225947. - Text : electronic // BMJ Case Rep. -2019. - Vol. 12, Issue 5. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31092487/ (date of access : 17.06.2021).

147. Kaufmann, C. C. Non-bacterial thrombotic endocarditis in the context of pulmonary adenocarcinoma: a case report / C. C. Kaufmann, E. Wessely, K. Huber. -DOI 10.1093/ehjcr/ytaa008. - Text : electronic // Eur Heart J Case Rep. - 2020. - Vol. 4, Issue 6. - P. 1-5. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7047059/ (date of access : 17.06.2021).

148. Keeshin, S. W. Endocarditis as a marker for new epidemics of injection drug use / S. W. Keeshin, J. Feinberg. - DOI 10.1016/j.amjms.2016.10.002. - Text : electronic //Am J Med Sci. - 2016. - Vol. 352, Issue 6. - P. 609-614. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27916216/ (date of access : 17.06.2021).

149. Kintigh, J. A review of commercially available thrombin generation assays / J. Kintigh, P. Monagle, V. Ignjatovic- DOI 10.1002/rth2.12048. - Text : electronic // Res Pract Thromb Haemost. - 2017. - Vol. 16, Issue 2. - P. 42-48. -URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6055498/ (date of access : 17.06.2021).

150. Knebel, F. Infective Endocarditis / F. Knebel, D. Frumkin, F. A. Flachskampf. - DOI 10.1055/s-0043-110658. - Text : electronic // Dtsch Med Wochenschr. - 2019. - Vol. 144. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674060/ (date of access : 17.06.2021).

151. Kutiyal, A. S. Ruptured sinus of Valsalva with infective endocarditis complicated with post-infectious acute glomerulonephritis: a rare case presentation / A. S. Kutiyal, M. K. Daga // J Clin Diagn Res. - 2016. - Vol. 10, Issue 10. - P. 14-15

152. Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients-results from the vienna cancer and thrombosis study (CATS) / I. Pabinger I., C. Ay, D. Dunkler [et al.]. - DOI 10.1111/jth.12778. - Text : electronic // J Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 13. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25381723/ (date of access : 17.06.2021).

153. Levey, A. S. Conceptual model of CKD: esis of systemic sclerosis. Rheumatology / A. S. Levey, L. A. Stevens, J. Coresh. -DOI 10.1053/j.ajkd.2008.07.048. - Text : electronic // Am. J. Kidney Dis. - 2009. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19231760/ (date of access : 17.06.2021).

154. Libman-Sacks endocarditis associated with antiphospholipid syndrome. Report of one case / A. González, M. Vergara, A. Heredia [et al.]. -DOI 10.4067/S0034-98872013000900015. - Text : electronic // RevMedChil. - 2013. -Vol. 141, Issue 9. - P. 1206-1210. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24522426/ (date of access : 28.06.2021).

155. Libman-Sacks endocarditis in patients with systemic lupus erythematosus with secondary antiphospholipid syndrome / Y. Mohammadi Kebar, L. Avesta, A. Habibzadeh, M. Hemmati. - DOI 10.22088/cjim.10.3.339. - Text : electronic // Caspian J Intern Med. - 2019. - Vol. 10, N 3. - P. 339-342. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31558998/ (date of access : 17.06.2021).

156. Libman-Sacks endocarditis superinfected: a case report / L. R. Ramiandrisoa, H. F. R. Raveloson, D. M. Rakotoniaina [et al.]. -DOI 10.11604/pamj.2019.33.97.9597. - Text : electronic // Pan Afr Med J. - 2019. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31489075/ (date of access : 17.06.2021).

157. Libman-Sacks endocarditis: detection, characterization, and clinical correlates by three-dimensional transesophageal echocardiography / C. A. Roldan, K. Tolstrup, L. Macias [et al.]. - DOI 10.1016/j.echo.2015.02.011. - Text : electronic // J Am Soc Echocardiogr. - 2015. - Vol. 28, Issue 7. - P. 770-779. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25807885/ (date of access : 17.06.2021).

158. Liu, E. Y. Hemothorax due to Ruptured Mycotic Aneurysm of Intercostal Arteries associated with infective endocarditis / E. Y. Liu, J. Crawford, H. Haddad. -DOI 10.1155/2017/9213514. - Text : electronic // Case Rep Med. - 2017. - Vol. 2017. - URL : https://www.hindawi.com/journals/crim/2017/9213514/ (date of access : 17.06.2021).

159. Liu, J. Nonbacterial thrombotic endocarditis: pathogenesis, diagnosis, and management / J. Liu, W. H. Frishman. - DOI 10.1097/CRD.0000000000000106. - Text

: electronic // Cardiol Rev. - 2016 - Vol. 24, Issue 5. - P. 244-247. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27501336/ (date of access : 17.06.2021).

160. Mannhalter, C. Biomarkers for arterial and venous thrombotic disorders / C. Mannhalter // Hamostaseologie. - 2014. - Vol. 34, Issue 2. -P. 115-132.

161. Manucci, P.Classic thrombophilic gene variants / P. M. Manucci, M. Franchini // Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 114, Issue 5. -P. 885-889.

162. Masud, R. The communal relation of MTHFR, MTR, ACE gene polymorphisms and hyperhomocysteinemia as conceivable risk of coronary artery disease / R. Masud, H. Z. Baqai. - DOI 10.1139/apnm-2017-0030. - Text : electronic // Physiology, Nutrition, and Metabolism. - 2017. - Vol. 42, Issue 10. -P. 1009-1014. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28514598/ (date of access : 17.06.2021).

