Особенности клинического течения, диагностики и лечение больных циррозом печени с наличием инфекционных осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Мерзликина, Наталья Николаевна

• Мерзликина, Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мерзликина, Наталья Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

1.1. Распространенность инфекционных осложнений при циррозе печени

1.2. Иммунная система у пациентов с циррозом печени

1.3. Патогенез инфекционных осложнений, синдрома воспалительной реакции

и полиорганной недостаточности у больных циррозом печени

1.4. Клинические проявления инфекционных осложнений у больных циррозом печени

1.5. Диагностика инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени

1.6. Основные принципы антибактериальной терапии у пациентов с циррозом печени и инфекционными осложнениями

1.7. Оценка тяжести и прогноза заболевания у пациентов с циррозом печени...43 ГЛАВА 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2.Методы исследования

2.3. Дизайн исследования

2.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3._ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ И ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

3.1. Характеристика обследованных пациентов с циррозом печени

3.2. Частота выявления инфекционных осложнений у больных с циррозом печени

3.3. Основные клинические проявления цирроза печени у обследованных пациентов

3.4. Оценка лабораторных показателей у обследованных пациентов с циррозом печени

3.5. Характеристика биохимических маркеров воспаления и их клиническое значение у пациентов с циррозом печени

ГЛАВА 4.ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ЭНДОТОКСИНА, ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИНДЕКСА ИНТОКСИКАЦИИ И ПРОКАЛЬЦИТОНИНА У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ И ИНФЕКЦИОННЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

5.1. Значение определения эндотоксина у больных с циррозом печени и инфекционными осложнениями

5.2. Значение лейкоцитарного индекса интоксикации у больных с циррозом печени и инфекционными осложнениями

5.3. Значение определения уровня прокальцитонина у больных с циррозом печени и инфекционными осложнениями

ГЛАВА 6. СПЕКТОР ВЫЯВЛЕННЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ И ЭТИОТРОПНОЕ ЛЕЧЕНИЕ У БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ И ИНФЕКЦИОННЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

6.1. Бактериологическое исследование мочи у больных с циррозом печени и мочевой инфекцией

6.2. Бактериологическое исследование асцитической жидкости у больных с циррозом печени и спонтанным бактериальным перитонитом

6.3. Бактериологическое исследование мокроты и бактериальных смывов у больных с циррозом печени инфекцией дыхательных путей

6.4. Бактериологическое исследование вегетаций на клапанах сердца у больных с циррозом печени и инфекционным эндокардитом

ГЛАВА 7. РИСКИ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

7.1. Риски развития инфекционных осложнений и возможного летального исхода у больных с циррозом печени

7.2. Методы оценки прогноза заболевания ЦП и их эффективность у обследованных пациентов с циррозом печени

ГЛАВА 8.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АБ - антибактериальные препараты АГ - алкогольный гепатит AJIT - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза АТБ - антитромбин

АЧТВ — частичное тромбопластиновое время

БТ - бактериальная транслокация

БХ - биохимический анализ крови

БЭ - бактериальный эндокардит

ВГВ - вирусный гепатит В

ВГС — вирусный гепатит С

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТП - гамма глутамилтранспептидаза

ГПС - гепатопульмональный синдром

ГРС — гепаторенальный синдром

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДК - дендритные клетки

ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЖЭЛ - жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

ИМИ - инфекция мочевыводящих путей

ИО - инфекционные осложнения

ИФН - интерферон

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛПС - липополисахарид

MHO — международное нормализованное отношение OAK - общий анализ крови ООЛ - общий объем легких п/з — поле зрения

ПОЛ - перекисное окисление липидов ПОН — полиорганная недостаточность ПТИ - протромбиновый индекс ПЭ — печеночная энцефалопатия ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты РНК - рибонуклеиновая кислота РФ - ревматоидный фактор

СБП - спонтанный бактериальный перитонит

СБП - спонтанный бактериальный перитонит

СВР - системная воспалительная реакция

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С реактивный белок

ТВ - тромбиновое время

ТСЧ - тест связи чисел

Тх - Т-хелпер

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВД - функция внешнего дыхания

ФКС - фиброколоноскопия

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ХЗП - хронических заболеваний печени

ХП - хронический пиелонефрит

ЦРЖ - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

ЭОС - электрическая ось сердца

ЭП - эмпиема плевры

Е. coli - Escherichia coli

Ent. faecalis - Enterococcus faecalis

Ht — гематокрит.

IgA -иммуноглобулин класс А

IgG - иммуноглобулин класс G

IgG - иммуноглобулин класс G

IgM - иммуноглобулин класс М

HB - гемоглобин

Na - сывороточный натрий

NK - естественные киллеры

N0 - оксид азота

NO - оксида азота

РАМР — паттерны, ассоциированные с микроорганизмами

РСТ - прокальцитонин

PLT - тромбоцит

Ps.aerug. - Pseudomonas aeruginosa

RBC - эритроцит

Stath. aureus - Staphilococcus aureus

Stept. - Steptococcus

TLR - толл-подобные рецепторы

WBC - лейкоцит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения, диагностики и лечение больных циррозом печени с наличием инфекционных осложнений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цирроз печени (ЦП) - хроническое диффузное поражение печени, для которого характерны выраженный фиброз и узловая перестройка паренхимы. Формированию ЦП предшествуют наиболее часто некроз и воспаление гепатоцитов, приводящие к фиброзу и пролиферации оставшихся гепатоцитов. ЦП является конечной стадией развития неблагоприятно протекающих форм хронических диффузных заболеваний печени [5].

В качестве одной из наиболее частых причин развития ЦП называют хроническую алкогольную интоксикацию (ХАИ) (от 20% до 95% случаев в различных странах). В этиологической структуре хронических заболеваний печени (ХЗП) вирусные гепатиты в 10-40% случаев приводят к возникновению ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [7].

Наиболее высоки показатели заболеваемости и смертности от ЦП, имеющего прямую зависимость от уровня потребления алкоголя: так, в 2012 г. во всем мире от чрезмерного употребления алкоголя преждевременно умерли 3,3 (5,6%) млн. человек [61] . По данным Роспотребнадзора Российской Федерации, потребление алкоголя составляет 18 л на человека в год (2009 г.) [18].

ЦП — заболевание, которое часто становится причиной развития вторичного иммунодефицита, обусловленного как нарушениями отдельных звеньев клеточного и гуморального иммунитета, вызванными длительным приемом алкоголя, вирусной персистенцией, аутоиммунными механизмами, так и комплексным повреждением, развивающимся под влиянием внешней среды, образа жизни, генетических факторов [26].

