Влияние фармакологического прекондиционирования инкретиномиметиками эксенатидом и вилдаглиптином на выживаемость ишемизированных тканей (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Тарасова Алла Павловна

• Тарасова Алла Павловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Тарасова Алла Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ишемические повреждения тканей и современные терапевтические подходы к повышению толерантности к ишемии

1.2 Инкретиновые пептиды как фармакологические мишени для коррекции сердечно-сосудистых повреждений

1.2.1 Общая характеристика инкретинов

1.2.2 Влияние инкретиномиметиков на сердечно-сосудистую систему

1.2.3 Влияние ГПП-1 на артериальное давление и частоту сердечных сокращений

1.2.4 Влияние инкретиномиметиков на сосудистый эндотелий

1.2.5 Инкретиномиметики и дислипидемии

1.3 Возможные механизмы плейотропных кардиопротекторных эффектов инкретиномиметиков

1.4 Протекторные эффекты инкретиномиметиков на различные органы

и ткани

1.4.1 Воздействие инкретиномиметиков на нервную систему

1.4.2 Подавление аппетита

1.4.3 Гепатопротекторные эффекты инкретиномиметиков

1.4.4 Резистентность к инсулину

1.4.5 Скелетные эффекты

1.4.6 Влияние инкретинов на костную ткань

1.4.7. Эффективность инкретинов при аневризме брюшной аорты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ

2.1.3 Список использованного программного обеспечения

2.1.4 Экспериментальные животные

2.1.5 Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Моделирование изолированного кожного лоскута на питающей ножке у трансгенных мышей линии C57BL/6J с доминантной мутацией гена Agouti yellow

2.2.2 Метод моделирования доксорубициновой кардиомиопатии

2.2.3 Моделирование гипо- и реперфузионного повреждения изолированного сердца крыс

2.2.4 Моделирование ишемии/реперфузии печени

2.2.5 Моделирование изолированного кожного лоскута на питающей ножке у крыс

2.2.6 Моделирование блокады КАТФ-зависимых калиевых каналов

2.3 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТЕКТОРНЫХ ЭФФЕКТОВ ЭКСЕНАТИДА

И ВИЛДАГЛИПТИНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКИ/РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЯХ

3.1 Исследование влияния инкретиномиметиков на изолированный кожный лоскут на питающей ножке у трансгенных мышей линии C57BL/6J с доминантной мутацией гена Agouti yellow

3.2 Влияние вилдаглиптина и эксенатида на кардиотоксичность доксорубицина с анализом результатов функциональных проб, биохимических маркеров, морфометрических показателей

3.3 Изучение кардиопротекторной активности инкретиномиметиков

на модели гипо- и реперфузионного повреждения миокарда

3.4 Исследование влияния инкретиномиметиков на структурно-функциональные повреждения при ишемии/реперфузии печени

с учетом биохимических и морфологических исследований

3.5 Изучение влияния инкретиномиметиков на выживаемость

ишемизированного кожного лоскута на питающей ножке у крыс

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИНКРЕТИНОМИМЕТИКОВ ЭКСЕНАТИДА И

ВИЛДАГЛИПТИНА

4.1 Изучение роли К+АТФ-каналов в реализации противоишемических

эффектов инкретиномиметиков эксенатида и вилдаглиптина

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

+dp/dt - максимальная скорость увеличения левожелудочкового давления -dp/dt - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления AMPK - циклическая аденозинмонофосфат-активированная киназа BNP - мозговой натрийуретический пептид cAMP - циклический аденозинмонофосфот cGMP - циклический гуанозинмонофосфат Cx 43 - коннексин 43 DAG - диацилглицерин

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста eNOS - эндотелиальная NO синтаза ERK - внеклеточная регулируемая киназа ERK1/2 - extracellular signal-regulated kinase FGF - фактор роста фибробластов GPCR - G-белковый рецептор

