Оптимизация технологии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичных иммунодефицитах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Лаберко Александра Леонидовна

• Лаберко Александра Леонидовна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Лаберко Александра Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика первичных иммунодефицитов

1.1.1 Определение, классификация, эпидемиология

1.1.2 Основные проявления

1.1.2 Принципы диагностики

1.1.3 Подходы к терапии

1.2 Особенности отдельных первичных иммунодефицитов

1.2.3 Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

1.2.2 Синдром Вискотта-Олдрича

1.2.3 Синдром Ниймеген

1.2.4. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

1.2.4 Хроническая гранулематозная болезнь

1.2.5 Тяжелая врожденная нейтропения

1.3 Основные принципы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.3.1 Выбор донора и источника ГСК

1.3.2 Методы подавления аллореактивности

1.3.2 Подходы к кондиционированию

1.4 Особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при ПИД

1.4.1 Эволюция методик ТГСК

1.4.2 Особенности реализации эффектов ТГСК при отдельных ПИД

1.5 Факторы риска ТГСК при ПИД

1.5.1 Факторы статуса пациента

1.5.2 Оценка прогноза выживаемости после ТГСК

1.6 Показания к ТГСК при ПИД

1.7 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2. Характеристика группы пациентов №1

2.2.1. Нозологические группы и формы ПИД, и возраст пациентов

2.2.2 Наличие осложнений на момент ТГСК

2.2.2.1 Инфекционные осложнения

2.2.2.2 Аутоиммунные и воспалительные осложнения

2.2.2.3 Злокачественные осложнения

2.2.2.4 Нутритивный статус

2.2.2.5 Поражение органов

2.2.3 Характеристика методики ТГСК в группе пациентов №1

2.2.3.1 Типы доноров и трансплантатов ГСК

2.2.3.2 Режимы кондиционирования

2.2.3.3 Иммуносупрессивная терапия

2.3 Характеристика группы пациентов №2

2.3.1 Алгоритм сбора данных

2.3.2 Оценка достаточности ТГСК и расчета потребности дополнительных коек

2.4 Диагностика ПИД и осложнений заболевания

2.4.1 Критерии постановки диагноза ПИД

2.4.2 Критерии деления пациентов на группы ПИД

2.4.3 Критерии диагностики осложнений основного заболевания

2.4.3.1 Клинико-иммунологические варианты ТКИН

2.4.3.2 Оценка тяжести течения синдрома Вискотта-Олдрича

2.4.3.3 Гемофагоцитрный лимфогистиоцитоз

2.4.3.4 Аутоиммунные и воспалительные осложнения

2.4.3.5 Другие осложнения

2.5 Методика проведения ТГСК

2.5.1 Определение показаний и подготовка пациентов к ТГСК

2.5.1.2 Алгоритм обследования пациентов с ПИД перед ТГСК

2.5.2 Заготовка трансплантата ГСК

2.5.3 Сопроводительная терапия

2.5.3.1 Профилактика инфекций

2.5.3.2 Другая сопроводительная терапия

2.5.4 Лабораторный мониторинг

2.6 Определения и характеристики основных параметров исследования

2.6.1 НЬА-совместимость донора и реципиента

2.6.2 Приживление и отторжение трансплантата

2.6.3 Классификация причин смерти

2.6.4 Реакция трансплантат против хозяина

2.6.4.1 Острая реакция трансплантата против хозяина

2.6.4.2 Хроническая реакция трансплантата против хозяина

2.6.5 Мониторинг и особенности анализа инфекционных осложнений

2.6.5.1 Вирусные инфекции

2.6.5.2 Бактериальные и грибковые инфекции

2.6.5.3 БЦЖ инфекция

2.6.6 Токсические осложнения ТГСК

2.7 Методика лабораторных и инструментальных исследований

2.7.1 Микробиологическое исследование

2.7.2 Проточная цитометрия

2.7.3 Молекулярно-генетическое исследование

2.7.4 ИЬЛ-типирование крови

2.7.5 Клеточный химеризм

2.7.6 Гистологическое исследование

2.8 Статистический анализ

2.8.1 Статистические методы

2.8.2 Временные точки и факторы, ограничивающие анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ эффективности ТГСК в различных группах ПИД

3.1.1 Общая выживаемость в группах ПИД

3.1.2 Приживление и отторжение трансплантата

3.1.3 Реакция трансплантат против хозяина

3.1.3.1 Острая реакция трансплантат против хозяина

3.1.3.2 Хроническая реакция трансплантат против хозяина

3.1.4 Вирусные инфекции

3.1.4.1 ЦМВ инфекция

3.1.4.2 Другие инфекции

3.1.4.3 Клинически значимые инфекции

3.1.5 Другие осложнения ТГСК

3.1.6 Причины и особенности повторных ТГСК

3.1.7 Посттрансплантационная смертность

3.1.7.1 Структура причин смерти

3.1.7.2 Причины смерти в группах ПИД

3.1.8 Влияние осложнений ТГСК на выживаемость пациентов

3.2 Влияние факторов основного заболевания на результаты ТГСК

3.2.1 Наличие генетического диагноза

3.2.2 Возраст пациентов на момент ТГСК

3.2.3 Инфекционные осложнения на момент ТГСК

3.2.3.1 Вирусные инфекции

3.2.3.2 Колонизация условно-патогенной микробной флоры

3.2.3.3 БЦЖ инфекция

3.2.4 Аутоиммунные и воспалительные осложнения

3.2.5 Злокачественные осложнения

3.2.6 Нутритивный статус

3.2.7 Поражение органа

3.3 Разработка индекса коморбидности для пациентов с ПИД

3.3.1 Применение классического индекса коморбидности

3.3.2 Ассоциация факторов риска ТГСК

3.3.3 Адаптация индекса коморбидности для пациентов с ПИД

3.3.4 Определение фактора поражения органа

3.3.5 Валидация адаптированного индекса коморбидности

3.3.6 Оценка применимости адаптированного индекса коморбидности для прогноза осложнений ТГСК у пациентов с ПИД

3.4 Влияние факторов методики трансплантации на результаты ТГСК

3.4.1 Ассоциация факторов состояния пациентов и методики трансплантации

3.4.2. Тип трансплантата ГСК

3.4.3. Тип донора ГСК

3.4.4 Вид кондиционирования

3.4.5 Режим иммуносупрессивной терапии

3.4.6 Многофакторный анализ отношения рисков факторов методики ТГСК

3.5 Особенности рисков развития осложнений ТГСК в отдельных группах ПИД

3.5.1 Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

3.5.2 Синдромом Вискотта-Олдрича

3.5.3 Синдром Ниймеген

3.5.4 Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

3.5.5 Хроническая гранулематозная болезнь

3.5.6 Тяжелая врожденная нейтропения

3.6 Оценка активности аллогенных ТГСК при ПИД в РФ

3.6.1 Характеристика группы пациентов и количества ТГСК по годам

3.6.2 Структура нозологических форм и основные характеристики групп ПИД

3.6.3 Нозологические показания к ТГСК при ПИД

3.6.4 Характеристика типов доноров и трансплантатов ГСК

3.6.5 Активность трансплантационных центров РФ по ТГСК ПИД

3.6.6 Оценка охвата ТГСК различных групп ПИД

3.6.7 Выживаемость пациентов с ПИД получивших ТГСК

3.6.8 Оценка достаточности ТГСК на основании трансплантационной активности

3.6.9 Оценка достаточности ТГСК на основании данных регистров ПИД

3.6.10 Расчет дефицита трансплантационных коек

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Результаты ТГСК в различных группах ПИД

4.2 Факторы риска ТГСК при ПИД

4.3 Использование индекса коморбидности для оценки прогноза выживаемости

4.4 Выбор оптимальной методики ТГСК у пациентов с ПИД

4.5 Особенности ТГСК в отдельных группах ПИД

4.6 Активность аллогенных ТГСК при ПИД в РФ

4.7 Ограничения исследования

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Список таблиц

Список рисунков

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация технологии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичных иммунодефицитах у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Первичные иммунодефициты (ПИД) (или врожденные дефекты иммунитета) - это группа редких генетических заболеваний, в основе которых лежат нарушения структуры и функции компонентов иммунной системы [1]. С учетом стремительного развития лабораторных технологий в последние годы идет активная работа по описанию новых заболеваний, и на сегодня международная классификация выделяет уже порядка 500 нозологических форм ПИД [2]. Следует отметить, что нередко имеющиеся данные об особенностях клинического и иммунологического фенотипа при ряде ПИД основываются на опыте наблюдения за небольшими группами пациентов или единичных пациентов, что безусловно ограничивает разработку единых подходов к их терапии.

Таргетные методы воздействия на отдельные звенья иммунного ответа находятся на этапе экспериментальных исследований. Единственным радикальным способом терапии большинства ПИД является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хотя опыт ТГСК при ПИД имеет более, чем полувековую историю, в силу редкости данных заболеваний, он преимущественно сводится к описаниям небольших групп пациентов, особенно когда речь идет об исследовании эффективности ТГСК при отдельных нозологических формах ПИД. Нередко этот опыт основывается на данных ретроспективных исследований, тогда как методология аллогенной ТГСК при различных заболеваниях, включая ПИД, прогрессирует и существенно отличается от ранее используемых канонических подходов. Эти изменения, в первую очередь, связаны с развитием вспомогательных лабораторных технологий и появлением новых фармакологических препаратов, что способствует целому ряду изменений в методике проведения ТГСК: расширению возможности выбора доноров, более активному использованию методов манипуляций с трансплантатом, возможностей посттрансплантационной клеточной терапии и низкотоксичных подходов к проведению кондиционирования, а также улучшению качества сопроводительной терапии и терапии осложнений заболевания как до, так и после ТГСК. Безусловно, все это привело к улучшению результатов ТГСК при ПИД за счет значимого снижения рисков трансплантат-ассоциированных осложнений и летальности [3].

В настоящее время не существует универсального подхода к аллогенной ТГСК при ПИД. Различные трансплантационные центры используют как наработанные ранее протоколы, так и исследуют эффективность новых методик ТГСК. Так, использование нового алкилирующего агента треосульфана в кондиционировании пациентов с ПИД обеспечивает низкую трансплантат-ассоциированную токсичность и хорошие показатели выживаемости [4]. К повышению эффективности профилактики такого грозного осложнения ТГСК, как реакция

«трансплантат против хозяина» (РТПХ), приводит и использование нового способа очистки трансплантата от аллореактивных Т-лимфоцитов - TCRap/CD19 деплеция [5], [6]. Важно, что использование данной технологии, в отличие от других методов манипуляций с трансплантатом, существенно не повышает риски посттрансплантационной летальности и эффективность такого подхода продемонстрирована при применении как гаплоидентичных, так и неродственных доноров [7], [8]. Эти и другие новаторские подходы к аллогенной ТГСК в последние годы обеспечили прорыв в лечении пациентов с ПИД за счет повышения безопасности и эффективности данного метода терапии. Однако накапливаемый опыт ТГСК указывает на неоднородность эффективности данной терапии при отдельных формах ПИД в силу особенностей их первичного иммунологического дефекта, что безусловно требует дальнейшего изучения.

Как известно, отягощенный соматический статус пациентов на момент ТГСК ухудшает прогноз данной терапии, а ряд коморбидных расстройств, таких как тяжелые органные дисфункции, может являться противопоказанием к проведению ТГСК. С учетом того, что диагноз ПИД, как правило, устанавливается на основании неоднократно перенесенных тяжелых инфекционных, аутоиммунных и других воспалительных процессов, которые нередко приводят к органным дисфункциям, показания к ТГСК формулируются у пациентов с ПИД при невозможности коррекции осложнений без проведения ТГСК. Это, в свою очередь, повышать риски посттранплантационных осложнений и ухудшать прогноз выживаемости. Влияние различных осложнений ПИД на момент ТГСК, как в рамках отдельных нозологий, так и в целом, изучено недостаточно, в связи с чем отсутствуют инструменты для оценки риска развития осложнений и летальности после ТГСК.

