Фармакологическая коррекция токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния)пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Даниленко, Людмила Михайловна

• Даниленко, Людмила Михайловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Даниленко, Людмила Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие принципы фармакологической коррекции токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции

1.2 Причины кардиотоксического действия доксорубицина

1.3 Рекомендуемые фармакологические подходы при коррекции доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии

1.4 Механизмы ишемических-реперфузионных повреждений миокарда и пути их фармакологической коррекции

1.5 Ингибирование свободнорадикальных реакций как принцип защиты от ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

1.6 Метаболическая кардиопротекция: новая концепция в реализации кардиопротекторных эффектов токсических, ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

1.7 Биологическая активность производных 5-гидроксиникотиновой кислоты

и 3-оксипиридина

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Скрининг in vitro

2.2.2 Скрининг in vivo

2.2.3 Подтверждение структуры синтезированных соединений-лидеров физико-химическими методами

2.2.4 Моделирование доксорубициновой кардиомиопатии и оценка функционального состояния изолированного сердца крыс

2.2.5 Исследование кардиопротекторного действия на модели

коронароокклюзионного инфаркта миокарда у кроликов

2.2.6 Моделирование дистантного ишемического прекондиционирования

2.2.7 Моделирование гипо- и реперфузионного повреждения изолированного сердца крысы

2.2.8 Моделирование L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота

2.2.9 Биохимические маркеры повреждения миокарда и эндотелиальной дисфункции

2.2.10 Методы изучения морфометрических показателей

2.2.11 Интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей в комплексной оценке кардио- и эндотелиопротективных эффектов соединений-лидеров

2.3 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ ВЕЩЕСТВ,

ОБЛАДАЮЩИХ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, IN VITRO И

IN VIVO

3.1 Поиск веществ, обладающих антигипоксической активностью, среди производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата in vitro и in vivo

3.2 Поиск веществ, обладающих антигипоксической активностью, среди производных 5-гидроксиникотиновой кислоты in vitro и in vivo

3.3 Поиск веществ, обладающих антигипоксической активностью, среди производных 3-оксипиридина in vitro и in vivo

3.4 Определение химической структуры соединений-лидеров физико-химическими методами

ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЯ) ПРОПИОНАТА

4.1 Влияние производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата на кардиотоксичность доксорубицина с анализом результатов функциональных проб, биохимических маркеров, морфометрических показателей

4.2 Оценка противоишемических эффектов производных 3-(2,2,2-

триметилгидразиний) пропионата при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у кроликов

4.3 Изучение механизмов реализации кардиопротекторных эффектов производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата

4.4 Гипо- и реперфузионные повреждения изолированного сердца крысы и их коррекция с помощью производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата

4.5 Исследование эндотелио- и кардиопротекторных эффектов 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и его производных при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГИДРОКСИНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

5.1 Влияние произволных 5-гидроксиникотиновой кислоты на кардиотоксичность доксорубицина с анализом результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфометрических показателей

5.2 Оценка противоишемических эффектов производных 5-гидроксиникотиновой кислоты при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у кроликов

5.3 Кардиопротекторное действие производных 5-гидроксиникотиновой кислоты на модели гипо- и реперфузионных повреждений изолированного сердца крыс

5.4 Исследование эндотелио- и кардиопротекторных эффектов производных 5-гидроксиникотиновой кислоты при моделировании L-NAME-ндуцированного дефицита оксида азота

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ

СОЕДИНЕНИЙ-ЛИДЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА

6.1 Влияние производных 3-оксипиридина на кардиотоксичность доксорубицина с анализом результатов функциональных проб, биохимических маркеров, морфометрических показателей

6.2 Оценка противоишемических эффектов производных 3-оксипирина при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у кроликов

6.3 Кардиопротекторное действие производных 3-оксипиридина на модели гипо- и реперфузионных повреждений изолированного сердца крыс

6.4 Изучение эндотелио- и кардиопротекторных эффектов производных 3-оксипиридина при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Патенты на изобретения

Приложение 2. Копия лицензионного договора на использование

изобретений

Приложение 3. Копия сертификата системы менеджмента качества в отношении НИР по доклиническим исследованиям

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АХ - ацетилхолин

БКК - блокатор кальциевых каналов

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГББ - у-бутиробетаин

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИП - дистантное ишемическое прекондиционирование

ДК - диеновые конъюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КФК-МВ - креатинфосфокиназа

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛДГ - лактатдигидрогеназа

ЛЖД - левожелудочковое давление

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидифосфат

НП - нитропруссид натрия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СОД - супероксиддисмутаза

СР - саркоплазматический ретикулум ССС - сердечно-сосудистые заболевания СЭ - синий Эванс Tn I - тропонин I

ТТХ - трифенилтетразолия хлорид

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧРФ - число реперфузионных фибриляций

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭЗР - эндотелийзависимая сосудистая реакция

ЭНЗР - эндотелийнезависимая сосудистая реакция

+dp/dt - максимальная скорость увеличения левожелудочкового давления

-dp/dt - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления

AG - аминогуанидин

AIF - апоптоз-индуцирующий фактор

ARC - репрессор апоптоза

Bax - проапоптозный фактор

Bcl-2 - антиапоптозный фактор

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

I/R - ишемия/реперфузия

iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота

L-NAME - N-нитро^-аргинин метиловый эфир

mPTP -митохондриальная пора проницаемости

NF-kB - транскрипционный фактор

NO - монооксид азота

АФК - активные формы кислорода

StTTI - коэффициент диастолической дисфункции

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния)пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Заболевания сердечно-сосудистой системы остаются основной причиной смертности во всем мире. При этом, несмотря на значительные достижения в использовании малоинвазивных хирургических методов и клеточных технологий формирование новых подходов к коррекции токсических, ишемических и реперфузионных повреждений остаётся актуальной задачей [Галагудза М.М. и др., 2012; Baines С.Р. et al., 2014; Kalogeris T. et al., 2016; Korthuis R. J. et al., 2016].

Доксорубицин является наиболее востребованным в онкологии антрациклиновым антибиотиком [Матяш М.Г. и др., 2008; Simunek T. et al., 2009; Sterba M. et al., 2012; Popelova De et al., 2015; Beer E.L. et al., 2016]. Для него характерно кардиотоксическое действие, которое приводит, в конечном итоге, к дилатационной кардиомиопатии и смерти [Лушникова Е.Л и др., 2004; Bickford C.L. et al., 2009; Базиков И.А. и др., 2016; Голубцов О.Ю. и др., 2017]. В основе кардиотоксического действия доксорубицина лежит активация окислительного и нитрозативного стресса [Pacher P. et al., 2007; Mukhopadhyay P. et al., 2009; Sterba M. et al., 2013; Popelova O. et al., 2014], увеличение содержания окисленной формы глутатиона (GSSG) [Аксенов В.В. и др., 2004; Bharath S. et al. 2012; Drozd E. et al., 2016], дизрегуляция уровня внутриклеточного кальция, патологические изменения в работе митохондрий, повышение уровня эндотелина-1 и снижение оксида азота, селективное ингибирование экспрессии кардиомиоцит-специфических генов [Taegtmeyer H. et al., 2002].

Около 50% окончательного размера зоны некроза при остром инфаркте миокарда (ИМ) обусловлено реперфузионным повреждением [Kolettis T.M. et al., 2013; Barton M. et al., 2013]. Считается, что основными факторами реперфузионного повреждения являются гиперпродукция активных форм кислорода (АФК), перегрузка клеток ионами кальция и нейтрофильная инфильтрация ткани [Salvemini D. et al., 2002; Poli G. et al., 2004; Halestrap A.P. et

al., 2010; Kvietys P.R. et al., 2014; Chouchani E.T. et al., 2014; Granger D.N. et al., 2015].

В настоящее время существует широкий арсенал лекарственных препаратов и фармакологических подходов, рекомендованных в терапии токсических, ишемических и реперфузионных повреждений, однако их эффективность в полной мере не удовлетворяет требованиям клинической практики [Иоселиани Д.Г. и др., 2006; Петрищев Н.Н. и др., 2007; Machado V. et al., 2008; Шляхто Е.В. и др., 2008; Matjash M.G. et al., 2009; Галагудза М.М. и др., 2012; Vivenza D. et al., 2013; Corna G. 2014; Spallarossa P. et al., 2014; Михин В.П. и др., 2017; Тюренков И.Н. и др., 2017].

Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным провести поиск и изучение веществ, обладающих высокой кардио- и эндотелиопротекторной активностью при токсических, ишемических и реперфузионных повреждениях миокарда среди производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-окипиридина.

CTeneHb разработанности темы

Из-за большой фармакологической значимости антрациклиновых соединений в фармакотерапии онкологических заболеваний существенное значение имеет поиск действенных способов предотвращения или ослабления их кардиотоксичности [Cole M.P. et al., 2006; Ikegami E. et al., 2007; Сипров А.В. и др., 2009; Kratz F. et al., 2009; Топорова Я.Г. и др., 2012; Branco A.F. et al., 2012; Lebrecht D. et al., 2012; Ефремова А.С. и др., 2017]. В частности, были опробованы подходы, заключающиеся в оптимизации дозы, применении липосомальных форм, использовании аналогов доксорубицина с меньшей кардиотоксичностью, применении комбинированной терапии и использовании кардиопротекторов, преимущественно антиоксидантов [Ikegami E. et al., 2007; Kratz F. et al., 2007; Lebrecht D. et al., 2007; Топорова Я.Г. и др., 2012; Артюшкова Е.Б и др., 2016].

Реперфузия стимулирует выработку АФК, повреждение эндоплазматического ретикулума и развитие постишемического феномена "no-reflow" [Baines С.Р. et al., 2014; Kalogeris T. et al., 2016; Korthuis R. J. et al., 2016]. Вышеупомянутые патологические события завершаются открытием mPTP в качестве конечной точки клеточного лизиса и смерти [Lisa F. et al., 2007; Baines C.P. et al., 2009; Di Kaludercic N. et al., 2009]. Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), действуя на эндотелий сосудов, угнетают выработку NO, простациклина и др. и увеличивают синтез эндотелина, тромбаксана А2 и т.д., нарушая внутрисосудистый баланс в сторону синтеза вазоконстрикторов и факторов клеточной адгезии, что приводит к повреждению эндотелия и блокирует позитивные эффекты постишемической реперфузии [Murin R. et al., 2001; Hamilton N.B. et al., 2010; Hanidziar D. et al., 2010; Drgova A. et al., 2011]. Принципиально новым подходом к повышению толерантности миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению, является использование феномена ишемического пре- и посткондиционирования [Петрищев Н.Н. и др., 2001; Downey J.M. et al., 2003; Yellon D.M. et al., 2013].

Наряду с явными достижениями в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), связанными с широким распространением ангиопластики, внедрением высокоэффективных холестерин-снижающих препаратов, фибринолитиков, появлением перспективных методов стимуляции неоангиогенеза, традиционная антиангинальная терапия (нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) остается основополагающей в арсенале кардиологов. При этом ее эффективность не всегда является достаточной для коррекции ишемических повреждений сердца [Михин В.П., 2012].

В связи с этим в клинических и экспериментальных исследованиях не прекращаются попытки изучения кардиопротекторных эффектов производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата (Милдронат) [Калвиньш И. и др., 20122017], производных гетероароматических соединений (Мексидол) [Яснецов В.В, 2010; Цублова Е.Г., 2013; Воронина Т.А., 2017]. Дальнейшие разработки в этом

направлении проведены ВНЦ БАВ (г. Старая Купавна), где под руководством д.ф.н., профессора С.Я. Скачиловой синтезированы новые производные 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (21 соединение с лабораторными шифрами СТК), 5-гидроксиникотиновой кислоты (13 соединений с лабораторными шифрами ССК) и 3-оксипиридина (17 соединений с лабораторными шифрами ЛХТ).

Таким образом, в контексте вышеизложенного представляет интерес фармакологическая коррекция токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина.

Цель исследования: повышение эффективности фармакологической кардиопротекции токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-окипиридина.

Задачи исследования:

1. В экспериментах in vitro оценить возможность производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (21 соединение), 5-гидроксиникотиновой кислоты (13 соединений) и 3-оксипиридина (17 соединений), оказывать влияние на жизнеспособность культуры клеток в условиях гипоксии с целью выявления соединений-лидеров в каждой из изучаемых групп, оценить их острую токсичность, ED50, терапевтический индекс.

2. Оценить кардиопротекторную активность соединений-лидеров производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата при моделировании доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного инфаркта миокарда и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс.

3. Изучить механизмы кардиопротекторного действия 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и его производных с использованием блокады АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом, индуцибельной NO-синтазы аминогуанидином.

4. Исследовать эндотелиопротекторную активность соединений-лидеров производных 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте с оценкой результатов функциональных проб, значений биохимических маркеров и морфометрии кардиомиоцитов.

5. Оценить кардиопротекторную активность соединений-лидеров производных 5-гидроксиникотиновой кислоты на моделях доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного инфаркта миокарда и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс.

6. Исследовать эндотелиопротекторные эффекты производных 5-гидроксиникотиновой кислоты при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте с оценкой результатов функциональных проб, значений биохимических маркеров и морфометрии кардиомиоцитов.

7. Провести оценку кардиопротекторной активности соединения-лидера производных 3-оксипиридина на моделях доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного инфаркта миокарда и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс.

8. Исследовать эндотелиопротекторные эффекты производного 3-оксипиридина при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте с оценкой результатов функциональных проб, значений биохимических маркеров и морфометрии кардиомиоцитов.

Научная новизна исследования

Впервые на культуре клеток in vitro проведены скрининговые исследования антигипоксической активности производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний)

пропионата (21 соединение), 5-гидроксиникотиновой кислоты (13 соединений) и 3-оксипиридина (17 соединений). Выявлены соединения-лидеры в каждой из изучаемых групп, которые по способности повышать жизнеспособность клеток при гипоксии оказались сопоставимые или превосходили референс-препараты -триметазидин и Мексидол.