Инфекционные осложнения (ИО) различных заболеваний, в том числе и ЦП, — серьезная медико-социальная проблема в индустриально развитых странах, которой уделяется большое внимание. По данным различных авторов,

ИО наблюдаются у 32-34% больных ЦП и служат непосредственной причиной смерти у четверти из них [12].

Наиболее часто при ЦП диагностируются спонтанный бактериальный перитонит (СБП) - (8-32 %), пневмония (4-21%), инфекция мочевыводящих путей (5-20%), спонтанная бактериальная эмпиема плевры (1-3%), бактериемия (7-20%), бактериальный эндокардит (0,34-1,33%) [67;]

Малоизученными остаются критерии диагностики, течения, патогенеза и прогноза заболевания при сочетании ЦП и инфекционного процесса. Очевидна необходимость исследования и определения спектра возбудителей инфекции у данной категории больных. При наличии инфекций (СБП, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей и др.) течение ЦП протекает более тяжело и связано с развитием частых осложнений.

Вышеприведенные сведения, свидетельствующие о том, что ЦП является одним из опасных заболеваний современности, и о недостаточной изученности причин возникновения инфекций, сопутствующих ЦП, подтверждают актуальность изучения клинических особенностей, диагностики ЦП с наличием ИО и лечения больных с таким диагнозом. Полученная информация позволит в клинической практике своевременно определить лечебную тактику и прогноз заболевания у данной категории больных. Цель исследования оптимизировать методы диагностики и лечения, а также определить прогностические критерии развития инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени.

Задачи исследования

1. Установить частоту инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени класса В-С по Чайлд-Пью.

2. Выявить особенности клинической картины при инфекционном процессе у пациентов с циррозом печени.

3. Оценить значение определения маркеров воспаления и эндотоксина крови у пациентов с циррозом печени.

4. Охарактеризовать спектр возбудителей бактериальных инфекций при циррозе печени.

5. Оптимизировать антибактериальную терапию инфекционных осложнений у больных циррозом печени.

6. Уточнить значение определения индекса MELD и дискриминантной функции Meddrey у больных циррозом печени при наличии инфекционных осложнений.

Научная новизна

Разработан алгоритм комплексного обследования больных циррозом печени для своевременного выявления инфекционных осложнений на основании проведенного исследования большого комплекса показателей, отражающих различные механизмы развития, прогрессирования инфекционных осложнений при циррозе печени.

Установлена клинико-патогенетическая взаимосвязь между маркерами воспаления (ЛИИ, СРБ, D-димеры), тяжестью печеночно-клеточной недостаточности и инфекционными осложнениями больных циррозом печени.

Проведено исследование уровня эндотоксина крови у пациентов с циррозом печени при различных инфекционных осложнениях с оценкой изменений данных показателей в процессе лечения. Выделена группа пациентов с эндотоксинемией без клинических проявлений инфекции при поступлении, но с установленной нозокомиальной инфекцией в процессе наблюдения.

Определен спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционные осложнения, проведена оценка эффективности проводимой антибактериальной терапии с учетом чувствительности выявленных возбудителей (преимущественно грамотрицательные бактерии) у пациентов с циррозом печени.

Установлено, что в группах пациентов с летальным исходом индекс MELD в динамике нарастал достоверно выше в сравнении с изменениями дискриминантной функции.

Практическое значение На основе анализа результатов клинико-лабораторных, инструментальных показателей дано обоснование эффективной диагностики, лечения и профилактики инфекционных осложнений. Предложены методы рациональной фармакотерапии для больных циррозом печени при инфекционных осложнениях. Данные алгоритмы диагностики инфекционных осложнений у больных циррозом печени внедрены и активно используются в государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Городской клинической больницы им. В.М. Буянова» Департамента здравоохранения г. Москвы.

Положения, выносимые на защиту

1. Ранее выявление инфекционных осложнений с определением спектра микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам позволяют оптимизировать этиопатогенетическую терапию у больных циррозом печени.

2. Повышение уровня эндотоксина является достоверным маркером развития инфекции при циррозе печени и отражает как интенсивность, так и динамику регресса клинических проявлений инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста и иллюстрирована 19 таблицами, 24 рисунками и 6 клиническими наблюдениями. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследований, собственных наблюдений, описанных в трех главах и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 106 работ, из них 30 отечественных и 76 зарубежных источников.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГБУЗ ГКБим. В.М. Буянова г. Москвы. Основные положения работы используются в научно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова. Выводы введены в лекционный материал по теме «Цирроз печени», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанной кафедре.

Апробация работы Материалы, вошедшие в диссертационную работу, ее основные положения были представлены и обсуждены на VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2009 г.), Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010 г., 2013 г., 2014 г.), на Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва 2011 г.), на конгрессе по питанию в 2013 г., на научно-практических конференциях сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Апробация работы проведена на кафедре госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова в 2014 году.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 27 печатные работы в отечественной литературе, 8 из них в рецензируемых изданиях ВАК Российской Федерации

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

1.1.Распространенность инфекционных осложнений при циррозе печени

Бактериальные инфекции являются одной из достаточно распространенных форм осложнений и могут стать непосредственной причиной летального исхода, в частности у пациентов с ЦП. Для сравнения: у 5-7% госпитализированных пациентов отмечается наличие инфекции, при этом ИО у пациентов с ЦП фиксируются более чем в 32-34% случаев, а среди больных с кровотечением из ВРВП и желудка доля таких случаев может достигать 45% [36, 45, 52, 54].

Наиболее часто инфекции при ЦП обусловлены грамотрицательными бактериями: 80% - при СБП, 68% - при инфекции мочевыделительной системы, а также сообществом микроорганизмов (60%). Грамположительная флора вызывает развитие инфекционного процесса у пациентов с ЦП в 50% случаев и встречается чаще всего при бактериемии, проведении инвазивных манипуляций (100%>), а в 50% также является причиной нозокомиальных инфекций [37].

Причинами развития ЦП является ХАИ (от 20% до 95% случаев в различных странах). Вирусные гепатиты в 10-40% случаях приводят к возникновению ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГКЦ). Отмечено, что у больных с ХАИ, поступающих в стационары по поводу травм, ИО встречаются в 2,8 раза чаще, чем у не злоупотребляющих алкоголем [106]. При выполнении оперативных вмешательств у больных, злоупотребляющих алкоголем, послеоперационные ИО развиваются в 4 раза чаще [19]. Алкоголь и заболевания

печени являются факторами риска развития стрептококковой и стафилококковой инфекций.