Gs / Gi / q - стимулирующий / ингибирующий G-белок

GSK3P - гликогенсинтаза киназа 3р

HIFla - гипоксия-индуцируемый фактор 1а

ICAM-1 - inter-Cellular Adhesion Molecule

IGF - инсулиноподобный фактор роста

iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота

IP3 - инозитолтрифосфат

JAK - Janus kinase

KATP - АТФ-зависимый калиевый канал mPTP - митохондриальная пора проницаемости Na + / H + - натрий / протон-обменник NO - оксид азота

NPR - натрийуретический пептидный рецептор p38 - митоген-активированная протеинкиназа p38

pGC - мутантная гуанилатциклаза

PI3K - фосфатидилинозитол (4,5) -бифосфат-3-киназа

PKC - протеинкиназа C

PLC - фосфолипаза C

PTEN - фосфатаза и тензорный гомолог

sGC - растворимая гуанилатциклаза

SR - саркоплазматический ретикулум

Son - коэффициент диастолической дисфункции

TNFa - фактор некроза опухоли

АФК - активные формы кислорода

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИП - дистантное ишемическое прекондиционирование

ЛЖД - левожелудочковое давление

МДА - малоновый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САД - систолическое артериальное давление

СОХ - циклооксигеназа

ЧСС - частота сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фармакологического прекондиционирования инкретиномиметиками эксенатидом и вилдаглиптином на выживаемость ишемизированных тканей (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Накопленные в последнее время результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют говорить о плейотропных эффектах инкретиномиметиков [14, 21, 37, 38, 134]. Наличие рецептора к ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) обнаружено на эндотелио- и кардиомиоцитах, моноцитах, макрофагах, нейронах, костной, жировой ткани и других органах-мишенях [92, 109, 198].

Точные механизмы, лежащие в основе их влияния на различные органы и ткани, до сих пор не установлены [34, 117, 187]. Большинство исследований показали, что такие препараты как инсулин, эритропоэтин, инкретины, адипоцитокины, аденозин, ингаляционные анестетики, натрийуретические пептиды и др. при введении их вовремя реперфузии миокарда уменьшают размер инфаркта за счет активации антиапоптического пути RISK - киназ (Reperfusion Injury Salvage Kinase), оказывая влияние на митохондриальную проницаемость [94, 158]. Известно, что путь RISK участвует в кардиопротекции пре- и посткондиционирования [77, 156, 214]. Кроме того, защитный эффект реперфузионных повреждений может быть связан с торможением апоптоза через р42/р44 МАР-киназный и Р13-киназный/Ак-сигналинг [63, 170].

Фармакологическое прекондиционирование инкретиномиметиками может реализовываться и через NO/цГМФ-зависимый механизм, открытие митохондриальных Katp каналов [95]. Также инкретиномиметики могут положительно влиять на окислительный стресс и эндогенные антиоксидантные защитные механизмы через усиление экспрессии гем-оксигеназы-1(НО-1) [103, 146, 199].

Степень разработанности темы

Известно, что ГПП-1 опосредует свои эффекты через рецептор ГПП-1 R, который имеет широкое распределение в таких тканях, как поджелудочная железа, легкие, сердце, сосуды гладкомышечных и эндотелиальных клеток, макрофаги и

моноциты, почки, желудочно-кишечноый (желудок и кишечник), ЦНС (мозжечок, гипоталамус, гиппокамп, ядро ствола мозга) и периферическая нервная система [52, 110, 113, 115]. Это означает, что система инкретина имеет эффекты вне поджелудочной железы [115, 125, 189].