Впервые проведено углубленное исследование соединений-лидеров: в группе 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата с лабораторными шифрами СТК-733, СТК-734, СТК-735, СТК-61К; в группе производных 5-гидроксиникотиновой кислоты с лабораторными шифрами ССК-77 и ССК-475 и в группе производных 3-оксипиридина с лабораторным шифром ЛХТ 21-16, которые при моделировании доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного инфаркта миокарда и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс обнаружили выраженные кардиопротекторные эффекты. Одновременно, на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции выявлено значительное эндотелиопротекторное действие.

Научная новизна исследований производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата подтверждена 8 патентами РФ: № 2458054, № 2458690, № 2457202, № 2457198, № 2465268, № 2467745, № 2467744 и № 2467748; производных 5-гидроксиникотиновой кислоты - 2 патентами РФ: № 2640580 и № 2643104; производных 3-оксипиридина - 1 патентом РФ: № 2669348 (Приложение 1).

Новизна проведенных исследований подчеркивается интересом отечественных производителей лекарственных средств, подтвержденным наличием договора на использование изобретений по патентам № 2458054, № 2458690, № 2457202, № 2457198, № 2465268, № 2467745, № 2467744, № 2467748 от «9» ноября 2017 г. (Приложение 2).

Теоретическая и практическая значимость

Изучение кардио- и эндотелиопротекторной активности производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-

оксипиридина показало их высокий защитный эффект при токсических, ишемических, реперфузионных повреждениях миокарда и L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Результаты исследования позволяют рекомендовать оригинальные химические соединения СТК-735, ССК-77, ССК-475, ЛХТ 21-16 для дальнейшего более глубокого изучения как потенциальных корректоров при токсических, ишемических и реперфузионных повреждениях миокарда.

В ходе выполнения диссертации были разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как научное достижение, а также решена научная проблема, имеющая важное значение для развития фармакологии, клинической фармакологии.

Методология и методы исследования

Экспериментальные исследования выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств [Хабриева Р.У., 2005; Миронов А.Н., 2012]. Использован комплекс современных физиологических, биохимических и морфометрических методов.

Расчет дозирования и режимы введения фармакологических агентов осуществлены с учетом их эффективности, терапевтических доз для человека и последующим перерасчетом с использованием межвидовых коэффициентов или подобраны эмпирически в ходе проведения эксперимента.

Внедрение результатов научных исследований

Исследования, включенные в материалы диссертации, проведены в рамках государственного контракта от «10» декабря 2014 г. № 14411.2049999.19.109 «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на эндотелиальную синтазу оксида азота для лечения артериальной гипертензии» (ФАРМА 2020).

Результаты экспериментальных исследований использованы в обучающих лекционных курсах по дисциплине «Фармакология» ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», НИУ «БелГУ», ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, ФБГОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. В экспериментах in vitro при исследовании влияния на жизнеспособность клеток в условиях гипоксии были выявлены наиболее перспективные соединения-лидеры: у производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - вещества с лабораторными шифрами СТК-733, СТК-734, СТК-735, СТК-61К; у производных 5-гидроксиникотиновой кислоты - вещества с лабораторными шифрами ССК-77, ССК-475; у производных 3-оксипиридина - вещество с лабораторным шифром ЛХТ 21-16. Антигипоксическая активность соединений лидеров сопоставима или превзошла таковую у референс-препаратов - триметазидина и Мексидола.

2. Соединения-лидеры производных 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (СТК-733, СТК-734, СТК-735, СТК-61К) обладают кардиопротекторной активностью, что доказано на моделях доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного ИМ и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс. Существенный вклад в реализацию их протективного действия вносят АТФ-зависимые калиевые каналы и, частично, индуцибельная NO-синтаза. Соединение-лидер СТК-735 проявило выраженную эндотелиопротекторную активность, в 1,5 раза превосходящую таковую у препарата сравнения - мельдония.

3. Соединения-лидеры производных 5-гидроксиникотиновой кислоты с лабораторными шифрами ССК-77 и ССК-475 обладают кардиопротекторной активностью на моделях доксорубициновой кардиомиопатии,

коронароокклюзионного ИМ и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс. Соединения-лидеры ССК-77, ССК-475 проявили выраженную эндотелиопротекторную активность, в 2 и 1,8 раза соответственно превосходящую таковую у препарата сравнения - Мексидола.

4. Соединение-лидер производных 3-оксипиридина под лабораторным шифром ЛХТ 21 -16 обладает кардиопротекторной активностью на моделях доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного ИМ и гипо-реперфузии изолированного сердца крыс. Соединение-лидер ЛХТ 21-16 проявило выраженную эндотелиопротекторную активность, в 1,5 раза превосходящую таковую у препарата сравнения - Мексидола.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментальных исследований, проведенных на нелинейных половозрелых мышах (350), линейных крысах линии Wistar (980), кроликах (150) с использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологичного оборудования, имеющего соответствующие сертификаты и прошедшего поверку в метрологической службе.

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых ГОУ ВПО КГМУ в 2009, 2010, 2011, 2012 и 2013 гг., XIV - XXIV национальных конгрессах «Человек и лекарство», V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010), III Всероссийском научно-практическом семинаре «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), X итоговой научно-практической конференции клинических ординаторов, интернов, молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» НИУ «БелГУ», конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2013), пятой ежегодной научно -практической конференции специалистов по работе с лабораторными животными

«Лабораторные животные: наука, фармакология, ветеринария», Россия (Белгород, 2015), X Международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-Петербург, 2015), IV съезде фармакологов России ««Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 5 лет пассионарного развития» (Белгород, 2017), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018), XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018), V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018).

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии, анатомии и гистологии человека, НИИ Фармакологии живых систем федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 56 работ, из них 22 статьи - в рецензируемых научных журналах, включённых в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени, в том числе 4 - в изданиях, входящих в базы данных Scopus; 15 патентов на изобретения и полезные модели РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по исследованной проблеме. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах решения поставленных задач: при проведении экспериментального скрининга in vitro и in vivo, изучении кардио- и эндотелиопротекторной

активности соединений-лидеров (модели доксорубициновой кардиомиопатии, коронароокклюзионного инфаркта миокарда, гипо-реперфузии изолированного сердца крыс, L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции), статистической обработке, подготовке публикаций и патентов, а также обсуждении результатов, формулировке выводов и практических рекомендаций, оформлении рукописи.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста, иллюстрированна 40 таблицами, 79 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Список литературы включает 477 источника, из них 93 отечественных и 384 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие принципы фармакологической коррекции токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной

дисфункции

По данным статистики ВОЗ сердечно-сосудистые заболевания и онкология является одной из основных причин смерти во всем мире. Среди летальных случаев в Российской Федерации на долю ишемической болезни сердца приходиться 25,7%, злокачественных новообразований 20% [Моисеев В.С. и др., 2012; Бойцов С.А. и др., 2014; Оганов, Р.Г. и др., 2018].

Начиная с 70-х годов прошлого века в противоопухолевой терапии широкое распространение получили, соединения антрациклинового ряда [Spallarossa P. et al., 2004; Резникова Е. А. и др., 2007; Machado V. et al., 2008; ESC., 2017]. Наиболее известным препаратом этой фармакологической группы является доксорубицин. Он используется для лечения различных опухолей [Hrelia S. et al., 2002; Ecuyer T.L. et al., 2006]. Кардиотоксичность является основным ограничивающим осложнением применения доксорубицина и затрагивает примерно 30-40% пациентов, которые получают общую дозу 500 мг/м2 [Aihara Y. et al., 2000; Jang Y.M. et al., 2004].

Несмотря на продолжающиеся в течение последних десятилетий интенсивные исследования, молекулярные механизмы, посредством которых происходит повреждение кардиомиоцитов при действии доксорубицина, еще недостаточно изучены, и во многом из-за этого до сих пор не выработаны эффективные подходы для лечения кардиомиопатий, вызываемых доксорубицином [Ефремова А.С. и др., 2017]. Чаще всего механизм кардиотоксического действие доксорубицина связывают с повреждением митохондрий, дизрегуляцией обмена Са2+, увеличением экспрессии индуцибельной NO-синтазы, оксидативным и нитрозативным стрессами [Keizer

H.G. et al., 2001; Armstrong S.C. et al., 2004; Perrelli M.G. et al., 2011; Sterba M. et al., 2013; Popelova O. et al., 2014].

Болезни системы кровообращения занимают первое место — среди причин смерти (уровень смертности составляет более 980 случаев на 100000 жителей) и причин инвалидности населения РФ [Kolettis T.M. et al., 2013; Barton M. et al., 2013; Чазова И.Е. и др., 2015].

Высокий уровень заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения в значительной мере определяется широкой распространенностью ишемической болезни сердца (ИБС) [Судаков Н.П. и др., 2008]. Основой развития многих ее форм является транзиторная коронарная недостаточность, которая характеризуется сменой периода ишемии миокарда более или менее выраженным возобновлением коронарного кровотока [Арипов М.А. и др., 2005; Григорьев Е.В. др., 2015]. Восстановление тока крови приводит к развитию реперфузионных повреждений [Baxter G.F. et al., 2002; Abela C.B. et al. 2003; Baines C. P. et al., 2011].

В патогенезе реперфузионного повреждения миокарда наибольшее значение имеет образующиеся при реперфузии АФК, которые, соединяясь с NO, образуют избыточное количество такой реактивной формы кислорода как пероксинитрит (ONOO-) [Carden D.L. et al., 2000; Murphy E. et al., 2008; Baines C.P. et al., 2010; Cederbaum A.I. et al., 2015]. Пероксинитрит являясь высокотоксичным соединением, повреждает мембраны и ДНК клетки, вызывает мутации и перекисное окисление липидов низкой плотности [Tatarkova Z. et al., 2005; Kalogeris Т. et al., 2012]. При этом, возникает оксидантный стресс, активирующий большое количество оксидантчувствительных факторов транскрипции (таких как нуклеарный фактор каппа-В (NF-кВ)), которые повышают экспрессию адгезивных молекул эндотелия (ICAM-1, VCAM-1), а также различного рода факторов роста и хемокинов, способствующих развитию воспалительных и других процессов в сердце и эндотелии [Pham C.G. et al., 2004; West J.D. et al., 2006; Finkel T. et al., 2012; Marinho H.S. et al., 2014].

При реперфузии происходит изменение водно-электролитного баланса и рН кардиомиоцитов, открытие митохондриальных пор (mPTP), регулирующих проницаемость мембран митохондрий и образование АТФ [Oliveira et al., 2003; Ghafourifar P. et al., 2005; Javadov S. et al., 2009; Halestrap A.P. et al., 2004, 2010; Lee Y. et al., 2012; Пожилова Е.В. et al., 2014; Lu X. et al., 2016].

Важная роль в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний отводится фармакологической кардиопротекции [Михин В.П. и др., 2011; Григорьев Е.В. и др., 2015].

Основные подходы кардиопротекции направлены на повышение толерантности к гипоксии, угнетение прогрессирования атеросклеротических процессов, уменьшению реперфузионных повреждений, замедлению морфологического ремоделирования миокарда, приводящего к уменьшению гипертрофии, нормализации состояния сосудистого эндотелия и т.д. Такими свойствами обладают препараты первой линии: современные ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы АТ1-рецепторов, статины, антиагреганты и др.

Механизм патогенеза токсических, ишемических и реперфузионных повреждений миокарда объединяют общие звенья, такие как: генерация свободных радикалов [Poli G. et al., 2004; Murphy E. et al., 2008; Kurutas E.B. et al., 2016; Inagaki T. et al., 2016;], митохондриальная дисфункция [Di Lisa F. et al., 2007, 2009; Castello P.R. et al., 2006, 2010; Perrelli M.G. et al., 2011; Hughes B.G. et al., 2014], перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция [Kurutas E.B. et al., 2005; Talukder M.A. et al., 2009; Kurian G.A. et al., 2016], измененние окисления жирных кислот, снижение энергетического обмена в сердечной мышце путем отвода электронов из митохондриальной системы дегидрогеназы НАДФ [Lloyd R.V. et al.,1997; Liu Y. et al., 2002; Ventura-Clapier R. et al. 2004; Pacher P. et al., 2007; Antonopoulos A. et al., 2007; Mukhopadhyay P. et al., 2009], эндотелиальная дисфункция [Settergren M. et al., 2009; Rodrigues S.F. et al., 2010; Giedt R.J. et al., 2012]. Эти механизмы во многом являются общими для заболеваний системы кровообращения и кардиомиопатий.

1.2 Причины кардиотоксического действия доксорубицина

Антрациклиновые антибиотики - это фармакологическая группа лекарственных средств, обладающая противоопухолевой активностью.

С химической точки зрения антрациклиновые антибиотики являются гликозидами, агликоновый остаток которых представляет собой замещенный тетрагидронафтаценхинон (антрациклинон), а углеводный - аминосахар, как правило, даунозамин [Wallace K.B. et al., 2003].

Антрациклины являются одной из более распространенных групп препаратов, используемых в онкологической практике. Доксорубицин в данной группе, оказался наиболее востребованным. Прежде всего, это обусловлено широким спектром его противоопухолевого действия. Он находит применение при лечении рака молочной железы, саркомы мягких тканей, агрессивных лимфом, гемобластозов, адъювантной и неоадъювантной химиотерапии твердых опухолей у детей [Kalogeris Т. et al., 2012].

Ряд побочных эффектов доксорубицина являются типичными для большинства противоопухолевых препаратов - повреждение волосяных фолликулов и эпителия слизистой оболочки кишечника, тошнота и рвота, подавление функции костного мозга, а также подавление репродуктивных функций и др. Дозозависимое нарушение работы сердца, в виде кардиомиопатий считаются самыми значимыми факторами, который ограничивает его применение и в конечном итоге могут привести к смерти [Матяш М.Г. и др., 2009; Семенова А.И. и др., 2009; Octavia Y. et al., 2012]. При доксорубициновой кардиомиопатии рассматривают следующие факторы риска развития патологий сердца:

- женский пол;

- достижение кумулятивной дозы препарата 550 мг/м2 и выше;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Даниленко, Людмила Михайловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азова, М. М. Влияние фосфокреатина и этилметилгидроксипиридина сукцината на экспрессию белков ВАХ и ВСЬ-2 в кардиомиоцитах левого желудочка спонтанно гипертензивных крыс [Текст] / М. М. Азова, М. Л. Благонравов, В. А. Фролов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158, № 9. - С. 293-295.

