Кардио- и эндотелиопротекторные эффекты производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Харитонова, Ольга Владимировна

• Харитонова, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Харитонова, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Эндотелиальная дисфункция и возможные пути ее фармакологической коррекции

1.2.Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование как способ кардиопротекции

1.3.Механизмы ишемического прекондиционирования

1.4.Новые подходы и перспективные направления в лечении

эндотелиальной дисфункции и ишемической болезни сердца

1.5.Эндотелиопротекторнве и противоишемические свойства 3-

(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата и его производных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 .Моделирование коронарооклюзионного инфаркта миокарда и оценка зоны его повреждения

2.2.Моделирование локального и дистантного ишемического прекондиционирования

2.3.Исследование функциональных показателей и биохимических маркеров инфаркта миокарда

2.4.Моделирование Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых, эндотелийнезависимых сосудистых реакций и проведения функциональных проб

2.5.Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции

2.6.Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

2.7.Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента

2.8.Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование влияния локального и дистантного ишемического прекондиционирования на функциональные показатели, величину зоны некроза и биохимические маркеры при моделировании коронарооклюзионного инфаркта миокарда

3.2.Изучение механизмов реализации противоишемических эффектов 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата по механизму ишемического прекондиционирования

3.3. Исследование влияния, блокады N0- синтазы и АТФ-зависимых калиевых каналов на эффекты 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокард

3.4. Изучение противоишемических эффектов производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (СТК-733, СТК-734, СТК-735, СТК-61 К) при моделировании коронароокклюзионного инфаркта

3.5. Оценка эндотелио- и кардиопротекторных эффектов 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и его производных (СТК-733, СТК-734, СТК-735, СТК-61К) при моделировании Ь-МАМЕ-

индуцированного дефицита оксида азота

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

AM - аминогуанидин

АХ - ацетилхолин

АТФ - аденозинтрифосфат

ГББ - гамма-бутиробетаин

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИП - дистантное ишемическое прекондицинирование

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИП - ишемическое прекондиционирование

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

К(атф> - АТФ-зависимые калиевые каналы

ЛИП - локальное ишемическое прекондициониорвание

ЛЖД - левожелудочковое давление

МД - 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропонат; милдронат®

НС - нагрузка сопротивлением

САД - систолическое артериальноедавление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

+dp/dt - максимальная скорость увеличения левожелудочкового давления

- dp/dt - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир

NF-kB - нуклеарный фактор каппа - В

NO - оксид азота

NOx - сумма нитратов и нитритов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардио- и эндотелиопротекторные эффекты производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Поиск новых эффективных методов защиты миокарда от ишемического реперфузионного повреждения при сердечно-сосудистых заболеваниях остается актуальной задачей современной кардиофармакологии. В последнее время все большее внимание уделяется изучению кардио- и эндотелиопротективных эффектов такого класса соединений как миокардиальные цитопротекторы. Одним из основных представителей данного класса является 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат (Милдронат®, СЯПЧБЕХ).

В то же время, последнее десятилетие в экспериментальной кардиофармакологии было ознаменовано активным поиском и изучением

ч_» г» V и

механизмов эндогенной кардиоцитопротекции. В числе таких воздействии, существенно повышающих толерантность миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению, находится феномен ишемического прекондиционирования (ИП) миокарда. Состояние прекондиционирования возникает после создания нескольких кратковременных эпизодов ишемии -реперфузии, предшествующих длительной ишемии. Зарегистрированы инфарктлимитирующий, антиаритмический и эндотелиопротективный эффекты прекондиционирования миокарда [45,181].

В последние годы рядом авторов описано и так называемое межорганное или дистанционное ишемическое прекондиционирование (ДИП) [56,120,135]. Оно заключается в том, что степень ишемического повреждения сердца значительно снижается, если повреждению предшествует ишемия/реперфузия отдаленных органов. Так, ишемия конечности вызывает ИП и уменьшает зону инфаркта миокарда [56,86].

Наряду с протекцией миокарда, важное клиническое значение имеет защита клеток эндотелия, так как ишемия и последующая реперфузия приводят к эндотелиальной дисфункции [88,163,172] и определяют степень повреждения миокарда [116]. В литературе описано, что ИП и ДИП

способствуют уменьшению дисфункции эндотелиальных клеток коронарных артерий [89,92,144].

Изучение механизмов раннего и позднего ишемического прекондиционирования указывает на то, что ИП развивается через триггеры и медиаторы, которые могут быть имитированы фармакологическими агентами и таким путем стимулированы полезные эффекты ИП без эпизодов ишемии. Сокращение ишемического повреждения фармакологическими препаратами, имитирующими эндогенную контришемическую защиту, может оказаться важным для клинической практики.

Исследований, посвященных применению 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата при сердечно-сосудистых заболеваниях достаточно. Общеизвестно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат приводит к ограничению потока жирных кислот через мембраны митохондрий и защищает клетку от гибели в условиях кислородного голодания [99,117,123], однако, до сих пор не изучался вопрос о его возможности прекондиционировать миокард.

Анализируя стадию реализации защитных эффектов по типу прекондиционирования, многие исследователи обращают внимание на значительную роль АТФ-зависимых калиевых каналов (КАтФ-каналы) [83,129]. Реализацию их защитного потенциала связывают с гиперполяризацией мембраны вследствие их открытия, активацией системы оксида азота, антиапотатическими механизмами [77,83Д56]. Каналы этого типа располагаются на плазматической мембране нервных клеток, на внутренней мембране митохондрий, широко представлены в эндотелии.

В связи с вышесказанным, перспективно выглядит изучение возможности усиления кардио- и эндотелиопротекторного эффекта 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата за счет введения в структуру его молекулы новых функциональных групп, остатков замещенной и незамещенной никотиновой кислоты, гиполипидемические и вазоактивные свойства которой общеизвестны.

Таким образом, сведения о противоишемическом, эндотелио- и кардиопротекторном эффекте 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата и его производных (никотинат (СТК-733), 5-бромникотинат (СТК-734), 5-гидроксиникотинат (СТК-735), глицинат (СТК-61К) 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата калия) позволят раскрыть перспективу их использования в качестве высокоэффективных средств и улучшения существующих методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель исследования: оценить эффективность фармакологического прекондиционирования с помощью 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата и провести сравнительную характеристику противоишемической, эндотелио-и кардиопротекторной активности 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата с некоторыми его производными.