Особое место в структуре поражения печени при длительном воздействие алкоголя занимают алкогольные гепатиты тяжелого течения, развивающиеся на фоне имеющегося ХЗП. К данной категории больных относятся пациенты с тяжелыми формами алкогольного гепатита (АГ) с быстрым развититем печеночной недостаточности и высокими рисками летальных исходов до 50% [47,88]. наболее часто в клинической практике встречается желтушная и холестататическая формы АГ, которые характериризуются различными субъективными ощущениями: тошнота, анорексия, рвота, отсутствие аппетита, метеоризм, тяжесть в правом подреберье, лихорадка, желтуха. Выраженность симптоматики варьирует в зависимости от тяжести злоупотребления алкоголем. При развитие холестатической формы отмечаются - выраженный кожный зуд, интенсивная желтуха, обесцвечиванный кал и потемнением мочи. В тех случаях, когда атака АГ развивается на фоне сформировавшегося ЦП, летальность достигает 90%. Ее причиной, как правило, является печеночная недостаточность. Лабораторные данные: в клинических анализах крови отмечается макроцитарная анемия, связанная с токсическим действием алкоголя на мембрану эритроцитов (анемия обычно носит смешанный характер, поскольку у больных отмечается дефицит витамина В12, фолиевой кислоты), лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, умеренное увеличение количества тромбоцитов. В биохимических показателях характерно преимущественное повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), билирубина за счет обеих фракций. К признакам печеночной недостаточности относят снижение уровня сывороточного альбумина, протромбинового индекса. Эта форма гепатита, особенно у больных ЦП, определяет высокий риск летального исхода, приводит к прогрессированию фиброза в случаях регрессии клинической симптоматики [8].

По данным литературы диагностика тяжелых форм алкогольных гепатитов часто затруденна в связи с высоким процентом развития системных осложнений в виде прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности, почечной дисфункции, развития системных осложнений в виде полиорганной неостаточности, системной воспалительной реакции, а также рисками бактериальных инфекций [17]. Так при алкогольных гепатитах развиваются иммунодефицитные состояния, что приводит к восприимчивости пациентов к бактериальным инфекциям и сепсису [83].

При хронической вирусной инфекции, вызванной вирусами гепатитов В (ВГВ) или С (ВГС), возникает иммуносупрессия как результат прямого действия вируса на функцию лимфоцитов. При этом происходит повреждение стенки клеток лимфоцитов, снижение их специфических функции. При прямом воздействии вирусных частиц на макрофаги также имеет место прямое цитотоксическое действие с изменением функциональных свойств макрофагов, снижение ответа на хемотаксические стимулы. Опосредованное действие осуществляется через индукцию Т-клеток супрессоров и макрофагов, в результате развивается дисбаланс в иммунорегуляции, снижение уровня циркулирующих Т-лимфоцитов, что способствует развитию бактериальных инфекций. Таким образом, ЦП алкогольной и алкогольно-вирусной этиологии является фактором риска развития бактериальных инфекций [44,46].

Смертность от ИО у пациентов с ЦП достаточно высокая и составляет около 25-50%. Данный показатель выше у больных с ЦП с наличием ИО, чем у пациентов с ЦП в отсутствие инфекций (5-20%), и значительно выше, чем у пациентов с бактериальными инфекциями, но без ЦП [14]. 1.2. Иммунная система у пациентов с циррозом печени Согласно современным представлениям, иммунная система состоит из двух взаимосвязанных составляющих: врожденного (иннатного иммунитета) и специфического (адаптивного иммунитета) [24].

Врожденный иммунитет - система эволюционно более древняя. Врожденные механизмы защиты активизируются чрезмерно в условиях микробной токсемии и бактериемии в первые часы после заражения [25]. К системе врожденного иммунитета относятся такие факторы, как комплемент, лизоцим, растворимые рецепторы для патогенов и многочисленные клеточные элементы - макрофаги, дендритные клетки (ДК), тучные клетки, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры (1МК).

Активация врожденного иммунитета сопровождается развитием следующих событий: опсонизацией микроорганизмов, активацией системы комплемента и системы коаглютинации, фагоцитозом, секрецией провоспалительных цитокинов, усилением апоптоза, хемотаксисом в очаг поражения из крови нейтрофилов, а затем моноцитов, развитием локальных сосудистых реакций в очаге поражения и выработкой сигналов, обуславливающих формирование специфического иммунного ответа [22,34].

В печени, помимо гепатоцитов, значительно содержание специфических клеток (синусоидальные и эндотелиальные клетки, клетки Купфера, печеночные звездчатые клетки, ДК, лимфоциты, №С), которые относятся к клеткам системы врожденного иммунитета [102].

Из-за своей анатомической особенности печень постоянно подвергается воздействию бактерий и/или бактериальных эндотоксинов из кишки и служит первой линией защиты от инфекционных агентов. По данным литературы, при внутривенном введении эндотоксина 80% его обнаруживается в печени уже через 20-30 мин. [31]. Кроме того, по причине большого содержания макрофагов, клеток Купфера и др. печень является органом, где происходит бактериальный фагоцитоз микроорганизмов и их эндотоксинов, попадающих в орган через систему воротной вены при системных бактериальных инфекциях [68].

То11-подобные рецепторы (TLR) характеризуются как ключевые рецепторы врожденного иммунитета и играют центральную роль в инициировании системы врожденного иммунитета [100].

Для здоровой печени характерно низкое содержание рибонуклеиновой кислоты (РНК) TLR по сравнению с другими органами. Предполагают, что это связано с высокой устойчивостью печени к TLR лигандов кишечной микрофлоры, воздействию которых она постоянно подвергается [70].

TLR распознают высококонсервативные структуры патогенных микроорганизмов - паттерны, ассоциированные с микроорганизмами (pathogen-associated microbial patterns — РАМР). Паттернами обычно являются различные компоненты бактериальной стенки, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны, флагеллин, ДНК микроорганизмов, вирусная одноцепочечная РНК и др. [35]. Печень при различных инфекциях является мишенью для РАМР, способствующих активации системы TLR и врожденного иммунитета [87].

Таким образом, можно констатировать, что, дополнительно к своей роли в системе врожденного иммунитета, TLR принимают активное участие в регуляции воспаления (даже в стерильных условиях, таких как травма, заживление ран [34].

У млекопитающих выявлено 11 TLR. Миелоидные ДК экспрессируют на клеточных мембранах TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, а в эндоплазме - TLR3 и TLR8. Плазмоцитоидные ДК обладают TLR7 и TLR9, расположенными в цитоплазме [99]. Существование большого количества TLR позволяет иммунной системе различать РАМР, которые характерны для разных микроорганизмов, и разрабатывать конкретные механизмы защиты.