2. Аксенов, В. В. Значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе кардиотоксического действия доксорубицина [Текст]: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.20 / В. В. Аксенов. - Санкт-Петербург, 2004. - 182 с.

3. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина [Текст] / Г. И. Клебанов, О. Б. Любицкий, О. В. Васильева [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, № 3. - С. 288300.

4. Арипов, М. А. Изменения метаболизма жирных кислот и углеводов при острой ишемии миокарда [Текст] / М. А. Арипов, Д. Х. Камардинов, С. В. Мадоян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 5. - С. 95-98.

5. Балаховский, И.С. Обмен веществ в экстремальных условиях космического полета и при его имитации [Текст] /И.С. Балаховский, Наточин Ю.В. // Проблемы космической биологии. - 1973. - Т. 22, - С. 32.

6. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения [Текст] / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

7. Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксической активности лекарственных средств [Текст] : метод. рекомендации МР 21.44 - 2017 / М-во здравоохранения РФ (Минздрав России), Федер. медико-биол. агентство (ФМБА России) ; исп. Н. Н. Каркищенко, В. Н. Каркищенко, Е. Б. Шустов [и др.]. - Москва, 2017. - 98 с.

8. Бокерия, Л. А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов»: ишемическое прекондиционирование, фармакологическое прекондиционирование, кардиоцитопротекция средствами для анестезии, «оглушенный» миокард, гибернированный миокард [Текст] / Л. А. Бокерия, И. Н. Чичерин. - Москва : НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2007. - 300 с. : ил., табл.

9. Влияние метаболической триады (глюкозо-инсулино-калиевая смесь, милдронат, предуктал MR) на функциональное состояние сердца при остром инфаркте миокарда [Текст] / Т. Дж. Сванидзе, М. Л. Горгошидзе, И. Н. Цинцадзе [и др.] // Georgian Medical News. - 2006. - № 2 (131). - С. 49-52.

10. Влияние нового производного оксиникотиновой кислоты на коронарное кровообращение [Текст] / А. В. Авдеева, Г. М. Гершаник, А. Н. Конопля [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т. 13, № 1. -С. 116-118.

11. Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы [Текст] / Е. А. Резникова, В. К. Косенок, Г. И. Нечаева [и др.] // Главный врач Юга России. - 2007. - № 2. - С. 15-16.

12. Возможности сочетанной терапии с мексикором больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа [Текст] / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина, С. В. Фабрицкая [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 6. - С. 52-60. 39.

13. Воронина, Т. А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов [Текст] / Т. А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 12. - С. 86-90.

14. Воронина, Т. А. Отечественный препарат нового поколения мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение [Текст] / Т. А. Воронина. -Москва : Изд-во НИИ фармакологии РАМН, 2003. - 20 с.

15. Диагностическое значение определения тропонина Т в крови у больных инфарктом миокарда [Текст] / М. Б. Филиппенко, В. А. Амелюшкина,

А. А. Короткова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 11-13.

16. Дифференциальная термометрия при оценке фармакотерапии доксорубициновой кардиомиопатии в эксперименте [Текст] / В. И. Харина, Т. А. Бережкова, К. М. Резников [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. -2018. - Т. 25, № 2. - С. 135-141.

17. Драпкина, О. М. Новые способы оптимизации противоишемической терапии [Текст] / О. М. Драпкина, Е. И. Козлова // Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 1 (81). - С. 82-84.

18. Егорова, М. В. Роль жирных кислот в адаптивных реакциях кардиомиоцитов при метаболической ишемии [Текст] : дис. ... д-ра биол. наук : 03.03.01 / М. В. Егорова. - Томск, 2014. -188 с.

19. Зверев, Я. Ф. Ингибирование №+/И+ обмена как новый подход к защите миокарда от ишемического и реперфузионого повреждения [Текст] / Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 16-34.

20. Зорькина, А. В. Экспериментальное исследование кардиопротекторного действия некоторых отечественных антиоксидантов в условиях миокардиодистрофии [Текст] / А. В. Зорькина // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека : тез. докл. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Смоленск, 19-22 сент. 2001 г. / М-во здравоохранения РФ, М-во пром-сти, науки и технологии РФ, РАМН [и др.]. - Смоленск, 2001. - С. 118-119.

21. Изучение кардиопротективных эффектов Мексикора® при ишемии-реперфузии миокарда в эксперименте в сочетании с ишемическим прекондиционированием [Текст] : отчет о НИР / науч. руководитель проекта Е. В. Шляхто. - Москва, 2007. - 25 с.

22. Изучение эндотелиопротективного и коронарного действия производных 3-оксипиридина [Текст] / М. В. Корокин, Е. Н. Пашин, К. Е.

Бобраков [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 4. - С. 104-109.

23. Иммунологические методы [Текст] / под ред. Г. Фримеля; пер. с нем. А. П. Тарасова. - Москва : Медицина, 1987. - 472 с.

24. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления [Текст] / М. Г. Матяш, Т. Л. Кравчук, В. В. Высоцкая [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6. - С. 66-75.

25. Иоселиани, Д. Г. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфарктответственной артерии путем внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов? [Текст] / Д. Г. Иоселиани, А. Г. Колединский, Н. В. Кучкина // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. -2006. - № 11. - С. 11-19.

26. Использование мексикора для коррекции функциональных показателей эритроцитов крови крыс при моделировании черепно-мозговой травмы [Текст] / А. В. Дерюгина, В. Н. Крылов, А. В. Шумилова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. - Т. 78, № 8. - С. 14-17.

27. Исследование дозозависимого влияния эмоксипина в составе липосом на сократительную функцию и свободнорадикальный статус изолированного сердца крысы, подвергшегося тотальной нормотермической ишемии и последующей реперфузии [Текст] / Я. Г. Торопова, Р. А. Мухамадияров, М. В. Богданов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8. - С. 440-446.

28. Исследование кардиопротективного действия моксонидина и доксазозина на модели изолированного сердца крыс [Текст] / М. В. Покровский, М. С. Брусник, Е. А. Зубарев [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2001. - № 3. - С. 32-37.

29. К механизму действия милдроната на плоды кролика, развивающиеся в условиях плацентарной недостаточности [Текст] : научное издание / Е. И.

Кривцова, Н .Г. Павлова, Ю. Р. Пономаренко [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 126, № 8. - С. 182-185.

30. Калвиньш, И. Я. Синтез и биологическая активность нового биорегулятора - милдроната [Текст] / И. Я. Калвиньш // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия : сб. ст. / АН ЛатвССР, Ин-т органического синтеза ; отв. ред. С. А. Гиллер. - Рига, 1991. - Вып. 19. - С. 7-14.

31. Капелько, В. И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца [Текст] / В. И. Капелько // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, № 21. - С. 1185-1188.

32. Кардиопротекторный эффект антиоксиданта гистохрома в кардиологической и кардиохирургической клинике [Электронный ресурс] / С. А. Афанасьев, Ю. Ю. Вечерский, И. В. Максимов [и др.] ; НИИ Кардиологии СО РАМН, Сиб. гос. мед. ун-т - Томск : STT, 2012. - 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).

33. Клинико-иммунологические аспекты лечения рассеянного склероза этилметилгидроксипиридина сукцинатом [Текст] / Н. Ф. Попова, Е. В. Орлова, М. А. Пащенков [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -

2011. - Т. 111, № 8. - С. 53-56.

34. Кондрашова, М. Н. Реципрокная регуляция дыхания и структурного состояния митохондрий гормонально-субстратной системой [Текст] / М. Н. Кондрашова // Митохондрии, клетки и активные формы кислорода : междунар. конф., Пущино, 6-9 июня 2000 г. : материалы конф. / РАМН, Ин-т биофизики клетки, Ин-т физ.-хим. биологии им. А. Н. Белозерского ; отв. ред. В. П. Зинченко. - Пущино, 2000. - С. 71-74.

35. Косарев, В. В. Клиническая фармакология миокардиальных цитопротекторов и их место в терапии ишемической болезни сердца [Текст] / В. В. Косарев, С. А. Бабанов // Русский медицинский журнал. Кардиология. -

2012. - Т. 20, № 4. - С. 187-192.

36. Кулагин, К. Н. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-ОП на модели черепно-мозговой травмы [Текст] / К. Н. Кулагин, В. Е. Новикова, Л. Д. Смирнов // Фундаментальные проблемы фармакологии : сб. тез. 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов, Москва 21-25 апр. 2003 г. : в 2 ч. / М-во здравоохранения РФ, РАМН, Рос. науч. о-во фармакологов, ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова. - Москва, 2003. - С. 285.

37. Курбанов, А. И. Антигипоксическая активность новых производных 3-оксипиридина [Текст] / А. И. Курбанов, Н. Н. Самойлова, Е. Н. Станиенко [и др.] // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 1164-1170.

38. Лукьянова, Л. Д. Закономерности формирования резистентности организма при разных режимах гипоксического прекондиционирования: роль гипоксического периода и реоксигенации [Текст] / Л. Д. Лукьянова, Э. Л. Германова, Р. А. Копаладзе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 4. - С. 380-384.

39. Лукьянова, Л. Д. Сигнальная роль митохондрий при адаптации к гипоксии [Текст] / Л. Д. Лукьянова // Фiзiологiчний журнал. - 2013. - Т. 59, № 6. -С. 141-154.

40. Лукьянова, Л. Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции [Текст] / Л. Д. Лукьянова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2011. -№ 1. - С. 3-19.

41. Лукьянова, Л. Д. Современные проблемы гипоксии [Текст] / Л. Д. Лукьянова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - № 11. -С. 3-12. - (Научные обзоры и сообщения по материалам 2-й Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция», Москва, 5-7 окт. 1999 г.).

42. Малая, Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы [Текст] / Л. Т. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая. - Харьков : Торсинг, 2000. - 426 с.

43. Меерсон, Ф. З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца [Текст] / Ф. З. Меерсон. - Москва : Медицина, 1978. - 343 с. : ил.

44. Меморандум ESC по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности, разработанный под эгидой Комитета по практике ESC 2016 [Текст] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 3. - С. 105-139.

45. Метаболическая и антиоксидантная терапия L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции [Текст] / Е. Б. Артюшкова, М. В. Покровский, Е. В. Артюшкова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. - № 3-4. - C. 73-78.

46. Методы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции [Текст] / М. В. Покровский, Е. Б. Артюшкова, Т. Г. Покровская [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 327.

47. Механизмы участия митохондрий в развитии патологических процессов, сопровождающихся ишемией и реперфузией [Текст] / Н. П. Судаков, С. Б. Никифоров, Ю. В. Константинов [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2006. - № 5 (51). - С. 332-336.

48. Михин, В. П. Кардиоцитопротекторы - новое направление клинической кардиологии [Текст] / В. П. Михин // Архивъ внутренней медицины. - 2011. - № 1. - С. 21-27.

49. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии [Текст] / О. А. Гребенчиков, В. В. Лихванцев, Е. Ю. Плотников [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 3. - С. 59-67.

50. Нарушения метаболизма миокарда на фоне химиотерапевтического лечения, а также возможности их коррекции [Текст] / Ю. А. Васюк, Е. Л.

Школьник, В. В. Несветов [и др.] // Consilium medicum. Кардиосоматика. - 2013. -Т. 4, № 2. - С. 11-15.

51. Новиков, В. Е. Фармакология производных 3-оксипиридина [Текст] / В. Е. Новиков, О. С. Лосенкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 2-14.

52. Оценка влияния комбинированной терапии милдронатом на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / И. В. Сергиенко, В. В. Кухарчук, С. А. Габрусенко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 3. - С. 10-14.

53. Пелогейкина, Ю. А. Регуляция метаболизма ишемизированного сердца структурными аналогами пептида апелина-12 [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.01.04 / Ю. А. Пелогейкина. - Москва, 2015. - 23 с.

54. Пискун, Д. В. Клиническое значение нитрозативного и оксидативного стресса при острых респираторных заболеваниях, осложненных развитием инфекционно-токсического шока [Текст] / Д. В. Пискун, В. М. Семенов, А. П. Солодков // Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2006. - Т. 5, № 3. - С. 50-55.

55. Пожилова, Е. В. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности её фармакологической модуляции [Текст] / Е. В. Пожилова, В. Е. Новиков, О. С. Левченкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12, № 3. - С. 13-19.

56. Покровская, Т. Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинин/ЫО при моделировании дефицита оксида азота : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.25 / Т. Г. Покровская. - Курск, 2009. - 409, [32] с. : ил., табл.

57. Покровский, М. В. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте [Текст] / М. В. Покровский, В. И.

Кочкаров, Т. Г. Покровская [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. -2006. - № 10. - С. 72-77.

58. Предотвращение ишемических повреждений миокарда путем снижения внутриклеточной концентрации свободного карнитина [Текст] / Б. З. Симхович, Р. О. Витолиня, М. И. Стивриня [и др.] // Кардиология. - 1987. - Т. 27, № 7. - С. 85-88.

59. Применение антиоксидантов для предупреждения экспериментального инфаркта и реоксигенационных нарушений сердца [Текст] / Ф. З. Меерсон, Л. М. Белкина, А. А. Уголев [и др.] // Кардиология. - 1980. - Т. 20, № 10. - С. 81-86.

60. Применение этилметилгидроксипиридина сукцината в лечении больных с сердечной недостаточностью [Текст] / Г. И. Сидоренко, С. М. Комиссарова, С. Ф. Золотухина [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 6. - С. 44-48.