Со временем накопилось огромное количество экспериментальных данных, которые позволяют предположить, что терапия, которая увеличивает систему инкретина, имеет полезные плейотропные эффекты. Так, изучены кардиопротекторные эффекты инкретиномиметиков (уменьшение размера зоны некроза, улучшение параметров постишемической гемодинамики, а также потребление глюкозы миокардом и уменьшение конечно-диастолического давления) [65, 83, 123], нейропротекторопротекторные эффекты (способность сохранять и защищать от дегенерации нейроны) [127, 165], гепатопротекторные эффекты (уменьшать воспаление печени и стеатогепатоз) [216], способность улучшать резистентность к инсулину [59, 184], обеспечивать потерю веса и вызывать сытость [216], оказывать гиполипидемическое действие и положительно влиять на эндотелий [59, 184]. Растет количество доказательств того, что инкретины могут оказывать цитопротекторное действие на ткани и кости, способствуя заживлению ран и регулируя костное ремоделирование.

Интенсивные исследования в области механизмов противоишемического действия инкретиномиметиков обеспечили значительный прогресс в понимании реализации принципа их действия.

Широко обсуждается механизм действия инкретиномиметиков, где точками приложения могут быть такие пути, как RISK, где подавляются процессы апоптоза Р-клеток и кардиомиоцитов, активируется образование цАМФ и фосфофоинозитол-3-киназы (PI3-K) [125, 190]. Изучаются пути влияния инкретиномиметиков через NO/PKG и SAFE (Sulfurtransferase), которые нацелены на различные сигнальные белки защиты [73, 83, 97]. Перспективным направлением в основе изучения механизмов действия инкретинов рассматривается и активация защитных процессов, наблюдаемых при ишемическом прекондиционировании, где

реализация эффектов осуществляется через триггеры «1-го окна» прекондиционирования (АТФ-зависимые калиевые каналы) [208].

В то же время открытым остается вопрос наличия у инкретиномиметиков гепатопротекторных и дерматопротекторных эффектов, а также защитного действия при токсическом повреждении доксорубицином.

Благодаря разнообразным фармакологическим эффектам, инкретиномиметики могут стать основой терапии у пациентов с различными токсическими, ишемическими и реперфузионными повреждениями.

Цель исследования: оценка эффективности фармакологической коррекции токсических, реперфузионных повреждений миокарда, ишемии/реперфузии печени и выживаемости кожного лоскута в экспериментальном исследовании инкретиномиметиками эксенатидом и вилдаглиптином.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность фармакологической коррекции эксенатидом и вилдаглиптином на выживаемость кожного лоскута у трансгенных мышей линии C57BL/6J с доминантной мутацией гена Agouti.

2. Оценить кардиопротекторную активность эксенатида и вилдаглиптина при моделировании доксорубициновой кардиомиопатии.

3. Изучить эффективность эксенатида и вилдаглиптина на модели гипо/реперфузии изолированного сердца крыс.

4. Оценить эффективность инкретиномиметиков на выживаемость печени при ишемии/реперфузии.

5. Провести оценку эффективности влияния эксенатида и вилдаглиптина на выживаемость кожного лоскута у крыс.

6. Установить роль КАТФ-зависимых калиевых каналов в реализации протективных эффектов эксенатида и вилдаглиптина при моделировании токсических, ишемических повреждений миокарда, печени и кожного лоскута на питающей ножке.

Научная новизна исследования

В работе впервые на трансгенных мышах линии C57BL/6J с доминантной мутацией гена Agouti показано, что эксенатид (22 мкг/кг) и вилдаглиптин (0,4 мг/кг) улучшают выживаемость кожного лоскута в 1,7 и 1,9 раза соответственно в сравнении с группой контроля на 10-е сутки.

Впервые в сравнительном аспекте показано, что инкретиномиметики -эксенатид (10 мкг/кг) и вилдаглиптин (0,2 мг/кг) - при моделировании доксорубициновой кардиомиопатии восстанавливают сократительную функции миокарда и снижают дефект диастолы, тем самым уменьшая необратимые повреждения кардиомиоцитов, снижая уровень биохимических маркеров КФК-МВ, ЛДГ и продуктов перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МД) и диеновых конъюгатов (ДК) и по силе эффекта не уступают референтному лекарственному средству эналаприлату (5 мг/кг).