163. Mathematical model of thrombin generation and bleeding phenotype in Amish carriers of Factor IX: C deficiency vs. controls / S. Gupta, M. C. Bravo, M. Heiman [et al.]. - DOI 10.1016/j.thromres.2019.07.020. - Text : electronic // Thromb Res. - 2019. - Vol. 182. - P. 43-50. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31446339/ (date of access : 28.06.2021).

164. Matrix metalloproteinases in coronary artery disease / B. Mittal, A. Mishra, A. Srivastava [et al.] // Adv Clin Chem. - 2014. - Vol. 64. - P. 1-72.

165. Matrix Metalloproteinases in Myocardial Infarction and Heart Failure / K. Y. De Leon-Pennell, C. A. Meschiari, M. Jung, M. L. Lindsey. -DOI 10.1016/bs.pmbts.2017.02.001. - Text : electronic // Prog Mol Biol Transl Sci. -2017. - Vol. 147 - P. 75-100. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28413032/ (date of access : 28.06.2021).

166. Medical management of rheumatic heart disease: a systematic review of the evidence / E. A. Russell, W. F. Walsh, B. Costello [et al.]. -DOI 10.1097/CRD.0000000000000185. - Text : electronic // Cardiol Rev. - 2018. -Vol. 26, Issue 4. - P. 187-195. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29608495/ (date of access : 17.06.2021).

167. Meta-analysis of NOS3 G894T polymorphisms with air pollution on the risk of ischemic heart disease worldwide./ R. Johns, Z. F.Chen, L. Young [et al.]. -

DOI 10.3390/toxics6030044. - Text : electronic // Toxics. - 2018. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071659/ (date of access : 17.06.2021).

168. Metagenomic analysis of microdissected valvular tissue for etiologic diagnosis of blood culture negative endocarditis / M. Million, M. Gaudin, C. Melenotte [et al.]. - DOI 10.1093/cid/ciz655. - Text : electronic // Clin Infect Dis. - 2019. - Vol. 70, Issue 11. - P. 2405-2412. -https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31309973/ (date of access : 17.06.2021).

169. Metalloproteinases and their roles in human cancer / R. Roy, G. Morad, A. Jedinak, M. A. Moses. - DOI 10.1002/ar.24188. - Text : electronic // Anat Rec (Hoboken). - 2019. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31168956/ (date of access : 17.06.2021).

170. Microbial biofilm correlates with an increased antibiotic tolerance and poor therapeutic outcome in infective endocarditis / E. G. Di Domenico, S. G. Rimoldi, I. Cavallo [et al.]. - DOI 10.1186/s12866-019-1596-2. - Text : electronic // BMC Microbiol. - 2019. - N 228. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31638894/ (date of access : 28.06.2021).

171. Miloslavsky, E. The heart in vasculitis / E. Miloslavsky, S. Unizony. -DOI 10.1016/j.rdc.2013.10.006. - Text : electronic // Rheum Dis Clin North Am. -2014. - Vol. 4, Issue 1. - P. 11-26. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24268007/ (date of access : 17.06.2021).

172. Montagnana, M. Genetic risk factors of atherothrombosis / M. Montagnana, E. Danese, G. Lippi // Pol Arch Med Wewn. - 2014. - Vol. 124, N 9. -P. 474-482.

173. Morikawa, M. TGF-beta and the TGF-beta Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology / M. Morikawa, R. Derynck, K. Miyazono. -DOI 10.1101/cshperspect.a021873. - Text : electronic // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2016. - Vol. 8, Issue 5. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27141051/ (date of access : 17.06.2021).

174. Moyssakis, I. Libman-Sacks endocarditis in systemic lupus erythematosus: prevalence, associations, and evolution / I. Moyssakis, M. G. Tektonidou, V. A. Vasilliou // Am. J. Med. - 2007. - Vol. 120, Issue 7. - P. 636-642.

175. Multi-organ embolism caused by oscillating aortic valve vegetation: A case report / G. Huang, Y. Tang, R. Xiong A. Xu. - DOI 10.1097/MD.0000000000016568. -Text : electronic // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, Issue 31. - P. e16568. -URL : https://journals.lww.com/md-journal/pages/default.aspx (date of access : 17.06.2021).

176. Multiple cerebral artery occlusion due to non-bacterial thrombotic endocarditis: an autopsy case report / Y. Nagakane, H. Takezawa, K. Katsura, Y. Yamamoto. - DOI 10.5692/clinicalneurol.cn-000861. - Text : electronic // Rinsho Shinkeigaku. - 2016. - Vol. 56, Issue 3. - P. 191-195. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26960272/ (date of access : 17.06.2021).

177. Multiple drugs causing severe anemia in infective endocarditis / A. Singh, P. N. Shetty, B. M. Singh, T. Devasia // Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. -2016. - Vol. 16, Issue 1. - P. 3-5.