Задачи исследования:

1. В эксперименте изучить сравнительные количественные характеристики эффектов локального и дистантного ишемического прекондиционирования по значениям функциональных, биохимических и планиметрических оценок коронарооклюзионного инфаркта миокарда.

2. Исследовать противоишемические эффекты 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата при коронароокклюзионном инфаркте миокарда в эксперименте.

3. Изучить пути реализации эффектов 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата по механизму ишемического прекондиционирования при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда в эксперименте.

4. Исследовать противоишемическию эффективность производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата в сравнении с 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионатом при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

5. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата и его производных при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте.

Научная новизна. В работе впервые показано, что положительный эффект

противоишемического действия 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, обусловлен действием на митохондриальные Кдтф каналы, эндотелиальную (еЖ)8) и индуцибельную (Т1Ч08) - N0 синтазы. Впервые показано, что механизм реализации кардиопротективного действия 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата обусловлен влиянием на нитроксидэргическую систему и КАТФ-каналы. Это позволяет рассматривать альтернативный механизм кардиопротективного действия 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, связанный с реализацией механизмов фармакологического прекондиционирования.

Впервые в сравнительном аспекте исследовано противоишемическое, эндотелио- и кардиопротекторное действие 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата и его производных на модели коронароокклюзионного инфаркта миокарда у кроликов и Ь-МАМЕ индуцированного дефицита N0 у крыс.

Практическая значимость. В работе экспериментально обоснована эффективность применения фармакологического прекондиционирования с помощью 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата для профилактики и коррекции ишемических нарушений в миокарде.

Показано, что производные 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата (СТК-733, СТК-734, СТК-735, СТК-61К) обладают выраженной противоишемической, кардио- и эндотелиопротективной активностью, а также положительно влияют на динамику морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр кардиомиоцита, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, адренореактивность).

Полученные данные позволяют рекомендовать проведение доклинических исследований новых производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, с целью возможности разработки высокоэффективных препаратов для лечения и профилактики сердечно - сосудистых заболеваний сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты диссертационного исследования, используются в лекционных курсах кафедры

фармакологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Положения, выносимые на защиту.

1. 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат уменьшает величину зоны некроза при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда. Блокада КАтФ-каналов глибенкломидом, неселективная блокада еТ-ЮБ с помощью Ь-ЫАМЕ, селективная блокада ¡N08 с помощью аминогуанидина полностью нивелируют корригирующий эффект 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, сходный с механизмом ИП.

2. 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат, оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, выражающееся в уменьшении КЭД, снижении адренореактивности, предотвращении исчерпания миокардиального резерва, нормализации биохимических маркеров, морфологических показателей, которые реализуются по механизму дистантного ишемического прекондиционирования с вовлечением КАтФ-каналов, еЖ)8 и ¡N08.

3. Производные 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата оказывают выраженное противоишемическое действие при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у кроликов, эндотелио - и кардиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0 у крыс по сравнению с 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионатом. Максимальный эффект достигается при использовании субстанции СТК 735, что выражается наиболее значимым снижением КЭД, улучшением показателей сократимости при проведении нагрузочных проб, уменьшением диаметра кардиомиоцитов.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и международных конференциях молодых ученых с международным

участием «Молодежная наука и современность» ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Курск, 2010; 2011), XVII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), V национальном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010), III Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученые «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011).

Апробация диссертации проведена на межкафедральной научной конференции кафедр фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», фармацевтической химии и фармакогнозии, биохимии и фармакологии, фармацевтической технологии и управления экономики здравоохранения, анатомии и гистологии человека, медико - биологических дисциплин ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них - в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в проведении анализа отечественных и зарубежных источников по теме диссертационного исследования, непосредственном участии в получении исходных данных, постановке эксперимента, личном участии в апробации результатов исследования, статистической обработке и обсуждении экспериментальных данных, подготовке основных научных публикаций по теме выполненной работы.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 182 источника, из

них 64 отечественных и 118 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 130 страницах машинописи, содержит таблиц - 3, рисунков - 33, формул -2, схем-4 .

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Харитонова, Ольга Владимировна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Основы патологоанатомической практики [Текст] / Г. Г. Автандилов. - М. : [б. и.], 1994. - 512 с.

2. Амосова, К. М. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [Текст] / К. М. Амосова // Украшський кардюлопчний журнал. - 2000. - № 1. - С. 85-92.

3. Асанов, Э. О. Коррекция гипоксических нарушений в тканях у пожилых людей [Текст] / Э. О. Асанов // Проблемы старения и долголетия. - 2007. - Т. 16, № з. _ с. 262-266.

4. Атрощенко, Е. С. Новые ишемические синдромы - новая цель для кардиолога [Текст] / Е. С. Атрощенко // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 73-78.

5. Балыкова, J1. А. Антиоксидантная защита при нарушениях ритма сердца [Текст] / J1. А. Балыкова, В. П. Балашов // Человек и лекарство : IX Рос. нац. конгр., Москва, 8-12 апр. 2002 г. : тез. докл. / Общерос. обществ, фонд «Здоровье человека». - М., 2002. - С. 45-49.

6. Бокарев, И. Н. Артериальная гипертония - болезнь или фактор риска? [Текст] / И. Н. Бокарев // Клиническая медицина. - 2004. - Т. 82, № 9. — С. 69-71.

7. Бокерия, JI. А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» ишемическое прекондиционирование, фармакологическое прекондиционирование, кардиоцитопротекция средствами для анестезии, «оглушенный» миокард, гибернированный миокард [Текст] / Л. А. Бокерия, И. Н. Чичерин. - М. : НЦССХ РАМН, 2007. - 300 с. : ил., табл.

8. Бокерия, Л. А. Современные тенденции развития кардиохирургии [Электронный ресурс] / Л. А. Бокерия // Лекции по сердечнососудистой хирургии : в 2 т. / под ред. Л. А. Бокерия. - М., 1999. - Т. 1. - С. 43-74. - Режим доступа: http://7bznanie.com/med/037.pdf.

9. Брошусь, В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма [Текст] / В. В. Брошусь // Украинский ревматологический журнал. - 2003. - № 4. - С. 3-11.

10. Бувальцев, В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / В. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 3. -С. 202-208.