На модели гипо/реперфузии изолированного сердца крыс эксенатид (1х10-6 г/мл) и вилдаглиптин (1*10-4 г/мл) оказывают кардиопротекторное действие, выражающееся в снижении показателей сократимости и уменьшении реперфузионных фибриляций. Впервые показано, что эксенатид (10 мкг/кг) и вилдаглиптин (0,2 мг/кг) уменьшают гепатоцеллюлярное повреждение при ишемически/реперфузионных повреждениях печени, что выражается в предотвращении повышения активности трансаминаз, сокращении площадей некроза в 1,2 и 1,1 раза по сравнению с группой контроля. Также впервые показано, что эксенатид (10 мкг/кг) и вилдаглиптин (0,2 мг/кг) на модели кожного лоскута предотвращают некротизацию в 1,7 и 1,5 раз в сравнении с группой контроля.

Блокада К+АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом в дозе 5 мг/кг предотвращает развитие протективных эффектов эксенатида и вилдаглиптина на предложенных моделях, что свидетельствует об участии АТФ-зависимых калиевых каналов в реализации противоишемических эффектов по типу механизма ишемического прекондиционирования.

Научная новизна подтверждается получением патента на изобретение РФ № 2643104 по результатам проведенных экспериментальных исследований кардиопротекторного действия на модели доксорубициновой кардиомиопатии (Приложение А).

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе обоснована эффективность применения эксенатида (10 мкг/кг) и вилдаглиптина (0,2 мг/кг) для коррекции ишемических повреждений миокарда, печени и тканей. Результаты исследования позволяют констатировать выраженное протективное действие изучаемых инкретиномиметиков на различных моделях ишемических повреждений. Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания эксенатида (10 мкг/кг) и вилдаглиптина (0,2 мг/кг) для состояний, сопровождающихся ишемически и реперфузионными повреждениями.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология проведенного исследования основана на научных подходах, используемых зарубежными и отечественными авторами, освещенными в литературе.

Экспериментальная часть работы выполнялась согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению лекарственных средств [7]. Исследование проводили с использованием комплекса современных физиологических, биохимических и морфометрических методов в центре доклинических и клинических исследований ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Дизайн проведенного исследования планировался с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований и одобрен местным этическим комитетом.

Исследование выполнено на современном уровне с использованием необходимого количества биологических моделей, современных методов и

оборудования, адекватных поставленным задачам исследования.

Внедрение результатов научных исследований

Полученные данные вошли в учебные программы кафедр и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по фармакологии в Курском государственном медицинском университете, Белгородском государственном национальном исследовательском университете и Воронежском государственном медицинском университете имени Н.Н. Бурденко.

Положения, выносимые на защиту

1. Агонист глюкогоноподобного пептида 1 (ГПП-1) эксенатид (22 мкг/кг) и ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) вилдаглиптин (0,4 мг/кг) улучшают выживаемость тканей у трансгенных мышей линии C57BL/6J с доминантной мутацией гена Agouti.

2. Агонист глюкогоноподобного пептида 1 (ГПП-1) эксенатид (10 мкг/кг) проявляет выраженные кардиопротекторный, гепатопротекторный и цитопротекторный эффекты на изученных моделях патологии.

3. Ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) вилдаглиптин (0,2 мг/кг) проявляет выраженные кардиопротекторный, гепатопротекторный и цитопротекторный эффекты на изученных моделях патологии.

4. Блокада КдтФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом в дозе 5 мг/кг нивелирует протекторное действие эксенатида 10 мкг/кг и вилдаглиптина 0,2 мг/кг на доксорубициновой модели кардиомиопатии, гипо/реперфузии изолированного сердца, ишемии/реперфузии печени и кожного лоскута на питающей ножке.

Степень достоверности и апробация результатов

В ходе работы был получен значительный объем статистически обработанных данных, что позволяет судить о высокой степени достоверности полученных результатов.