178. Multiple embolic strokes as a result of Libman-Sacks endocarditis associated with lupus and secondary antiphospholipid antibody syndrome: a case report / J. Z. Arnautovic, H. Yamasaki, H. S. Rosman. - DOI 10.1093/ehjcr/yty094. - Text : electronic // Eur Heart J Case Rep. - 2018. - Vol. 2, Issue 3. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31020171/ (date of access : 28.06.2021)

179. Multiple thrombi in the heart in trousseau syndrome caused by pancreatic carcinoma / S. Takeshita, T. Ogata, H. Mera [et al.]. -DOI 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.12.005. - Text : electronic // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - Vol. 27, Issue 5. - P e75-e77. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29503168/ (date of access : 17.06.2021).

180. Nagase , H. Matrix Metalloproteinases / H. Nagase, J. Woessner // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, Issue 31. - P. 21491-21494.

181. Nielsen, V. G. The ratio of concentrations of aminocaproic acid and tranexamic acid that prevent plasmin activation of platelets does not provide equivalent

inhibition of plasmatic fibrinolysis / V. G. Nielsen, P. M. Ford - DOI 10.1007/s11239-018-1705-3. - Text : electronic // J Thromb Thrombolysis. - 2018. - Vol. 46, Issue 3. -P. 365-370. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29926296/ (date of access : 17.06.2021).

182. Nocardial endocarditis in native aortic valve with nocardial sepsis in a case of breast cancer / S. Gupta, S. Gulia, R. A. Kannan [et al.]. - DOI 10.1136/bcr-2019-229370. - Text : electronic // BMJ Case Rep. - 2019. -Vol. 12, Issue 7. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31300597/ (date of access : 17.06.2021).

183. Nonbacterial thrombotic endocarditis / I. D. Campos, A. R. Marques, L. Sousa [et al.] - DOI 10.1016/j.repc.2018.05.021. - Text : electronic // Rev Port Cardiol. - 2019. - Vol. 38, Issue 7. - P. 511-514. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31522938/ (date of access : 28.06.2021).

184. Nonbacterial thrombotic endocarditis due to primary gallbladder malignancy with recurrent stroke despite anticoagulation: case report and literature review / M. K. Shoji, J. H. Kim, S. Bakshi [et al.]. - DOI 10.1007/s11606-019-05166-5.

- Text : electronic // J Gen Intern Med. - 2019. - URL : https://europepmc.org/article/pmc/pmc6712189 (date of access : 17.06.2021).

185. Non-Bacterial Thrombotic Endocarditis in a Patient with Rheumatoid Arthritis / J. H. Choi, J. E. Park, J. Y. Kim, T. Kang. - DOI 10.4070/kcj.2016.46.3.425.

- Text : electronic // Korean Circ J. - 2016. - Vol. 46, Issue 3. - P. 425-428. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27275182/ (date of access : 28.06.2021).

186. Nonbacterial thrombotic endocarditis leading to acute heart failure due to aortic stenosis in a patient with lung cancer / D. Taniyama, R. Yamamoto, M. Kawasaki [et al.] // Intern Med. - 2013. - Vol. 52. - P. 1617-1620.

187. Non-Bacterial thrombotic endocarditis of aortic valve due to hypereosinophilic syndrome / H. Lamba, S. Deo, S. Altarabsheh [et al.] // J Heart Valve Dis. - 2016. - Vol. 25. N 6. - P. 760-763.

188. Non-Bacterial thrombotic endocarditis. Report of one case / G. A. Salinas, H. L. Bustamante, Z. F. Lanas [et al.]. - DOI 10.4067/S0034-98872017001001353. -

Text : electronic // Rev Med Chil. - 2017. - Vol. 145, N 10. - P. 1353-1358. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29488578/ (date of access : 17.06.2021).

189. Non-Bacterial thrombotic endocarditis: a presentation of COVID-19 /

D. Balata, J. Mellergárd, D. Ekqvist [et al.]. - DOI 10.12890/2020_001811. - Text : electronic // Eur J Case Rep Intern Med. - 2020. - Vol. 7, N 8. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789144/ (date of access : 28.06.2021).

190. Non-infectious thrombotic endocarditis / F. P. F. de Campos, V. Takayasu,

E. I. M. Kim, L. A. Benvenuti. - DOI 10.4322/acr.2018.020. - Text : electronic // Autops Case Rep. - 2018. - Vol. 8, Issue 2. - P. e2018020. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29780756/ (date of access : 28.06.2021).

191. Non-infective endocarditis / A. Le Bot, P. Jégo, E. Donal [et al.]. -DOI 10.1016/j.revmed.2018.03.020. - Text : electronic // Rev Med Interne. - 2018. -Vol. 39, Issue 10. - P. 782-791. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903680/ (date of access : 17.06.2021).

192. Outcomes of mitral valve repair in acute native mitral valve infective endocarditis / M. El Gabry, Z. Haidari, F. Mourad [et al.] - DOI 10.1093/icvts/ivz187. -Text : electronic // Interact Cardiovasc Thorac Surg. - 2019. - Vol. 29, Issue 6. -P. 823-829. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31369076/ (date of access : 28.06.2021).

193. Overview and Comparison of Infectious Endocarditis and Non-infectious Endocarditis: A Review of 814 Autoptic Cases / R. Bussani, F. DE-Giorgio, G. Pesel [et al.]. - DOI 10.21873/invivo.11638. - Text : electronic // In Vivo. - 2019. - Vol. 33, Issue 5. - P. 1565-1572. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31471406/ (date of access : 28.06.2021).