11. Буженица, С. И. Оценка качества жизни у мужчин, перенесших Q-инфаркт миокарда на фоне приема миокардиальных цитопротекторов [Текст] / С. И. Буженица, Г. В. Бабушкина, О. И. Булатова [и др.] // Человек и лекарство : сб. материалов XIV Рос. нац. конг., Москва, 1620 апр. 2007 г. : тез. докл. / Общерос. обществ, фонд «Здоровье человека» ; [науч. ред.: А. Г. Чучалин, Ю. Б. Белоусов]. - М., 2007. - С. 66.

12. Влияние метаболической триады (глюкозо-инсулино-калиевая смесь, милдронат, предуктал MR) на функциональное состояние сердца при остром инфаркте миокарда [Текст] / Т. Сванидзе, М. Горгошидзе, И. Цинцадзе [и др.] // Georgian Medical News. - 2006. - № 2. - С. 49-52.

13. Возможность использования корректоров метаболизма в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и недостаточностью кровообращения [Текст] / И. В. Сергеенко, М. Е. Бугрий, Т. В. Балахонова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2007.-Т. 3, № 4. - С. 25-31.

14. Галагудза, М. М. Роль активных форм кислорода в механизмах локального и дистантного ишемического прекондиционирования миокарда [Текст] / М. М. Галагудза // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 72-78.

15. Гогин, Е. Е. Острый коронарный синдром: этапы диагностики, определяющие тактику оказания помощи [Текст] / Е. Е. Гогин // Терапевтический архив. - 2001. - Т. 73, № 4. - С. 5-11.

16. Дзерве, В. Я Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца и периферической болезнью артерий на фоне длительной терапии милдронатом [Текст] / В. Я. Дзерве, Ю. М. Поздняков // Российский кардиологический журнал.-2011.-№ 1.-С. 49-55.

17. Диагностическое значение определения тропонина Т в крови у больных инфарктом миокарда [Текст] / М. Б. Филиппенко, В. А. Амелюшкина, А. А. Короткова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 11-13.

18. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартерэктомии [Текст] / П. П. Голиков, В. Л. Леменёв, В. В. Ахметов [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - Т. 2, №4.-С. 28-33.

19. Иванов, С. Г. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции [Текст] / С. Г. Иванов, М. Ю. Ситникова, Е. В. Шляхто // Кардиология СНГ. - 2006. - № 4. - С. 267-270.

20. Изучение вазодилатационной и противоишемической эффективности никорандила при региональной ишемии и реперфузии сердца крыс in vivo [Текст] / О. И. Писаренко, Л. И. Серебрякова, Д. А. Нестеренко [и др.] // Кардиология. - 2008. - Т. 48, № 5. - С. 36-40.

21. Исследование кардиопротективного действия каптоприла в эксперименте с регистрацией трансмуральной компрессии в очаге ишемии [Текст] / М. В. Покровский, Д. Е. Скопин, Е. Б. Артюшкова [и др.] // Человек и лекарство : IV Рос. нац. конгр., Москва, 8-12 апр. 1997 г. : тез. докл. - М., 1997. - С. 102.

22. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения : обзор лит. [Текст] / Е.

В. Шляхто, Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов [и др.] // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2001. - Т. 87, № 5. - С. 688705.

23. Ишемическая болезнь сердца влияние милдроната на эффективность антиангинальной терапии у больных стабильной стенокрадией напряжения [Текст] / Н. П. Кутишенко, Н. А. Дмитриева, Ю. В. Лукина [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2005. - Т. 1, № 2. - С. 37-42.

24. Капелько, В. И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда [Текст] / В. И. Капелько // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 9. - С. 55-61.

25. Кардиопротективные эффекты феномена ишемического посткондиционирования миокарда [Текст] / Е. В. Шляхто, М. М. Галагудза, А. В. Сыренский [и др.] // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 7. - с. 44-48.

26. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность милдроната при ишемическом инсульте [Текст] / М. Ю. Максимова, Б. А. Кистенев, М. А. Домашенко [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 4. - 55-63.

27. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / Р. С. Карпов, О. А. Кошельская, А. В. Врублевский [и др.] // Кардиология. - 2000. - Т. 40, № 6. - С. 69-74.

28. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией [Текст] / Б. И. Гельцер, С. В. Савченко, В. Н. Котельников [и др.] // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 4. - С. 24-28.

29. Корягина, Н. А. Антиаритмические эффекты милдроната в составе комплексной терапии фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / Н. А. Корягина, Л. М. Василец,

A. В. Ту ев // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы рос. нац. конгр. кардиологов. - М., 2006. - С. 192-193. -(Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6, прил.).

30. Корягина, Н. А. Возможности милдроната в комплексной антиаритмической терапии желудочковой экстрасистолии у пациентов с ишемической болезнью сердца [Текст] / Н. А. Корягина, Л. М Василец, А. В. Туев // Человек и лекарство : сб. материалов XIV Рос. нац. конг., Москва, 16-20 апр. 2007 г. : тез. докл. / Общерос. обществ, фонд «Здоровье человека» ; [науч. ред.: А. Г. Чучалин, Ю. Б. Белоусов]. -М., 2007.-С. 122-123.

31. Малышев, И. Ю. Белки теплового шока и защита сердца [Текст] / И. Ю. Малышев, Е. В. Малышева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 126, № 12. - С. 604-611.

32. Марков, X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия [Текст] / X. М. Марков // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 12. - С. 62-80.

33. Матвеева, Т. В. Лечение милдронатом когнитивных нарушений у больных с хронической ишемией головного мозга в сочетании с хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Т. В. Матвеева, О.

B. Булашева // Человек и лекарство : XV Рос. нац. конгр., Москва, 1418 апр. 2008 г. : сб. материалов конгр. : тез. докл. / Общерос. обществ, фонд «Здоровье человека». - М., 2008. - С. 221.

34. Меерсон, Ф. 3. Метаболизм и функция кардиомиоцита [Текст] / Ф. 3. Меерсон // Руководство по кардиологии : в 4-х т. / АМН СССР ; под ред. Е. И. Чазова. - М., 1982. - Т. 1 : Структура и функция сердечнососудистой системы в норме и при патологии / А. А. Травин, В. Г. Шаров, Е. Е. Матова [и др.]. - С. 112-141.

35. Меерсон, Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца [Текст] / Ф. 3. Меерсон. - М. : Медицина, 1984. - 269 с. : ил.

36. Меерсон, Ф. 3. Применение антиоксидантов для предупреждения экспериментального инфаркта и реоксигенационных нарушений сердца [Текст] / Ф. 3. Меерсон // Кардиология. - 1980. - № 10. - С. 81-86.

37. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки по-продуцирующей функции сосудистого эндотелия [Текст] / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова, О. А. Литинская // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 9: Национальные дни лабораторной медицины России-2004 : науч.-практ. симп. «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина», Москва, 20-22 окт. 2004 г. - С. 86.

38. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при 1-name- индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте [Текст] / М. В. Покровский, В. И. Кочкаров, Т. Г. Покровская [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 10. - С. 72-77.

39. Михин, В. П. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией [Текст] / В. П. Михин, Ф. Е. Хлебодаров // Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 4. — Р. 83-92.

40. Намаканов, Б. А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии - фактор риска сердечно-сосудистых осложнений [Текст] / Б. А. Намаканов, М. М. Расулов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 6, ч. 2. - С. 98-101.

41. Насонов, Е. JT. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение [Текст] / Е. JI. Насонов, А. А. Баранов, Н. П. Шилкина // Клиническая медицина. - 1998. - Т. 70, № 11. - С. 4-10.

42. Новые способы защиты миокарда от ишемического и реперфузиоиного повреждения: молекулярные механизмы и перспективы клинического применения. Ч. 1 [Текст] / Н. Н. Петрищев, Е. В. Шляхто, М. М. Галагудза [и др.] // Кардиология СНГ. - 2007. - Т. 5, № 1. - С. 33-39.

43. Ор1е, Ь. Н. Недавно выявленные ишемические синдромы и эндогенная цитопротекция миокарда и их роль в клинической кардиологии в прошлом и будущем [Текст] / Ь. Н. Ор1е // Медикография. - 1999. - Т. 21, вып. 60, № 2: Метаболизм миокарда и лечение ИБС. - С. 65-73.

44. Пастухов, Ю. Ф. Молекулярные, клеточные и системные механизмы протективной функции белка теплового шока 70 кДа [Текст] / Ю. Ф. Пастухов, И. В. Екимова // Нейронауки. - 2005. - № 2. - С. 3-25.

45. Петрищев, Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии [Текст] / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2000. - Т. 86, № 2. - С. 148-163.

46. Пилюшин, В. И. Оценка антиангинального и антиишемического эффекта милдроната методом холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ИБС [Текст] / В. И. Пилюшин, Г. В. Бабушкина, С. И. Буженица // Медицинская наука (Я) - 2006 : материалы 5-й юбил. респ. конф. молодых ученых Республики Башкортостан, посвящ. году Благоустройства, Дню Мед. Работника / Башк. гос. мед. ун-т. - Уфа, 2006. - С. 25-26.

47. Писаренко, О. И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике [Текст] / О. И. Писаренко // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 9. - С. 62-72.

48. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / М. Е. Стаценко, С. В. Беленкова, О. Е. Спорова [и др.] // Клиническая медицина. - 2007. - Т. 85, № 7. -С. 39-42.

49. Роль АТФ-зависимых калиевых каналов в процессе гипоксического и ишемического прекондиционирования у крыс с фокальной ишемией мозга [Текст] / Н. С. Самойленкова, С. А. Гаврилова, А. И. Дубина [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 68-77.

50. Рыбникова, Е. А. Нейропротективные эффекты и механизмы гипоксического прекондиционирования [Текст] : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 03.03.01 / Е. А. Рыбникова ; Ин-т физиологии РАН. - СПб., 2010.-40 с.

51. Саидова, М. А. Современные методы диагностики жизнеспособного миокарда [Текст] / М. А. Саидова // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 9. -С. 47-54.

52. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами [Текст] / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин [и др.] // Лечащий врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.

53. Семенкова, Г. Г. Сравнительная эффективность лечения больных хронической сердечной недостаточностью с применением миокардиальных цитопротекторов [Текст] / Г. Г. Семенкова, Л. В. Кокорева // Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 77-81.

54. Соколова, Р. И. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станинга» миокарда [Текст] / Р. И. Соколова, В. С. Жданов // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 9. _ с. 73-78.

55. Суслина, 3. Хронические цереброваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната [Текст] / 3. Суслина, М. Максимова, Т. Федорова // Врач. - 2007. - № 4. - С. 44-48.

56. Тимошина, М. А. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на эндотелиальную функцию больных пожилого возраста с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда на фоне энтеровирусной инфекции [Текст] / М. А. Тимошина,

B. Я. Плоткин // Здоровье - основа человеческого потенциала : проблемы и пути их решения : труды 5-й Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, С.-Петербург, 25-27 нояб. 2010 г. / Всерос. форум «Пироговская хирургическая неделя» к 200-летию Н. И. Пирогова. -СПб., 2010.-С. 286.

57. Типовые формы дисфункции эндотелия [Текст] / Н. Н. Петрищев, Л. В. Васина, Т. Д. Власов [и др.] // Клинико-лабораторный консилиум. -2007. -№ 18.-С. 31-35.

58. Трифонов, И. Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Ч. I: Общая характеристика биомаркеров, их применение для диагностики инфаркта миокарда : обзор соврем, рекомендаций [Текст] / И. Р. Трифонов // Кардиология. - 2001. - № 11. - С. 93-98.

59. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур [Текст] / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова, О. А. Литинская [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2004. - № 2. - С. 34-39.

60. Цыпленкова, В. Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий и оглушенный миокард» [Текст] / В. Г. Цыпленкова // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 9. - С. 43-46.

61. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? [Текст] / М. В. Шестакова // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 2: Метаболический синдром. -

C. 88-90.

62. Шилов, А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике [Текст] / А. М. Шилов // Русский медицинский журнал. -2004. - Т. 12, № 2: Болезни дыхательных путей. Избранные лекции для семейных врачей. - С. 112-114.

63. Шишкин, А. Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия [Текст] / А. Н. Шишкин, М. JI. Лындина // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 315-319.

64. Шляхто, Е. В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии [Текст] / Е. В. Шляхто, О. М. Моисеева // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т. 8, № 2. - С. 45-49.

65. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца? [Текст] / Н. Ф. Сорока, О. В. Ласкина, A.M. Борис [и др.] // Рецепт. -Минск, 2000.-№5.-С. 131-134.

66. Activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels by nitric oxide [Text] / N. Sasaki, T. Sato, A. Ohler [et al.] // Circulation. - 2000. -Vol. 101, №4.-P. 439-445.