TLR2 реагируют на широкий спектр грамположительных бактериальных компонентов клеточной стенки, а также ЛПС грамотрицательных и грамположительных бактерий [101]. TLR4 активируются при наличии ЛПС грамотрицательных бактерий. Взаимодействие TLR2 и TLR4 с их лигандами инициирует активацию сигнальных путей, в результате чего происходит

экспрессия генов провоспалительных цитокинов, что приводит к стимуляции звеньев адаптивного иммунитета [81].

ТЬЯЗ и ТЫ17 активируются при вирусных инфекциях, реагируя на ДНК или РНК вируса. ТЫ19 реагирует как на бактерии, так и на вирусы [39].

Кишечная микрофлора является основным бактериальным источником РАМР в организме, морфологическая структура кишки гарантирует защиту от чрезмерной активации бактерий, что определяется свойствами кишки, такими как:

• толстый слой муцинов;

• секреция иммуноглобулинов класса А (^А) и противомикробных факторов;

• плотное смыкание клеток слизистой оболочки;

• тесная связь с лимфатической системой кишки [84,94].

При ЦП и портальной энтеропатии увеличивается кишечная проницаемость, что приводит к проникновению ЛПС грамотрицательных бактерий в воротную вену. Нарастание ЛПС в системе воротной вены стимулирует клетки Купфера через ТЪЯ. Активированный ТЫ14 стимулирует выработку провоспалительных медиаторов: фактора некроза опухолей (ТЫБ-а), интерлейкинов (1Ь), активных форм кислорода, что способствует повреждению гепатоцитов [29,93]. Показано, что активация ТЬЯ4 на клетках Купфера стимулирует прогрессирование алкогольного гепатита, а активация ТЫ14 на звездчатых клетках потенцирует развитие фиброза у пациентов с ХЗП [62].

Взаимодействие ТЪЯ с их лигандами инициирует активацию сигнальных путей, в результате происходит экспрессия генов провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8 и др.), способствующая развитию адаптивного иммунитета. Дефекты в системе ТЪЯ, такие как нарушение распознавания лигандов, трансдукция сигнала, полиморфизм генов ТЬЯ, могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний [103], поскольку дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от ТЬЯ, лежат в основе повышенной

чувствительности к инфекциям. В то же время чрезмерная активация сигнального каскада от ТЪЯ ассоциирована с развитием сепсиса, воспалительных заболеваний кишечника и может вызывать деструкцию тканей [97].

При ЦП развиваются и неспецифические иммунные реакции, связанные с нарушениями фагоцитарной активности, что может проявляться уменьшением продукции или ускорением распада гранулоцитов, изменением подвижности, хемотаксиса, адгезивных или опсонирующих свойств фагоцитов, сыворотки и асцитической жидкости (АЖ), нарушением эндоцитоза и внутриклеточного лизиса антигенов. Активность фагоцитоза тесно связана с функционированием системы комплемента (преимущественно С3-компонента) и содержанием иммуноглобулинов (особенно иммуноглобулинов класса О (^в). Указанные данные свидетельствуют прежде всего о подавлении противомикробной устойчивости организма [38].

Вследствие вторичной иммуносупрессии инфекции являются одним из осложнений ЦП, приводят часто к декомпенсации ЦП и увеличивают риск летального исхода [79].

Специфический иммунный ответ заключается в способности распознавания микробных агентов и выработке специфических факторов защиты (антител), направленных непосредственно против определенного микроорганизма. Данный вид защиты реализуется через тесные связи с факторами врожденного иммунитета и активацию клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

По данным литературы, у 30% больных ЦП выявляется снижение содержания и его подклассов. При этом снижение их уровня отмечено в 70% случаев у больных алкогольным ЦП. Данный дефицит коррелировал с наличием и частотой развития пневмонии [72].

При острой вирусной инфекции, обусловленной ВГВ и ВГС, секретируется большое количество интерферонов 1-ого типа (ИФНа/(3). ИФН вызывают ряд

специфических реакций в организме, направленных на обеспечение противовирусных мероприятий в соседних неинфицированных клетках за счет стимуляции NK, а также активации адаптивных иммунных реакций в клетках Т-хелперов 1-ого типа (Txl). В свою очередь, NK обладают не только прямым цитопатическим действием на поврежденные клетки, но и обуславливают взаимодействие клеток врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя продукции различных цитокинов, особенно ИНФу [51].

При длительной персистенции ВГВ или ВГС в организме отмечается эффект «ускользания» вирусов от иммунной защиты. Оба вируса снижают продукцию эндогенного интерферона, это облегчает распространение вируса в неинфицированные клетки и увеличивает продолжительность циркуляции его в организме [60].

1.3. Патогенез инфекционных осложнений, синдрома воспалительной реакции и полиорганной недостаточности у больных циррозом печени

1.3.1. Бактериальная транслокация (БТ) — это прохождение жизнеспособных бактерий и/или их эндотоксинов через неповрежденную кишечную стенку в мезентеральные лимфатические узлы, а затем в системный кровоток [40,71].

БТ чаще всего вызывают грамотрицательные бактерии рода Enterobacteria, такие как Escherichia coli (E.coli) и Klebsiella (Kl.) spp., энтерококки и различные виды стрептококков. Отмечено, что транс локация бактерий возникает, если

о

концентрация Е. coli превышает 10 КОЕ/г в слепой кишке [41,57].

При проведении аутопсии брыжеечных лимфоузлов в 31% случаев у пациентов с ЦП обнаружены признаки БТ [43].

Частота БТ в мезентеральные лимфатические узлы составляет около 40% у крыс с асцитом и около 80% у этих же животных с наличием СБП [57].

БТ, как правило, является основной причиной развития системных инфекций, а также полиорганной недостаточности (ПОН) у пациентов с ЦП [41].

К механизмам, стимулирующим БТ, относятся:

• нарушение звеньев клеточного и гуморального иммунитета, вызванное длительным приемом алкоголя, вирусной персистенцией, аутоиммунными механизмами; комплексное повреждение, развивающееся под влиянием факторов внешней среды и образа жизни, а также повреждение в системе врожденного иммунитета [11];

• увеличение проницаемости кишечного барьера слизистой оболочки. В случаях, когда эпителий слизистой оболочки не поврежден, бактерии или их эндотоксины перемещаются через эпителиальные клетки, выстилающие кишку, в брыжеечные лимфатические узлы. При непосредственном повреждении кишечной стенки бактерии и/или эндотоксины поступают в кровоток [86];

• синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке. СИБР характеризуется увеличением количества и/или чрезмерным ростом патогенных и условнопатогенных бактерий в тонкой кишке. Большинство авторов считают, что СИБР выявляется при обнаружении > 10э КОЕ/г бактерий в тонкой, кишке [2]. Причины СИБР у пациентов с ЦП связаны с портальной гипертензией (ПГ), изменениями микроциркуляции в сосудах и замедлением моторики кишки [67, 68]. СИБР диагностируется у 50-60% больных ЦП и служит одним из факторов риска развития СБП [66].