С учетом улучшившейся за последние годы диагностики, создания Национального регистра ПИД в РФ и введения неонатального скрининга на тяжелую комбинированную иммунную недостаточность (ТКИН) [9], [10], все больше пациентов с ПИД нуждаются в проведении аллогенной ТГСК как единственного радикального метода терапии. Также следует отметить, что в настоящее время в стране не имеется единой контролируемой системы организации ТГСК у больных с ПИД. Это обусловлено отсутствием утвержденной логистики маршрутизации пациентов на ТГСК, расчета потребностей и материально-технической базы для проведения ТГСК у ПИД, клинических рекомендаций по ТГСК при данных заболеваниях, а также преемственности лечения и наблюдения пациентов с ПИД до и после проведения данной терапии врачами гематологами, иммунологами и педиатрами. В связи с этим, а также с учетом активно внедряемых в практику новых методик ТГСК и расширения показаний к данной терапии при ПИД, отработка подходов к ТГСК у таких пациентов является актуальной проблемой гематологии и иммунологии.

С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.

Степень разработанности темы исследования

В силу редкости ПИД, в настоящее время накоплено недостаточно знаний о результатах ТГСК, которые могли бы позволить унифицировать подходы к ТГСК при данных заболеваниях. ПИД - это гетерогенная группа заболеваний, при которой особенности проведения и результатов ТГСК могут существенно отличаться между заболеваниями . В настоящее время отсутствуют единые рекомендации по проведению ТГСК при ПИД. Большинство трансплантационных центров имеют собственные исследовательские или терапевтические протоколы для ТГСК ПИД или индивидуализируют подход к ТГСК для каждого пациента в отдельности. В 2021 году опубликованы рекомендации по ТГСК, разработанные рабочей группой по врожденным заболеваниям европейского общества трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ЕВМТ) [11]. Однако, важно отметить, что эти рекомендации предполагают достаточно большие вариации в использовании различных типов кондиционирования и оговаривают условность рекомендуемых подходов, что связано с недостаточной изученностью ряда из них и особенно отсутствием сравнительных исследований применения различных методик. Таким образом, по заключению данной рабочей группы эти рекомендации скорее могут быть полезны для использования центрами, имеющими ограниченный опыт ТГСК ПИД и не имеющими собственных наработок в данной области.

Большинство исследований в области ТГСК ПИД изучают особенности эффективности и безопасности отдельных методик ТГСК, но не оценивают влияние состояния пациента на исходы ТГСК [4], [8], [12]. Лишь в последние годы появилось несколько исследований при отдельных формах ПИД, в которых исследовалась роль осложнений заболеваний на исходы ТГСК [13], [14], [15]. В связи с недостаточной изученностью влияния факторов заболевания на исходы ТГСК при ПИД, в настоящее время отсутствуют инструменты для оценки прогноза выживаемости после ТГСК. Для отдельных заболеваний разработаны шкалы оценки тяжести заболевания, более высокие значения которых указывали на худший прогноз выживаемости [14], [16]. Важно отметить, что эти заболевания относятся крайне редки и относятся к группе иммунных дисрегуляций, то есть отличаются спектром характерных осложнений. Таким образом, возможность корректного использования данных шкал при других заболеваниях вызывает сомнения. Применение же индекса коморбидности, разработанного для взрослых пациентов, у детей ограничено в виду особенностей заболеваний, учитывающихся данных индексом, большая часть которых ассоциированы с возрастом [17], [18].

Активность применения аллогенной ТГСК, как метода терапии ПИД, в России практически не изучена. Изучение активности ТГСК ограничено многоцентровым исследованием количества ТГСК, выполненных в РФ у детей за последние годы при всех нозологических формах-показаниях к ТГСК [19]. При этом недавно созданный Национальный регистр ПИД РФ аккумулирует данные о методах терапии ПИД, включая аллогенные ТГСК, однако, представленность данных о ТГСК в нем до текущего момента была ограничена, ввиду отсутствия постоянного взаимодействия регистра с основными трансплантационными центрами РФ.

Цель исследования

Оценка трансплантационной активности, эффективности и основных факторов риска аллогенных ТГСК при ПИД и оптимизация технологии данной терапии у детей с различными формами ПИД в РФ.

Задачи исследования

1. Анализ трансплантационной активности и расчет существующей потребности в ТГСК у пациентов с ПИД в РФ.

2. Оценка эффективности ТГСК при различных формах ПИД на основании анализа общей выживаемости, риска осложнений и структуры смертности после ТГСК.

3. Анализ рисков развития осложнений и исходов ТГСК в зависимости от факторов, связанных с основным заболеванием: возраста пациентов, наличия осложнений и уровня контроля над ними на момент ТГСК.

4. Разработка критериев оценки прогноза выживаемости ПИД после ТГСК на основании коморбидности и других факторов, связанных с основным заболеванием.

5. Изучение влияния основных факторов методики ТГСК (вида донора, типа трансплантата, методов кондиционирования и др.) на выживаемость и риски осложнений у пациентов с ПИД.

6. Изучение эффективности и структуры осложнений ТГСК при отдельных нозологических формах ПИД: тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, синдромом Вискотта-Олдрича, синдромом Ниймеген, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, хронической гранулематозной болезнью и тяжелой врожденной нейтропенией.

Научная новизна

• Впервые в РФ проведен анализ активности и достаточности аллогенных ТГСК при ПИД и выполнен расчет имеющегося дефицита коек для ТГСК данной группы пациентов.

• Впервые изучены особенности осложнений аллогенной ТГСК с учетом специфики первичного иммунного дефекта и имеющихся у пациента осложнений заболевания на большой группе пациентов с разнообразными ПИД.

• Впервые для пациентов с ПИД детского возраста разработан индекс коморбидности, являющийся инструментом для оценки риска посттрансплантационной летальности с учетом имеющихся у пациента коморбидных состояний.

• Впервые в большой группе пациентов с ПИД, а также в группах отдельных нозологических форм ПИД проанализированы риски развития посттрансплантационных осложнений и летальности после ТГСК с использованием недавно внедренных в клиническую практику подходов (применение треосульфана, TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата, активное использование гаплоидентичного донора и ряда других)

Научно-практическая значимость

Проведена оценка доступности и расчет необходимых дополнительных трансплантационных коек в федеральных и региональных центрах для пациентов с ПИД, что может способствовать развитию службы ТГСК при ПИД в РФ.

На основании результатов данной работы сформулированы практические рекомендации по аллогенной ТГСК при ПИД в соответствии с имеющимся у пациента иммунологическим дефектом. В ходе данной работы разработан индекс коморбидности, основанный на оценке тяжести осложнений ПИД, имеющихся у пациентов на момент ТГСК. Данный индекс позволяет прогнозировать риск посстрансплантационной летальности, что может быть использовано для определения оптимальной подготовки пациента к ТГСК, включающей выбор терапии для контроля осложнений и стратегии ТГСК. У ряда пациентов с нефатальными формами ПИД оценка прогноза посттрансплантационной выживаемости с помощью индекса коморбидности может быть использована для принятия решения о целесообразности проведения ТГСК. Также, данный индекс может являться и важным инструментом в практике научной работы, поскольку позволяет проводить анализ эффективности технологий ТГСК с поправкой на соматической статус пациентов с ПИД.

На основании результатов исследования сформулированы рекомендации по особенностям посттрансплантационного наблюдения пациентов с ПИД.

Данные, собранные для анализа активности ТГСК в трансплантационных центрах РФ, переданы в Национальный регистр ПИД РФ, что позволило значительно актуализировать информацию и создать научную базу для дальнейших исследований.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева» Минздрава России. Исследование носит ретроспективный характер. Проведение исследования было одобрено локальным Независимого этического комитета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д.Рогачева» Минздрава России.

В исследовании использованы две группы пациентов с ПИД. Первая группа использована для оценки выживаемости и риска осложнений ТГСК в группах ПИД и изучения влияния факторов, ассоциированных с основным заболеванием, на эффективность ТГСК. Данная группа включала 312 пациентов с ПИД в возрасте до 18 лет, получивших ТГСК с 2012 по 2020 годы в НМИЦ ДГОИ им. Д.Рогачева. Вторая группа пациентов использована для изучения активности аллогенных ТГСК при ПИД в РФ и включала 454 пациентов с ПИД, получивших ТГСК в различных трансплантационных центрах РФ. Для анализа охвата ТГСК были использованы данные Национального регистра ПИД в РФ. Использование данных регистра было одобрено экспертным советом Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД).

Положения, выносимые на защиту

1. В настоящее время в РФ отмечается дефицит трансплантационных коек для пациентов с ПИД, требующий расширения специализированного коечного фонда для этой группы больных.

2. Общая выживаемость, риск осложнений и структура смертности достоверно различаются при различных формах ПИД у детей.

3. Факторы, ассоциированные со снижением выживаемости пациентов с ПИД после ТГСК, включают возраст старше 12 лет, наличие активной инфекции, активного аутоиммунного или воспалительного осложнения, поражения органов и ожирения или дефицита питания средней и тяжелой степени ассоциированы.

4. Разработанный в процессе исследования индекс коморбидности у ПИД позволяет с высоким уровнем достоверности определять прогноз выживаемости пациентов после аллогенной ТГСК.

5. При поправке на адаптированный индекс коморбидности пациента, проведение TCRaP+/CD19+ деплеции, но не другие факторы методики ТГСК, значимо улучшало выживаемость пациентов после ТГСК.

6. При ряде нозологических групп ПИД риски развития отдельных осложнений ТГСК могут быть связаны непосредственно с особенностями основного заболевания.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику работы отделений иммунологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения Российской Федерации» и отделения трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ГБУЗ города Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы».

Степень достоверности

Достоверность результатов исследования подтверждается значительным, с учетом редкости заболеваний группы ПИД, объемом выборки пациентов, включенных в исследование, а также методами исследования, в том числе корректными методами статистической обработки, которые соответствуют цели работы и поставленным задачам. Сформулированные научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на фактических данных, продемонстрированных в результатах работы и сопровождаемых таблицами и рисунками. Сделанные выводы строго обоснованы и вытекают из результатов проведённых исследований.

Апробация работы

Результаты представлены и обсуждены на международных и отечественных конференциях: «50th Annual Meeting of the EBMT», Глазго, 2024; «Первичные иммунодефициты от науки к практике», Москва, 2024; «Диагностика и лечение анемий в 21 веке. От рутинной практики к орфанным заболеваниям», Рязань, 2023; «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике», Москва, 2023; IV Научно-практическая конференция c участием главных специалистов детских онкологов-гематологов СЗФО, Санкт-Петербург, 2023; «49th Annual Meeting of the EBMT », Париж, 2023; «Первичные иммунодефициты в эпоху неонатального скрининга», Москва, 2023; 20th Biennial Meeting of the ESID, Гетеборг, 2022; XVI Международный симпозиум памяти Р.М.Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических

стволовых клеток», Санкт-Петербург, 2022; «Первичные иммунодефициты у детей и взрослых -на стыке специальностей», Москва, 2022; «Первичные иммунодефициты у детей и взрослых: в фокусе - инфекции», Москва, 2022; «47th Annual Meeting of the EBMT», онлайн, 2020; «46th Annual Meeting of the EBMT», онлайн, 2020; «19 Biennial Meeting of the ESID», онлайн, 2020; «2019 Focused Meeting of the ESID», Брюссель, 2019; «10th International Congress of ISSAID», Генуя, 2019; «18th Biennial Meeting of the ESID», Лиссабон, 2018, «X Конгресс НОДГО», Сочи, 2019; «45th Annual Meeting of the EBMT», Франкфурт, 2019, «IX Межрегиональное совещание НОДГО», Санкт-Петербург, 2018; «XIII Ежегодный Конгресс специалистов перинатальной медицины.» Москва, 2018; «47th Annual Meeting of the EBMT», Лиссабон, 2018.