67. Adenosine A(l) receptor activation induces delayed preconditioning in rats mediated by manganese superoxide dismutase [Text] / A. Dana, A. K. Jonassen, N. Yamashita [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 24. - P. 2841-2848.

68. Adenosine primes the opening of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels: a key step in ischemic preconditioning? [Text] / T. Sato, N. Sasaki, B. O'Rourke [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 7. - P. 800-805.

69. Ambrosio, G. The role of oxygen free radicals in preconditioning [Text] / G. Ambrosio, I. Tritto, M. Chiariello // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - Vol. 27, №4.-P. 1035-1039.

70. Anesthetic-induced preconditioning: previous administration of isoflurane decreases myocardial infarct size in rabbits [Text] / B. A. Cason, A. K. Gamperl, R. E. Slocum [et al.] // Anesthesiology. - 1997. - Vol. 87, № 5. -P. 1182-1190.

71. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina

[Text] / A. P. Michaelides, K. Spiropoulos, K. Dimopoulos [et al.] // Clin. Drug. Invest. - 1997. - Vol. 13, № 1. - P. 8-14.

72. Anti-apoptotic protein surviving plays a significant role in tubular morphogenesis of human coronary arteriolar endothelial cells by hypoxic preconditioning [Text] / L. Zhu, S. Fukuda, G. Cordis [et al.] // FEBS Lett. -2001. - Vol. 508, № 3. - P. 369-374.

73. Anti-diabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese Zucker rats [Text] / E. Liepinsh, E. Skapare, B. Svalbe [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 658, № 2-3. - P. 277-283.

74. Ardehali, H. Mitochondrial K(ATP) channels in cell survival and death [Text] / H. Ardehali, B. O. Rourke / J. Mol. Cell. Cardiol. - 2005. - Vol. 39, № l.-P. 7-16.

75. Bautista, L. E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence [Text] / L. E. Bautista // J. Hum. Hypertens. - 2003. - Vol. 17, № 4. - P. 223-230.

76. Bolad, I. Endothelial dysfunction: its role in hypertensive coronary disease [Text] / I. Bolad, P. Delafontaine // Curr. Opin. Cardiol. - 2005. - Vol. 20, № 4. - P. 270-274.

77. Bradykinin induces mitochondrial ROS generation via NO, cGMP, PKG, and mitoKATP channel opening and leads to cardioprotection [Text] / O. Oldenburg, Q. Qin, T. Krieg [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2004. - Vol. 286, № 1. - P. H468-H476.

78. Buja, M. L. Myocardial ischemia and reperfusion injury [Text] / M. L. Buja // Cardiovasc. Pathol. - 2005. - Vol. 14, № 4. _ p. 170-175.

79. Cardioprotection: a radical view Free radicals in pre and postconditioning [Text] / C. Penna, D. Mancardi, R. Rastaldo [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1787, № 7. - P. 781-793.

80. Cardioprotective pathways during reperfusion: focus on redox signaling and other modalities of cell signaling [Text] / P. Pagliaro, F. Moro, F. Tullio [et al.] // Antioxid. Redox. Signal. - 2011. - Vol. 14, № 5. _ p. 833-850.

81. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease [Text] / J. Constans, C. Conri // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 368, № 1-2.-P. 33-47.

82. Dambrova, M. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect [Text] / M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh // Trends Cardiovasc. Med. - 2002. - Vol. 12, № 6. - P. 275-279.

83. Das, M. Matrix volume measurements challenge the existence of diazoxide/glibencamide-sensitive KATP channels in rat mitochondria [Text] / M. Das, J. E. Parker, A. P. Halestrap // J. Physiol. - 2003. - Vol. 547, pt. 3. -P. 893-902.

84. De Hert, S. G. Anesthetic preconditioning: how important is it in todays cardiac anesthesia [Text] / S. G. De Hert // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -2006. - Vol. 20, № 4. - P. 473-476.

85. Donnelly, R. Cardiac troponins: IT upgrade for the heart [Text] / R. Donnelly, M. W. Millar-Craig // Lancet. - 1998. - Vol. 351, № 9102. - P. 537-539.

86. Downey, J. M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology [Text] / J. M. Downey, D. M. Yellon // Physiol. Rev. -2003.-Vol. 83, №4. -P. 1113-1151.

87. Downey, J. M. Signaling pathways in ischemic preconditioning [Text] / J. M. Downey, A. M. Davis, M. V. Cohen // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12, №3-4.-P. 181-188.

88. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress [Text] / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R. B. Caldwell [et al.] // Med. Sei. Monit. - 2001. - Vol. 7, №4.-P. 585-591.

89. Endothelial mitochondria as a possible target for potassium channel modulators [Text] / M. Glab, A. Lojek, A. Wrzosek [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2006. - Vol. 58, suppl. - P. 89-95.

90. Endothelium- and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of

mildronate [Text] / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, № 1. - P. 67-73.

91. sPKC phosphorylates the mitochondrial K(+) (ATP) channel during induction of ischemic preconditioning in the rat hippocampus [Text] / A. P. Raval, K. R. Dave, R. A. DeFazio [et al.] // Brain Res. - 2007. - Vol. 1184. -P. 345-353.

92. Evidence against a role of inducible nitric oxide synthase in the endothelial protective effects of delayed preconditioning [Text] / K. Laude, V. Richard, J. P. Henry [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130, № 7. - P. 15471552.

93. Georgescu, A. Mechanisms of decreased bradykinin- induced vasodilation in experimental hyperlipemia-hyperglycemia: contribution of nitric oxide and Ca2+-activated K+ channels [Text] / A. Georgescu, D. Popov, M. Simionescu // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 15, № 5. - P. 335342.

94. Granfeldt, A. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning [Text] / A. Granfeldt, D. J. Lefer, J. Vinten-Johansen // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 83, № 2. - P. 234-246.

95. Grynberg, A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti-ischaemic agents [Text] / A. Grynberg // Curr. Pharm. Des. - 2005. -Vol. 11, №4.-P. 489-509.

96. Guth, B. D. Time course and mechanisms of contractile dysfunction during acute myocardial ischemia [Text] / B. D. Guth, R. Schulz, G. Heusch // Circulation. - 1993. - Vol. 87, 5 suppl. - P. IV35-IV42.

97. Haider, K. H. Cardiac troponin-I: a biochemical marker for cardiac cell necrosis [Text] / K. H. Haider, W. H. Stimson // Dis. marker. - 1993. - Vol. 11, №5-6. -P. 205-215.