Наличие БТ, СИБР, а также замедление кровотока в сосудах толстой и тонкой кишки у пациентов с ЦП вследствие портальной энтеропатии и нарушения дезинтоксикационной функции печени приводят к развитию энд отоксинемии.

1.3.2.Эндотоксинемия

В дистальных отделах толстой кишки преобладает преимущественно грамотрицательная микрофлора. В норме, благодаря барьерной функции кишечника, проникает относительно небольшое количество эндотоксина, которое в системе воротной вены связывается с клетками Купфера, макрофагами, эритроцитами, липопротеидами и другими белками плазмы крови

с последующей детоксикацией в гепатоцитах [104]. Однако у пациентов с ЦП и наличием ПГ часть крови напрямую сбрасывается в системный кровоток, минуя печень, через портокавальные и печеночные анастомозы, что способствует развитию эндотоксинемии. Также у пациентов с ЦП отмечается снижение функциональной активности клеток Купфера [64,80]

Эндотоксин (липополисахарид, ЛПС) является постоянным структурным компонентом наружной клеточной стенки грамотрицательных бактерий [49]. Эндотоксин вызывает ряд эффектов: активацию лейкоцитов и макрофагов; стимуляцию продукции эндогенного пирогена (антагониста глюкокортикоидов), ИФН, ИЛ, 1Ь6, Т№а и других медиаторов; активацию синтеза белков острой фазы, митогенный эффект; активацию миелопоеза; поликлональное усиление В-клеток; индукцию развития провирусов; подавление тканевого дыхания; развитие гиперлипидемии; активацию системы комплемента, тромбоцитов и факторов свертывания крови; некроз клеток; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), эндотоксиновый шок и ПОН [65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мерзликина, Наталья Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арбузенко, Д.В., Бактериальная эндотоксин и риск развититя кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени / Арбузенко, Д.В., Микуров, A.A., Смирнов, Д.М. // Клинич. медицина - 2012. - № 7. - С. 48-51 106

2. Ардантская М.Д. Синдром избыточного бактериального роста / Ардантская М.Д.// Учебное пособие. — М. «Форте принт» - 2011. - 56 с. 60

3. Бакулин, И.Г. Тяжелый алкогольный гепатит у больных алкогольным циррозом печени / Бакулин, И.Г., Брезгин, А.Г. // Эффективная фармакотерапия -. 2014. Гастроэнтерология Спецвыпуск 2 (43).- С. 22-30. 20

4. Бакулин, И.Г.. Профилактика и лечение некоторых осложнений при циррозе печени / Бакулин, И.Г., Винницкая Е.В. // Эффективная фармакотерапия - 2014. - № 7. Спецвыпуск. С. 8-17. 78

5. Белобородова Н.В. Сепсис: новый взгляд на проблему // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85. - № 11. - Р. 82-90 94

6. Винницкая, Е.В. Диагностика спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени / Винницкая, Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 3 - =С. 18-24. 79

7. Винницкая, Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит / Винницкая, E.B. М.: Медпрактика, 2011 - 164 с

8. Винницкая, Е. В., Алкогольная болезнь печени в практике терапевта / Винницкая, Е. В., Киселева, A.B. // Эффективная фармакотерапия -. 2014. Гастроэнтерология Спецвыпуск 1 (7).- С. 22-30. (18)

9. Винницкая, Е. В., Спонтанный бактериальный перитонит при циррозе печени дифференциальная диагностика и лечение / Винницкая, Е.

B.// Эффективная фармакотерапия 2014. Гастроэнтерология Спецвыпуск 2 (43).- С. 52-60. 77

10. Виноградова, T.J1. Инфекционный эндокардит: современное течение / Виноградова, Т.Л. // «Клиницист» - 2011. - №3 - С.4-9. 107

11. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. / В.Т. Ивашкин. - 2 изд. - М.: "М-Вести", 2005. - 536с.(1)

12. Ивашкин, В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени. / В.Т. Ивашкин. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова,-2009.-Т.95.-№ 10.-С. 1088. (6)

13. Козлов,В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. / В.К. Козлов. - СПб.: Диалект, 2008. - 304 с. 70

14. Маевская, М.В., Морозова, М.А., Ивашкин, В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени. / М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин // РЖГГК. - 2011. - № 1. - С. 4-11. 24

15. Маевская, М.В., Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени. / М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин // РЖГГК.-2011.-№ 1.-С. 4-11.(12)

16. Мерзликина, H.H. Маркеры воспаления у пациентов с циррозом печени с наличием инфекционных осложнений. / Г. И. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Л.Ю. Ильченко, H.H. Теребилина, Л.Ф. Панченко, В.Ю. Баронец // Архив внутренней медицины. -2013. - №1(9). -

C. 69-74 105

17. Мехтиев, С.Н. Острый алкогольный гепатит: прогноз и подходы к терапии / Мехтиев, С.Н., Гриневич, В.Б., Кравчук, Ю.А., Карпов, С.В., Широких, A.B. // РЖГГК. - 2008. - №6 - С 43-50.(19)

18. О злоупотребление алкогольной продукцией [электронный ресурс] / Роспотребнадзор // - 2014. - Режим доступа

http ://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/newsdetails .php. ELEMENT ID=2687 (18.01.2015). 4

19. Пак, С.Г. Инфекционные болезни: взгляд через призму времени: Актовая речь. [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://mmascience.ru/article/id9645. - Загл. с экрана (29.03.13). (15)

20. Полунина,Т.Е., Маев, И.В., Полунина, Е.В,. Гепатология для практического врача. / Под редакцией проф. И.В. Маева - Авторская Академия, 2011. - 354 с.(2)

21. Савельев, B.C., Гельфанд, Б.Р. Сепсис в начале XXI века. / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд. - М.: Литтера, 2011. - 176 с. 71

22. Сторожаков, Г.И., Особенности течения инфекционных осложнений при циррозе печени. / Г.И. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян, A.A. Карабиненко, С.Д. Косюра, Л.Ю. Ильченко // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2009. - № 5. -С. 10-17. 27