Публикации по теме работы

По теме диссертационной работы было опубликовано 39 научных работ, из них 21 статья в российских журналах, 10 из которых в центральных медицинских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации по специальностям 3.1.28 - гематология и переливание крови, 3.2.7 - иммунология, и 18 статей в зарубежных научных журналах категорий К1 в соответствии с рекомендациями ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и списка иллюстративного материала. Работа проиллюстрирована 36 таблицами и 32 рисунками. Библиография представлена 224 источниками литературы, в том числе отечественных ссылок -16, иностранных - 208.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика первичных иммунодефицитов 1.1.1 Определение, классификация, эпидемиология

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это группа редких генетических заболеваний, в основе которых лежат нарушения структуры и функции компонентов иммунной системы. В связи со стремительным развитием лабораторных технологий в последние годы идет активная работа по описанию новых заболеваний, и на сегодня международная классификация выделяет порядка 500 нозологических форм ПИД [2]. В современном представлении ПИД - это заболевания не только с истинным дефицитом функций иммунной системы, но и нередко с нарушением регуляции функции иммунитета, когда в основе патогенеза заболевания лежит неконтролируемая и избыточная активация компонентов иммунитета. С связи с этим международной группой экспертов в области ПИД предложено использовать в отношении данной группы заболеваний термин «врожденные дефекты/ ошибки иммунитета» [20]. Однако, учитывая, что новая терминология в настоящее время не получила широкого распространения в использовании, в данной работе будет использован устоявшийся термин «ПИД».

Основываясь на патогенетических механизмах и формирующуюся характерную клиническую картину, международная классификация выделяет 10 основных групп, объединяющих различные нозологические формы ПИД (Таблица 1) [2]. Важно отметить, что в данную классификацию включена и подгруппа заболеваний с врожденными костномозговыми недостаточностями, которые исторически не определялись как ПИД и находились в ведении врачей гематологов. В связи с этим в данную работу эти заболевания не включались.

Таблица 1 - Классификация первичных иммунодефицитов (по Tangye и соавт., 2022 [21])

Группы, основные подгруппы первичных иммунодефицитов и основные заболевания

1. Дефекты клеточного и гуморального иммунитета

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Другие, менее тяжелые комбинированнные дефекты (гипер ^Мсиндром, дефицит DOCK8, МНС I и 2)

2. Комбинированные иммунодефициты с ассоциированной или синдромальной патологией

Иммунодефициты с врожденной тромбоцитопенией (синдром Вискотта-Олдрича)

Дефекты репарации ДНК (синдром Ниймеген, синдром Луи-Бар)

Дефекты тимуса (синдром Ди-Джорджи)

Иммуно-костные дисплазии (синдром Мак-Кьюсика, синдром Шимке)

Синдромы гипериммуноглобулинемии IgE (гипер IgE синдром (STAT3 LOF)

3. Преимущественно гуморальные дефекты

Снижение/отсутствие В-клеток (Х-сцепленная агаммаглобулинемия)

Общая вариабельная иммунная недостаточность

4. Заболевания с иммунной дисрегуляцией

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Предрасположенность к ЭБВ и лимфопролиферации (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 и 2 типа)

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Дефекты Т-регуляторных клеток (синдром 1РЕХ, дефекты СТ1А4, LRBA)

5. Врожденные количественные и функциональные дефекты фагоцитов

Тяжелая врожденная нейтропения

Хроническая гранулематозная болезнь

6. Дефекты врожденного иммунитета

Менделевская предрасположенность к микобактериозам (дефекты IL12-IFNGR)

Верруциформная эпидермодисплазия (синдром WHIM)

7. Аутовоспалительные заболевания

Интерферонопатии 1 типа (дефицит ADA2)

Дефекты инфламмасомы (гипер IgD синдром)

8. Дефекты комплемента (наследственный ангионевротический отек)

9. Костномозговая недостаточность (врожденный дискератоз, анемия Фанкони)

10. Фенокопии врожденных дефектов иммунитета (RAS-патии)

Общая заболеваемость ПИД составляет порядка 1:10 тысяч населения [22], однако, очевидно эта цифра носит ориентировочный характер. Это связано с несколькими факторами. Во-первых, вероятно даже в развитых странах имеет место некоторая гиподиагностика данных состояний, что становится особенно очевидно в последние годы, когда более широкое применение получили методы генетической диагностики и выявляемость ПИД значимо возросла [9]. Во-вторых, как и при любых генетических заболеваниях, распространенность сильно зависит от национальных характеристик.

Так, широко известно об особо высокой распространенности ряда заболеваний в отдельных нациях, за счет, например, так называемого «эффекта основателя» [23], [24], [25]. Также, частота различных ПИД не однородна. Например, на частоту встречаемости Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (Х-ЛПС) 2 типа приходится порядка 1-2 случаев на миллион [26], на частоту ТКИН или наследственного ангионевротического отека порядка 1 случая на 50 тысяч [27], [28].

1.1.2 Основные проявления

Ввиду молекулярной и патогенетической гетерогенности ПИД, клиническая картина данных заболеваний является весьма разнообразной [29]. Так, при дефектах иммунитета, затрагивающих механизмы контроля над инфекциями (преимущественно клеточные и/или гуморальные дефекты, а также дефекты фагоцитоза), основными клиническими проявлениями являются инфекционные процессы [30]. Важно, что в зависимости от иммунного дефекта время дебюта, тяжесть инфекций и их спектр, могут существенно отличаться между различными ПИД. Так, пациенты с Т-клеточными (комбинированными) ПИД подвержены преимущественно оппортунистическим инфекциям, нередко проявляющимся с рождения [31], [32], [33], [34]. Для гуморальных дефектов характерны бактериальные инфекции, преимущественно затрагивающие верхние и нижние дыхательные пути и дебютирующие после 6 месяцев жизни, либо в более старшем или даже взрослом возрасте [35], [36]. Пациенты с дефектами фагоцитоза подвержены грибковым инфекциям и тяжелым бактериальным инфекциям, часто с поражением легких и нередко с вовлечением лимфоидных органов и мягких тканей [37], [38]. Достаточно частым проявлением ПИД являются и такие специфические инфекции, как атипичные микобактериозы, и особенно БЦЖ инфекция. Данные инфекции чаще встречаются у пациентов с наиболее тяжелыми формами комбинированных ПИД, а именно ТКИН [39] и дефектами фагоцитоза -хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) [40].

Другим частым проявлением ПИД являются аутоиммунные феномены. Причем, развитие данных осложнений характерно для различных групп ПИД: комбинированных дефектов, ряда гуморальных дефектов и дефектов иммунной дисрегуляции [41], [42]. Важно отметить, что за последние годы расширились представления о том, что часть процессов с нарушением контроля над воспалением, обусловлена нарушением отдельных механизмов их регуляции. Таким образом, воспалительные нарушения, традиционно атрибутируемые к аутовоспалительным заболеваниям (АВЗ), могут встречаться и при других ПИД, например синдроме Вискотта-Олдрича (СВО) или дефектах фагоцитоза [43], [44]. По данным анализа большого числа

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Лаберко Александра Леонидовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Щербина, А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. [Текст] / А.Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). — 2016. — Т. 3, №1. - С. 52-58.

2 Tangye, S.G. Human inborn errors of immunity: 2022 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee [Text] / S.G. Tangye, W. Al-Herz, A. Bousfiha, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 42, № 7. — P. 14731507.

3 Gennery, A.R. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: Entering a new century, do we do better? [Text] / A.R. Gennery, M.A. Slatter, L. Grandin, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2010. — Vol. 126, № 3. — P. 602-610.e11.

4 Slatter, M.A. Treosulfan and fludarabine conditioning for hematopoietic stem cell transplantation in children with primary immunodeficiency: UK experience [Text] / M.A. Slatter, K. Rao, I.J. Abd Hamid, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2018. — Vol. 24, № 3. — P. 529536.

5 Масчан, М.А Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. [Текст] / М.А. Масчан // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). — 2015. — Т. 2, №3. - С. 34-38.

6 Bertaina, A. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of + T and B cells in children with nonmalignant disorders [Text] / A. Bertaina, P. Merli, S. Rutella, et al. // Blood. — 2014. — Vol. 124, № 5. — P. 822-826.

7 Балашов, Д.Н. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пациентам с первичными иммунодефицитами от альтернативного донора с использованием новых технологий инжиниринга трансплантата. [Текст] / Д.Н. Балашов, М.А. Масчан, А.Ю. Щербина, и др. // Российский иммунологический журнал. — 2020. — Т. 23, №1. - С. 79-90.

8 Shah, R.M. T-cell receptor aß+ and CD19+ cell-depleted haploidentical and mismatched hematopoietic stem cell transplantation in primary immune deficiency [Text] / R.M. Shah, R. Elfeky, Z. Nademi, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 141, № 4. — P. 1417-1426.e1.

9 Мухина, А.А. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации. [Текст] / А.А. Мухина, Н.Б. Кузьменко, Ю.А. Родина и др. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского.

— 2020. — Т. 99, №2. - С. 16-32.

10 Корсунский, И.А. Неонатальный скрининг на первичные иммунодефицитные состояния и Т/В -клеточные лимфопении как основа формирования групп риска детей с врожденными патологиями. [Текст] / И.А. Корсунский, Д.А. Кудлай, А.П. Продеус, и др. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. — 2020. — Т. 99, №2. - С. 8-15.

11 Lankester, A.C. EBMT/ESID inborn errors working party guidelines for hematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of immunity [Text] / A.C. Lankester, M.H. Albert, C. Booth, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2021. — Vol. 56, № 9. — P. 2052-2062.

12 Fernandes, J.F. Outcomes after haploidentical stem cell transplantation with post-transplantation cyclophosphamide in patients with primary immunodeficiency diseases [Text] / J.F. Fernandes, S. Nichele, L.J. Arcuri, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2020. — Vol. 26, № 10. — P. 1923-1929.

13 Chiesa, R. Hematopoietic cell transplantation in chronic granulomatous disease: a study of 712 children and adults [Text] / R. Chiesa, J. Wang, H.-J. Blok, et al. // Blood. — 2020. — Vol. 136, № 10. — P. 1201-1211.

14 Barzaghi, F. Long-term follow-up of IPEX syndrome patients after different therapeutic strategies: An international multicenter retrospective study [Text] / F. Barzaghi, L.C. Amaya Hernandez, B. Neven, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 141, № 3. — P. 1036-1049.e5.

15 Yang, L. Phenotype, genotype, treatment, and survival outcomes in patients with X-linked inhibitor of apoptosis deficiency [Text] / L. Yang, C. Booth, C. Speckmann, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2021. — P. S0091674921025975.

16 Tesch, V.K. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score [Text] / V.K. Tesch, H. Abolhassani, B. Shadur, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 145, № 5. — P. 1452-1463.

17 Sorror, M.L. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT [Text] / M.L. Sorror, M.B. Maris, R. Storb, et al. // Blood.

— 2005. — Vol. 106, № 8. — P. 2912-2919.

18 Sorror, M.L. Prospective validation of the predictive power of the hematopoietic cell transplantation comorbidity index: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research study [Text]

/ M.L. Sorror, B.R. Logan, X. Zhu, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2015. — Vol. 21, № 8. — P. 1479-1487.

19 Масчан, М.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей в России: краткий обзор активности в 2015-2018 гг. [Текст] / М.А. Масчан, Е.В. Скоробогатова, Л.Н. Шелихова, и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2020. — Т. 19, № 2. — С. 22-29.

20 Picard, C. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee report on inborn errors of immunity [Text] / C. Picard, H. Bobby Gaspar, W. Al-Herz, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 38, № 1. — P. 96-128.

21 Tangye, S.G. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee [Text] / S.G. Tangye, W. Al-Herz, A. Bousfiha, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 40, № 1. — P. 24-64.