98. Halestrap, A. P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion - a target for cardioprotection [Text] / A. P.

Halestrap, S. J. Clarke, S. A. Javadov // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, № 3. - P. 372-385.

99. Hanaki, Y. Effect of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial dysfunction [Text] / Y. Hanaki, S. Sugiyama, T. Ozawa // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1989. - Vol. 64, № 1. - P. 157-160.

100. Hausenloy, D. J. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening at reperfusion protects against ischaemia-reperfusion injury [Text] / D. J. Hausenloy, M. R. Duchen, D. M. Yellon // Cardiovasc. Res. - 2003. -Vol. 60, №3.-P. 617-625.

101. Hausenloy, D. J. Ischemic preconditioning targets the reperfusion phase [Text] / D. J. Hausenloy, A. M. Wynne, D. M. Yellon // Basic. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102, № 5. - P. 445-452.

102. Heat stress-induced protection of endothelial function against ischaemic injury is abolished by ATP-sensitive potassium channel blockade in the isolated rat heart [Text] / M. Joyeux, J. F. Bouchard, D. Lamontagne [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130, № 2. - P. 345-350.

103.Heusch, G. No risk, no ... cardioprotection? A critical perspective [Text] / G. Heusch // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 84, № 2. - P. 173-175.

104. Hynynen, M. Perioperative myocardial ischemia in patients undergoing noncardiac surgery: does prolonged ischemia result in myocardial necrosis? [Text] / M. Hynynen // Acta Anaesthesiol. Scand. - 1999. - Vol. 43, № 2. -P. 121-123.

105. Impairment of smooth muscle function of rat thoracic aorta in an endothelium-independent manner by long-term administration of N(G)-nitro-L-arginine methyl ester [Text] / R. M. Lopez, C. S. Ortiz, A. Ruiz [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 18, № 6. - P. 669-677.

106. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide

synthesis in rats [Text] / C. Kataoka, K. Egashira, S. Inoue [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, № 2. - P. 245-250.

107. Inducible nitric oxide synthase is involved in endothelial dysfunction of mesenteric small arteries from hypothyroid rats [Text] / A. Virdis, R. Colucci, M. Fornai [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, № 2. - P. 1033-1042.

108. Inhibition of carnitine synthesis modulates protein contents of the cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and hexokinase type I in rat hearts with myocardial infarction [Text] / K. Yonekura, Y. Eto, I. Yokoyama [et al.] // Basic. Res. Cardiol. - 2000. - Vol. 95, № 5. - P. 343-348.

109. Inhibition of carnitine synthesis protects against left ventricular dysfunction in rats with myocardial ischemia [Text] / T. Aoyagi, S. Sugiura, Y. Eto [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1997. - Vol. 30, № 4. - P. 468-474.

110. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning [Text] / Z. Q. Zhao, J. S. Corvera, M. E. Halkos [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2003. - Vol. 285, № 2. - P. H579-H588.

111. Is there a place for preconditioning during cardiac operations in humans? [Text] / B. Pouzet, J. B. Lecharny, M. Dehoux [et al.] // Ann. Thorac. Syrg. - 2002. - Vol. 73, № 3. - P. 843-848.

112.Ischemia-reperfusion injury of the liver with special referenceto calcium-dependent mechanisms [Text] / M. Sakon, H. Arioshi, K. Umeshita [et al.] // Surg. Today. - 2002. - Vol. 32, №1.-P. 1-12.

113. Ischemic and non-ischemic preconditioning: Endothelium-focused translation into clinical practice [Text] / A. Jabs, F. Fasola, S. Muxel [et al.] / Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2010. - Vol. 45, № 2-4. - P. 185-191.

114. Ischemic preconditioning in humans: models, mediators, and clinical relevance [Text] / F. Tomai, F. Crea, L. Chiariello [et al.] // Circulation. -1999. - Vol. 100, № 5. - P. 559-563.

115.Kloner, R. A. Preconditioning, postconditioning and their application to clinical cardiology [Text] / R. A. Kloner, S. H. Rezkalla // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 70, № 2. - P. 297-307.

116.Korge, P. Effects of fatty acids in isolated mitochondria: implications for ischemic injury and cardioprotection [Text] / P. Korge, H. W. Honda, J. N. Weiss // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 1. - P. H259-H269.

117.Kuka, J. The cardioprotective effect of mildronate is associated with decreased CPT I-dependent fatty acid metabolism in mitochondria [Text] / J. Kuka, M. Makrecka, R. Vilskersts, M. Dambrova // Heart. - 2011. - Vol. 97. - P. e8.

118.Laude, K. Coronary endothelial dysfunction after ischemia and reperfusion: a new therapeutic target? [Text] / K. Laude, C. Thuillez, V. Richard // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2001. - Vol. 34, № 1. - P. 1-7.

119.Liaudet, L. Biology of nitric oxide signaling [Text] / L. Liaudet, F. G. Soriano, C. Szabo // Critical Care Medicine. - Vol. 28, suppl. 4. - P. N37-N52.

120.Ludman, A. J. Cardiac preconditioning for ischaemia: lost in translation [Text] / A. J. Ludman, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy // Dis. Model. Mech. -2010. - Vol. 3, № 1-2. - P. 35-38.

121. Mechanisms of liver steatosis in rats with systemic carnitine deficiency due to treatment with trimethylhydraziniumpropionate [Text] / M. Spaniol, P. Kaufmann, K. Beier [et al.] // J. Lipid. Res. - 2003. - Vol. 44, № 1. - P. 144-153.

122. Met-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction [Text] / Y. Hayashi, H. Ishida, M. Hoshiai [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2000. - Vol. 209, № 5. - P. 39-46.

123. Mildronate as a regulator of protein expression in a rat model of Parkinson's disease [Text] / S. Isajevs, D. Isajeva, U. Beitnere [et al.] // Medicina (Kaunas).-2011.-Vol. 47, № 10.-P. 552-559.

124. Mildronate exerts acute anticonvulsant and antihypnotic effects [Text] / L. Zvejniece, B. Svalbe, M. Makrecka [et al.] // Behav Pharmacol. - 2010. -Vol. 21, №5-6.-P. 548-555.

125. Mildronate treatment improves functional recovery following middle cerebral artery occlusion in rats [Text] / B. Svalbe, L. Zvejniece, E. Vavers [et al.] // Behav. Brain. Res. - 2011. - Vol. 222, № 1. - P. 26-32.

126. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting emodynamics [Text] / C. Sesti, B. Z. Simkhovich, I. Kalvinsh [et al.] / J. Cardiovasc. Pharmacol. -2006. - Vol. 47, № 3. - P. 493-499.

127. Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rat heart infarction [Text] / E. Liepinsh, R. Vilskersts, D. Loca [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 48, № 6. - P. 314-319.

128. Mitochondria as the target for mildronate's protective effects in azidothymidine (AZT)-induced toxicity of isolated rat liver mitochondria [Text] / J. Pupure, M. Fernandes, M. Santos [et al.] // Cell. Biochem. Funct.

- 2008. -Vol. 26, № 5. - P. 620-631.

129. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels: novel effectors of cardioprotection? [Text] / Y. Liu, T. Sato, B. O'Rourke [et al.] // Circulation.

- 1998. - Vol. 97, № 24. - P. 2463-2469.

130. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels attenuate matrix Ca(2+) overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection [Text] / M. Murata, M. Akao, B. O'Rourke [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 10. - P. 891-898.

131. Mitochondrial permeability transition pore as a target for cardioprotection in the human heart [Text] / S. Shanmuganathan, D. Hausenloy, M. Duchen [et

al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 289, № 1. - P. H237-H242.

132. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)-nitro-L-arginine methyl ester-induced hypertension: modulation of proinflammatory signals [Text] / W. Gonzalez, V. Fontaine, M. E. Pueyo [et al.] // Hypertension. - 2000. -Vol. 36, № l.-P. 103-109.

133. Murphy, E. Cardioprotection in females: a role for nitric oxide and altered gene expression [Text] / E. Murphy, C. Steenbergen // Heart Fail. Rev. -

2007. - Vol. 12, № 3-4. - P. 293-300.

134. Murphy, E. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfiision injury [Text] / E. Murphy, C. Steenbergen // Physiol. Rev. -

2008. - Vol. 88, № 2. - P. 581-609.

135.Murry, C. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [Text] / C. E. Murry, R. B. Jennings, K. A. Reimer // Circulation. - 1986. - Vol. 74, № 5. - P. 1124-1136.

136. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendation for the use of cardiac marker in coronary artery disease [Text] / A. H. Wu, F. S. Apple, W. B. Gilber [et al.] // Clin. Chem. -1999.-Vol. 45, №7.-P. 1104-1121.

137. Nitric oxide donors induce late preconditioning against myocardial stunning and infarction in conscious rabbits via an antioxidant-sensitive mechanism [Text] / H. Takano, X. L. Tang, Y. Qui [et al.] / Circ. Res. - 1998. - Vol. 83, № l.-P. 73-84.

138. Nonlinear pharmacokinetic properties of mildronate capsules: a randomized, open-label, single- and multiple-dose study in healthy volunteers [Electronic resource] // J. Zhang, L. J. Cai, J. Yang [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2011. - 16 Jun. - Mode of access: http://onlinelibrary.wiley.eom/doi/10.l 111/j.1472-8206.2011.00962.x/pdf.

139. Opening of mitochondrial K(ATP) channels triggers the preconditioned state by generating free radicals [Text] / T. Pain, X. M. Yang, S. D. Critz [et al.] // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87, № 6. - P. 460-466.

140. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent ischemic preconditioning in human myocardium. Two paradoxes revisited [Text] / J. C. Jr. Cleveland, D. R. Meldrum, B. S. Cain [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 1. - P. 29-32.

141. Oxygen radicals can induce preconditioning in rabbit hearts [Text] /1. Tritto, D. D'Andrea, N. Eramo [et al.] // Circ. Res. - 1997. - Vol. 80, № 5. - P. 743-748.

142. P38 triggers late preconditioning elicited by anisomycin in heart: involvement of NFkappaB and iNOS [Text] / Т. C. Zhao, M. M. Taher, K. C. Valerie [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 10. - P. 915-922.

143.Perrelli, M. G. Ischemia/reperfusion injury and cardioprotective mechanisms: Role of mitochondria and reactive oxygen species [Text] / M. G. Perrelli, P. Pagliaro, C. Penna // World J. Cardiol. - 2011. - Vol. 3, № 6. -P. 186-200.

144. Possible new role for NF-B in the resolution of inflammation [Text] / T. Lawrence, D. W. Gilroy, P. R. Colville-Nash [et al.] // Nature Medicine. -2001. - Vol. 7, № 12. - P. 1291-1297.

145. Preconditioning and postconditioning: the essential role of the mitochondrial permeability transition pore [Text] / S. Y. Lim, S. M. Davidson, D. J. Hausenloy [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75, № 3. - P. 530-535.

146. Preconditioning protects the severely atherosclerotic mouse heart [Text] / G. Li, S. Tokuno, P. Tähep Id // Ann. Thorac. Surg. - 2001. - Vol. 71, № 4. -P. 1296-1303.

147. Preconditioning the heart - an overview and introducing preconditioning by hyperoxia [Text] / G. Valen, P. Tahepold, J. Starkopf [et al.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2002. - Vol. 1, № 4. - P. 4-12.

148. Pretreatment with statins may reduce cardiovascular morbidity and mortality after elective surgery and percutaneous coronary intervention: clinical evidence and possible underlying mechanisms [Text] / R. Merla, I. N. Daher, Y. Birnbaum [et al.] // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 154, № 2. - P. 391-402.

149. Protective effect of unstable angina in coronary artery bypass surgery [Text] / Z. K. Wu, E. Pehkonen, J. Laurikka [et al.] // Scand. Cardiovasc. J. - 2000. - Vol. 34, № 5. - P. 486-492.

150. Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats [Text] / E. Liepinsh, R. Vilskersts, L. Zvejniece [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 157, № 8. - P. 1549-1556.

151. Relationship between oxidative stress and mitochondrial function in the post-conditioned heart [Text] / F. Correa, N. Garcia, C. Robles [et al.] // J. Bioenerg. Biomembr. - 2008. - Vol. 40, № 6. - P. 599-606.

152. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial [Text] / H. Botker, R. Kharbanda, M. Schmidt [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375, № 9716. - P. 727-734.

153. Remote ischemic preconditioning provides early and late protection against endothelial ischemia-reperfusion injury in humans: role of the autonomic nervous system [Text] / S. P. Loukogeorgakis, A. T. Panagiotidou, M. W. Broadhead [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, № 3. - P. 450456.