23. Сторожаков, Г.И., Инфекционный эндокардит как редкое осложнение цирроза печени/ Сторожаков, Г.И., Луговкина Е.А., Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г., Косюра С.Д., Мерзликина H.H., Пожарицкая Е.И., Петренко Н.В., Степанова Е.А. // Архивъ внутренней медицины - 2012. -Т.6, - №8. - С. 45-49. 87

24. Хаитов, P.M., Иммунология. / P.M. Хаитов, - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2014.-280 с. 25

25. Хаитов, Р.М, Пенегин Б.В., Ярилин A.A. / Иммунология атлас - М.: «ГЕОТАР-Медиа» - 2011. - 624 с. 26

26. Шерлок, Ш., Дули, Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей / Поактич. оук.: пел. с англ. Под оед. Апоосиной. З.Г.. Мухина. Н.А

* i X * X ■ • X X ' ' т> '

. -М.: «ГЭОТАР-МЕД», 1999.- 864 с. 5

27. Шифф Ю., Соррел М., Мэддрей У. Болезни печени по Шиффу Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени - М.: "ГЭОТАР-Медиа" 2012.- 583 с 88

28. Шифф Ю., Соррел М., Мэддрей У Болезни печени по Шиффу Введение в гепатологию. - М.: "ГЭОТАР-Медиа" 2011 - 704 с 104

29. Almeida, J., Galhenage, S., Yu, J., Kurtovic, J., Riordan, S.M. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease. // World J. Gastroenterol. -2006 - Vol.12 - P. 1493 - 1502. 44

30. Acevedo, The new epidemiology of nosocomial bacterial infections in cirrhosis: therapeutical implications / J., Silva, A., Prado, V., Fernández, J. // Hepatol Int. - 2013 - №7(1) - P. 72-79 86

31. Arslan, N. Obesity, fatty liver disease and intestinal microbiota. // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (44) - P.6452-6463. 30

32. Balk, R Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): where did it come from and is it still relevant today // Virulence - 2014. Vol.5(l) - P.20-26. 72

33. Bauer, T. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence and relation with spontaneous bacterial peritonitis / Bauer, Т., Steinbrückner, В., Brinkmann, F., Ditzen, A., Schwacha H., Aponte J., Pelz, K., Kist, M., Blum H. // J. Gastroenterol. - 2001. - № 96. - P.2962-2967. 36

34. Bieghs, V. Innate immune signaling and gut-liver interactions in nonalcoholic fatty liver disease / Bieghs V., Trautwein, Ch. // J. Hepat. Surg. Nutr. - 2014. - Vol. 3 (6) - P. 377-385. 28

35. Botos, I. The structural biology of Toll-like receptors. / Botos, I., Segal, M., Davies, DM Cross. Ref. - 2011. - Vol.19 - P. 447^159. 34

36. Borzio, M. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study / M. Borzio, F. Salerno, L. Piantoni // Dig. Liver Dis. —2001.—Vol. 33, —P. 41-48.8

37. Botwin, G. Bacterial infections in cirrhosis / Botwin G., Morgan T., // Hepatology Int. - 2014. - Vol. 8. -P. 467-474 (13)

38. Bures, J. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / Bures, J.,Cyrany, J., Kohoutova, D., Forstl, M., Rejchrt, S., Kvetina, J., Vorisek, V., Kopacova M. // J. Gastroenterol. -2010. -№16 (24). - P. 419-425 48

39. Chang, S., Kodys, K., Szabo, G. Impaired expression and function of toll-like receptor 7 in hepatitis C virus infection in human hepatoma cells. // J. Hepatology - 2010 Vol.51 - P.35-44 40

40. Cirera, I. Bacteriafl tranclocation of enteric organisms in patients with cirrhosis / Cirera, I., Bauer, T.M., Navasa, M., Vila, .J, Grande, L., Taura, P. // J. Hepatol. -2001. -№34. -P.32-37. 54

41. Compillo, B. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis and bacteremia in cirrhotic patients impact of isolate type jn prognosis and characteristics of infection / Compillo, B., Richardet, J.P., Kneo, T., Dupeyron,

C. // Clin, infect. Dis. -2002. -№35 (1).-P.1-10. 55

42. Creus, De. A. Low TLR4 Expression by Liver Dendritic Cells Correlates with Reduced Capacity to Activate Allogeneic T Cells in Response to Endotoxin / Creus, De. A., Abe, M., Lau, A.H. et al. // Immunol. - 2005. - № 174. - P. 20372045. 57,99

43. Crispe, I.N. The liver as a lymphoid organ // Annu Rev Immunol. - 2009. -№27.-P. 147-163. 58

44. Chen, Y. Natural killer cells in liver disease. / J. Hepatology - 2013. Vol. 57-P. 1654-1662. 23

45. Cholongitas, E. Risk factors, sequential organ failure assessment and model for end-stage liver disease scores for predicting short term mortality in cirrhotic patients admitted to intensive care unit / E. Cholongitas, M. Senzolo,

D. Patch // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 23. — P. 883-893. 9

46. Doi, H. Dysfunctional B-cell activation in cirrhosis resulting from hepatitis C infection associated with disappearance of CD27-positive B-cell

population. / Doi, H., Iyer, T., Carpenter, E., et al. 11 J. Hepatology — 2012. -Vol. 55-P. 709-719 22

47. Dugum, M. Diagnosis and Management of Alcoholic Liver Disease / M. Dugum, A. McCullough // Clin. Transl. Hepatol. - 2015. Vol.;3 - P. 109-116. (17)

48. Durack, DT, New Criteria for Diagnosis of Infective Endocarditis: Utilization of Specific Echocardiographic Findings / Durack, DT, Lukes AS, Bright DK., et al.//. Am J Med - 1994 - №96 (3) - P. 200-9. 90

49. Esmon, C.T. Role of coagulation inhibitors in inflammation. // Thromb Haemost. — 2001. - № 86.-P. 51-56. 65

50. Egmond, van M. Positive liver Kupffer cells: reappraisal of the function of immunoglobulin A in immunity. / Egmond, van M., Garderen van E., Spriel van A.B. et al.//Nat Med.-2000. -№6.-P. 680-685.69

51. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // J. Hepatol. - 2010. ^ Vol. 53. - № 3. - P. 397-417. 80

52. Fasolato, S. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology and clinical features / S. Fasolato, P. Angeli, L. Dallagnese // J. Hepatology. — 2007. — Vol. 45. — P. 223-229. (10)