194. Patients with inherited trombophilia and recurrent pregnancy loss: incidence / J. D. Flores-Alatriste, S. Jacobo-Nájera, R. Segura-Rodríguez, J. J. SternColin y Nunes // Coll Antropol. - 2014. - Vol. 38, Issue 4. - P. 1153-1161.

195. Pengo, V. Four good reasons to appreciate triple positivity / V. Pengo // Pol Arch Med Wewn. - 2016. - Vol. 126, N 1-2. - P.7-8.

196. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence / K. Sundquist, X. Wang, P. Svensson [et al.]. - DOI 10.1160/TH15-01-0031. - Text : electronic // Thromb Haemost. - 2015. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26245493/ (date of access : 17.06.2021).

197. Platelet receptor polymorphisms do not influence Staphylococcus aureus-platelet interactions or infective endocarditis / S. Daga, J. G. Shepherd, J. G. Callaghan [et al.]. - DOI 10.1016/j.micinf.2010.10.016. - Text : electronic // Microbes Infect. -2011. - Vol. 13, Issue 3. - P. 216-225. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21044892/ (date of access : 28.06.2021).

198. Polyak, M. E. New genetic variant in the SERPINC1 gene: hereditary antithrombin deficiency case report, familial thrombosis and considerations on genetic counseling / M. E. Polyak, E. V. Zaklyazminskaya. - DOI 10.1186 /s12881-020-01001-5. - Text : electronic // BMC Med Genet. - 2020. - Vol. 21. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32252658/ (date of access : 17.06.2021).

199. Possible relationship between antiphospholipid antibodies and embolic events in infective endocarditis / C. Selton-Suty, C. H. Maigrat, J. Devignes [et al.]. -DOI 10.1136/heartjnl-2017-312359. - Text : electronic // Heart. - 2018. - Vol. 104, Issue 6. - P. 509-516. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305562/ (date of access : 17.06.2021).

200. Prendki, V. Management of elderly patients with infective endocarditis / V. Prendki. - DOI 10.1016/j.cmi.2019.06.023. - Text : electronic // Clin Microbiol Infect. - 2019. - Vol. 25, Issue 10. - P. 1169-1170. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31284038/ (date of access : 17.06.2021).

201. Prevention of Infective endocarditis / X. Duval, S. Millot, S. Tubiana, B. Iung. - DOI 10.1016/j.lpm.2019.04.008. - Text : electronic // Presse Med. -2019. -Vol. 48, Issue 5. - P. 556-562. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31092323/ (date of access : 28.06.2021).

202. Primary cardiac B-Non-Hodgkin lymphoma disguised as a pacemaker endocarditis / F. Fleißner, U. Molitoris, W. Rösler, C. Kühn. - DOI 10.1055/s-0038-

1660807. - Text : electronic // Thorac Cardiovasc Surg Rep. - 2018. - Vol. 7, Issue 1. -P. e18-e20. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977733/ (date of access : 28.06.2021).

203. Prognostic Value of MMP-9 -1562 C/T Gene Polymorphism in Patients With Sepsis / C. Bermúdez-Mejía, M. F. Torres-Cordón, S. Becerra-Bayona [et al.]. -DOI 10.1177/1177271919847951. - Text : electronic // Biomark Insights. - 2019. -Vol. 14. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31205414/ (date of access : 28.06.2021).

204. Prospective study of matrix metalloproteinase-9 and risk of myocardial infarction and stroke in older men and women / B. J. Jefferis, P. Whincup, P. Welsh [et al.]. - // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 208, Issue 2. - P. 557-563.

205. Prothrombin G20210A (rs1799963) polymorphism increases myocardial infarction risk in an age-related manner: a systematic review and meta-analysi / C. Li, H. Ren, H. Chen [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-017-13623-6. - Text : electronic // Chen Sci Rep. - 2017. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29051591/ (date of access : 17.06.2021).

206. PTPN22 and CTLA-4 Polymorphisms Are Associated With Polyglandular Autoimmunity / J. Houcken, C. Degenhart, K. Bender [et al.]. - DOI 10.1210/jc.2017-02577. - Text : electronic // J Clin Endocrinol Metab. - 2018. - Vol. 103, Issue 5. - P. 1977-1984. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29409002/ (date of access : 17.06.2021).

207. PTPN22 gene polymorphisms are associated with susceptibility to large artery atherosclerotic stroke and microembolic signals / L. Zhou, K. Wang, J. Wang [et al.]. - DOI 10.1155/2019/2193835. - Text : electronic // Dis Markers. - 2019. - URL : https://www.hindawi.com/journals/dm/2019/2193835/ (date of access : 27.05.2021).

208. Pulmonary embolism and fatal stroke in a patient with severe factor XI deficiency after bariatric surgery / F. Boehlen, A. Casini, F. Pugin, P. de Moerloose. -DOI 10.1097/MBC.0b013e32835bdbec. - Text : electronic // Blood. Coagul. Fibrinolysis. - 2013. - Vol. 24, Issue 3. - P. 347-350. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23187784/ (date of access : 28.06.2021).

209. Renin-angiotensin system gene polymorphisms as potential modifiers of hypertrophic and dilated cardiomyopathy phenotypes / B. Rani, A. Kumar, A. Bahl [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2017. - Vol. 427, Issue 1-2. - P. 1-11.