22 Van Zelm, M.C. Editorial: primary immunodeficiencies worldwide [Text] / M.C. van Zelm, A. Condino-Neto, M.-R. Barbouche // Frontiers in Immunology. — 2019. — Vol. 10. — P. 3148.

23 Sharapova, S.O. Geographical distribution, incidence, malignancies, and outcome of 136 Eastern slavic patients with Nijmegen breakage syndrome and NBN founder variant c.657_661del5 [Text] / S.O. Sharapova, O.E. Pashchenko, A.V. Bondarenko, et al. // Frontiers in Immunology. — 2020. — Vol. 11. — P. 602482.

24 Sanchez, J.J. Carrier frequency of a nonsense mutation in the adenosine deaminase (ADA) gene implies a high incidence of ADA-deficient severe combined immunodeficiency (SCID) in Somalia and a single, common haplotype indicates common ancestry [Text] / J.J. Sanchez, G. Monaghan, C. B0rsting, et al. // Annals of Human Genetics. — 2007. — Vol. 71, № Pt 3. — P. 336-347.

25 Mousavi Khorshidi, M.S. Clinical, immunological, and genetic findings in Iranian patients with MHC-II deficiency: confirmation of c.162delG RFXANK founder mutation in the Iranian population [Text] / M.S. Mousavi Khorshidi, Y. Seeleuthner, Z. Chavoshzadeh, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2023. — Vol. 43, № 8. — P. 1941-1952.

26 Latour, S. XIAP deficiency syndrome in humans [Text] / S. Latour, C. Aguilar // Seminars in Cell & Developmental Biology. — 2015. — Vol. 39. — P. 115-123.

27 Van der Burg, M. Universal newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) [Text] / M. van der Burg, N. Mahlaoui, H.B. Gaspar, et al. // Frontiers in Pediatrics. — 2019. — Vol. 7. — P. 373.

28 Sinnathamby, E.S. Hereditary angioedema: diagnosis, clinical implications, and pathophysiology [Text] / E.S. Sinnathamby, P.P. Issa, L. Roberts, et al. // Advances in Therapy. — 2023. — Vol. 40, № 3. — P. 814-827.

29 Bousfiha, A. The 2022 update of IUIS phenotypical classification for human inborn errors of immunity [Text] / A. Bousfiha, A. Moundir, S.G. Tangye, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 42, № 7. — P. 1508-1520.

30 Thalhammer, J. Initial presenting manifestations in 16,486 patients with inborn errors of immunity include infections and noninfectious manifestations [Text] / J. Thalhammer, G. Kindle, A. Nieters, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2021. — Vol. 148, № 5. — P. 1332-1341.e5.

31 Leven, E.A. Hyper IgM syndrome: a report from the USIDNET registry [Text] / E.A. Leven, P. Maffucci, H.D. Ochs, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2016. — Vol. 36, № 5. — P. 490501.

32 Berrington, J.E. Unsuspected Pneumocystis carinii pneumonia at presentation of severe primary immunodeficiency [Text] / J.E. Berrington, T.J. Flood, M. Abinun, et al. // Archives of Disease in Childhood. — 2000. — Vol. 82, № 2. — P. 144-147.

33 Pai, S.-Y. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009 [Text] / S.-Y. Pai, B.R. Logan, L.M. Griffith, et al. // New England Journal of Medicine. — 2014. — Vol. 371, № 5. — P. 434-446.

34 Aydin, S.E. DOCK8 deficiency: clinical and immunological phenotype and treatment options - a review of 136 patients [Text] / S.E. Aydin, S.S. Kilic, C. Aytekin, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2015. — Vol. 35, № 2. — P. 189-198.

35 Oksenhendler, E. Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency [Text] / E. Oksenhendler, L. Gérard, C. Fieschi, et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. — 2008. — Vol. 46, № 10. — P. 1547-1554.

36 Lougaris, V. Long-term follow-up of 168 patients with X-linked agammaglobulinemia reveals increased morbidity and mortality [Text] / V. Lougaris, A. Soresina, M. Baronio, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 146, № 2. — P. 429-437.

37 Blumental, S. Invasive mold infections in chronic granulomatous disease: a 25-year retrospective survey [Text] / S. Blumental, R. Mouy, N. Mahlaoui, et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. — 2011. — Vol. 53, № 12. — P.e159-169.

38 Winkelstein, J.A. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients [Text] / J.A. Winkelstein, M C. Marino, R.B. Johnston, et al. // Medicine. — 2000. — Vol. 79, № 3. — P. 155-169.

39 Marciano, B.E. BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: Complications, risks, and vaccination policies [Text] / B.E. Marciano, C.-Y. Huang, G. Joshi, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2014. — Vol. 133, № 4. — P. 1134-1141.

40 Conti, F. Mycobacterial disease in patients with chronic granulomatous disease: A retrospective analysis of 71 cases [Text] / F. Conti, S.O. Lugo-Reyes, L. Blancas Galicia, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2016. — Vol. 138, № 1. — P. 241-248.e3.

41 Fischer, A. Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with primary immunodeficiencies [Text] / A. Fischer, J. Provot, J.-P. Jais, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2017. — Vol. 140, № 5. — P. 1388-1393.e8.

42 Padron, G.T. Autoimmunity in primary immunodeficiencies (PID) [Text] / G.T. Padron, V.P. Hernandez-Trujillo // Clinical Reviews in Allergy & Immunology. — 2023. — Vol. 65, № 1. — P. 1-18.

43 Lee, P.P. Wiskott-Aldrich syndrome protein regulates autophagy and inflammasome activity in innate immune cells [Text] / P.P. Lee, D. Lobato-Márquez, N. Pramanik, et al. // Nature Communications. — 2017. — Vol. 8, № 1. — P. 1576.

44 Krzyzanowski, D. The paradox of autoimmunity and autoinflammation in inherited neutrophil disorders - in search of common patterns [Text] / D. Krzyzanowski, A. Oszer, J. Madzio, et al. // Frontiers in Immunology. — 2023. — Vol. 14. — P. 1128581.

45 Seidel, M.G. Autoimmune and other cytopenias in primary immunodeficiencies: pathomechanisms, novel differential diagnoses, and treatment [Text] / M.G. Seidel // Blood. — 2014. — Vol. 124, № 15. — P. 2337-2344.

46 Kelsen, J.R. Early-onset inflammatory bowel disease [Text] / J.R. Kelsen, P. Russo, K.E. Sullivan // Immunology and Allergy Clinics of North America. — 2019. — Vol. 39, № 1. — P. 63-79.

47 Zama, D. Immune cytopenias as a continuum in inborn errors of immunity: An in-depth clinical and immunological exploration [Text] / D. Zama, F. Conti, M. Moratti, et al. // Immunity, Inflammation and Disease. — 2021. — Vol. 9, № 2. — P. 583-594.

48 Kebudi, R. Primary immunodeficiency and cancer in children; a review of the literature [Text] / R. Kebudi, A. Kiykim, M.K. Sahin // Current Pediatric Reviews. — 2019. — Vol. 15, № 4. — P. 245250.

49 Egg, D. Increased risk for malignancies in 131 affected CTLA4 mutation carriers [Text] / D. Egg, C. Schwab, A. Gabrysch, et al. // Frontiers in Immunology. — 2018. — Vol. 9. — P. 2012.

50 Wolska-Kusnierz, B. Hematopoietic stem cell transplantation positively affects the natural history of cancer in Nijmegen breakage syndrome [Text] / B. Wolska-Kusnierz, A. Pastorczak, W. Fendler, et al. // Clinical Cancer Research. — 2021. — Vol. 27, № 2. — P. 575-584.

51 Дерипапа, Е.В. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями [Текст] / Е.В. Дерипапа, О.А. Швец, Д.С. Абрамов, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2016. — Т. 15, №1. -

C. 61-65.

52 Yakaboski, E. Lymphoproliferative disease in CVID: a report of types and frequencies from a US patient registry [Text] / E. Yakaboski, R.L. Fuleihan, K.E. Sullivan, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 40, № 3. — P. 524-530.

53 Rosenberg, P.S. Neutrophil elastase mutations and risk of leukaemia in severe congenital neutropenia [Text] / P.S. Rosenberg, B.P. Alter, D.C. Link, et al. // British Journal of Haematology. — 2008. — Vol. 140, № 2. — P. 210-3

54 Donadieu, J. Natural history of GATA2 deficiency in a survey of 79 French and Belgian patients [Text] / J. Donadieu, M. Lamant, C. Fieschi, et al. // Haematologica. — 2018. — Vol. 103, № 8. — P.1278-1287.

55 Myers, K.C. Clinical features and outcomes of patients with Shwachman-Diamond syndrome and myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia: a multicentre, retrospective, cohort study [Text] / K.C. Myers, E. Furutani, E. Weller, et al. // The Lancet Haematology. — 2020. — Vol. 7, № 3. — P. e238-e246.

56 Suarez, F. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies [Text] / F. Suarez, N. Mahlaoui,

D. Canioni, et al. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2015. — Vol. 33, № 2. — P. 202-208.

57 Hauck, H. Intrinsic and extrinsic causes of malignancies in patients with primary immunodeficiency disorders [Text] / F. Hauck, R. Voss, C. Urban, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 141, № 1. — P. 59-68.e4.

58 Ochs, H. The Wiskott-Aldrich syndrome [Text] / H. Ochs, A. Thrasher // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2006. — Vol. 117, № 4. — P. 725-738.

59 Sowerwine, K.J. Bone density and fractures in autosomal dominant hyper IgE syndrome [Text] / K.J. Sowerwine, P.A. Shaw, W. Gu, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2014. — Vol. 34, № 2. — P. 260-264.

60 Кузьменко, Н.Б. Анализ семейных случаев первичных иммунодефицитов в контексте генетического консультирования [Текст] / Н.Б. Кузьменко, А.А. Мухина, Ю.А. Родина, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2021. — Т. 20, №4. -С. 125-133.

61 European society for immunodeficiencies. ESID Registry - working definitions for clinical diagnosis of PID [Электронный ресурс]. URL: https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria (дата обращения 21.05.2022).

62 Korsunskiy, I. Expanding TREC and KREC utility in primary immunodeficiency diseases diagnosis [Text] / I. Korsunskiy, O. Blyuss, M. Gordukova, et al. // Frontiers in Immunology. — 2020. — Vol. 11. — P. 320.

63 Першин, Д.Е. Использование метода проточной цитофлуориметрии для верификации диагноза Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1-го и 2-го типов [Текст] / Першин Д.Е., Ведмедская В.А., Фадеева М.С., и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2020. — Т. 20, №4. - С. 108-118.

64 Cagdas, D. ADA deficiency: evaluation of the clinical and laboratory features and the outcome [Text] / D. Cagdas, P. Gur Cetinkaya, B. Karaatmaca, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 38, № 4. — P. 484-493.

65 Stray-Pedersen, A. Primary immunodeficiency diseases: genomic approaches delineate heterogeneous Mendelian disorders [Text] / A. Stray-Pedersen, H.S. Sorte, P. Samarakoon, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2017. — Vol. 139, № 1. — P. 232-245.

66 Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах [Текст] / Н.Б. Кузьменко, А.Ю. Щербина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2021. — Т. 20, №4. - С. 125-133.

67 Dilley, M. Primary immunodeficiency diseases treated with immunoglobulin and associated comorbidities [Text] / M. Dilley, H. Wangberg, J. Noone, et al. // Allergy and Asthma Proceedings. — 2021. — Vol. 42, № 1. — P. 78-86.

68 Dale, D.C. Severe chronic neutropenia: treatment and follow-up of patients in the Severe Chronic Neutropenia International Registry [Text] / D.C. Dale, T.E. Cottle, C.J. Fier, et al. // American Journal of Hematology. — 2003. — Vol. 72, № 2. — P. 82-93.