Материалы диссертационной работы представлены: на 5-й ежегодной научно-практической конференции «Лабораторные животные: наука, фармакология, ветеринария» (Белгород, 2015); 79-й итоговой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2014); на ежегодной научной сессии НИУ «БелГУ» (Белгород 2014, 2015, 2016); X Международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия», (Санкт-Петербург, 2015); научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015, 2017); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные решения в фармакологии» (Белгород, 2019).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ в центральной и местной печати, среди них 4 работы в рецензируемых научных журналах, включённых в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени, в том числе 2 статьи в изданиях, входящих в международную базу данных Scopus. Получен 1 патент РФ на изобретение.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ зарубежных и отечественных источников литературы. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования по изучению фармакологической активности инкретиномиметиков. При написании диссертационной работы автором выполнен сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Структура и объём работы

Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава 2), экспериментальной части (глава 3 и глава 4), обсуждения результатов (глава 5), заключения, выводов и списка литературы, включающего 243 источника, в том числе 200 зарубежных. Диссертационная работа изложена на 139 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 40 рисунками и 12 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ишемические повреждения тканей и современные терапевтические подходы к повышению толерантности к ишемии

В современном представлении ишемически/реперфузионные повреждения тканей являются ведущей причиной большинства критических ситуаций, которые так или иначе связаны с ишемией. Реперфузионное повреждение было описано и изучено на большинстве органов, таких как сердце [39], головной мозг [132], скелетные мышцы [141], легкие [145], кожа [199], печень [226], глаза [236], спинной мозг [242], почки [243] и т.д. Изучение механизма ишемически/реперфузионных повреждений и способа их фармакологической коррекции вызывает огромный интерес ученых всего мира на протяжении многих лет (рисунок 1.1).

4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

о

Рисунок 1.1 - Частота публикаций статей, посвященных ишемии-реперфузии, с 2005 по 2019 гг. на основе поиска PubMed с использованием поискового термина «ишемия-реперфузионное повреждение» или «реперфузионное

повреждение»

Возобновление кровотока, возникающее после ишемии, парадоксально вызывает глубокие повреждения тканей, с потерей жизнеспособности клеток неся

в себе целый ряд опасностей, которые могут являться настолько серьезными, что приводят к гибели клеток [140].

В значительной мере проблемы реперфузионного повреждения связывают с развитием «кальциевого» и «кислородного» парадоксов [148, 242].

При реперфузионном синдроме в органах (сердце, печень и т.д.) отмечают значительные изменения концентрации внутриклеточного кальция [23].

Внутриклеточная и митохондриальная перегрузка кальцием начинается в начале ишемии [39] и усугубляется во время реперфузии [51]. Во время реперфузии активируются обменник №+ и -Н+ и переносчик №+ и -НСО 3-, что приводит к внутриклеточному накоплению натрия. Высокая концентрация натрия, в свою очередь, способствует увеличению цитозольного кальция за счет обратного обмена №+ и -Са2+ [150]. Из-за нехватки аденозинтрифосфата (АТФ) во время процесса ишемии/реперфузии происходит дальнейшее накопление кальция в цитозоле за счет увеличения поступления кальция через сарколеммальный Са2+-канал [11]. Перегрузка кальцием может привести к гиперсокращаемости миофибрилл [55], повреждению митохондрий [128] (рисунок 1.2).

При реперфузии уровни кислорода восстанавливаются, но возникает всплеск генерации реактивных видов кислорода, а провоспалительные нейтрофилы проникают в ишемические ткани, чтобы усугубить ишемическое повреждение [29, 35].

Восстановление кровотока приводит к дальнейшему повреждению ишемической ткани путем инфильтрации нейтрофилов, накопления активных форм кислорода (АФК), которые являются критическими посредниками при повреждении ишемии/реперфузии. Среди потенциальных источников АФК является ксантиноксидаза, никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза, митохондрии и несвязанная синтаза оксида азота, являющаяся важным участником окислительного стресса, вызванного реперфузией [25].