61. Проблема кардиотоксичности цисплатина и возможности преодоления с использованием иммобилизованной формы цисплатина и цитопротектора [Электронный ресурс] / О. Г. Фролова, М. П. Гладченко, Е. Б. Артюшкова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319.

62. Рагулина, В. А. Зависимость между антиоксидантным действием производных 3-гидроксипиридина и их влиянием на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях эндотелиальной дисфункции [Текст] / В. А. Рагулина // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 4 (123), вып. 17/1. - С. 212-215.

63. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. -Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

64. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина Шико, 2005. - 826 с.

65. Роль АТФ-зависимых калиевых каналов в процессе гипоксического и ишемического прекондиционирования у крыс с фокальной ишемией мозга [Текст] / Н. С. Самойленкова, С. А. Гаврилова, А. И. Дубина [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6, № 4 (24). - С. 68-75.

66. Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе социально-значимых заболеваний [Текст] / Н. П. Судаков, С. Б. Никифоров, Г. А. Невинский [и др.] // Известия Иркутского государственного университета. Сер. Биология. Экология. - 2008. - Т. 1, № 2. - С. 11-14.

67. Роль перекисно-модифицированных липопротеидов в механизмах развития митохондриальной дисфункции сосудов при атеросклерозе [Текст] / Н. П. Судаков, С. Б. Никифоров, Ю. М. Константинов [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - № 4. - С. 85-89.

68. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами [Текст] / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин [и др.] // Лечащий врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.

69. Сергиенко, И. В. Антиангинальная и антиишемическая эффективность Милдроната в комплексном лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения [Текст] / И. В. Сергиенко, В. В. Малахов, В. Г. Наумов // Атмосфера. Кардиология. - 2005. - № 2. - С. 43-45.

70. Сипров, А. В. Оптимизация химиотерапии злокачественных новообразований некоторыми антиоксидантами - производными 3-оксипиридина [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.25, 14.00.16 / А. В. Сипров. -Саранск, 2009. - 38 с.

71. Собакарь, М. С. Антиоксидантная терапия и метаболические подходы к лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы [Текст] / М. С. Собакарь, Е. В. Ших // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 10-21.

72. Современные метаболические кардиоцитопротекторы. Технологические аспекты разработки лекарственных препаратов на их основе [Текст] / А. А. Теслев, В. В. Сорокин, С. А. Минина [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 4 (175), вып. 25. - С. 188-195.

73. Способ коррекции токсических поражений, вызванных доксорубицином [Текст] : пат. 2 285 532 Рос. Федерация : МПК А61К 31/704 (2006.01), А61К 31/4196 (2006.01), А61Р 35/00 (2006.01) / И. С. Чекман, Н. А. Горчакова, Т. С. Трофимова [и др.] ; заявитель Науч.-производств. об-ние «Фарматрон» (НПО «Фарматрон») (иА), Нац. мед. ун-т (НМУ) им. А.А. Богомольца. - № 2004131489/14 ; заявл. 28.10.2004 ; опубл. 20.10.2006, Бюл. 29. -6 с.

74. Сравнение кардиопротекторной эффективности коэнзима Q10 и мексикора при экспериментальной ишемии миокарда [Текст] / Е. И. Каленикова, О. Г. Токарева, О. Ю. Куляк [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. - Т. 78, № 6. - С. 12-14.

75. Сравнительное исследование кардиопротективного дозозависимого влияния эмоксипина в липосомальной и свободной формах на ишемизированный и 138 реперфузируемый миокард на модели изолированного сердца крысы [Текст] / Я. Г. Топорова, Л. В. Антонова, Р. А. Мухамадияров [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2012. - № 1. - С. 30-34.

76. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитировой кислоты [Текст] / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина. - 1977. - С. 66-68.

77. Стародубцева, М. Н. Двойственная роль пероксинитрита в организме [Текст] / М. Н. Стародубцева // Проблемы здоровья и экологии. - 2004. - № 1. - С. 35-41.

78. Стаценко, М. Е. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы [Текст] / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина // Лечащий врач. - 2012. - № 7. - С. 62-65.

79. Суслина, З. М. Хронические цереброваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната [Текст] / З. М. Суслина, Т. Н. Федорова, М. Ю. Масимова [и др.] // Врач. - 2007. - № 4: Фармакология. - С. 40-44. 109.

80. Трифонов, И. Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Ч. 1. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда [Текст] : обзор соврем. рекомендаций / И. Р. Трифонов // Кардиология. -2001. - Т. 41, № 11. - С. 93-98. 110.

81. Ушкалова, В.Н. Контроль перекисного окисления липидов [Текст] / В.Н. Ушкалова, Н.В. Иоанидис, Г.Д. Кадочникова [и др.] // Новосибирск: Изд. Новосибирского университета. - 1993. - С. 181-182.

82. Фазовые изменения энергетического метаболизма при периодической гипоксии [Текст] / В. И. Портниченко, В. И. Носарь, А. Г. Портниченко [и др.] // Фiзiологiчний журнал. - 2012. - Т. 58, № 4. - С. 3-12. 69

83. Фармакологическая кардиопротекция при реперфузии изолированного сердца [Текст] / Е. В. Григорьев, Я. Г. Торопова, Г. П. Плотников [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, № 2. - С. 12-16. 64.

84. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур [Текст] / В. А. Метельская, Н. Г. Гуманова, О. А. Литинская [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2004. - № 2. - С. 3439. 112.

85. Цублова, Е. Г., Защитное действие новых гетероароматических антиоксидантов при экстремальных воздействиях [Текст] : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 14.03.06 / Е. Г. Цублова. - Старая Купавна, 2013. - 45 с.

86. Чазова, И. Е. Опыт борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России [Текст] / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова // Аналитический вестник Совета Федерации Федерального Собрания РФ. - 2015. - № 44. - С. 4-8.

87. Чечет, И. В. Исследование антиоксидантного действия новых производных 3-гидроксипиридина в эксперименте [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13, 03.00.04 / И. В. Чечет. - Нижний Новгород, 2009. - 20 с. 15

88. Штефанеса Ч. Г. Влияние милдроната на функцию почек при доксорубициновой нефропатии в эксперименте [Текст] / Ч. Г. Штефанеса, Ж. М. Гаина // Инновации в медицине и фармации : материалы дистанц. науч. -практ. конф. студентов и молодых ученых / БГМУ ; под ред. А. В. Сикорского [и др.]. -Минск, 2015. - С. 633-637.

89. Штабский, Б.М. К методике определения средне-смертельных доз и концентраций химических веществ [Текст] / Б.М. Штабскийи, Гжегоцкий М.Р // Гигиена и санитария. - 1980. - № 10. С.49-51.

90. Экспериментальное исследование влияния дефицита кислорода на кислотно-основное состояние [Текст] /Стасюк О.Н., Альфонсова Е.В., Авсеенко Н.Д. // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №6.

91. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты мельдония и триметазидина при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте [Текст] / Е. В. Артюшкова, М. В. Покровский, Е. Б. Артюшкова [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. -№ 3. - С. 5-10. 53.,

92. Эффекты изолированного и комбинированного использования этилметилгидроксипиридина сукцината и ишемического прекондиционирования на выраженность ишемического-реперфузионного повреждения миокарда у крыс [Текст] / М. М. Галагудза, А. В. Сыренский, Т. Д. Власов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 6. - С. 22-26.

93. Яснецов, В. В. Фармакологические эффекты новых производных 3-гидроксипиридина при экстремальных воздействиях [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / В. В. Яснецов. - Старая Купавна, 2010. - 47 с.

94. A case of mistaken identity: Are reactive oxygen species actually reactive sulfide species? [Text] / E. R. DeLeon, Y. Gao, E. Huang [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2016. - Vol. 310, № 7. - P. R549-R560.

95. A key role for mitochondria in endothelial signaling by plasma cysteine/cystine redox potential [Text] / Y. M. Go, H. Park, M. Koval [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - Vol. 48, № 2. - P. 275-283.

96. A mitochondria-targeted S-nitrosothiol modulates respiration, nitrosates thiols, and protects against ischemia-reperfusion injury [Text] / T. A. Prime, F. H. Blaikie, C. Evans [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, № 26. - P. 10764-10769.

97. A unifying mechanism for mitochondrial superoxide production during ischemia-reperfusion injury [Text] / E. T. Chouchani, V. R. Pell, A. M. James [et al.] // Cell Metab. - 2016. - Vol. 23, № 2. - P. 254-263.

98. Abela, C. B. Clinical implications of ischaemia-reperfusion injury [Text] / C. B. Abela, S. Homer-Vanniasinkham // Pathophysiology. - 2003. - Vol. 9, № 4. - P. 229-240.

99. Abnormal mitochondrial respiration in failed human myocardium [Text] / V. G. Sharov, A. V. Todor, N. Silverman [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 12. - P. 2361-2367.

100. Acetyl-CoA carboxylase regulation of fatty acid oxidation in the heart [Text] / M. Saddik, J. Gamble, L. A. Witters [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 34. - P. 25836-25845.

101. Activation of poly(ADP-Ribose) polymerase contributes to development of doxorubicin-induced heart failure [Text] / P. Pacher, L. Liaudet, P. Bai [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300, № 3. - P. 862-867.

102. Adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/reperfusion involves the reduction of oxidative/nitrative stress [Text] / L. Tao, E. Gao, X. Jiao [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 11. - P. 1408-1416.

103. Alam, M. R. Cyclophilin D and myocardial ischemia-reperfusion injury: a fresh perspective [Text] / M. R. Alam, D. Baetz, M. Ovize // J. Mol. Cell Cardiol. -2015. - Vol. 78. - P. 80-89.

104. Alexander, J. S. Extracellular matrix, junctional integrity and matrix metalloproteinase interactions in endothelial permeability regulation [Text] / J. S. Alexander, J. W. Elrod // J. Anat. - 2002. - Vol. 200, № 6. - P. 561-574.

105. Analysis of glutathione: implication in redox and detoxification [Text] / A. Pastore, G. Federici, E. Bertini [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 333, № 1. - P. 19-39.

106. Antagonism of P2Y12 or GPIIb/IIIa receptors reduces platelet-mediated myocardial injury after ischaemia and reperfusion in isolated rat hearts [Text] / J. A. Barrabes, J. Inserte, M. Mirabet [et al.] // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 104, № 1. -P. 128-135.

107. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron [Text] / T. Simunek, M. Sterba, O. Popelova [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2009. - Vol. 61, № 1. - P. 154-171.

108. Anthracycline-induced suppression of GATA-4 transcription factor: implication in the regulation of cardiac myocyte apoptosis [Text] / Y. Kim, A. G. Ma, K. Kitta [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 63, № 2. - P. 368-377.

109. Antioxidant nutrients and adriamycin toxicity [Text] / J. L. Quiles, J. R. Huertas, M. Battino [et al.] // Toxicology. - 2002. - Vol. 180, № 1. - P. 79-95.

110. Antioxidant responses and cellular adjustments to oxidative stress [Text] / C. Espinosa-Diez, V. Miguel, D. Mennerich [et al.] // Redox. Biol. - 2015. - Vol. 6. -P. 183-197.

111. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state [Text] / Y. Gilgun-Sherki, Z. Rosenbaum, E. Melamed [et al.] // Pharmacol. Rev. -2002. - Vol. 54, № 2. - P. 271-284.

112. Antonopoulos, A. Significance of endothelin-1 in myocardial infarction [Text] / A. Antonopoulos, C. Kyriacou, G. Kazianis // Hellenic J. Cardiol. - 2007. -Vol. 48, № 3. - P. 161-164.

113. ARC is a critical cardiomyocyte survival switch in doxorubicin cardiotoxicity [Text] / J. An, P. Li, J. Li [et al.] // J. Mol. Med. - 2009. - Vol. 87, № 4. -P. 401-410.

114. Armstrong, S. C. Anti-oxidants and apoptosis: attenuation of doxorubicin induced cardiomyopathy by carvedilol [Text] / S. C. Armstrong // J. Mol. Cell. Cardiol.

- 2004. - Vol. 37, № 4. - P. 817-821.

115. Attenuation of neonatal ischemic brain damage using a 20-HETE synthesis inhibitor [Text] / Z. J. Yang, E. L. Carter, K. K. Kibler [et al.] // J. Neurochem. - 2012.

- Vol. 121, № 1. - P. 168-179.

116. BAG-1 induces autophagy for cardiac cell survival [Text] / N. Gurusamy, I. Lekli, M. Gherghiceanu [et al.] // Autophagy. - 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 120-121.

117. Baines, C. P. How and when do myocytes die during ischemia and reperfusion: The late phase [Text] / C. P. Baines // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -2011. - Vol. 16, № 3-4. - P. 239-243.

118. Baines, C. P. The cardiac mitochondrion: nexus of stress [Text] / C. P. Baines // Annu. Rev. Physiol. - 2010. - Vol. 72. - P. 61-80.

119. Baines, C. P. The mitochondrial permeability transition pore and ischemia-reperfusion injury [Text] / C. P. Baines // Basic Res. Cardiol. - 2009. - Vol. 104, № 2. -P. 181-188.

120. Baines, C. P. The molecular composition of the mitochondrial permeability transition pore [Text] / C. P. Baines // J. Mol. Cell Cardiol. - 2009. - Vol. 46, № 6. - P. 850-857.

121. Baxter, G. F. The neutrophil as a mediator of myocardial ischemia-reperfusion injury: time to move on [Text] / G. F. Baxter // Basic Res. Cardiol. - 2002.

- Vol. 97, № 4. - P. 268-275.

122. Beckman, J. S. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly [Text] / J. S. Beckman, W. H. Koppenol // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 27, № 5, pt. 1. - P. C1424-C1437.

123. Beneficial effects of a novel ultrapotent poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor in murine models of heart failure [Text] / P. Pacher, L. Liaudet, J. G. Mabley [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2006. - Vol. 17, № 2. - P. 369-375.