210. Residual vegetation after treatment for left-sided infective endocarditis and subsequent risk of stroke and recurrence of endocarditis / L. 0stergaard, A. Dahl, E. Fosb0l [et al.]. - DOI 10.1016/j.ijcard.2019.06.059. - Text : electronic // Int J Cardiol. - 2019. - Vol. 293. - P. 67-72. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31307845/ (date of access : 17.06.2021).

211. Role of prothrombin 19911 A>G polymorphism, blood group and male gender in patients with venous thromboembolism: Results of a German cohort study / V. Limperger, G. Kenet, B. Kiesau [et al.]. - DOI 10.1007/s11239-020-02169-6. - Text: electronic // J Thromb Thrombolysis. - 2020. - URL : https://europepmc.org/article/pmc/pmc7886710 (date of access : 17.06.2021).

212. Rose, D. A large aortic valve vegetation: an unusual case of non-bacterial thrombotic (marantic) endocarditis / D. Rose, M. Sissons, J. Zacharias. -DOI 10.1093/ejcts/ezw334. - Text : electronic // Eur J Cardiothorac Surg. - 2017. -Vol. 51, Issue 3. - P. 603-604. - URL : https://academic.oup.com/ejcts/article/51/3/603/3052447 (date of access : 17.06.2021).

213. Ruggeri, Z. M. Interaction of von Willebrand factor with platelets and the vessel wall / Z. M. Ruggeri, G. L. Mendolicchio. - DOI 10.5482/HAMO-14-12-0081. -Text : electronic // Hamostaseologie. - 2015. - Vol. 35, Issue 2. - P. 211-224. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25612915/ (date of access : 17.06.2021).

214. Selective matrix metalloproteinase inhibitors for cancer / N. G. Li, Z. H. Shi, Y. P. Tang, J.A. Duan // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol. 16, Issue 29. - P. 3805-3827.

215. Septic coronary embolism in a deceptive case of presumed isolated tricuspid valve endocarditis / E. Aranda-Michel, S. Yousef, I. Sultan, A. Kilic. -DOI 10.1111/jocs.14198. - Text: electronic //. J Card Surg. - 2019. - Vol. 34, Issue 10. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31374581/ (date of access : 28.06.2021).

216. Sequential multiple retinal vein occlusions and transient ischemic attack in MTHFR polymorphism and protein S deficiency / A. Cho, S. D. Ragi, J. K. Oh [et al.].

- DOI 10.1002/mgg3.1273. - Text : electronic // Mol Genet Genomic Med. - 2020. -Vol. 8, Issue 7. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32347013/ (date of access : 28.06.2021).

217. Severe aortic regurgitation caused by unicuspid aortic valve based on quadricuspid aortic valve / K. Dokuni, H. Tanaka, Y. Mochizuki [et al.] -DOI 10.1111/echo.13032. - Text : electronic // Echocardiography. - 2015. - Vol. 32, Issue 12. - P. 1889-1890. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26239702/ (date of access: 28.06.2021).

218. Severe valvular regurgitation and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus: a prospective, longterm, followup study / F. Perez-Villa, J. Font, M. Azqueta [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2005. - Vol. 53, Issue 3. - P. 460-467.

219. Significant hemostasis and endothelial dysfunction blood biomarkers of unstable atherosclerotic plaques in coronary arteries / E. Striukova, E. Kashtanova, Y. A. Polonskaya [et al.]. -DOI 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.429.

- Text : electronic // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 275. - P. e146. - URL : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002191501830741X7via%3Dihub (date of access : 17.06.2021).

220. Simonidesova, M. Defects of genes encoding inhibitors of coagulation and their application in early miscarriage aetiology / M. Simonidesova, J. Simko, K. Holoman. - DOI 10.4149/bll_2014_141. - Text : electronic // J Bratisl Lek Listy. -2014. - Vol.115. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25428544/ (date of access : 17.06.2021).

221. Standardization and evaluation of the performance of the thrombin generation test under hypo- and hypercoagulability conditions / R. C. F. Duarte, D. R. A. Rios, S. M. Rezende [et al.] - DOI 10.1016/j.htct.2018.08.007. - Text : electronic // Hematol Transfus Cell Ther. - 2019. - Vol. 41, Issue 3. - P. 244-252. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31085150/ (date of access : 28.06.2021).

222. Strongin, A. Y. Proteolytic and non-proteolytic roles of membrane type-1 matrix metalloproteinase in malignancy / A. Y. Strongin // Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Res. - 2010. - Vol. 1803, Issue 1. - P. 133-141.

223. Subclinical thrombus formation in bioprosthetic pulmonary valve conduits / P. Jewgenow, H. Schneider, R. Bökenkamp [et al.]. -DOI 10.1016/j.ijcard.2019.01.095. - Text : electronic // Int J Cardiol. - 2019. - Vol. 281. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30732866/ (date of access : 17.06.2021).

224. Subedi, S. Laboratory approach to the diagnosis of culture-negative infective endocarditis / S. Subedi, Z. Jennings, S. C. Chen. -DOI 10.1016/j.hlc.2017.02.009. - Text : electronic // Heart Lung Circ. - 2017. - Vol. 26, Issue 8. - P. 763-771. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28372886/ (date of access : 17.06.2021).

225. Sveinsson, O. Intra-Arterial mechanical thrombectomy: an effective treatment for ischemic stroke caused by endocarditis / O. Sveinsson, L. Herrman, S. Holmin // Case Rep Neurol. - 2016. - Vol. 8, N 3. - P. 229-233.