69 Khoreva, A. Efficacy of romiplostim in treatment of thrombocytopenia in children with Wiskott-Aldrich syndrome [Text] / A. Khoreva, I. Abramova, E. Deripapa, et al. // British Journal of Haematology. — 2021. — Vol. 192, № 2. — P. 366-374.

70 Кузьминова, Ж.А. Синдром Фишера-Эванса у детей: анализ данных Центра. [Текст] / Ж.А. Кузьминова, Н.С. Сметанина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2020. — Т. 19, №4. - С. 103-104.

71 Родина, Ю.А. Опыт применения селективных иммуномодулирующих препаратов в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными

иммунодефицитными состояниями [Текст] / Ю.А. Родина, Е.В. Дерипапа, О.А. Швец, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2018. — Т. 17, №3. - С. 50-59.

72 McDermott, D.H. A phase III randomized crossover trial of plerixafor versus G-CSF for treatment of WHIM syndrome [Text] / D.H. McDermott, D. Velez, E. Cho, et al. // The Journal of Clinical Investigation. — 2023. — Vol. 133, № 19. — P. e164918.

73 Egg, D. Therapeutic options for CTLA-4 insufficiency [Text] / D. Egg, I.C. Rump, N. Mitsuiki, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 149, № 2. — P. 736-746.

74 Kiykim, A. Abatacept as a long-term targeted therapy for LRBA deficiency [Text] / A. Kiykim, I. Ogulur, E. Dursun, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice. — 2019.

— Vol. 7, № 8. — P. 2790-2800.e15.

75 Shaw, P. Conditioning perspectives for primary immunodeficiency stem cell transplants [Текст] / P. Shaw, J. Shizuru, M. Hoenig, et al., IEWP-EBMT // Frontiers in Pediatrics. — 2019. — Т. 7. —

C. 434.

76 Fischer, A. Gene therapy for inborn errors of immunity: past, present and future [Text] / A. Fischer // Nature Reviews. Immunology. — 2023. — Vol. 23, № 6. — P. 397-408.

77 Arlabosse, T. Gene therapy for inborn errors of immunity [Text] / T. Arlabosse, C. Booth, F. Candotti // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice. — 2023. — Vol. 11, № 6.

— P. 1592-1601.

78 Kohn, D.B. Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency [Text] /

D.B. Kohn, C. Booth, K.L. Shaw, et al. // The New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 384, № 21. — P. 2002-2013.

79 Magnani, A. Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome [Text] / A. Magnani, M. Semeraro, F. Adam, et al. // Nature Medicine. — 2022. — Vol. 28, № 1. — P. 71-80.

80 Mamcarz, E. Lentiviral gene therapy combined with low-dose busulfan in infants with SCID-X1 [Text] / E. Mamcarz, S. Zhou, T. Lockey, H. et al. // The New England Journal of Medicine. — 2019. — Vol. 380, № 16. — P. 1525-1534.

81 Ott de Bruin, L.M. Advances in gene therapy for inborn errors of immunity [Text] / L.M. Ott de Bruin, A.C. Lankester, F.J.T. Staal // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. — 2023.

— Vol. 23, № 6. — P. 467-477.

82 Buckley, R.H. Human severe combined immunodeficiency: Genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants [Text] / R.H. Buckley, R.I. Schiff, S.E. Schiff, et al. // The Journal of Pediatrics. — 1997. — Vol. 130, № 3. — P. 378-387.

83 Marrella, V. Omenn syndrome does not live by V(D)J recombination alone: [Text] / V. Marrella, V. Maina, A. Villa // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. — 2011. — Vol. 11, № 6.

— P. 525-531.

84 Müller, S.M. Transplacentally acquired maternal T lymphocytes in severe combined immunodeficiency: a study of 121 patients [Text] / S.M. Müller, M. Ege, A. Pottharst, et al. // Blood.

— 2001. — Vol. 98, № 6. — P. 184l-1851.

85 Dvorak, C.C. The diagnosis of severe combined immunodeficiency: Implementation of the PIDTC 2022 Definitions [Text] / C.C. Dvorak, E. Haddad, J. Heimall, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 151, № 2. — P. 54l-555.e5.

86 Albert, M.H. Clinical spectrum, pathophysiology and treatment of the Wiskott-Aldrich syndrome: [Text] / M.H. Albert, L.D. Notarangelo, H D. Ochs // Current Opinion in Hematology. — 2011. — Vol. 18, № 1. — P. 42-48.

8l Хорева, А.Л. Безопасность и эффективность ромиплостима в лечении тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича: результаты ретроспективного исследования. [Текст] / А.Л. Хорева, И.Н. Абрамова, Е.В. Дерипапа, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2020. — Т. 19, №4. - С. 39-49.

88 Дерипапа, Е.В. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии [Текст] / Е.В. Дерипапа, Ю.А. Родина, А.Л. Лаберко, и др. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. — 2018. — Т. 9l, №4. - С. 116-124.

89 Albert, M.H. Successful SCT for Nijmegen breakage syndrome [Text] / M.H. Albert, A.R. Gennery, J. Greil, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2010. — Vol. 45, № 4. — P. 622-626.

90 Sepulveda, F.E. Hemophagocytic syndrome: primary forms and predisposing conditions [Text] / F.E. Sepulveda, G. de Saint Basile // Current Opinion in Immunology. — 201l. — Vol. 49. — P. 20-26.

91 Tesi, B. HLH: genomics illuminates pathophysiological diversity [Text] / B. Tesi, Y.T. Bryceson // Blood. — 2018. — Vol. 132, № 1. — P. 5-l.

92 Henter, J.-I. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / J.-I. Henter, A. Horne, M. Aricó, et al. // Pediatric Blood & Cancer. — 200l. — Vol. 48, № 2. — P. 124-131.

93 Horne, A. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / A. Horne, H. Trottestam, M. Aricó, et al. // British Journal of Haematology. — 2008. — Vol. 140, № 3. — P. 32l-335.

94 Blincoe, A. Neuroinflammatory disease as an isolated manifestation of hemophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / A. Blincoe, M. Heeg, P.K. Campbell, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 40, № 6. — P. 901-916.

95 Janka, G.E. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / G.E. Janka // European Journal of Pediatrics. — 1983. — Vol. 140, № 3. — P. 221-230.

96 Ouachée-Chardin, M. Hematopoietic stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center report of 48 patients [Text] / M. Ouachée-Chardin, C. Elie, G. de Saint Basile, et al. // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117, № 4. — P. e743-750.

97 Ehl, S. Recommendations for the use of etoposide-based therapy and bone marrow transplantation for the treatment of HLH: consensus statements by the HLH steering committee of the histiocyte society [Text] / S. Ehl, I. Astigarraga, T. von Bahr Greenwood, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice. — 2018. — Vol. 6, № 5. — P. 1508-1517.

98 Bergsten, E. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study [Text] / E. Bergsten, A. Horne, M. Aricó, et al. // Blood. — 2017. — Vol. 130, № 25. — P. 2728-2738.

99 Jordan, M.B. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A disorder of T cell activation, immune regulation, and distinctive immunopathology [Text] / M.B. Jordan // Immunological Reviews. — 2024. — Vol. 322, № 1. — P. 339-350.

100 Seger, R.A. Chronic granulomatous disease: recent advances in pathophysiology and treatment [Text] / R A. Seger // The Netherlands Journal of Medicine. — 2010. — Vol. 68, № 11. — P. 334340.

101 Kuhns, D.B. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease [Text] / D.B. Kuhns, W.G. Alvord, T. Heller, et al. // The New England Journal of Medicine. — 2010. — Vol. 363, № 27. — P. 2600-2610.

102 Prince, B.T. Geographic variability and pathogen-specific considerations in the diagnosis and management of chronic granulomatous disease [Text] / B.T. Prince, B.K. Thielen, K.W. Williams, et al. // Pediatric Health, Medicine and Therapeutics. — 2020. — Vol. 11. — P. 257-268.

103 Magnani, A. Inflammatory manifestations in a single-center cohort of patients with chronic granulomatous disease [Text] / A. Magnani, P. Brosselin, J. Beauté, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2014. — Vol. 134, № 3. — P. 655-662.e8.

104 Yu, H.-H. Chronic granulomatous disease: a comprehensive review [Text] / H.-H. Yu, Y.-H. Yang, B.-L. Chiang // Clinical Reviews in Allergy & Immunology. — 2021. — Vol. 61, № 2. — P. 101113.

105 Cole, T. Clinical outcome in children with chronic granulomatous disease managed conservatively or with hematopoietic stem cell transplantation [Text] / T. Cole, M.S. Pearce, A.J. Cant, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2013. — Vol. 132, № 5. — P. 1150-1155.

106 Donadieu, J. Congenital neutropenia in the era of genomics: classification, diagnosis, and natural history [Text] / J. Donadieu, B. Beaupain, O. Fenneteau, et al. // British Journal of Haematology. — 2017. — Vol. 179, № 4. — P. 557-574.

107 Деордиева, Е.А. Генетические предикторы неблагоприятного течения тяжелой врожденной нейтропении у пациентов с мутацией в гене ELANE [Текст] / Е.А. Деордиева, Т.В. Варламова,

E.В. Райкина, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2016. — Т. 15, №1. - С. 41-45.

108 Connelly, J.A. Hematopoietic stem cell transplantation for severe congenital neutropenia: [Text] / J.A. Connelly, S.W. Choi, J.E. Levine // Current Opinion in Hematology. — 2012. — Vol. 19, № 1.

— P. 44-51.

109 Bach, F.H. Bone-marrow transplantation in a patient with the Wiskott-Aldrich syndrome [Text] /

F.H. Bach, R.J. Albertini, P. Joo, et al. // The Lancet. — 1968. — Vol. 292, № 7583. — P. 13641366.

110 Gatti, R. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. [Text] / R. Gatti, H.J. Meuwissen, H.D. Allen, et al. Good // The Lancet. — 1968. — Vol. 292, № 7583.

— P. 1366-1369.

111 De Koning, J. Transplantation of bone-marrow cells and fetal thymus in an infant with lymphopenic immunological deficiency [Text] / J. De Koning, D.W. Van Bekkum, K.A. Dicke, et al. // The Lancet. — 1969. — Vol. 293, № 7608. — P. 1223-1227.

112 Fürst, D. HLA matching in unrelated stem cell transplantation up to date [Text] / D. Fürst, C. Neuchel, C. Tsamadou, et al. // Transfusion Medicine and Hemotherapy: Offizielles Organ Der Deutschen Gesellschaft Fur Transfusionsmedizin Und Immunhamatologie. — 2019. — Vol. 46, № 5. — P. 326-336.

113DeFilipp, Z. Emerging approaches to improve allogeneic hematopoietic cell transplantation outcomes for nonmalignant diseases [Text] / Z. DeFilipp, M. Hefazi, Y.-B. Chen, et al. // Blood. — 2022. — Vol. 139, № 25. — P. 3583-3593.

114 Albert, M.H. Hematopoietic stem cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: an EBMT Inborn Errors Working Party analysis [Text] / M.H. Albert, M.A. Slatter, A.R. Gennery, T. et al. // Blood. — 2022. — Vol. 139, № 13. — P. 2066-2079.

115 World Marrow Donor Association. [Электронный ресурс]. URL https://wmda.info/ (дата обращения 30.04.2024).

116 Mehta, R.S. Bone marrow versus peripheral blood grafts for haploidentical hematopoietic cell transplantation with post-transplantation cyclophosphamide [Text] / R.S. Mehta, R.M. Saliba, L.C. Alsfeld, J.L. et al. // Transplantation and Cellular Therapy. — 2021. — Vol. 27, № 12. — P. 1003.e1-1003.e13.

117 Holtick, U. Comparison of bone marrow versus peripheral blood allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in adults - a systematic review and meta-analysis [Text] / U. Holtick, M. Albrecht, J.M. Chemnitz, et al. // Critical Reviews in Oncology/Hematology.