124. Beneficial effects of cyclosporine and rapamycin in small bowel ischemic injury [Text] / R. N. Puglisi, L. Strande, M. Santos [et al.] // J. Surg. Res. - 2006. - Vol. 65, № 2. - P. 115-118.

125. Benhar, M. Protein denitrosylation: Enzymatic mechanisms and cellular functions [Text] / M. Benhar, M. T. Forrester, J. S. Stamler // Nat. Rev. Cell Mol. Biol.

- 2009. - Vol. 10, № 10. - P. 21-732.

126. Biochemical mechanisms of mildronate action during ischemic stress [Text] / M. Dambrova, D. Daiia, E. Liepin'sh [et al.] // Lik. Sprava. - 2004. - № 2. - P. 68-74.

127. Biphasic modulation of the mitochondrial electron transport chain in myocardial ischemia and reperfusion [Text] / H. L. Lee, C. L. Chen, S. T. Yeh [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 7. - P. H1410-H1422.

128. Blood cell-derived RANTES mediates cerebral microvascular dysfunction, inflammation, and tissue injury after focal ischemia-reperfusion [Text] / S. Terao, G. Yilmaz, K. Y. Stokes [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 9. - P. 2560-2570.

129. Blood glutathione and cysteine changes in cardiovascular disease [Text] / B. J. Mills, M. M. Weiss, C. A. Lang [et al.] // J. Lab. Clin. Med. - 2000. - Vol. 135, № 5. - P. 396-401.

130. Bolli, R. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning [Text] / R. Bolli, E. Marban // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79, № 2. - P. 609-634.

131. Braunersreuther, V. Reactive oxygen species in myocardial reperfusion injury: from physiopathology to therapeutic approaches [Text] / V. Braunersreuther, V. Jaquet // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 97-114.

132. Bryan, N. S. Methods to detect nitric oxide and its metabolites in biological samples [Text] / N. S. Bryan, M. B. Grisham // Free Radic. Biol. Med. - 2007. - Vol. 43, № 5. - P. 645-657.

133. Buttke, T. M. Oxidative stress as mediator of apoptosis [Text] / T. M. Buttke, P. A. Sandstrom // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15, № 1. - P. 7-10.

134. Calpain and mitochondria in ischemia/reperfusion injury [Text] / M. Chen, D. J. Won, S. Krajewski [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 32. - P. 2918129186.

135. Calpain inhibitor I reduces intestinal ischemia-reperfusion injury in the rat [Text] / S. Marzocco, R. Di Paola, G. Autore [et al.] // Shock. - 2004. - Vol. 21, № 1. -P. 38-44.

136. Calpain mediates ischemic injury of the liver through modulation of apoptosis and necrosis [Text] / V. Kohli, J. F. Madden, R. C. Bentley [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116, № 1. - P. 168-178.

137. Calpain translocation and activation as pharmacological targets during myocardial ischemia/reperfusion [Text] / V. Hernando, J. Inserte, C. L. Sartorio [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 49, № 2. - P. 271-279.

138. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis [Text] / T. Zhang, Y. Zhang, M. Cui [et al.] // Nat. Med. - 2016. - Vol. 22, № 2. - P. 175-182.

139. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease [Text] / C. N. Hall, C. Reynell, B. Gesslein [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 508, № 7494. - P. 55-60.

140. Carati, C. J. Changes in macromolecular permeability of microvessels in rat small intestine after total occlusion ischaemia/reperfusion [Text] / C. J. Carati, S.

Rambaldo, B. J. Gannon // Microcirc. Endothelium Lymphatics. - 1988. - Vol. 4, № 1.

- P. 69-86.

141. Carden, D. L. Pathophysiology of ischemia-reperfusion injury [Text] / D. L. Carden, D. N. Granger // J. Pathol. - 2000. - Vol. 190, № 3. - P. 255-266.

142. Cardiac hypertrophy with preserved contractile function after selective deletion of GLUT4 from the heart [Text] / E. D. Abel, H. C. Kaulbach, R. Tian [et al.] // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 104, № 12. - P. 1703-1714.

143. Cardiac lymphatics are heterogeneous in origin and respond to injury [Text] / L. Klotz, S. Norman, J. M. Vieira [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 522, № 7554.

- P. 62-67.

144. Cardiomyocyte death in doxorubicin-induced cardiotoxicity [Text] / Y.-W. Zhang, J. Shi, Y.-J. Li [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). - 2009. - Vol. 57, № 6. - P. 435-445.

145. Cardioprotective effect of modified peroxiredoxins in retrograde perfusion of isolated rat heart under conditions of oxidative stress [Text] / E. V. Karaduleva, E. K. Mubarakshina, M. G. Sharapov [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2016. - Vol. 160, № 5.

- P. 639-642.

146. Carracedo, A. Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight [Text] / A. Carracedo, L. C. Cantley, P. P. Pandolfi // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 4. - P. 227-232.

147. Carragher, N. O. Calpain inhibition: a therapeutic strategy targeting multiple disease states [Text] / N. O. Carragher // Curr. Pharm. Des. - 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 615-638.

148. Carvedilol as a protector against the cardiotoxicity induced by anthracyclines (doxorubicin) [Text] / V. Machado, A. Cabral, P. Monteiro [et al.] // Rev. Port. Cardiol. - 2008. - Vol. 27, № 10. - P. 1277-1296.

149. Carvedilol prevents doxorubicin-induced free radical release and apoptosis in cardiomyocytes in vitro [Text] / P. Spallarossa, S. Garibaldi, P. Altieri [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. - Vol. 37, № 4. - P. 837-846.

150. CD36 deficiency rescues lipotoxic cardiomyopathy [Text] / J. Yang, N. Sambandam, X. Han [et al.] // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100, № 8. - P. 1208-1217.

151. CD4+ T cells promote tissue inflammation via CD40 signaling without de novo activation in a murine model of liver ischemia/reperfusion injury [Text] / X. Shen, Y. Wang, F. Gao [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 5. - P. 1537-1546.

152. CD4+ T lymphocytes mediate acute pulmonary ischemia-reperfusion injury [Text] / Z. Yang, A. K. Sharma, J. Linden [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 137, № 3. - P. 695-702.

153. Cederbaum, A. I. Molecular mechanisms of the microsomal mixed function oxidases and biological and pathological implications [Text] / A. I. Cederbaum // Redox. Biol. - 2015. - Vol. 4. - P. 60-73.

154. Cell biology of ischemia/reperfusion injury [Text] / T. Kalogeris, C. P Baines, M. Krenz [et al.] // Int. Rev. Cell Mol. Biol. - 2012. - Vol. 298. - P. 229-317.

155. Changes in mitochondrial dynamics during ceramide-induced cardiomyocyte early apoptosis [Text] / V. Parra, V. Eisner, M. Chiong [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 77, № 2. - P. 387-397.

156. Chapter six - cell biology of ischemia/reperfusion injury [Text] / T. Kalogeris, C. Baines, M. Krenz [et al.] // Int. Rev. Cell Mol. Biol. - 2012. - Vol. 298. -P. 229-317.

157. Chehal, M. K. Cytochrome p450 2C (CYP2C) in ischemic heart injury and vascular dysfunction [Text] / M. K. Chehal, D. J. Granville // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 84, № 1. - P. 15-20.

158. Chemical, biological and clinical aspects of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines [Text] / B. B. Hasinoff, K. Hellmann, E. H. Herman [et. al.] // Curr. Med. Chem. - 1998. - Vol. 5, № 1. - P. 1-28.

159. Chemistry, physiology and pathology of free radicals [Text] / L. Bergendi, L. Benes, Z. Durackova [et al.] // Life Sci. - 1999. - Vol. 65, № 18-19. - P. 1865-1874.

160. Chen, Y. Interleukin-23 and Th17 cells in transplantation immunity: Does 23+17 equal rejection [Text] / Y. Chen, K. J. Wood // Transplant. - 2007. - Vol. 84, № 9. - P. 1071-1074.

161. Chiueh, C. C. Neuroprotective properties of nitric oxide [Text] / C. C. Chiueh // Ann. NY Acad. Sci. - 1999. - Vol. 890. - P. 301-311.

162. Christians, E. S. Proteostasis and REDOX state in the heart [Text] / E. S. Christians, I. J. Benjamin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 1. - P. 24-37.

163. Circu, M. L. Reactive oxygen species, cellular redox systems and apoptosis [Text] / M. L. Circu, T. Y. Aw // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - Vol. 48, № 6. - P. 749-762.

164. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors [Text] / W. He, F. J. Miao, D. C. Lin [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 429, № 6988. - P. 188-193.

165. Clarke, S. J. Sanglifehrin A acts as a potent inhibitor of the mitochondrial permeability transition and reperfusion injury of the heart by binding to cyclophilin-D at a different site from cyclosporin A [Text] / S. J. Clarke, G. P. McStay, A. P. Halestrap // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 38. - P. 34793-34799.

166. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 [Text] / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele [et al.] ; Nomenclature Committee on Cell Death 2009 // Cell Death. Differ. - 2009. - Vol. 16, № 1. - P. 3-11.

167. Combined inhibition of glycolysis, the pentose cycle, and thioredoxin metabolism selectively increases cytotoxicity and oxidative stress in human breast and prostate cancer [Text] / L. Li, M. A. Fath, P. M. Scarbrough [et al.] // Redox. Biol. -2015. - Vol. 4. - P. 127-135.

168. Complexity of vitamin E metabolism [Text] / L. Schmölz, M. Birringer, S. Lorkowski [et al.] // World J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 14-43.

169. Conklin, K. A. Cancer chemotherapy and antioxidants [Text] / K. A. Conklin // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134, № 11. - P. 3201S-3204S.

170. Contribution of malonyl-CoA decarboxylase to the high fatty acid oxidation rates seen in the diabetic heart [Text] / J. Sakamoto, R. L. Barr, K. M. Kavanagh [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - Vol. 278, № 4. - P. H1196-H1204.

171. Custodiol-N, the novel cardioplegic solution reduces ischemia/reperfusion injury after cardiopulmonary bypass [Electronic resource] / G. Veres, T. Radovits, B. Merkely [et al.] // J. Cardiothor. Sur. - 2015. - Vol. 10. - Art. 27. - Mode of access: https: //cardiothoracicsurgery.biomedcentral.

com/track/pdf/10.1186/s 13019-015-0226-9.

172. Cyclophilin D is a component of mitochondrial permeability transition and mediates neuronal cell death after focal cerebral ischemia [Text] / A. C. Schinzel, O. Takeuchi, Z. Huang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 34. -P. 12005-12010.

173. Cyclosporin A pretreatment in a rat model of warm ischaemia/reperfusion injury [Text] / N. E. Saxton, J. L. Barclay, A. D. Clouston [et al.] // J. Hepatol. - 2002. -Vol. 36, № 2. - P. 241-247.

174. Cytochrome P450 and arachidonic acid metabolites: role in myocardial ischemia/reperfusion injury revisited [Text] / G. J. Gross, J. R. Falk, E. R. Gross [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 68, № 1. - P. 18-25.

175. D'Autreaux, B. ROS as signaling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis [Text] / B. D'Autreaux, M. B. Toledano // Nat. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 10. - P. 813-824.

176. Dambrova, M. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect [Text] / M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh // Trends Cardiovasc. Med. - 2002. - Vol. 12, № 6. - P. 275-279.

177. Deitch, E. A. Gut-origin sepsis: Evolution of a concept [Text] / E. A. Deitch // Surgeon. - 2012. - Vol. 10, № 6. - P. 350-356.

178. Deletion of the ageing gene p66(Shc) reduces early stroke size following ischaemia/reperfusion brain injury [Text] / R. D. Spescha, Y. Shi, S. Wegener [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34, № 2. - P. 96-103.

179. Deng, Y. Cytochrome P450 epoxygeneases, soluble hydrolase, and the regulation of cardiovascular inflammation [Text] / Y. Deng, K. N. Theken, C. R. Lee // J. Mol. Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 48, № 2. - P. 331-341.

180. Depre, C. Cardioprotection in stunned and hibernating myocardium [Text] / C. Depre, S. F. Vatner // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12, № 3-4. - P. 307-317.

181. Detection of superoxide anion released extracellularly by endothelial cells using cytochrome c reduction, ESR, fluorescence and lucigenin-enhanced chemiluminescence techniques [Text] / M. A. Barbacanne, J. P. Souchard, B. Darblade [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol. 29, № 5. - P. 388-396.

182. Devalaraja-Narashimha, K. Cyclophilin D gene ablation protects mice from ischemic renal injury [Text] / K. Devalaraja-Narashimha, A. M. Diener, B. J. Padanilam // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2009. - Vol. 297, № 3. - P. F749-F759.

183. Dexrazoxane prevents doxorubicin-induced long-term cardiotoxicity and protects myocardial mitochondria from genetic and functional lesions in rats [Text] / D. Lebrecht, A. Geist, U. P. Ketelsen [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 151, № 6. - P. 771-778.

184. Dextran vs. hydroxyethylstarch in inhibition of postischemic leukocyte adherence in striated muscle [Text] / M. D. Menger, C. Thierjung, F. Hammersen [et al.] // Circulatory Shock. - 1993. - Vol. 41, № 4. - P. 248-255.

185. Direct evidence for S-nitrosation of mitochondrial complex I [Text] / L. S. Burwell, S. M. Nadtochiy, A. J. Tompkins [et al.] // Biochem. J. - 2006. - Vol. 394, pt. 3. - P. 627-634.

186. Direct induction of acute lung and myocardial dysfunction by liver ischemia and reperfusion [Text] / A. A. Weinbroum, E. Hochhauser, V. Rudick [et al.] // J. Trauma. - 1997. - Vol. 43, № 4. - P. 627-633.

187. Direct relationship between levels of TNFa expression and endothelial dysfunction in reperfusion injury [Text] / C. Zhang, J. Wa, X. Xu [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2010. - Vol. 105, № 4. - P. 453-464.

188. Disruption of nitric oxide synthase 3 protects against the cardiac injury, dysfunction, and mortality induced by doxorubicin [Text] / T. G. Neilan, S. L. Blake, F. Ichinose [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 5. - P. 506-514.