53. Frances, R. Bacterial DNA activates cell mediated immune response and nitric oxide overproduction in peritoneal macrophages from patients with cirrhosis and ascites / Frances, R., Munoz, C., Zapater, P., Uceda, F., Gascon, I., Pascual, S. et al. // Gut. -2004. -№ 53. - P. 860-864. 51,101

54. Fernandez, J. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis / J. Fernandez, M. Navasa, J. Gomez // J. Hepatology. — 2002. — Vol. 35. — P. 140-148.(11)

55. Fernandez J., Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis // J. Hepatol - 2012. - Vol.56, - N1. P. 1-12. 95

56. Fede, G. Adrenocortical dysfunction in liver disease: a systematic review. Hepatol-ogy / Fede, G., Spadaro, L., Tomaselli, Т., Privitera, G., Germani, G., Tsochatzis, E, et al. Ill I J. Hepatol - 2012 - Vol.55 - P. 1282-1291.75

57. Francés, R., Bacterial DNA in patients with cirrhosis and noninfected ascites mimics the soluble immune response established in patients with spontaneous bacterial peritonitis. / Francés, R., Zapater, P, González-Navajas, J.M., Muñoz, С., Caño, R., Moreu, R., Pascual, S., Bellot, P., Pérez-Mateo, M. // J. Hepatology - 2008. - №47 - P. 978-985. 56

58. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009) // European Heart Journal 2009. N 30. P. 2369-2413. 89

59. Gassanov, N. Cirrhotic cardiomyopathy: a cardiologist's perspective / Gassanov, N., Semmo, N Caglayan, E // World J Gastroenterol. - 2014 - № 14; .P.15492-15498. 102

60. Gao, В. Innate immunity in alcoholic liver disease / Gao, В., Seki, E., Brenner, D.A., Friedman, S., Cohen, J.I., Nagy, L., Szabo, G., Zakhari, S. // Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2011. - №4. -P.516-525. 52

61. Global status report on alcohol and health 2014 [электронный ресурс] / World heals organization // - 2014,- Режим доступа http://apps.who.int/iris/bitstream/ /10665/112736 (30.12.2014) 3

62. Guo, J. Functional linkage of cirrhosis-predictive single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptor 4 to hepatic stellate cell responses./ Guo, J., Loke, J., Zheng, F., Hong, F., Yea, S., Fukata, M., Tarocchi, M., Abar, O.T., Huang, H., Sninsky, J. // J.Hepatology - 2009 - Vol.49 - P. 960-968. 45

63. Gustot, T. Severe sepsis in cirrhosis / Gustot, Т., Durand F., Lebrec D., Vincent J.L., Moreau R. // Hepatology. - 2009. - №50(6). - P. 2022-2033. 73

64. González-Reimers, E. Alcoholism: A systemic proinflammatory condition / González-Reimers, E., Santolaria-Fernández, F., Martín-González, M. // World J. Gastroenterol. - 2014 - Vol. 20(40) - P. 14660-14671 63

65. Hiroshi, Fukui. How leaky gut and endotoxemia induce bacterial infection in cirrhosis and gastrointestinal hemorrhage? // Gastroenterology and Hepatology. -2011. - №3 - P. 419-425. 67

66. Jun, D.W. Association between small intestinal bacterial overgrowth and peripheral bacterial DNA in cirrhotic patients./ Jun, D.W., Kim, K.T., Lee, O.Y., Chae, J.D., Son, B.K., Kim, S.H., , Y.J., Park, Y.S. // Dig. Dis. Scan -2010-№55-P. 1465-1471. 61

67. Jalan R., Fernandez J., Wiest R., Schnabl B., Moreau R., Angeli P., Stadlbauer V., Gustot T., Bernardi M., Canton R., Albillos A., Lammert F., Wilmer A., Mookerjee R., Vila J., Garcia-Martinez R., Wendon J., Such J., Cordoba J., Sanyal A., Garcia-Tsao G., Arroyo V., Burroughs A., Gines P. Bacterial infections in cirrhosis: A position statement based on the EASL Special Conference 2013// J . Hepatol. 2014. Vol. 60, N 6. P.1310-1324. 93

68. Kalaitzakis, E. Gastrointestinal dysfunction in liver cirrhosis. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (40) - P. 14686-14695. 31

69. Kamath P, Kim W. The model for end-stage liver disease (MELD)// J.Hepatol. - 2007,- Vol. 45,- N 3. - P. 797-805 108

70. Kesar, V. Toll-like receptors and liver diseas / Kesar, V. Odin, J. // Liver Int.-2014. - Vol. 34-P. 184-196. 33

71. Kirsten, E. Intestinal epithelial barrier function in liver cirrhosis: an extensive review of the literature / Kirsten, E., Daisy, M. A., Jonkers, E., Elhaseen, E., Elamin, A. M. Liver International - 2013. - Vol.33 - P. 14571469.53

72. Lario, M. Defective thymopoiesis and poor peripheral homeostatic replenishment of T-helper cells cause T-cell lymphopenia in cirrhosis / Lario, M., Munoz, L., Ubeda, M., Borrero, M.J., Martinez, J., Monserrat, J., et al. // J. Hepatol. - 2013 - Vol.59 - P. 723-730. 50

73. Leber, B., Complications of Acute and Chronic Liver Disease / Leber, B., Spindelboeck, W., Stadlbauer, V. // Semin Respir Grit Care Med - 2012 -Vol. 33(01)-P. 80-95.68

74. Lesinska, M., Hartleb M., Gutkowski K., Nowakowska-Duiawa E. Procalcitonin and macrophage inflammatory protein-1 beta (MIP-1(3) in serum and peritoneal fluid of patients with decompensated cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // Adv. Med. Sci. 2014. - Vol. 59. - № 1. - P. 52-56.98

75. Lian J., Yuan C., Huang G., Bai X. Clinical significance of bacterial DNA in ascites of patients with cirrhosis // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. -Vol. 21. - Suppl. II. A221. 100

76. Malaguarnera, G. Gut microbiota in alcoholic liver disease: Pathogenetic role and therapeutic perspectives / Malaguarnera, G., Malaguarnera, G., Giordano, M., Nunnari, G., Bertino, G., Malaguarnera, M. // World J. Gastroenterol.-2014 Vol.20(44)-P. 16639-16648 66

77. Medzhitov, R. Disease tolerance as a defense strategy / Medzhitov, R., Schneider D.S., Soares M.P. // Science - 2012 - Vol.335 - P.936-941.74

78. Maddrey W, Boitnott J, Bedine M, Weber F, Mezey E, White R. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis //J. Gastroenterology - 1978.- Vol. 75,-N2. -P. 193-9.