— 2015. — Vol. 94, № 2. — P. 179-188.

118 Rao, K. Effect of stem cell source on long-term chimerism and event-free survival in children with primary immunodeficiency disorders after fludarabine and melphalan conditioning regimen [Text] / K. Rao, S. Adams, W. Qasim, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2016. — Vol. 138, № 4. — P. 1152-1160.

119 Passweg, J.R. Hematopoietic cell transplantation and cellular therapy survey of the EBMT: monitoring of activities and trends over 30 years [Text] / J.R. Passweg, H. Baldomero, C. Chabannon, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2021. — Vol. 56, № 7. — P. 1651-1664.

120 Willemsen, L. Impact of serotherapy on immune reconstitution and survival outcomes after stem cell transplantations in children: thymoglobulin versus alemtuzumab [Text] / L. Willemsen, C.M. Jol-van der Zijde, R. Admiraal, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2015. — Vol. 21, № 3. — P. 473-482.

121 Admiraal, R. Population pharmacokinetics of alemtuzumab (Campath) in pediatric hematopoietic cell transplantation: towards individualized dosing to improve outcome [Text] / R. Admiraal, C.M. Jol-van der Zijde, J.M. Furtado Silva, et al. // Clinical Pharmacokinetics. — 2019. — Vol. 58, № 12.

— P. 1609-1620.

122 Jamy, O. Novel developments in the prophylaxis and treatment of acute GVHD [Text] / O. Jamy, R. Zeiser, Y.-B. Chen // Blood. — 2023. — Vol. 142, № 12. — P. 1037-1046.

123Blazar, B.R. Comparison of three techniques for the ex vivo elimination of T cells from human bone marrow [Text] / B.R. Blazar, R.R. Quinones, K.J. Heinitz, et al. // Experimental Hematology. — 1985. — Vol. 13, № 2. — P. 123-128. 124 Slatter, M.A. Long-term immune reconstitution after anti-CD52-treated or anti-CD34-treated hematopoietic stem cell transplantation for severe T-lymphocyte immunodeficiency [Text] / M.A. Slatter, K. Brigham, A.M. Dickinson, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2008. — Vol. 121, № 2. — P. 361-367.

125 Handgretinger, R. Megadose transplantation of purified peripheral blood CD34+progenitor cells from HLA-mismatched parental donors in children [Text] / R. Handgretinger, T. Klingebiel, P. Lang, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2001. — Vol. 27, № 8. — P. 777-783.

126 Lang, P. A Comparison between three graft manipulation methods for haploidentical stem cell transplantation in pediatric patients: preliminary results of a pilot study [Text] / P. Lang, M. Schümm, J. Greil, et al. // Klinische Pädiatrie. — 2005. — Vol. 217, № 6. — P. 334-338.

127 Merli, P. TCRaß/CD19 depleted HSCT from an HLA-haploidentical relative to treat children with different nonmalignant disorders [Text] / P. Merli, D. Pagliara, F. Galaverna, et al. // Blood Advances. — 2022. — Vol. 6, № 1. — P. 281-292.

128 Luznik, L. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide [Text] / L. Luznik, P.V. O'Donnell, H.J. Symons, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2008. — Vol. 14, № 6. — P. 641-650.

129 McDonald, G.B. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients [Text] / G.B. McDonald, M.S. Hinds, L.D. Fisher, et al. // Annals of Internal Medicine. — 1993. — Vol. 118, № 4. — P. 255-267.

130 Pai, R.K. Clinicopathologic features of late-onset veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome after high dose intravenous busulfan and hematopoietic cell transplant [Text] / R.K. Pai, K. van Besien, J. Hart, et al. // Leukemia & Lymphoma. — 2012. — Vol. 53, № 8. — P. 1552-1557.

131 Slavin, S. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases [Text] / S. Slavin, A. Nagler, E. Naparstek, et al. // Blood. — 1998. — Vol. 91, № 3. — P. 756-763.

132Rao, K. Improved survival after unrelated donor bone marrow transplantation in children with primary immunodeficiency using a reduced-intensity conditioning regimen [Text] / K. Rao, P. J. Amrolia, A. Jones et al. // Blood. — 2005. — Vol. 105, № 2. — P. 879-885.

133 Chiesa, R. Reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplant in primary immune deficiencies [Text] / R. Chiesa, P. Veys // Expert Review of Clinical Immunology. — 2012. — Vol. 8, № 3. — P. 255-267.

134 Leen, G. The HLA diversity of the Anthony Nolan register [Text] / G. Leen, J.E. Stein, J. Robinson, et al. // HLA. — 2021. — Vol. 97, № 1. — P. 15-29.

135 Gennery, A.R. CAMPATH-1M T-cell depleted BMT for SCID: long-term follow-up of 19 children treated 1987-98 in a single center [Text] / A.R. Gennery, A.M. Dickinson, K. Brigham, et al. // Cytotherapy. — 2001. — Vol. 3, № 3. — P. 221-232.

136 Smogorzewska, E.M. T cell depleted haploidentical bone marrow transplantation for the treatment of children with severe combined immunodeficiency [Text] / E.M. Smogorzewska, J. Brooks, G. Annett, et al. // Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis. — 2000. — Vol. 48, № 2. — P. 111-118.

137 Kurzay, M. T-cell replete haploidentical bone marrow transplantation and post-transplant cyclophosphamide for patients with inborn errors [Text] / M. Kurzay, F. Hauck, I. Schmid, et al. // Haematologica. — 2019. — P. haematol.2018.215285.

138 Lum, S.H. T-replete HLA-matched grafts vs T-depleted HLA-mismatched grafts in inborn errors of immunity [Text] / S.H. Lum, S. Greener, I. Perez-Heras, et al. // Blood Advances. — 2022. — Vol. 6, № 4. — P. 1319-1328.

139 Neven, B. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide for primary immunodeficiencies and inherited disorders in children [Text] / B. Neven, J.-S. Diana, M. Castelle, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2019. — P. S1083879119301843.

140 Tsilifis, C. TCRaß-depleted haploidentical grafts are a safe alternative to HLA-matched unrelated donor stem cell transplants for infants with severe combined immunodeficiency [Text] / C. Tsilifis, S.H. Lum, Z. Nademi, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 42, № 4. — P. 851-858.

141 Slatter, M.A. Approaches to the removal of T-lymphocytes to minimize graft-versus-host disease in patients with primary immunodeficiencies who do not have a matched sibling donor: [Text] / M.A. Slatter, A.R. Gennery // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. — 2017. — Vol. 17, № 6. — P. 414-420.

142Long-Boyle, J.R. Population pharmacokinetics of busulfan in pediatric and young adult patients undergoing hematopoietic cell transplant: a model-based dosing algorithm for personalized therapy and implementation into routine clinical use [Text] / J.R. Long-Boyle, R. Savic, S. Yan, et al. // Therapeutic Drug Monitoring. — 2015. — Vol. 37, № 2. — P. 236-245.

143 Bartelink, I.H. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis [Text] / I.H. Bartelink, A. Lalmohamed, E.M.L. van Reij, et al. // The Lancet. Haematology. — 2016. — Vol. 3, № 11. — P. e526-e536.

144 Güngör, T. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study [Text] / T. Güngör, P. Teira, M. Slatter, et al. // The Lancet. — 2014. — Vol. 383, № 9915. — P. 436-448.

145 Felber, F. Targeted busulfan-based reduced-intensity conditioning and HLA-matched HSCT cure hemophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / M. Felber, C.G. Steward, K. Kentouche, et al. // Blood Advances. — 2020. — Vol. 4, № 9. — P. 1998-2010.

146 Ozsahin, H. Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation [Text] / H. Ozsahin, M. Cavazzana-Calvo, L.D. Notarangelo, et al. // Blood. — 2008. — Vol. 111, № 1. — P. 439-445.

147 Moratto, D. Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study [Text] / D. Moratto, S. Giliani, C. Bonfim, et al. // Blood. — 2011.

— Vol. 118, № 6. — P. 1675-1684.

148 Hartz, B. The minimum required level of donor chimerism in hereditary hemophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / B. Hartz, R. Marsh, K. Rao, et al. // Blood. — 2016. — Vol. 127, № 25. — P. 3281-3290.

149Abd Hamid, I.J. Long-term outcome of hematopoietic stem cell transplantation for IL2RG/JAK3 SCID: a cohort report [Text] / I.J. Abd Hamid, M.A. Slatter, F. McKendrick, et al. // Blood. — 2017.

— Vol. 129, № 15. — P. 2198-2201.

150 Ferrua, F. Hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency: results from an EBMT/ESID-IEWP-SCETIDE-PIDTC Study [Text] / F. Ferrua, S. Galimberti, V. Courteille, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2019. — Vol. 143, № 6. — P. 2238-2253.

151Marsh, R.A. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for XIAP deficiency: an international survey reveals poor outcomes [Text] / R.A. Marsh, K. Rao, P. Satwani, et al. // Blood. — 2013. — Vol. 121, № 6. — P. 877-883.

152 Gluckman, E. Bone marrow transplantation in Fanconi anaemia [Text] / E. Gluckman, A. Devergie, G. Schaison, et al. // British Journal of Haematology. — 1980. — Vol. 45, № 4. — P. 557-564.

153 Slack, J. Outcome of hematopoietic cell transplantation for DNA double-strand break repair disorders [Text] / J. Slack, M.H. Albert, D. Balashov, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 141, № 1. — P. 322-328.e10.

154 Buckley, R.H. Hematopoietic stem-cell transplantation for the treatment of severe combined immunodeficiency [Text] / R.H. Buckley, S.E. Schiff, R.I. Schiff, et al. // New England Journal of Medicine. — 1999. — Vol. 340, № 7. — P. 508-516.

155 Haddad, E. B-cell reconstitution for SCID: Should a conditioning regimen be used in SCID treatment? [Text] / E. Haddad, S. Leroy, R.H. Buckley // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2013. — Vol. 131, № 4. — P. 994-1000.

156 Cavazzana-Calvo, M. Long-term T-cell reconstitution after hematopoietic stem-cell transplantation in primary T-cell-immunodeficient patients is associated with myeloid chimerism and possibly the primary disease phenotype [Text] / M. Cavazzana-Calvo, F. Carlier, F. Le Deist, et al. // Blood. — 2007. — Vol. 109, № 10. — P. 4575-4581.

157 Heimall, J. Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study [Text] / J. Heimall, B.R. Logan, M.J. Cowan, et al. // Blood. — 2017. — Vol. 130, № 25. — P. 2718-2727.

158 Marsh, R.A. Alemtuzumab levels impact acute GVHD, mixed chimerism, and lymphocyte recovery following alemtuzumab, fludarabine, and melphalan RIC HCT [Text] / R.A. Marsh, A. Lane, P.A. Mehta, et al. // Blood. — 2016. — Vol. 127, № 4. — P. 503-512.

159 Ivaturi, V. Pharmacokinetics and model-based dosing to optimize fludarabine therapy in pediatric hematopoietic cell transplant recipients [Text] / V. Ivaturi, C.C. Dvorak, D. Chan, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2017. — Vol. 23, № 10. — P. 1701-1713.

160 Chiesa, R. Proposed therapeutic range of treosulfan in reduced toxicity pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplant conditioning: results from a prospective trial [Text] / R. Chiesa, J.F. Standing, R. Winter, et al. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2020. — Vol. 108, № 2. — P. 264-273.

161Fioredda, F. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation [Text] / F. Fioredda, S. Iacobelli, A. van Biezen, et al. // Blood. — 2015. — Vol. 126, № 16. — P. 1885-1892.

162 Burroughs, L.M. Excellent outcomes following hematopoietic cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: a PIDTC report [Text] / L.M. Burroughs, A. Petrovic, R. Brazauskas, et al. // Blood. — 2020. — Vol. 135, № 23. — P. 2094-2105.