226. Tektonidou, M. G.Task Force report on non-criteria manifestation: nephropathy / M. G. Tektonidou, H. E. Adrogue, S. Vaidya // Antiphospholipid syndrome: insights and highlights from the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. - New York : Springer, 2012. - P.207-222.

227. Temporal trends in the prevalence of infective endocarditis in Germany between 2005 and 2014 / K. Keller, R. S. von Bardeleben, M. A. Ostad [et al.]. -DOI 10.1016/j.amjcard.2016.09.035. - Text : electronic // Am J Cardiol. - 2017. - Vol. 119, Issue 2. - P. 317-232. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27816113/ (date of access : 17.06.2021).

228. The association between systemic lupus erythematosus and valvular heart disease: an extensive data analysis / A. Watad, S. Tiosano, N. Grysman Liu [et al.]. -DOI 10.1111/eci.12744. - Text : electronic // Eur J Clin Invest. - 2017. - Vol. 47, Issue 5. - P. 366-371. - URL : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/eci.12744 (date of access : 27.05.2021)

229. The co-existence of the IL-18+183 A/G and MMP-9 -1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients / T. B. Opstad, A. A. Pettersen, H. Arnesen, I. Seljeflot. -DOI 10.1371/journal.pone.0074498. - Text : electronic // PLoSOne. - 2013. - URL : https://journals.plos.org/plosone/article7id=10.1371/journal.pone.0074498 (date of access : 17.06.2021).

230. The correlation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) polymorphism and other risk factors with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a case-control study / S. K. Konar, S. Ramesh, R. Christopher [et al.]. - DOI 10.4103/0028-3886.266231. -Text : electronic // Neurol India. - 2019. - Vol. 67, Issue 4. - P. 1006-1012. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31512622/ (date of access : 17.06.2021).

231. The effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: systematic review and meta-analysis / M. J. Jardine, A. Kang, S. Zoungas [et al.]. - DOI 10.1136/bmj.e3533. - Text : electronic // BMJ. - 2012. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22695899/ (date of access : 17.06.2021).

232. The projected burden of osteoarthritis and rheumatoid arthritis in Australia: A population-level analysis./ I. N. Ackerman, C. Pratt, A. Gorelik, D. Liew. -DOI 10.1002/acr.23414. - Text : electronic // Arthritis Care Res. - 2017. - URL : https://www.researchgate.net/publication/319653689_The_projected_burden_of_osteoa rthritis_and_rheumatoid_arthritis_in_Australia_A_population-level_analysis (date of access : 28.04.2021).

233. The SOFA score could predict the severity and prognosis of infective endocarditis / N. Asai, A. Shiota, W. Ohashi [et al.]. - DOI 10.1016/j.jiac.2019.05.014. - Text : electronic // J Infect Chemother. - 2019. Vol. 25, Issue 12. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31320197/ (date of access : 28.06.2021).

234. The ß-fibrinogen gene 455G/A polymorphism associated with cardioembolic stroke in atrial fibrillation with low CHA2DS2-VaSc score / X. Hu, J. Wang, Y. Li [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-017-17537-1. - Text : electronic // Sci

Rep. - 2017. - Vol. 7. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29235504/ (date of access : 17.06.2021).

235. Thrombophilia - how far and how much to investigate? / R. K. Pinjala, L. R. Reddy, R. P. Nihar [et al.]. - DOI 10.1007/s12262-011-0407-2. - Text : electronic // Indian J Surg. - 2012. - Vol. 74, Issue 2. - P. 157-162. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309100/ (date of access : 17.06.2021).

236. Thrombophilic state in cancer, part I: biology, incidence, andriskfactors / P. J. Dipasco, S. Misra, L. G. Koniaris, F. L Moffat Jr //. J Surg Oncol. - 2011. -Vol. 104, Issue 3. - P. 316-322.

237. Thrombosis and cancer / A. Young, O. Chapman, C. Connor [et al.] // Nat Rev Clin Oncol. - 2012. - Vol. 9. - P. 437-449.

238. Thrombotic gene polymorphisms and postoperative outcome after coronary artery bypass graft surgery / O. Emiroglu, S. Durdu, Y. Egin [et al.] -DOI 10.1186/1749-8090-6-120. - Text : electronic // J Cardiothorac Surg. - 2011. - N 120. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21955693/ (date of access : 28.06.2021).

239. Tick-borne pathogens Bartonella spp., Borrelia burgdorferi sensu lato, Coxiella burnetii and Rickettsia spp. may trigger endocarditis / T. Chmielewski, M. Kusmierczyk, B. Fiecek [et al.]. - DOI 10.17219/acem/94159. - Text : electronic // Adv Clin Exp Med. - 2019. - Vol. 28, Issue 7. - P. 957-963. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31374162/ (date of access : 28.06.2021).

240. Transethnic associations among immune-mediated diseases and single-nucleotide polymorphisms of the aryl hydrocarbon response gene ARNT and the PTPN22 immune regulatory gene / S. H. Schurman, T. P. O'Hanlon, J. A. McGrath [et al.]. - DOI 10.1016/j.jaut.2019.102363. - Text : electronic // J Autoimmun. - 2020. - Vol. 107. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31759816/ (date of access : 17.06.2021).

241. Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association / B. W. McCrindle, A. H. Rowley, J. W. Newburger [et al.]. -DOI 10.1161/CIR.0000000000000484. - Text : electronic // Circulation. - 2017. - Vol.