189. Distinct contributions of CD4+ T cell subsets in hepatic ischemia/reperfusion injury [Text] / S. Kuboki, N. Sakai, J. Tschop [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2009. - Vol. 296, № 5. - P. G1054-G1059.

190. Distinct mechanisms of site-specific oxidative DNA damage by doxorubicin in the presence of copper(II) and NADPH-cytochrome P450 reductase [Text] / H. Mizutani, S. Oikawa, Y. Hiraku [et al.] // Cancer Sci. - 2003. - Vol. 94, № 8. - P. 686-691.

191. Distribution of heme oxygenase isoforms in rat liver. Topographic basis for carbon monoxide-mediated microvascular relaxation [Text] / N. Goda, K. Suzuki, M. Naito [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, № 3. - P. 604-612.

192. Divergent functions of CD4+ T lymphocytes in acute liver inflammation and injury after ischemia-reperfusion [Text] / C. C. Caldwell, T. Okaya, A. Matignoni [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2005. - Vol. 289, № 5. - P. G969-G976.

193. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death [Text] / T. L'Ecuyer, S. Sanjeev, R. Thomas [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 3. - P. H1273-H1280.

194. DNA methyltransferase contributes to delayed ischemic brain injury [Text] / M. Endres, A. Meisel, D. Biniszkiewicz [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 9. - P. 3175-3181.

195. Downregulation of calpastatin in rat heart after brief ischemia and reperfusion [Text] / Y. Sorimachi, K. Harada, T. C. Saido [et al.] // J. Biochem. 1997. -Vol. 122, № 4. - P. 743-748.

196. Downregulation of the calpain inhibitor protein calpastatin by caspases during renal ischemia-reperfusion [Text] / Y. Shi, V. Y. Melnikov, R. W. Schrier [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 3. - P. F509-F517.

197. Doxorubicin activates nuclear factor of activated T- lymphocytes and Fas ligand transcription: role of mitochondrial reactive oxygen species and calcium [Text] / S. V. Kalivendi, E. A. Konorev, S. Cunningham [et al.] // Biochem. J. - 2005. - Vol. 389, pt. 2. - P. 527-539.

198. Doxorubicin induces early lipid peroxidation associated with changes in glucose transport in cultured cardiomyocytes [Text] / S. Hrelia, D. Fiorentini, T. Maraldi [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1567, № 1-2. - P. 150-156.

199. Doxorubicin represses CARP gene transcription through the generation of oxidative stress in neonatal rat cardiac myocytes: possible role of serine/threonine kinase- dependent pathways [Text] / Y. Aihara, M. Kurabayashi, T. Tanaka [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 8. - P. 1401-1414.

200. Doxorubicin treatment in vivo activates caspase-12 mediated cardiac apoptosis in both male and female rats [Text] / Y. M. Jang, S. Kendaiah, B. Drew [et al.] // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 577, № 3. - P. 483-490.

201. Doxorubicin-induced mitochondrial dysfunction is secondary to nuclear p53 activation in H9c2 cardiomyoblasts [Text] / V. A. Sardao, P. J. Oliveira, J. Holy [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2009. - Vol. 64, № 4. - P. 811-827.

202. Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+ increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes [Text] / S. Y. Kim, S. J. Kim, B. J. Kim [et al.] // Exp. Mol. Med. - 2006. - Vol. 38, № 5. - P. 535-545.

203. Dröge, W. Free radicals in the physiological control of cell function [Text] / W. Dröge // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82, № 1. - P. 47-95.

204. Dröse, S. Mitochondrial respiratory chain complexes as sources and targets of thiol-based redox-regulation [Text] / S. Dröse, U. Brandt, I. Wittig // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1844. - P. 1344-1354.

205. Duan, J. Oxidative depolymerization of polysaccharides by reactive oxygen/nitrogen species [Text] / J. Duan, D. L. Kasper // Glycobiology. - 2011. - Vol. 21, № 4. - P. 401-409.

206. Dyck, J. R. Malonyl CoA control of fatty acid oxidation in the ischemic heart [Text] / J. R. Dyck, G. D. Lopaschuk // J. Mol. Cell Cardiol. - 2002. - Vol. 34, № 9. - P. 1099-1109.

207. Dynamic progression of contractile and endothelial dysfunction and infarct extension in the late phase of reperfusion [Text] / Z. Q. Zhao, M. Nakamura, N. P. Wang [et al.] // J. Surg. Res. - 2000. - Vol. 94, № 2. - P. 133-144.

208. Early complement factors in the local tissue immunocomplex generated during intestinal ischemia/reperfusion injury [Text] / H. Lee, D. J. Green, L. Lai [et al.] // Mol. Immunol. - 2010. - Vol. 47, № 5. - P. 972-981.

209. Ebselen induces mitochondrial permeability transition because of its interaction with adenine nucleotide translocase [Text] / N. Pavon, F. Correa, M. Buelna-Chontal [et al.] // Life Sci. - 2015. - Vol. 139. - P. 108-113.

210. Effect of cytoprotection on the oxidative processes and endothelial function in elderly patients with ischemic heart disease [Text] / A. V. Shabalin, Yu. I. Ragino, S. A. Liubimtseva [et al.] // Adv. Gerontol. - 2006. - Vol. 19. - P. 116-119.

211. Effect of inhibiting carnitine biosynthesis on male rat sexual performance [Text] / M. Dambrova, H. Cirule, B. Svalbe [et al.] // Physiol. Behav. - 2008. - Vol. 95, № 3. - P. 341-347.

212. Effect of ischemia and reperfusion on protein oxidation in isolated rabbit hearts [Text] / Z. Tatarkova, P. Aplan, M. Matejovicova [et. al.] // Physiol. Res. - 2005.

- Vol. 54, № 2. - P. 185-191.

213. Effect of lung ischemia-reperfusion on oxidative stress parameters of remote tissues [Text] / H. Esme, H. Fidan, T. Koken [et al.] // Eur. J. Cardiothorac Surg.

- 2006. - Vol. 29, № 3. - P. 294-298.

214. Effect of T cells on vascular permeability in early ischemic acute kidney injury in mice [Text] / M. Liu, C. C. Chien, D. N. Grigoryev [et al.] // Microvasc. Res. -2009. - Vol. 77, № 3. - P. 340-347.

215. Effects of gamma-butyrobetaine and mildronate on nitric oxide production in lipopolysaccharide-treated rats [Text] / N. Sjakste, L. Baumane, J. L. Boucher [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 94, № 1. - P. 46-50.

216. Effects of long-term mildronate treatment on cardiac and liver functions in rats [Text] / E. Liepinsh, J. Kuka, B. Svalbe [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. -2009. - Vol. 105, № 6. - P. 387-394.

217. Efficacy of amifostine in protection against doxorubicin-induced acute cardiotoxic effects in rats [Text] / V. Dragojevic-Simic, S. Dobric, V. Jacevic [et al.] // Vojnosanit Pregl. - 2013. - Vol. 70, № 1. - P. 38-45.

218. Efficient nitrosation of glutathione by nitric oxide [Text] / B. Kolesnik, K. Palten, A. Schrammel [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 63. - P. 51-64.

219. Elevated glutathione is not sufficient to protect against doxorubicin-induced nuclear damage in heart in multidrug resistance-associated protein 1 (mrp1/abcc1) null mice [Text] / J. Deng, D. Coy, W. Zhang [et. al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2015. - Vol. 335, № 2. - P. 272-279.

220. Endonuclease G does not play an obligatory role in poly(ADP-ribose) polymerase-dependent cell death after transient focal cerebral ischemia [Text] / Z. Xu, J. Zhang, K. K. David [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. -Vol. 299, № 1. - P. R215-R221.

221. Endoplasmic reticulum: reduced and oxidized glutathione revisited [Text] / J. Birk, M. Meyer, I. Aller [et al.] // J. Cell Sci. - 2013. - Vol. 126, pt. 7. - P. 16041617.

222. Endothelial cells exposed to anoxia/reoxygenation are hyperadhesive to T-lymphocytes: kinetics and molecular mechanisms [Text] / S. Kokura, R. E. Wolf, T. Yoshikawa [et al.] // Microcirculation. - 2000. - Vol. 7, № 1. - P. 13-23.

223. Endothelin in coronary artery disease and myocardial infarction [Text] / T. M. Kolettis, M. Barton, D. Langleben [et al.] // Cardiol. Rev. - 2013. - Vol. 21, № 5.

- P. 249-256.

224. Endothelium- and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate [Text] / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, № 1. - P. 67-73.

225. Endothelium-derived hyperpolarizing factor synthase (Cytochrome P450 2C9) is a functionally significant source of reactive oxygen species in coronary arteries [Text] / I. Fleming, U. R. Michaelis, D. Bredenkötter [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 88, № 1. - P. 44-51.

226. Enhanced permeability transition explains the reduced calcium uptake in cardiac mitochondria from streptozotocin-induced diabetic rats [Text] / P. J. Oliveira, R. Sei?a, P. M. Coxito [et al.] // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 554, № 3. - P. 511-514.

227. Enhancement of T cell receptor signaling by a mild oxidative shift in the intracellular thiol pool [Text] / S. P. Hehner, R. Breitkreutz, G. Shubinsky [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165, № 8. - P. 4319-4328.

228. Erusalimsky, J. D. Nitric oxide and mitochondrial signaling: from physiology to pathophysiology [Text] / J. D. Erusalimsky, S. Moncada // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 12. - P. 2524-2531.

229. ESC. Position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC committee for practice guidelines [Text] / The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) // Russ. J. Cardiol. - 2017. - № 3 (143). - P. 105-139.

230. Essential role of GATA-4 in cell survival and drug-induced cardiotoxicity [Text] / A. Aries, P. Paradis, C. Lefebvre [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2004.

- Vol. 101, № 18. - P. 6975-6980.

231. Exaggerated liver injury produced by renal ischemia reperfusion in diabetes: effect of exenatide [Text] / J. D. Vaghasiya, N. R. Sheth, Y. S. Bhalodia [et al.] // Saudi J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 174-180.

232. Exercise protects cardiac mitochondria against ischemia-reperfusion injury [Text] / Y. Lee, K. Min, E. E. Talbert [et al] // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 2012. - Vol. 44, № 3. - P. 397-405.

233. Experimental study of cardioprotective and endothelioprotective action of macrolides and azalides [Text] / E. S. Chernomortseva, M. V. Pokrovskii, T. G. Pokrovskaia [et al.] // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - Vol. 72, № 2. - P. 29-31.

234. Ferritin and the response to oxidative stress [Text] / K. Orino, L. Lehman, Y. Tsuji [et al.] // Biochem. J. - 2001. - Vol. 357, pt. 1. - P. 241-247.

235. Ferritin heavy chain upregulation by NF-kappaB inhibits TNFalpha-induced apoptosis by suppressing reactive oxygen species [Text] / C. G. Pham, C. Bubici, F. Zazzeroni [et al.] // Cell. - 2004. - Vol. 119, № 49. - P. 529-542.

236. Fiedor, J. Potential role of carotenoids as antioxidants in human health and disease [Text] / J. Fiedor, K. Burda // Nutrients. - 2014. - Vol. 6, № 2. - P. 466-488.

237. Finkel, T. Signal transduction by mitochondrial oxidants [Text] / T. Finkel // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 7. - P. 4434-4440.

238. Flora, S. J. Structural, chemical and biological aspects of antioxidants for strategies against metal and metalloid exposure [Text] / S. J. Flora // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2009. - Vol. 2, № 4. - P. 191-206.

239. Folino, A. Balance of nitric oxide and reactive oxygen species in myocardial reperfusion injury and protection [Text] / A. Folino, G. Losano, R. Rastaldo // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2013. - Vol. 62, № 6. - P. 567-575.

240. Force, T. Mechanism-based engineering against anthracycline cardiotoxicity [Text] / T. Force, Y. Wang // Circulation. - 2013. - Vol. 128, № 2. - P. 98-100.

241. Foster, M. W. Protein S-nitrosylation in health and disease: a current perspective [Text] / M. W. Foster, D. T. Hess, J. S. Stamler // Trends Mol. Med. - 2009.

- Vol. 15, № 9. - P. 391-404.

242. Frangogiannis, N. G. Inflammation in cardiac injury, repair and regeneration [Text] / N. G. Frangogiannis // Curr. Opin. Cardiol. - 2015. - Vol. 30, № 3. - P. 240-245.

243. Free radicals and antioxidants in normal functions and human disease [Text] / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. -Vol. 39, № 1. - P. 44-84.

244. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer [Electronic resource] / M. Valko, C. J. Rhodes, J. Moncol [et al.] // Chem. Biol. Interact.

- 2006. - Vol. 160, № 1. - Mode of access: http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.546.2871&rep=rep1&type=p df.

245. Frost, R. J. miRNAs as therapeutic targets in ischemic heart disease [Text] / R. J. Frost, E. van Rooij // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2010. - Vol. 3, № 3. - P. 280289.

246. Gabryel, B. Does trimetazidine exert cytoprotective activity on astrocytes subjected to hypoxia in vitro? [Text] / B. Gabryel, M. Adamek, H. I. Trzeciak // Neurotoxicology. - 2001. - Vol. 22, № 4. - P. 455-465.

247. Gamma - butyrobetaine esterase activity in rat blood serum [Text] / O. Orbidane, D. Meirena, O. Pugovics [et al.] // Proc. Latv. Acad. Sci. Section B. - 2004. -Vol. 58, № 3-4. - P. 98-102.

248. Genetic deletion of the adaptor protein p66Shc increases susceptibility to short-term ischaemic myocardial injury via intracellular salvage pathways [Text] / A. Akhmedov, F. Montecucco, V. Braunersreuther [et al.] // Eur. Heart J. - 2015. - Vol. 36, № 8. - P. 516-526.

249. Ghafourifar, P. Mitochondrial nitric oxide synthase [Text] / P. Ghafourifar, E. Cadenas // Trends Pharmacol. Sci. - 2005. - Vol. 26, № 4. - P. 190-195.