Ишемия

Na+

Ca+

Ca++ A

Клетки мембраны

V

Na+

Эндоплазматический ретикулум

Реперфузия

Na+ Na

Митохондрия

Na+

Ca++ A

Клетки мембраны

Активация .Я протеазы

Ca+

V

Na+

Эндоплазматический ретикулум

Митохондрия

Рисунок 1.2 - «Кальциевый парадокс» (Sanada et al., 2011)

Эти формы кислорода обладают высокой реакционной способностью и быстро подавляют эндогенную систему улавливания свободных радикалов. Антиоксидантная система организма в физиологическом состоянии представленаи супероксиддисмутазой (SOD), глутатионпероксидазой (GPX), каталазой и другими

антиоксидантными ферментами, которые могут защищать ткани от цитотоксичности АФК посредством катализа, поддерживая нейтральный баланс [104, 130, 139, 200]. Кроме того, АФК играют физиологическую роль в регуляции функции иммунной системы, поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза и участвуют во многих путях, даже в качестве вторичных посредников [69]. В процессе ишемии/реперфузии, особенно во время фазы реперфузии, продукция свободных радикалов заметно увеличивается, что приводит к разрушению антиоксидантных систем. Кроме того, избыточное образование АФК происходит по четырем путям: дыхательная цепь митохондриальной цепи; НАДФН-оксидазы; реакция арахидоновой кислоты, катализируемая циклооксигеназой 2; ксантин и гипоксантин через ксантиноксидазу [138]. Опасный окислительный стресс способствует повреждению и гибели клеток через множество механизмов.

Реперфузионный синдром запускает цитокиновый каскад, когда отдельный цитокин инициирует образование ряда других.

Процесс ишемии/реперфузии вызывает резкий адаптивный иммунный ответ с участием лимфоцитов, активируемых антиген-специфическими и антиген-независимыми механизмами [142]. Наряду с инфильтрацией макрофагов и других иммунных клеток во время реакций воспаления активация НАДФН-оксидазы в иммунных клетках способствует генерации АФК, вызывая так называемый «кислородный взрыв» во время реперфузии [169, 197, 243]. НАДФН-оксидаза также продуцирует АФК в других клетках, таких как эндотелиальные клетки сосудов [169, 197].

Гидроксильный радикал (ОН-), который образуется в результате реакции Фентона, может привести и к перекисному окислению липидов [142]. Перекисное окисление липидов разрушает компоненты мембран, что приводит к увеличению проницаемости, нарушению функции органелл и изменению транспорта ионов [221]. Кроме того, продукты перекисного окисления липидов играют важную роль в повреждении, вызванном окислительным стрессом. Эти продукты представляют собой тип реактивного альдегида и включают малоновый диальдегид (МДА), 4-

гидроксиноненал и акролеин [201, 230]. Они могут привести к дисфункции белков за счет связывания с тиоловыми группами и истощения GSH через реакции с GSH-Рх и глутатион-Б-трансферазой, вызывая более серьезное повреждение окислительного стресса [166, 241].

Усугубляет процесс ишемически/реперфузионного повреждения и

нитрозативный стресс в результате образования N0 и ONOO [147].

Патологические события, индуцированные ишемией/реперфузией, сопровождаются и открытием митохондриальных пор тРТР что, может, по-видимому, представлять собой общую конечную эффекторную точку ишемически/реперфузионных патологических состояний [147, 185, 189]. При ишемии митохондриальные поры тРТР находятся в закрытом состоянии. Но как только начинается процесс реперфузии, повышается внутриклеточное содержание Са2+ и начинает интенсивно образовываться АФК, поры тРТР открываются, что ведет к потере мембранного потенциала, к разобщению дыхательной цепи, выбросу цитохрома С и других факторов апоптоза, преобладанию гидролиза АТФ над ее синтезом и, как следствие, к смерти клетки [30]. В ряде работ отмечено, что активность тРТР участвует в реализации компенсаторно-адаптационных реакций клетки на гипоксию и ишемию [128, 138].