135, N 17. - P. 927-999. - URL :

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000484 (date of access : 17.06.2021).

242. Update on blood culture-negative endocarditis / P. Tattevin, G. Watt, M. Revest [et al.]. - DOI 10.1016/j.medmal.2014.11.003. - Text : electronic // Med Mal Infect. - 2015. - Vol. 45. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25480453/ (date of access : 17.06.2021).

243. Vander Ark, A. TGF-beta receptors: In and beyond TGF-beta signaling / A. Vander Ark , J. Cao, X. Li. - DOI 10.1016/j.cellsig.2018.09.002. - Text : electronic // Cell Signal. - 2018. - Vol. 52. - P. 112-120. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30184463/ (date of access : 27.05.2021).

244. Vascular manifestations in antiphospholipid syndrome (APS): is APS a thrombophilia or a vasculopathy? / S. Siddique, J. Risse, G. Canaud, S. Zuily. -DOI 10.1007/s11926-017-0687-z. - Text : electronic // Curr Rheumatol Rep. - 2017. -Vol. 19, Issue 10. - P. 64. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28871481/ (date of access : 17.06.2021).

245. Venous thrombosis in pancreaticobiliary tract cancer: outcome and prognostic factors / A. C. Larsen, J. Br0ndum Frakjaer, V.Wishwanath Iyer [et al.]. -DOI 10.1111/jth.12843. - Text : electronic // J Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 13, Issue 4. - P. 555-562. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594256/ (date of access : 17.06.2021).

246. Vincent, L. L. Infective Endocarditis: Update on Epidemiology, Outcomes, and Management / L. L. Vincent, C. M. Otto. - DOI 10.1007/s11886-018-1043-2. -Text : electronic // Eur Curr Cardiol Rep. - 2018. - Vol. 20, Issue 10. - P. 86. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30117004/ (date of access : 27.05.2021).

247. Vlahakes, G. J. «Consensus Guidelines for the Surgical Treatment of Infective Endocarditis» : the surgeon must lead the team/ G. J. Vlahakes // J Thorac Cardovasc Surg. - 2017. - Vol. 153, Issue 6. - P. 1259-1260.

248. Wang, A. Management considerations in infective endocarditis: a review / A. Wang, J. G. Gaca, V. H. Chu. - DOI 10.1001/jama.2018.7596. - Text : electronic //

JAMA. - 2018. - Vol. 320, Issue 1. - P. 72-83. - URL : https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2686799 (date of access : 27.05.2021).

249. Wawrusiewicz-Kurylonek, N. Frequency of thrombophilia associated genes variants: population-based study / N. Wawrusiewicz-Kurylonek, A. J. Kr^towski., R. Posmyk. - DOI 10.1186/s12881-020-01136-5. - Text : electronic // BMC Med Genet. - 2020. - Vol. 21. - URL : https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12881-020-01136-5 (date of access : 27.05.2021).

250. Wen, Y. H. Human platelet antigens in disease / Y. H. Wen, D. P. Chen -DOI 10.1016/j.cca.2018.05.009. - Text : electronic / Clin Chim Acta. - 2018. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29802830/ (date of access : 27.05.2021).

251. Younis, S. Screening for Q fever during other bacterial endocarditis in endemic areas: our experience with three patients / S. Younis, M. Stein, S. Reisfeld. -DOI 10.1155/2019/9890659. - Text : electronic // Case Rep Infect Dis. - 2019. - URL : https://www.hindawi.com/journals/criid/2019/9890659/ (date of access : 27.05.2021).

252. Zawilska, K. Comment on "venous thrombosis: who should be screened for thrombophilia in 2014?" / K. Zawilska, J. Musial / Pol Arch Med Wewn. - 2014. - Vol. 124, N 4. - P. 215-216.

253. Zhang, S.Y. Clinical features and prognosis of infective endocarditis patients with acute kidney injury / S. Y. Zhang, X. H. Li, F. Xiao. -DOI 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.04.025. - Text : electronic // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2019. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31420632/ (date of access : 27.05.2021).

254. Zhou, J. Association between the -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis / J. Zhou, J. Feng, X. Li. - DOI 10.4238/gmr.15038358. - Text : electronic // Genet Mol Res. - 2016. -URL : http://www.funpecrp.com.br/gmr/year2016/vol15-3/pdf/gmr8358.pdf / (date of access : 27.05.2021).

255. Zi, Z. Molecular engineering of the TGF-beta signaling pathway / Z. Zi. -DOI 10.1016/j.jmb.2019.05.022. - Text : electronic // J Mol Biol. - 2019. - Vol. 431, Issue 15. - P. 2644-2654. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121181/ (date of access : 27.05.2021).