250. Glutathione, iron and Parkinson's disease [Text] / S. Bharath, M. Hsu, D. Kaur [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 64, № 5-6. - P. 1037-1048.

251. Go, Y. M. Redox compartmentalization in eukaryotic cells [Text] / Y. M. Go, D. P. Jones // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1780, № 11. - P. 1273-1290.

252. Gopalakrishna, R. Protein kinase C signaling and oxidative stress [Text] / R. Gopalakrishna, S. Jaken // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol. 28, № 9. - P. 13491361.

253. Granger, D. N. Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury [Text] / D. N. Granger, R. J. Korthuis // Ann. Rev. Physiol. - 1995. - Vol. 57. - P. 311332.

254. Granger, D. N. Reperfusion injury and reactive oxygen species: the evolution of a concept [Text] / D. N. Granger, P. R. Kvietys // Redox. Biol. - 2015. -Vol. 6. - P. 524-551.

255. Granger, D. N. Role of xanthine oxidase and granulocytes in ischemia-reperfusion injury [Text] / D. N. Granger // Am. J. Physiol. - 1988. - Vol. 255, № 6, pt. 2. - P. H1269-H1275.

256. Granger, D. N. Superoxide radicals in feline intestinal ischemia [Text] / D. N. Granger, G. Rutili, J. M. McCord // Gastroenterology. - 1981. - Vol. 81, № 1. -P. 22-29.

257. Gut decontamination reduces bowel ischemia-induced lung injury in rats [Text] / P. Sorkine, O. Szold, P. Halpern [et al.] // Chest. - 1997. - Vol. 112, № 2. - P. 491-495.

258. Halestrap, A. P. A pore way to die: the role of mitochondria in reperfusion injury and cardioprotection [Text] / A. P. Halestrap // Biochem. Soc. Trans. - 2010. -Vol. 38, № 4. - P. 841-860.

259. Halestrap, A. P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion--a target for cardioprotection [Text] / A. P. Halestrap, S. J. Clarke, S. A. Javadov // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, № 3. - P. 372-385.

260. Halliwell, B. Free radicals in biology and medicine [Text] / B. Halliwell, J. M. C. Gutteridge. - 4th ed. - Oxford : Oxford University Press, 2007. - 851 p.

261. Hamilton, N. B. Pericyte-mediated regulation of capillary diameter: a component of neurovascular coupling in health and disease [Electronic resource] / N. B. Hamilton, D. Attwell, C. N. Hall // Front. Neuroenergetics. - 2010. - Vol. 2, Art. 5. -Mode of access: http://discovery.ucl.ac.uk/20025/1Z20025.pdf.

262. Hanidziar, D. Inflammation and the balance of Treg and Th17 cells in transplant rejection and tolerance [Text] / D. Hanidziar, M. Koulmanda // Curr. Opin. Organ. Transplant. - 2010. - Vol. 15, № 4. - P. 411-415.

263. He, C. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy [Text] / C. He, D. J. Klionsky // Annu. Rev. Genet. - 2009. - Vol. 43. - P. 67-93.

264. Hertog, den J. Redox regulation of protein-tyrosine phosphatases [Text] / J. den Hertog, A. Groen, T. van der Wijk // Arch. Biochem. Biophys. - 2005. - Vol. 434, № 1. - P. 11-15.

265. Hess, D. T. Regulation by S-nitrosylation of protein post-translational modification [Text] / D. T. Hess, J. S. Stamler // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 7. - p. 4411-4418.

266. Hibernating myocardium: pathophysiology, diagnosis, and treatment [Text] / J. Slezak, N. Tribulova, L. Okruhlicova [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2009. -Vol. 87, № 4. - P. 252-265.

267. Hickey, M. J. Role of nitric oxide in regulation of leucocyte-endothelial cell interactions [Text] / M. J. Hickey, P. Kubes // Exp. Physiol. - 1997. - Vol. 82, № 2. - P. 339-348.

268. Hill, J. H. The phlogistic role of C3 leukotactic fragments in myocardial infarcts of rats [Text] / J. H. Hill, P. A. Ward // J. Exp. Med. - 1971. - Vol. 133, № 4. -P. 885-900.

269. Hong, Y. M. Serum lipid and fatty acid profiles in adriamycin-treated rats after administration of L-carnitine [Text] / Y. M. Hong, H. S. Kim, H. R. Yoon // Pediatr. Res. - 2002. - Vol. 51, № 5. - P. 249-255.

270. Huang, H. C. Regulation of the antioxidant response element by protein kinase C-mediated phosphorylation of NF-E2-related factor 2 [Text] / H. C. Huang, T. Nguyen, C. B. Pickett // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, № 23. - P. 12475-12480.

271. Hughes, B. G. Targeting MMP-2 to treat ischemic heart injury [Text] / B. G. Hughes, R. Schulz // Basic Res. Cardiol. - 2014. - Vol. 109, № 4. - P. 424.

272. Huss, J. M. Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance [Text] / J. M. Huss, D. P. Kelly // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115, № 3. - P. 547-555.

273. Hydrogen peroxide sensing, signaling and transcription factors regulation [Text] / H. S. Marinho, C. Real, L. Cyrne [et al.] // Redox. Biol. - 2014. - Vol. 2. - P. 535-562.

274. Hypertrophic cardiomyopathy:a paradigm for myocardial energy depletion [Text] / H. Ashrafian, C. Redwood, E. Blair [et al.] // Trends Genet. - 2003. - Vol. 19, № 5. - P. 263-268.

275. IL-17 producing CD4+ T cells mediate accelerated ischemia/reperfusion-induced injury in autoimmunity-prone mice [Text] / C. Edgerton, J. C. Crispin, C. M. Moratz [et al.] // Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 130, № 3. - P. 313-321.

276. Impaired IL-1beta-induced neutrophil accumulation in tachykinin NK1 receptor knockout mice [Text] / A. Ahluwalia, C. De Felipe, J. O'Brien [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 124, № 6. - P. 1013-1015.

277. Improved cardiac performance after ischemia in aged rats supplemented with vitamin E and alpha-lipoic acid [Text] / J. S. Coombes, S. K. Powers, K. L. Hamilton [et al.] // Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 6. - P. R2149-R2155.

278. In vivo and in vitro assessment of the role of glutathione antioxidant system in anthracycline-induced cardiotoxicity [Text] / A. Vavrova, O. Popelova, M. Sterba [et al.] // Arch. Toxicol. - 2011. - Vol. 85, № 5. - P. 525-535.

279. Increased platelet sensitivity toward platelet inhibitors during physical exercise in patients with coronary artery disease [Text] / S. Lindemann, B. Klingel, A. Fisch [et al.] // Thromb. Res. - 1999. - Vol. 93, № 2. - P. 51-59.

280. Increased Th17 rather than Th1 alloimmune response is associated with cardiac allograft vasculopathy after hypothermic presentation in the rat [Text] / S. O. Syrjälä, M. A. Keränen, R. Tuuminen [et al.] // J. Heart Lung. Transplant. - 2010. -Vol. 29, № 9. - P. 1047-1057.

281. Individual cardiac mitochondria undergo rare transient permeability transition pore openings [Text] / X. Lu, J. Q. Kwong, J. D. Molkentin [et al.] // Circ. Res. - 2016. - Vol. 118, № 5. - P. 834-841.

282. Inflammatory responses to ischemia and reperfusion in skeletal muscle [Text] / D. C. Gute, T. Ishida, K. Yarimizu [et al.] // Mol. Cell Biochem. - 1998. - Vol. 179, № 1-2. - P. 169-187.

283. Influence of L-carnitine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass [Text] / R. Lango, R. T. Smolenski, M. Narkiewicz [et. al.] // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 51, № 1. - P. 21-29.

284. Inhibiting mitochondrial fission protects the heart against ischemia/reperfusion injury [Text] / S. B. Ong, S. Subrayan, S. Y. Lim [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121, № 18. - P. 2012-2022.

285. Inhibition of carnitine synthesis modulates protein contents of the cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and hexokinase type I in rat hearts with myocardial infarction [Text] / K. Yonekura, Y. Eto, I. Yokoyama [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2000. - Vol. 95, № 5. - P. 343-348.

286. Inhibition of carnitine synthesis protects against left ventricular dysfunction in rats with myocardial ischemia [Text] / T. Aoyagi, S. Sugiura, Y. Eto [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1997. - Vol. 30, № 4. - P. 468-474.

287. Inhibition of monoamine oxidase A increases recovery after experimental cardiac arrest [Text] / V. Vuohelainen, M. Hämäläinen, T. Paavonen [et al.] // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 441-449.

288. Inhibitors of calpain activation (PD150606 and E-64) and renal ischemia-reperfusion injury [Text] / P. K. Chatterjee, Z. Todorovic, A. Sivarajah [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2005. - Vol. 69, № 7. - P. 1121-1131.

289. Interaction of mildronate with the mitochondrial carnitine/acylcarnitine transport protein [Text] / F. Oppedisano, D. Fanello, M. Calvani [et al.] // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2008. - Vol. 22, № 1. - P. 8-14.

290. Intracellular glutathione level and efflux in human melanoma and cervical cancer cells differing in doxorubicin resistance [Text] / E. Drozd, B. Gruber, J. Marczewska [et al.] // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). - 2016. - Vol. 70. - P. 319328.

291. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS [Text] / E. T. Chouchani, V. R. Pell, E. Gaude [et al.] // Nature. -2014. - Vol. 515, № 7527. - P. 431-435.

292. Ischemia reperfusion injury, ischemic conditioning and diabetes mellitus [Text] / A. Lejay, F. Fang, R. John [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2016. - Vol. 91. - P. 11-22.

293. Ischemia/reperfusion: a clinically relevant model of intestinal injury yielding systemic inflammation [Text] / A. Stallion, T. D. Kou, S. Q. Latfi [et al.] // J. Pediatr. Surg. - 2005. - Vol. 40, № 3. - P. 470-477.

294. Ischemia-reperfusion selectively impairs nitric oxide-mediated dilation in coronary arterioles: counteracting role of arginase [Text] / T. W. Hein, C. Zhang, W. Wang [et al.] // FASEB J. - 2003. - Vol. 17, № 15. - P. 2328-2330.

295. Ischemic preconditioning prevents I/R-induced alterations in SR calcium-calmodulin protein kinase II [Text] / M. Osada, T. Netticadan, K. Kawabata [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - Vol. 278, № 6. - P. H1791-H1798.

296. Jain, A. K. Role of antioxidants for the treatment of cardiovascular diseases: challenges and opportunities [Text] / A. K. Jain, N. K. Mehra, N. K. Swarnakar // Curr. Pharm. Des. - 2015. - Vol. 21, № 30. - P. 4441-4455.

297. Jaswal, J. S. Partial inhibition of fatty acid ß-oxidation with trimetazidine -a novel approach to the treatment of ischemic heart disease [Text] / J. S. Jaswal, G. D. Lopaschuk // Arch. Med. Sci. - 2007. - Vol. 3, № 1. - P. 1-9.

298. Javadov, S. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases [Text] / S. Javadov, M. Karmazyn, N. Escobales // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2009. - Vol. 330, № 3. - P. 670-678.

299. Jennings, R. B. Historical perspective on the pathology of myocardial ischemia/reperfusion injury [Text] / R. B. Jennings // Circ. Res. - 2013. - Vol. 113, № 4. - P. 428-438.

300. Jerome, S. N. Leukocyte adhesion, edema, and development of postischemic capillary no-reflow [Text] / S. N. Jerome, T. Akimitsu, R. J. Korthuis // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267, № 4, pt. 2. - P. H1329-H1336.

301. Johnston, W. H. Glomerular mesangial and endothelial cell swelling following temporary renal ischemia and its role in the no-reflow phenomenon [Text] / W. H. Johnston, H. Latta // Am. J. Pathol. - 1977. - Vol. 89, № 1. - P. 153-166.

302. Jomova, K. Importance of iron chelation in free radical-induced oxidative stress and human disease [Text] / K. Jomova, M. Valko // Curr. Pharm. Des. - 2011. -Vol. 17, № 31. - P. 3460-3473.

303. Jones, D. P. The redox code [Text] / D. P. Jones, H. Sies // Antioxid. Redox. Signal. - 2015. - Vol. 23, № 9. - P. 734-746.

304. Kennedy, J. A. Effect of trimetazidine on carnitine palmitoyltransferase-1 in the rat heart [Text] / J. A. Kennedy, J. D. Horowitz // Cardiovasc. Drugs Ther. -1998. - Vol. 12, № 4. - P. 359-363.

305. Klaunig, J. E. Oxidative stress and oxidative damage in carcinogenesis [Text] / J. E. Klaunig, L. M. Kamendulis, B. A. Hocevar // Toxicol. Pathol. - 2010. -Vol. 38, № 1. - P. 96-109.

306. Kojo, S. Vitamin C: basic metabolism and its function as an index of oxidative stress [Text] / S. Kojo // Curr. Med. Chem. - 2004. - Vol. 11, № 8. - P. 10411064.

307. Konstantinidis, K. Mechanisms of cell death in heart disease [Text] / K. Konstantinidis, R. S. Whelan, R. N. Kitsis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. -Vol. 32, № 7. - P. 1552-1562.

308. Kuppusamy, P. Cardiac applications of EPR imaging [Text] / P. Kuppusamy, J. L. Zweier // NMR Biomed. - 2004. - Vol. 17, № 5. - P. 226-239.

309. Kurutas, E. B. The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: current state [Electronic resource] / E. B. Kurutas // Nutr. J. - 2016. - Vol. 15, № 1. - Art. 71. - Mode of access: https://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12937-016-0186-5.

310. Kvietys, P. R. Role of reactive oxygen and nitrogen species in the vascular responses to inflammation [Text] / P. R. Kvietys, D. N. Granger // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52, № 3. - P. 556-592.