163Elfeky, R.A. One hundred percent survival after transplantation of 34 patients with Wiskott-Aldrich syndrome over 20 years [Text] / R.A. Elfeky, J.M. Furtado-Silva, R. Chiesa, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 142, № 5. — P. 1654-1656.e7.

164 Forlanini, F. Impact of genetic diagnosis on the outcome of hematopoietic stem cell transplant in primary immunodeficiency disorders [Text] / F. Forlanini, A. Chan, J. Dara, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2023. — Vol. 43, № 3. — P. 636-646.

165 Bakhtiar, S. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in leukocyte adhesion deficiency type I and III [Text] / S. Bakhtiar, E. Salzmann-Manrique, H.-J. Blok, et al. // Blood Advances. — 2021. — Vol. 5, № 1. — P. 262-273.

166 Thakar, M.S. Measuring the effect of newborn screening on survival after haematopoietic cell transplantation for severe combined immunodeficiency: a 36-year longitudinal study from the

Primary Immune Deficiency Treatment Consortium [Text] / M.S. Thakar, B.R. Logan, J.M. Puck, et al. // Lancet (London, England). — 2023. — Vol. 402, № 10396. — P. 129-140.

167 Lankester, A.C. Hematopoietic cell transplantation in severe combined immunodeficiency: The SCETIDE 2006-2014 European cohort [Text] / A.C. Lankester, B. Neven, N. Mahlaoui, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 149, № 5. — P. 1744-1754.e8.

168 Hassan, A. Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency [Text] / A. Hassan, C. Booth, A. Brightwell, et al. // Blood. — 2012. — Vol. 120, № 17. — P. 3615-3624; quiz 3626.

169 Lum, S.H. Two decades of excellent transplant survival for chronic granulomatous disease: a supraregional immunology transplant center report [Text] / S.H. Lum, T. Flood, S. Hambleton, et al. // Blood. — 2019. — Vol. 133, № 23. — P. 2546-2549.

170White, M. Survival in overweight and underweight children undergoing hematopoietic stem cell transplantation [Text] / M. White, A.J. Murphy, A. Hallahan, et al. // European Journal of Clinical Nutrition. — 2012. — Vol. 66, № 10. — P. 1120-1123.

171 Dos Santos Nunes Pereira, A.C. Nutritional status and prognosis in children with immunodeficiencies undergoing hematopoietic stem cell transplantation [Text] / A.C. Dos Santos Nunes Pereira, B.M. Chahin, A. Tarzia, et al. // Clinical nutrition ESPEN. — 2022. — Vol. 52. — P. 1-11.

172 Seidel, M.G. The immune deficiency and dysregulation activity (IDDA2.1 'Kaleidoscope') score and other clinical measures in inborn errors of immunity [Text] / M.G. Seidel, V.K. Tesch, L. Yang, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 42, № 3. — P. 484-498.

173 Ameratunga, R. Assessing disease severity in common variable immunodeficiency disorders (CVID) and CVID-like disorders [Text] / R. Ameratunga // Frontiers in Immunology. — 2018. — Vol. 9. — P. 2130.

174 Thakar, M.S. The Hematopoietic Cell Transplant Comorbidity Index predicts survival after allogeneic transplant for nonmalignant diseases [Text] / M.S. Thakar, L. Broglie, B. Logan, et al. // Blood. — 2019. — Vol. 133, № 7. — P. 754-762.

175 Albert, M.H. X-linked thrombocytopenia (XLT) due to WAS mutations: clinical characteristics, long-term outcome, and treatment options [Text] / M.H. Albert, T.C. Bittner, S. Nonoyama, et al. // Blood. — 2010. — Vol. 115, № 16. — P. 3231-3238.

176 De la Morena, M.T. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation [Text] / M.T. de la Morena, D. Leonard, T.R. Torgerson, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2017. — Vol. 139, № 4. — P. 1282-1292.

177 Signa, S. Hematopoietic stem cell transplantation in systemic autoinflammatory diseases - the first one hundred transplanted patients [Text] / S. Signa, G. Dell'Orso, M. Gattorno, et al. // Expert Review of Clinical Immunology. — 2022. — Vol. 18, № 7. — P. 667-689.

178 Albert, M.H. Allogeneic stem cell transplantation in adolescents and young adults with primary immunodeficiencies [Text] / M.H. Albert, F. Hauck, V. Wiebking, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. — 2018. — Vol. 6, № 1. — P. 298-301.e2.

179 Fox, T.A. Successful outcome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults with primary immunodeficiency [Text] / T.A. Fox, R. Chakraverty, S. Burns, et al. // Blood. — 2018. — Vol. 131, № 8. — P. 917-931.

180 Albert, M.H. Hematopoietic stem cell transplantation for adolescents and adults with inborn errors of immunity: an EBMT IEWP study [Text] / M.H. Albert, T. Sirait, D.-J. Eikema, et al. // Blood. — 2022. — Vol. 140, № 14. — P. 1635-1649.

181 Wehr, C. Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency [Text] / C. Wehr, A.R. Gennery, C. Lindemans, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2015. — Vol. 135, № 4. — P. 988-997.e6.

182 Швец, О.А. Эффективность сиролимуса в терапии аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома [Текст] / О.А. Швец, Е.В. Дерипапа, И.Н. Абрамова, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2018. — Т. 17, №1. - С. 46-53.

183 World Health Organisation. Body mass index for age. [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/toolkits/child-growth-standards/standards/body-mass-index-for-age- bmi-for-age.

(дата обращения 21.05.2022).

184 Mehta, N.M. Defining pediatric malnutrition: a paradigm shift toward etiology-related definitions [Text] / N.M. Mehta, M.R. Corkins, B. Lyman, et al. // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. — 2013. — Vol. 37, № 4. — P. 460-481.

185 Melani, C. Pathobiology and treatment of lymphomatoid granulomatosis, a rare EBV-driven disorder [Text] / C. Melani, E.S. Jaffe, W.H. Wilson // Blood. — 2020. — Vol. 135, № 16. — P. 1344-1352.

186 Blagov, C. T-cell tracking, safety, and effect of low-dose donor memory T-cell infusions after aß T cell-depleted hematopoietic stem cell transplantation [Text] / S. Blagov, I.V. Zvyagin, L. Shelikhova, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2021. — Vol. 56, № 4. — P. 900-908.

187 The EBMT handbook: hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies [Текст]. — New York, NY: Springer Berlin Heidelberg, 2018. — P. 163-168.

188 Harris, A.C. International, multicenter standardization of acute graft-versus-host disease clinical data collection: a report from the Mount Sinai Acute GVHD International Consortium [Text] / A.C. Harris, R. Young, S. Devine, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2016. — Vol. 22, № 1. — P. 4-10.

189 Jagasia, M.H. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report [Text] / M.H. Jagasia, H.T. Greinix, M. Arora, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2015. — Vol. 21, № 3. — P. 389-401.e1.

190 Lee, S.J. Chronic graft-versus-host disease [Text] / S.J. Lee, G. Vogelsang // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2003. — Vol. 9, № 4. — P. 215-233.

191 Corbacioglu, S. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in pediatric patients: a new classification from the European society for blood and marrow transplantation [Text] / S. Corbacioglu, E. Carreras, M. Ansari, A., et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2018. — Vol. 53, № 2. — P. 138-145.

192 Jodele, S. Diagnostic and risk criteria for HSCT-associated thrombotic microangiopathy: a study in children and young adults [Text] / S. Jodele, S.M. Davies, A. Lane, et al. // Blood. — 2014. — Vol. 124, № 4. — P. 645-653.

193Khosla, J. Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy: current paradigm and novel therapies [Текст] / J. Khosla, A.C. Yeh, T.R. Spitzer, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2017. — Т. 53. — С. 129.

194 Panoskaltsis-Mortari, A. Induction of monocyte- and T-cell-attracting chemokines in the lung during the generation of idiopathic pneumonia syndrome following allogeneic murine bone marrow transplantation [Text] / A. Panoskaltsis-Mortari, R.M. Strieter, J.R. Hermanson, et al. // Blood. — 2000. — Vol. 96, № 3. — P. 834-839.

195 El-Helou, S.M. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017) [Text] / S.M. El-Helou, A.-K. Biegner, S. Bode, et al. // Frontiers in Immunology. — 2019. — Vol. 10. — P. 1272.

196 Shillitoe, B. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) registry 2012 to 2017: The UKPID registry report: 2012-2017 [Text] / B. Shillitoe, C. Bangs, D. Guzman, et al. // Clinical & Experimental Immunology. — 2018. — Vol. 192, № 3. — P. 284-291.

197 Auletta, J.J. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2021. [Электронный ресурс]. URL: https://www.cibmtr.org/ReferenceCenter/SlidesReports/SummarySlides/pages/index.aspx (дата обращения 28.10.2022).

198 Kwan, A. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States [Text] / A. Kwan, R.S. Abraham, R. Currier, et al. // JAMA. — 2014. — Vol. 312, № 7. — P. 729.

199 Van der Burg, M. Universal newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) [Text] / M. van der Burg, N. Mahlaoui, H.B. Gaspar, et al. // Frontiers in Pediatrics. — 2019. — Vol. 7. — P. 373.

200Brettig, T. Use of TCR a+ß+/CD19+-depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplant is a viable option in patients with primary immune deficiency without matched sibling donor [Text] / T. Brettig, J. Smart, S. Choo, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2019. — Vol. 39, № 5. — P. 505-511.

201 Raj, R. Multicenter outcome of hematopoietic stem cell transplantation for primary immune deficiency disorders in India [Текст] / R. Raj, F.N. Aboobacker, S.P. Yadav, et al. // Frontiers in Immunology. — 2021. — Т. 11. — С. 606930.

202 Olaya, M. Hematopoietic stem cell transplantation in children with inborn errors of immunity: a multi-center experience in colombia [Text] / M. Olaya, A. Franco, M. Chaparro, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 40, № 8. — P. 1116-1123.

203Fernandes, J.F. Transplantation of hematopoietic stem cells for primary immunodeficiencies in Brazil: challenges in treating rare diseases in developing countries [Text] / J.F. Fernandes, S. Nichele, L.E. Daudt, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 38, № 8. — P. 917926.

204Miyamoto, S. Hematopoietic cell transplantation for severe combined immunodeficiency patients: a Japanese retrospective study [Text] / S. Miyamoto, K. Umeda, M. Kurata, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2021. — Vol. 41, № 8. — P. 1865-1877.

205 Fioredda, F. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation [Text] / F. Fioredda, S. Iacobelli, A. van Biezen, et al. // Blood. — 2015. — Vol. 126, № 16. — P. 1885-1892.

206 Cesaro, S. Long-term outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: a retrospective analysis and a review of the literature by the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (SAAWP-EBMT) [Text] / S. Cesaro, M. Pillon, M. Sauer, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2020. — Vol. 55, № 9. — P. 1796-1809.

207Maganti, H. Plerixafor in combination with chemotherapy and/or hematopoietic cell transplantation to treat acute leukemia: A systematic review and metanalysis of preclinical and clinical studies

[Text] / H. Maganti, A. Visram, R. Shorr, et al. // Leukemia Research. — 2020. — Vol. 97. — P. 106442.

208 Hiwarkar, P. Frequent occurrence of cytomegalovirus retinitis during immune reconstitution warrants regular ophthalmic screening in high-risk pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients [Text] / P. Hiwarkar, E. Gajdosova, W. Qasim, et al. // Clinical Infectious Diseases. — 2014. — Vol. 58, № 12. — P. 1700-1706. 209Matthes-Martin, S. European guidelines for diagnosis and treatment of adenovirus infection in leukemia and stem cell transplantation: summary of ECIL-4 (2011) [Text] / S. Matthes-Martin, T. Feuchtinger, P.J. Shaw, et al. // Transplant Infectious Disease: An Official Journal of the Transplantation Society. — 2012. — Vol. 14, № 6. — P. 555-563. 210 Cesaro, S. A survey on incidence and management of adenovirus infection after allogeneic HSCT [Text] / S. Cesaro, M. Berger, G. Tridello, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2019. — Vol. 54, № 8. — P. 1275-1280. 211Locatelli, F. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after aß T-cell and B-cell depletion [Text] / F. Locatelli, P. Merli, D. Pagliara, et al. // Blood. — 2017. — Vol. 130, № 5. — P. 677-685.