154. Rezkalla, S. H. Preconditioning in humans [Text] / S. H. Rezkalla, R. A. Kloner // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12, № 3.4. _ p. 201-206.

155. Rimbaud, S. Mitochondrial biogenesis in cardiac pathophysiolog [Text] / S. Rimbaud, A. Gamier, R. Ventura-Clapier // Pharmacol. Rep. - 2009. - Vol. 61, № l.-P. 131-138.

156. Role of adenosine in isoflurane-induced cardioprotection [Text] / J. R. Kersten, K. G. Orth, P. S. Pagel [et al.] // Anesthesiology. - 1997. - Vol. 86, №5.-P. 1128-1139.

157. Rowe, M. J. Control of ventricular arrhythmias during myocardial infarction by anti-lipotic treatment using a nicotinic acid analogue [Text] / M. J. Rowe, J. M. Neilson, M. F. Oliver // Lancet. - 1975. - Vol. 1, № 7902. - P. 295300.

158. Sainani, G. S. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension [Text] / G. S. Sainani, V. G. Mara // J. Assoc. Physicians. India. - 2004. -Vol. 52.-P. 966-969.

159. Schmieder, R. E. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? [Text] / R. E. Schmieder // J. Hypertens. Suppl. - 2006. - Vol. 24, № 2. - P. S31-S35.

160. Simvastatin-induced myocardial protection against ischemia-reperfusion injury is mediated by activation of ATP-sensitive K+ channels [Text] / S. Tavackoli, T. Ashitkov, Z. Y. Hu, [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2004. -Vol. 15, № l.-P. 53-58.

161. Sites of action of adenosine in interorgan preconditioning of the heart [Text] / D. A. Liem, P. D. Verdouw, H. Ploeg [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283, № 1. - P. H29-H37.

162. Sjakste, N. Mildronate: an antiischemic drag with multiple indications [Text] / N. Sjakste, I. Kalvinish // Pharmacologyonline. - 2006. - Vol. 1. -P. 1-18.

163. Spieker, L. E. Current strategies and perspectives for correcting endothelial dysfunction in atherosclerosis [Text] / L. E. Spieker, T. F. Lüscher, G. Noll // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2001. - Vol. 38, suppl. 2. - P. 35-41.

164. Symptomatic myocardial infarction without chest pain: prevalence and clinical course [Text] / B. F. Uretsky, D. S. Farquhar, A. F. Berezin [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1977. - Vol. 40, № 4. - P. 498-503.

165. The regulation of mitochondrial energy metabolism by L-carnitine lowering agents in ischaemia-reperfusion injury [Text] / M. Makrecka, J. Kuka, E. Liepinsh [et al.] // Heart. - 2011. - Vol. 97, № 24. - P. e8.

166. The cardioprotective effect of a statin and cilostazol combination: relationship to Akt and endothelial nitric oxide synthase activation [Text] / S. Manickavasagam, Y. Ye, Y. Birnbaum [et al.] // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 2007. - Vol. 21, № 5. - P. 321-330.

167. The Lambeth Conventions: guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction, and reperfusion [Text] / M. J. Walker, M. J. Curtis, D. J. Hearse [et al.] // Cardiovasc. Res. - 1988. - Vol. 22, № 7. - P. 447-455.

168. The mitochondrial permeability transition in toxic, hypoxic and reperfusion injury [Text] / J. J. Lemasters, A. L. Nieminen, T. Qian [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 1997. - Vol. 174, № i_2. - p. 159-165.

169. The relative order of mK(ATP) channels, free radicals and p38 MAPK in preconditioning's protective pathway in rat heart [Text] / Y. Yue, Q. Qin, M. V. Cohen [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55, № 3. - P. 681-689.

170. The role of adenosine in preconditioning [Text] / J. W. De Jong, R. De Jonge, E. Keijzer [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 87, № 2-3. - P. 141-149.

171. Transient limb ischemia induces remote preconditioning and remote postconditioning in humans by a K(ATP)-channel dependent mechanism [Text] / S. P. Loukogeorgakis, R. Williams, A. T. Panagiotidou [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 12. - P. 1386-1395.

172. Vanhoutte, P. M. Dysfunction of the nitric oxide pathway during coronary endothelium regeneration [Text] / P. M. Vanhoutte, M. P. Fournet-Bourguignon, J. P. Vilaine // Bull. Acad. Natl. Med. - 2002. - Vol. 186, № 8.-P. 1525-1539.

173. Vanhoutte, P. M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis [Text] / P. M. Vanhoutte // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. - 1997. - Vol. 90, № 6. - P. 9-19.

174. Vanhoutte, P. M. Endothelial dysfunction in hypertension [Text] / P. M. Vanhoutte // J. Hypertens. - 1996. - Vol. 14, suppl. 5. - P. S83-S93.

175. Vergely, C. [Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system] [Text] / C. Vergely, L. Rochette // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). - 2002. -Vol. 51, №2.-P. 109-116.

176. Vinten-Johansen, J. Perconditioning and postconditioning: current knowledge, knowledge gaps, barriers to adoption, and future directions [Text] / J. Vinten-Johzncen, W. Shi // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -2011. - Vol. 16, № 3-4. - P. 260-266.

177. Vinten-Johansen, J. Postconditioning: a mechanical maneuver that triggers biological and molecular cardioprotective responses to reperfusion [Text] / J. Vinten-Johansen // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12, № 3-4. - P. 235-244.

178. Wilkinson, I. B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches [Text] / I. B. Wilkinson, C. M. McEnieiy // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2004. - Vol. 31, № 11. - P. 795-799.

179.Yellon, D. M. Myocardial reperfusion injury [Text] / D. M. Yellon, D. J. Hausenloy // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 11. - P. 1121-1135.

180. Yellon, D. M. Preconditioning the human myocardium [Text] / D. M. Yellon, A. M. Alkulaifi, W. B. Pugsley // Lancet. - 1993. - Vol. 342, № 8866.-P. 276-277.

181. Yellon, D. M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology [Text] / D. M. Yellon, J. M. Downey // Physiol. Rev. -2003.-Vol. 83, №4.-P. 1113-1151.

182. Zahler, S. Endothelial preconditioning by transient oxidative stress reduces inflammatory responses of cultured endothelial cells to TNF-alpha [Text] / S. Zahler, C. Kupatt, B. F. Becker // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 3. - P. 555-564.