79. Mortensen, Ch. Association of markers of bacterial translocation with immune activation in decompensated cirrhosis / Mortensen, Ch.; Jensen, J., Skov, D.; Hobolth, L.; Dam-Larsen, S.; Madsen, B.; Andersen, O.; Moller, S.; Bendtsen, F. / European J. Gastroen. Hepat. - 2014 - Vol.26 - P. 1360-1366. 49

80. McDonald, B. Kupffer cells and activation of endothelial TLR4 coordinate neutrophil adhesion within liver sinusoids during endotoxemia / McDonald, B., Craig, N., et. al. // American Journal of Physiology - 2013 - Vol. 305 - P.797-806. 64

81. Noreen, M., Arshad, M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility // Immunol. Res. - 2015 -Vol. 62(2)-P. 234-252.39

82. Ortiz, Vila M. C., Soriano G. et al. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients // Hepatology. - 1999. -№4. - P. 1064-1069.84

83. Park, B. Chronic liver inflammation: clinical implications beyond alcoholic liver disease. / Park, B., Lee, Y., Lee, H. // World J Gastroenterol. -2014. Vol. 20(9) - P. 2168-2175. 21

84. Parlesak, A., Schäfer, C., Schütz, T., Bode, J., Bode, C. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. // J Hepatol. - 2000 -Vol.32 - P.742-747. 42

85. Pazhanivel Mahan, Bhavadharani Ramu, Emmanuel Bhaskar, Jayanthi Venkataraman Prevalence and risk factors for bacterial skin infection and mortality in cirrhosis Ann of Hepatology // Clin Microbiollnfect Dis. - 2011. -№1. — P. 15-20. 91

86. Pleguezuelo, M. Diagnosis and management of bacterial infections in decompensated cirrhosis / Pleguezuelo, M., Benitez,M., Jurado, J. // World J Hepatol. - 2013. - Vol.27 (1) - P. 16-22. 59

87. Pradere, J. Toll-like receptor 4 and hepatic fibrogenesis. / Pradere, J., Troeger, J., Dapito, D., Mencin, A., Schwabe, R. II J. Liver Dis. - 2010. Vol.30 -P. 232-244. 35

88. Poynard, T., A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases./ Poynard T., Mathurin P, Lai CL, et all, // J Hepatol.- 2003. Vol.38 -P. 257-265. (16)

89. Pronovost, P., Needham D., Berenholtz S. et al. An intervention to decrease catheter-related bloodstream infections in the ICU // The New England Journal of Medicine. - 2006. - №26. - P 2725-2732. 83

90. Picard C., Puel A., Bonnet M. et al. Pyogenic bacterial infections in humans with deficiency// Science. - 2003 - Vol. 299. - P. 2076-2079. 85

91. Rajiv, J. Bacterial infections in cirrhosis: A position statement based on the EASL Special Conference 2013 / Rajiv, J., Javier, F., Reiner, W., et.all.// J. Hepatology. -2014. Vol.60. -P. 1310-1324^

92. Ramachandr an A., Prabhu R., Thomas S., Reddy J.B., Pulimood A., Balasubramanian K.A. Intestinal mucosal alterations in experimental cirrhosis in the rat: role of oxygen free radicals. Intestinal mucosal oxidative damage and bacterial translocation in cirrhotic rats. // Hepatology. - 2002. - № 35. - C. 622629. 92

93. Riordan, S.M., Williams, R. The intestinal flora and bacterial infection in cirrhosis // J. Hepatol. - 2006 - Vol.45 - P. 744 - 757. 43

94. Roderburg, C, Luedde T The role of the gut microbiote in the development and progression of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Gut Microbes. - 2014 - Vol.5 (4) - P.441-445 41

95. Rosa, H. Bacterial infection in cirrhotic patients and its relationship with alcohol / Rosa, H., Silverio, A.O., Perini R.F., Arruda C.B. // Am.J. Gastroenterrol. -2000. -№ 95 (5). - P. 1290-1293 .81

96. Sunil, K. Taneja, Radha K. Dhiman Prevention and Management of Bacterial Infections in Cirrhosis // International Journal of Hepatology. - 2011. Vol 37 (5)-P.1-7. 82

97. Seki, E. Toll-like receptor signaling in liver regeneration, fibrosis and carcinogenesis / Seki, E., Park, E., Fujimoto, J. // Hepatol Res. - 2011 -Vol.41(7)-P. 597-610. 47

98. Su, D.H., Zhuo C., Liao K. et al. Value of serum procalcitonin levels in predicting spontaneous bacterial peritonitis // Hepatogastroenterology. - 2013. -Vol. 60. - № 124. -P. 641-646. 97

99. Testro, A.G,Visvanathan, K. Toll-like receptors and their role in gastrointestinal disease. // J Gastroenterol. Hepatol. - 2009 -№24 - P. 943-954 37

100. Vandenbon, A. Systems biology approaches to toll-like receptor signaling / Vandenbon, A., Teraguchi Sh., Akira Sh., Takeda K., Standley, M. // Wiley Interdiscip Rev Syst. Biol. Med. - 2012. - Vol. 4(5) - P. 497-507. 32

101. Wang, J.P., Zhang, Y., Wei, X.,et.al. Circulating Toll-like receptor (TLR) ^ 2, TLR4, and regulatory T cells in patients with chronic hepatitis //APMIS -

2010; - Vol.118 - P. 261-270. 38

102. Weiskirchen, R. Cellular and molecular functions of hepatic stellate cells in inflammatory responses and liver immunology / R. Weiskirchen, F. Tacke // Hepat.Syrg. Nytr. - 2014. - Vol. 6 - P. 344-363. 29

103. Yan, A.W., Schnabl, B. Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome associated with alcoholic liver disease // World J. Hepatol. - 2012 - Vol.4(4) - P. 110-114 46

104. Yang, Y.Y. Alteration of intrahepatic microcirculation in cirrhotic live / Yang, Y.Y., Han-Chieh, L. // J. of the Chinese Medical Association - 2015 -Vol. 78-P. 430-437 62

105. Yuan, L.Y., Ke Z.Q., Wang M., Li Y. Procalcitonin and C-reactive protein in the diagnosis and prediction of spontaneous bacterial peritonitis associated with chronic severe hepatitis B // Ann. Lab. Med. - 2013. - Vol. 33. -№ 6. - P. 449^454. 96

106. Zeng, Q. The impact of previous hospitalization in the preceding 90 days on the outcome in critically ill patients with gram-negative bloodstream infection / Q. Zeng, F. Xu, Sh. Jiang //Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2014. Vol.80 (2).-P.136-140. (14).