212 Zaucha-Prazmo, A. Transplant-related mortality and survival in children with malignancies treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. A multicenter analysis [Text] / A. Zaucha-Prazmo, J. Gozdzik, R. Debski, et al. // Pediatric Transplantation. — 2018. — Vol. 22, № 3. — P. e13158.

213 Slatter, M.A. Treosulfan-based conditioning regimens for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with non-malignant diseases [Text] / M.A. Slatter, H. Boztug, U. Pötschger, et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2015. — Vol. 50, № 12. — P. 1536-1541.

214 Rizzo, J.D. Solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation [Text] / J.D. Rizzo, R.E. Curtis, G. Socié, et al. // Blood. — 2009. — Vol. 113, № 5. — P. 1175-1183.

215 Kamani, N.R. Malignancies after hematopoietic cell transplantation for primary immune deficiencies: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research [Text] / N.R. Kamani, S. Kumar, A. Hassebroek, et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. — 2011. — Vol. 17, № 12. — P. 1783-1789.

216 Unni, M.N.M. Non-posttransplant lymphoproliferative disorder malignancy after hematopoietic stem cell transplantation in patients with primary immunodeficiency: UK experience [Text] / M.N.M. Unni, R. Elfeky, K. Rao, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2018. — Vol. 141, № 6. — P. 2319-2321.e1.

217 Mehta, P. Outcome of second allogeneic HSCT for patients with inborn errors of immunity: retrospective study of 20 years' experience [Text] / P. Mehta, C. Tsilifis, S.H. Lum, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2023. — Vol. 43, № 8. — P. 1812-1826.

218 Manzardo, C. Opportunistic infections and immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-1-infected adults in the combined antiretroviral therapy era: a comprehensive review [Text] / C. Manzardo, A.C. Guardo, E. Letang, et al. // Expert Review of Anti-infective Therapy. — 2015. — Vol. 13, № 6. — P. 751-767.

219 Olson, T.L. Hospital survival following pediatric HSCT: changes in complications, ICU therapies and outcomes over 10 years [Text] / T.L. Olson, M.M. Pollack, B.J. Davila et al. // Frontiers in Pediatrics. — 2023. — Vol. 11. — P. 1247792.

220 Admiraal, R. Association between anti-thymocyte globulin exposure and survival outcomes in adult unrelated haemopoietic cell transplantation: a retrospective, pharmacodynamic cohort analysis [Text] / R. Admiraal, S. Nierkens, M.A. de Witte, et al. // The Lancet Haematology. — 2017. — Vol. 4, № 4. — P. e183-e191.

221Dorsey, M.J. Infections in infants with SCID: isolation, infection screening, and prophylaxis in PIDTC centers [Text] / M.J. Dorsey, N.A.M. Wright, N.S. Chaimowitz, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2021. — Vol. 41, № 1. — P. 38-50.

222 Gregorek, H. Nijmegen breakage syndrome: Long-term monitoring of viral and immunological biomarkers in peripheral blood before development of malignancy [Text] / H. Gregorek, K.H. Chrzanowska, K. Dzierzanowska-Fangrat, et al. // Clinical Immunology (Orlando, Fla.). — 2010. — Vol. 135, № 3. — P. 440-447.

223Peffault de Latour, R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anemia: the European Group for Blood and Marrow Transplantation experience [Text] / R. Peffault de Latour, et al. // Blood. — 2013. — Vol. 122, № 26. — P. 4279-4286.

224Marsh, R.A. Chronic granulomatous disease-associated IBD resolves and does not adversely impact survival following allogeneic HCT [Text] / R.A. Marsh, J.W. Leiding, B.R. Logan, et al. // Journal of Clinical Immunology. — 2019. — Vol. 39, № 7. — P. 653-667.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Список таблиц

Таблица 1. Классификация первичных иммунодефицитов (по Tangye и соавт., 2022 (17))......... 16

Таблица 2. Распределение по группам, нозологическим формам и генетическим вариантам ПИД

................................................................................................................................................................50

Таблица 3. Основные характеристики заболевания в группах ПИД на момент ТГСК.................52

Таблица 4. Неконтролируемые на момент ТГСК осложнения заболевания при различных ПИД

................................................................................................................................................................ 54

Таблица 5. Инфекционные осложнения в течение 100 дней до ТГСК в группах ПИД................59

Таблица 6. Нутритивный статус пациентов на момент ТГСК.........................................................62

Таблица 7. Клеточность трансплантата при различных типах трансплантата..............................63

Таблица 8. Типы доноров и трансплантатов ГСК.............................................................................64

Таблица 9. Основные режимы кондиционирования, использованные при различных типах

трансплантатов ..................................................................................................................................... 66

Таблица 10. Индивидуальные режимы кондиционирования, использованные при различных

типах трансплантатов .......................................................................................................................... 68

Таблица 11. Режимы посттрансплантационной иммуносупрессивной терапии, использованные

при различных типах трансплантатов ................................................................................................ 70

Таблица 12. Шкала тяжести фенотипа при синдроме Вискотта-Олдрича (54)..............................72

Таблица 13. Генетические варианты, типы доноров и трансплантационные центры, проводившие

ТГСК при различных нозологических формах ПИД........................................................................98

Таблица 14. Возраст пациентов на момент клинического и генетического диагноза и ТГСК по

группам ПИД......................................................................................................................................105

Таблица 15. Типы трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток......................................109

Таблица 16. Количество пациентов детского возраста в группах ПИД в РФ, получивших и не

получивших ТГСК.............................................................................................................................117

Таблица 17. Доля пациентов получивших ТГСК и генную терапию по группам ПИД в регистрах

РФ, Германии и Великобритании.....................................................................................................124

Таблица 18. Основные результаты ТГСК в группах ПИД.............................................................129

Таблица 19. Распределение пациентов с острой РТПХ по локализациям и степеням поражения

органов................................................................................................................................................133

Таблица 20. Распределение пациентов с хронической РТПХ по формам, виду и локализации поражения органов.............................................................................................................................135

Таблица 21. Риски ЦМВ реактивации после ТГСК в группах ПИД.............................................141

Таблица 22. Вирусные инфекции после ТГСК в группах ПИД.....................................................144

Таблица 23. Распределение первоначальных причин смерти по группам ПИД..........................157

Таблица 24. Влияние осложнений на ТГСК на выживаемость пациентов с ПИД......................160

Таблица 25. Влияние факторов основного заболевания на исходы ТГСК при ПИД..................166

Таблица 26. Влияние инфекционных осложнений до ТГСК на основные исходы ТГСК при ПИД

..............................................................................................................................................................170

Таблица 27. Особенности БЦЖ инфекции у пациентов с ПИД после ТГСК...............................174

Таблица 28. Адаптация шкалы оценки коморбидности у реципиентов ТГСК............................182

Таблица 29. Ассоциация факторов риска состояния пациента на момент ТГСК........................186

Таблица 30. Влияние факторов состояния пациентов на момент ТГСК на выживаемость.......187

Таблица 31. Основные осложнения ТГСК в различных группах пациентов с ПИД в зависимости

от адаптированного индекса коморбидности..................................................................................192

Таблица 32. Ассоциация факторов риска состояния пациента на момент ТГСК с факторами

методики ТГСК..................................................................................................................................194

Таблица 33. Влияние факторов методики ТГСК на основные исходы ТГСК у пациентов с ПИД

..............................................................................................................................................................197

Таблица 34. Влияние факторов методики ТГСК и состояния пациента на момент ТГСК на

выживаемость пациентов с ПИД без ТКИН....................................................................................203

Таблица 35. Характеристика пациентов в группах пациентов с различными формами ТКИН . 206 Таблица 36. Влияние инфекционных осложнений до ТГСК на выживаемость пациентов с ТКИН после ТГСК.........................................................................................................................................207

Список рисунков

Рисунок 1 - Интенсивность режимов кондиционирования (адаптировано из Shaw и соавт., 2019

[75]) ........................................................................................................................................................ 33

Рисунок 2 - Алгоритм сбора данных об активности аллогенных ТГСК в РФ...............................48

Рисунок 3 - Схема тактики выбора донора ГСК при ПИД..............................................................76

Рисунок 4 - Распределение по возрасту пациентов на момент ТГСК............................................94

Рисунок 5 - Распределение первых и повторных аллогенных ТГСК по годам.............................95

Рисунок 6 - Количество пациентов с основными нозологическими формами ПИД, получившие

ТГСК в РФ...........................................................................................................................................102

Рисунок 7 - Распределение ТГСК ПИД по нозологическим формам по годам..........................106

Рисунок 8 - Распределение типов доноров гемопоэтических стволовых клеток по годам........108

Рисунок 9 - Распределение типов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток............111

Рисунок 10 - Распределение использованных типов трансплантата по годам............................112

Рисунок 11 - Количество проведенных ТГСК при ПИД в различных центрах РФ по годам .... 112 Рисунок 12 - Активность аллогенных ТГСК в трансплантационных центрах РФ среди пациентов

педиатрического возраста.................................................................................................................115

Рисунок 13 - Общая выживаемость пациентов с ПИД после ТГСК в РФ...................................118

Рисунок 14 - Количество пациентов с ПИД ожидающих ТГСК по годам и причины отказа от

ТГСК в НМИЦ ДГОИ им. Д.Рогачева.............................................................................................121

Рисунок 15 - Общая выживаемость пациентов с ПИД после ТГСК............................................127

Рисунок 16 - Вероятность недостаточности трансплантата у пациентов с ПИД после ТГСК .. 131 Рисунок 17 - Нозологические формы ПИД, при которых развилось первичное неприживление и

отторжение трансплантата................................................................................................................132

Рисунок 18 - Распределение пораженных органов при острой и хронической РТПХ...............134

Рисунок 19 - Вероятность острой и хронической РТПХ у пациентов с ПИД после ТГСК.......136

Рисунок 20 - Вероятность ЦМВ реактивации у пациентов с ПИД после ТГСК.........................142

Рисунок 21 - Частота ЦМВ болезни среди пациентов с ПИД после ТГСК.................................143

Рисунок 22 - Вероятность клинически значимых вирусных инфекций у пациентов с ПИД после

ТГСК....................................................................................................................................................146

Рисунок 23 - Типы вирусных инфекций после ТГСК....................................................................147

Рисунок 24 - Причины повторных ТГСК у пациентов с ПИД......................................................151

Рисунок 25 - Причины смерти после ТГСК у пациентов с ПИД..................................................153

Рисунок 26 - Влияние осложнений ТГСК на общую выживаемость в группе пациентов с ПИД

без ТКИН.............................................................................................................................................162

Рисунок 27 - Общая выживаемость ПИД в зависимости от наличия генетического диагноза и

возраста пациентов на момент ТГСК...............................................................................................165

Рисунок 28 - Влияние инфекционного статуса пациентов с ПИД на момент ТГСК на общую

выживаемость после ТГСК...............................................................................................................165

Рисунок 29 - Локализация БЦЖ инфекции после ТГСК...............................................................173

Рисунок 30 - Влияние статуса заболевания пациентов с ПИД за исключением ТКИН на момент

ТГСК на выживаемость после ТГСК...............................................................................................176

Рисунок 31 - Общая выживаемость пациентов с ПИД в зависимости от индекса коморбидности ..............................................................................................................................................................181

Рисунок 32 - Влияние факторов ТГСК на общую выживаемость пациентов с ПИД

198