256. Ziegler, E. Ueber den Bau und die Entstehung der endocarditis chen Efflorescenzen / E. Ziegler // Ver. Kong. Inn. Med. - 1888. - Vol. 7. - P. 339-343.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Вегетации на клапанном аппарате сердца при неинфекционном эндокардите, гистологическая характеристика С. 15

2. Рисунок 2 - Данные чреспищеводной ЭхоКГ - поражение митрального клапана при неинфекционном эндокардите....... С. 17

3. Рисунок 3 - Гистологическая картина поражения аортального клапана при инфекционном эндокардите..................... С. 20

4. Рисунок 4 - Тромбоэмболические осложнения инфекционного эндокардита ............................................. С. 22

5. Рисунок 5 - Внутренний и внешний пути активации системы гемостаза............................................... С. 25

6. Рисунок 6 - Участие факторов системы гемостаза в формировании тромботического наложения в месте повреждения эндотелия ............................................... С. 26

7. Рисунок 7 - Клеточные источники тканевого фактора (ТФ), которые вызывают тромбоз и диссеминированное внутрисосудистое свертывание ............................. С. 28

8. Р исунок 8 - Дизайн диссертационного исследования ........... С. 41

9. Р исунок 9 - Структура наиболее значимых тромбоэмболических осложнений при эндокардитах .............................. С. 68

10. Рисунок 10 - Поражение трикуспидального клапана у пациента при инфекционном эндокардите, с формированием регургитации

(по данным эхокардиографии).............................. С. 76

11. Р исунок 11 - Поражение митрального клапана при динамическом наблюдении пациентки ....................... С. 78

12. Р исунок 12 - Поражение аортального клапана при динамическом наблюдении пациентки .................................... С. 84

13. Рисунок 13 - Оценка индекса массы тела (ИМТ) у пациентов с эндокардитами ........................................... С. 87

14. Рисунок 14 - Структура почечного повеждения при эндокардитах неинфекционного и инфекционного генеза....... С. 94

15. Рисунок 15 - Распределение частот генотипов полиморфизма rs11697325 гена MMP-9 в контрольной группе и в группе с эндокардитами ........................................... С. 104

16. Рисунок 16 - Распределение частот генотипов 4a/4b полиморфизма гена NOS3 в контрольной группе и в группе с эндокардитами ........................................... С. 106

17. Рисунок 17 - Распределение частот генотипов полиморфизма rs2476601 гена PTPN22 в контрольной группе и в группе с эндокардитами ........................................... С. 109

18. Рисунок 18 - Распределение частот генотипов полиморфизма rs6025 гена (1691 G > A) F5 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 112

19. Р исунок 19 - Распределение частот генотипов полиморфизма rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 в контрольной группе и в группе с эндокардитами................................... С. 122

20. Рисунок 20 - Распределение частот генотипов полиморфизма rs1805087 (2756 A > G) гена MTR в контрольной группе и в группе с эндокардитами ................................... С. 130

21. Т аблица 1 - Общая клиническая характеристика пациентов с эндокардитами неинфекционной и инфекционной этиологии . . . . С. 45

22. Т аблица 2 - Общая структура тромбоэмболических осложнений

в группе пациентов с эндокардитами ........................ С. 67

23. Т аблица 3 - Нозологическая характеристика поражения почек

при эндокардитах неинфекционной и инфекционной природы . . . С. 68

24. Т аблица 4 - Ректанты острой фазы воспаления у пациентов с

эндокардитами неинфекционной и инфекционной природы .....

........................................................ С. 88

25. Т аблица 5 - Коэффициенты корреляции между концентрацией острофазных показателей у пациентов с эндокардитами........ С. 91

26. Т аблица 6 - Основные биохимические показатели у пациентов с эндокардитами........................................... С. 94

27. Т аблица 7 - Параметры системы гемостаза при неинфекционном

и инфекционном эндокардитах............................. С. 101

28. Т аблица 8 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs11697325 гена MMP-9 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 105

29. Т аблица 9 - Частоты генотипов и аллелей 4a/4b полиморфизма

гена NOS3 в контрольной группе и в группе с эндокардитами . . . С. 107

30. Т аблица 10 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1799752 гена ACE в контрольной группе и в группе с эндокардитам............................................ С. 108

31. Т аблица 11 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs2476601 гена PTPN22 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 110

32. Т аблица 12 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs231775 гена CTLA4 в контрольной группе и в группах с эндокардитами........................................... С. 113

33. Т аблица 13 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1800795 гена IL6 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 114

34. Т аблица 14 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs6025 гена (1691 G > A) F5 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 115

35. Т аблица 15 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs 1799963 гена F2 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 116

36. Т аблица 16 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs6046 (10976 G > A) гена F7 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 118

37. Т аблица 17 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs5985 гена (103 G > T) F13, контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 119

38. Т аблица 18 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1800790 (-455 G > A) гена FGB в контрольной группе и в группе с эндокардитами ................................... С. 121

39. Т аблица 19 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 в контрольной группе и в группе с эндокардитами................................... С. 123

40. Т аблица 20 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs5918 (1565 T > C) гена ITGB3 в контрольной группе и в группе с эндокардитами........................................... С. 124

41. Т аблица 21 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1799889 (-675 5G > 4G) гена PAI-1 (,SERPINE1)в контрольной группе и в группе с эндокардитами.......................... С. 126

42. Т аблица 22 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1801133 (677 C > T) гена MTHFR в контрольной группе и в группе с эндокардитами ................................... С. 128

43. Т аблица 23 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1801131 (1298 A > C) гена MTHFR в контрольной группе и в группе с эндокардитами................................... С. 129

44. Т аблица 24 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1805087 (2756 A > G) гена MTR в контрольной группе и в группе с эндокардитами ................................... С. 131

45. Т аблица 25 - Частоты генотипов и аллелей полиморфизма, гб1801394 (66 А > G) гена MTRR в контрольной группе и в группе с эндокардитами ................................... С. 133