311. Lack of monoamine oxidase A and B activity prevents heart failure in pressure-overloaded mice [Text] / N. Kaludercic, E. Takimoto, T. Nagayama [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 48, № 5, suppl. - P. S13. - (Abstracts from the XXth World Congress of the International Society for Heart Research, May 13-16, 2010, Kyoto, Japan).

312. L-arginine and tetrahydrobiopterin protects against ischemia/reperfusion-induced endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitis and coronary artery disease [Text] / M. Settergren, F. Böhm, R. E. Malmström [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 204, № 1. - P. 73-78.

313. Lefer, D. J. Do neutrophils contribute to myocardial reperfusion injury? [Text] / D. J. Lefer // Basic Res. Cardiol. - 2002. - Vol. 97, № 4. - P. 263-267.

314. Lightfoot, A. Fluorescent viability stains overestimate chondrocyte viability in osteoarticular allografts [Text] / A. Lightfoot, J. Martin, A. Amendola // Am. J. Sports Med. - 2007. - Vol. 35, № 11. - P. 1817-1823.

315. Linfert, D. Lymphocytes and ischemia-reperfusion injury [Text] / D. Linfert, T. Chowdhry, H. Rabb // Transplant. Rev. (Orlando). - 2009. - Vol. 23, № 1. -P. 1-10.

316. Liu, Y. Generation of reactive oxygen species by the mitochondrial electron transport chain [Text] / Y. Liu, G. Fiskum, D. Schubert // J. Neurochem. -2002. - Vol. 80, № 5. - P. 780-787.

317. Lloyd, R. V. The origin of the hydroxyl radical oxygen in the Fenton reaction [Text] / R. V. Lloyd, P. M. Hanna, R. P. Mason // Free Radic. Biol. Med. -1997. - Vol. 22, № 5. - P. 885-888.

318. Long-term preservation of ischemic myocardium after experimental coronary artery occlusion [Text] / D. Maclean, M. C. Fishbein, E. Braunwald [et al.] // J. Clin. Invest. - 1978. - Vol. 61, № 3. - P. 541-551.

319. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death [Text] / C. P. Baines, R. A. Kaiser, N. H. Purcell [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 434, № 7033. - P. 658-662.

320. Martindale, J. J. Uncoupling of increased cellular oxidative stress and myocardial ischemia reperfusion injury by directed sarcolemma stabilization [Text] / J. J. Martindale, J. M. Metzger // J. Mol. Cell Cardiol. - 2014. - Vol. 67. - P. 26-37.

321. Mast cell-derived interleukin 10 limits skin pathology in contact dermatitis and chronic irradiation with ultraviolet B [Text] / M. A. Grimbaldeston, S. Nakae, J. Kalesnikoff [et al.] // Nat. Immunol. - 2007. - Vol. 8, № 10. - P. 1095-1104.

322. Mast cells and leukotrienes mediate neutrophil sequestration and lung edema after remote ischemia in rodents [Text] / G. Goldman, R. Welbourn, J. M. Klausner [et al.] // Surgery. - 1992. - Vol. 112, № 3. - P. 578-586.

323. Measurement and characterization of superoxide generation from xanthine dehydrogenase: a redox-regulated pathway of radical generation in ischemic tissues [Text] / M. C. Lee, M. Velayutham, T. Komatsu [et al.] // Biochemistry. - 2014. - Vol. 53, № 41. - P. 6615-6623.

324. Mechanisms and implications of capillary endothelial swelling and luminal narrowing in low-flow ischemias [Text] / M. C. Mazzoni, P. Borgström, K. C. Warnke [et al.] // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1995. - Vol. 15, № 5. - P. 265-270.

325. Mehta, D. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability [Text] / D. Mehta, A. B. Malik // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86, № 1. - P. 279-367.

326. Menger, M. D. Microvascular ischemia-reperfusion injury in striated muscle: significance of «no reflow» [Text] / M. D. Menger, D. Steiner, K. Messmer // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 263, № 6, pt. 2. - P. H1892-H1900.

327. Metabolic gene expression in fetal and failing human heart [Text] / P. Razeghi, M. E. Young, J. L. Alcorn [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104, № 24. -P. 2923-2931.

328. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics [Text] / C. Sesti, B. Z. Simkhovich, I. Kalvinsh [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47, № 3. -P. 493-499.

329. Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosis in apoE/LDLR-/- mice [Text] / R. Vilskersts, E. Liepinsh, L. Mateuszuk [et al.] // Pharmacology. - 2009. - Vol. 83, № 5. - P. 287-293.

330. miR-23a regulates cardiomyocyte apoptosis by targeting manganese superoxide dismutase [Text] / B. Long, T. Y. Gan, R. C. Zhang [et al.] // Mol. Cells. -2017. - Vol. 40, № 8. - P. 542-549.

331. Mitochondria and cardioprotection [Text] / F. Di Lisa, M. Canton, R. Menabo [et al.] // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12, № 3-4. - P. 249-260.

332. Mitochondria and vascular pathology [Text] / F. Di Lisa, N. Kaludercic, A. Carpi [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2009. - Vol. 61, № 1. - P. 123-130.

333. Mitochondria: the calcium connection [Text] / L. Contreras, I. Drago, E. Zampese [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1797, № 6-7. - P. 607-618.

334. Mitochondrial cytochrome oxidase produces nitic oxide under hypoxic conditions: Implications for oxygen sensing and hypoxic sensing in eukaryotes [Text] /

P. R. Castello, P. S. David, T. McClure [et al.] // Cell Metab. - 2006. - Vol. 3, № 4. - P. 277-287.

335. Mitochondrial fission in endothelial cells after simulated ischemia/reperfusion: role of nitric oxide and reactive oxygen species [Text] / R. J. Giedt, C. Yang, J. L. Zweier [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52, № 2. -P. 348-356.

336. Mitogen-activated protein kinases and reactive oxygen species: how can ROS activate MAPK pathways? [Electronic resource] / Y. Son, Y. Cheong, N. Kim [et al.] // J. Signal. Transduct. - 2011. - Vol. 2011. - Art. 792639. - Mode of access: https: //www.hindawi.com/j ournals/j st/2011/792639.

337. Miyata, T. Hypoxia. 1. Intracellular sensors for oxygen and oxidative stress: novel therapeutic targets [Text] / T. Miyata, S. Takizawa, C. van Ypersele de Strihou // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 2. - P. 226-231.

338. Molecular mechanisms mediating preconditioning following chronic ischemia differ from those in classical second window [Text] / C. Depre, J. Y. Park, Y. T. Shen [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 3. - P. H752-H762.

339. Molecular mechanisms of endothelial hyperpermeability: implications in inflammation [Electronic resource] / P. Kumar, Q. Shen, C. D. Pivetti [et al.] // Expert. Rev. Mol. Med. - 2009. - Vol. 11. - Art. e19. - Mode of access: https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/molecular-mechanisms-of-endothelial-hyperpermeability-implications-in-inflammation/BF53B 1E8B785D80B0D001E12BB1C1051.

340. Monoamine oxidase-induced hydroxyl radical production and cardiomyocyte injury during myocardial ischemia-reperfusion in rats [Text] / T. Inagaki, T. Akiyama, C. K. Du [et al.] // Free Radic. Res. - 2016. - Vol. 50, № 6. - P. 645-653.

341. Monoamine oxidases (MAO) in the pathogenesis of heart failure and ischemia/reperfusion injury [Text] / N. Kaludercic, A. Carpi, R. Menabo [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1813, № 7. - P. 1323-1332.

342. Monoamine oxidases as sources of oxidants in the heart [Text] / N. Kaludercic, J. Mialet-Perez, N. Paolocci [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2014. - Vol. 73. - P. 34-42.

343. Murine Kupffer cells are protective in total hepatic ischemia/reperfusion injury with bowel congestion through IL-10 [Text] / J. D. Ellett, C. Atkinson, Z. P. Evans [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, № 10. - P. 5849-5858.

344. Murphy, E. Ion transport and energetics during cell death and protection [Text] / E. Murphy, C. Steenbergen // Physiology (Bethesda). - 2008. - Vol. 23. - P. 115-123.

345. Murphy, E. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury [Text] / E. Murphy, C. Steenbergen // Physiol. Rev. - 2008.

- Vol. 88, № 2. - P. 581-609.

346. Murry, C. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [Text] / C. E. Murry, R. B. Jennings, K. A. Reimer // Circulation.

- 1986. - Vol. 74, № 5. - P. 1124-1136.

347. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease [Text] / G. D. Lopaschuk, J. R. Ussher, C. D. Folmes [et al.] // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90, № 1. -P. 207-258.

348. Myocardial infarct size-limiting and anti-arrhythmic effects of mildronate orotate in the rat heart [Text] / R. Vilskersts, E. Liepinsh, J. Kuka [et al.] // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 2009. - Vol. 23, № 4. - P. 281-288.

349. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog [Text] / R. B. Jennings, H. M. Sommers, G. A. Smyth [et al.] // Arch. Pathol.

- 1960. - Vol. 70. - P. 68-78.

350. Myocardial protective effects of L-carnitine on ischemia-reperfusion injury in patients with rheumatic valvular heart disease undergoing cardiac surgery [Text] / M.

Li, L. Xue, H. Sun [et al.] // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2016. - Vol. 30, № 6. - P. 1485-1493.

351. Neuroprotective efficacy of FR901459, a novel derivative of cyclosporin A, in in vitro mitochondrial damage and in vivo transient cerebral ischemia models [Text] / Y. Muramatsu, Y. Furuichi, N. Tojo [et al.] // Brain. Res. - 2007. - Vol. 1149. -P. 181-190.

352. Neurovascular and neuronal protection by E64d after focal cerebral ischemia in rats [Text] / T. Tsubokawa, M. Yamaguchi-Okada, J. W. Calvert [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2006. - Vol. 84, № 4. - P. 832-840.

353. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms [Text] / T. J. Gould, T. T. Vu, L. L. Swystun [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34, № 9. - P. 1977-1984.

354. New aspects of p66Shc in ischemia reperfusion injury and cardiovascular diseases / F. Di Lisa, M. Giorgio, P. Ferdinandy [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2017. -Vol. 174, № 12. - P. 1690-1703.

355. Nieswandt, B. Platelet adhesion and activation mechanisms in arterial thrombosis and ischaemic stroke [Text] / B. Nieswandt, I. Pleines, M. Bender // J. Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 9, suppl. 1. - P. 92-104.

356. Niki, E. Antioxidants: basic principles, emerging concepts, and problems [Text] / E. Niki // Biomed. J. - 2014. - Vol. 37, № 3. - P. 106-111.

357. Niki, E. Do antioxidants impair signaling by reactive oxygen species and lipid oxidation products? [Text] / E. Niki // FEBS Lett. - 2012. - Vol. 586, № 21. - P. 3767-3770.

358. Nitric oxide and AMPK cooperatively regulate PGC-1 in skeletal muscle cells [Text] / V. A. Lira, D. L. Brown, A. K. Lira [et al.] // J. Physiol. - 2010. - Vol. 588, pt. 18. - P. 3551-3566.

359. Nitric oxide inhibits thrombin receptor-activating peptide-induced phosphoinositide 3-kinase activity in human platelets [Text] / A. Pigazzi, S. Heydrick, F. Folli [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 20. - P. 14368-14375.

360. Nitrosation and oxidation in the regulation of gene expression [Text] / H. E. Marshall, K. Merchant, J. S. Stamler // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 13. - P. 1889-1900.

361. Nonequilibrium thermodynamics of thiol/disulfide redox systems: a perspective on redox systems biology [Text] / M. Kemp, Y. M. Go, D. P. Jones // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 44, № 6. - P. 921-937.

362. Nrf2, a Cap'n'Collar transcription factor, regulates induction of the heme oxygenase-1 gene [Text] / J. Alam, D. Stewart, C. Touchard [et al.] // J. Biol Chem. -1999. - Vol. 274, № 37. - P. 26071-26078.

363. Nutritional interventions to counteract oxidative stress in cardiac cells [Text] / S. Hrelia, A. Bordoni, C. Angeloni [et al.] // Ital. J. Biochem. - 2004. - Vol. 53, № 4. - P. 157-163.

364. Ohkawa, H. Assay for peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction [Text] / H. Ohkawa, N. Ohidhi, K. Yagi // Anal. Biochem. - 1979. - Vol. 95, № 2. - P. 351-358.

365. Okunevich, I. V. Anti-atherosclerotic action of mildronate in experiment [Text] / I. V. Okunevich, V. E. Ryzhenkov // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. - 2002. - Vol. 2. - P. 24-27.

366. Osman, M. Lymphocyte-derived interferon-gamma mediates ischemia-reperfusion-induced leukocyte and platelet adhesion in intestinal microcirculation [Text] / M. Osman, J. Russell, D. N. Granger // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2009. - Vol. 296, № 3. - P. G659-G663.

367. Oxidative stress and cell signalling [Text] / G. Poli, G. Leonarduzzi, F. Biasi [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2004. - Vol. 1, № 9. - P. 1163-1182.

368. Oxidative stress and microRNAs in vascular diseases [Text] / A. Magenta, S. Greco, C. Gaetano [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 9. - P. 1731917346.

369. Oxidative stress by monoamine oxidase mediates receptor-independent cardiomyocyte apoptosis by serotonin and postischemic myocardial injury [Text] / P. Bianchi, O. Kunduzova, E. Masini [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 21. - P. 3297-3305.

370. Oxidative stress, prooxidants, and antioxidants: the interplay [Electronic resource] / A. Rahal, A. Kumar, V. Singh [et al.] // BioMed. Res. Int. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 761264. - Mode of access: https://www.hindawi.com/ journals/bmri/2014/761264.

371. Oxidative stress, redox signaling, and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection [Text] / M. Sterba, O. Popelova, A. Vavrova [et. al.] // Antioxid. Redox. Signal. - 2013. - Vol. 18, № 8. - P. 899-929.

372. p66Shc, mitochondria, and the generation of reactive oxygen species [Text] / M. Trinei, E. Migliaccio, P. Bernardi [et al.] // Methods Enzymol. - 2013. - Vol. 528. - P. 99-110.