Как видно из вышеизложенного, феномен реперфузионных повреждений органов и тканей имеет довольно обширный процесс, который включает в себя множественные типы клеток, для которых ишемическое повреждение может быть проходящим или летальным.

Любое операционное вмешательство - будь то операция на сердце, почках, печени и других тканях - в той или иной мере будет способствовать развитию ишемии с последующей реперфузией. Одновременно запускается ряд повреждающих факторов, интенсивность которых увеличивается в зависимости от продолжительности ишемии. В ответ на это в клетках происходит быстрое снижение уровня креатинфосфата и АТФ [23, 39 88]. Нарушение метаболического процесса в клетке в состоянии гипоксии приводит к повышению ишемического

повреждения [55, 140]. Ишемия может приводить к серьезным повреждениям, вплоть до гибели клетки.

Терапевтические подходы к повышению устойчивости органов к ишемии могут иметь важное клиническое применение. Такие методы лечения могут использоваться в профилактических целях во время трансплантации органов или других типов обширных операций, связанных с ишемией и реперфузией, или после ишемического повреждения у пациентов во время вмешательства, направленного на восстановление кровотока и реперфузии (например, чрескожное коронарное вмешательство у пациентов с острым инфарктом миокарда).

Ишемическое прекондиционирование - это экспериментальная стратегия, при которой воздействие коротких нелетальных эпизодов ишемии приводит к ослаблению повреждения тканей во время последующей ишемии и реперфузии. В многочисленных исследованиях изучались основные механизмы с целью поиска фармакологических подходов, имитирующих ишемическое

прекондиционирование. Например, ряд фармакологических исследований выявил кислородзависимые сигнальные пути [63] и пуринергическую передачу сигналов [131]. В других исследованиях эта экспериментальная стратегия, направленная на смягчение повреждения ткани в результате ишемии и реперфузии, заключалась в предварительной ишемической обработке трансплантата перед трансплантацией печени или перед крупными резекциями печени [163, 164]. Ряд этих исследований продемонстрировал некоторую эффективность ишемического

прекондиционирования, однако они не смогли воспроизвести его глубокие тканезащитные эффекты, наблюдаемые в исследованиях на животных, возможно, потому что очень трудно систематически определить наиболее эффективный протокол прекондиционирования для клинического исследования [72, 74]. Подобно ишемическому прекондиционированию, короткие эпизоды ишемии, применяемые во время реперфузии, связаны с так называемым посткондиционированием. В рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании было выявлено положительное влияние посткондиционирования у 30 пациентов на сердце человека во время коронарной

ангиопластики после острого инфаркта миокарда [160]. После реперфузии путем введения стента в закупоренную коронарную артерию посткондиционирование было проведено в течение 1 минуты после повторного оттока путем применения четырех эпизодов 1-минутного надувания и 1-минутного спуска баллона для ангиопластики [158]. Дистанционное ишемическое кондиционирование, вызванное повторяющимися короткими периодами ишемии конечностей, может быть эффективно для спасения миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда. У пациентов, которым было проведено дистанционное ишемическое кондиционирование (четыре цикла 5-минутного надувания и 5-минутного выпускания манжеты для измерения кровяного давления) во время транспортировки в больницу, спустя тридцать дней диагностировался меньший размер инфаркта миокарда в отличие от группы, которой ДИП не проводилось [81].

Ишемическое прекондиционирование активирует пути выживания клеток, опосредованные фосфатидилинозитол-3'-гидроксикиназой (PI3K) / протеинкиназой B (Akt), и увеличивает цитозольные уровни оксида азота (NO) в клетках сердца, стимулируя кардиопротекцию [78]. Во время ишемического прекондиционирования активируются митохондриальные АТФ-зависимые K + каналы (К+АТФ), расположенные на внутренней митохондриальной мембране сердечных клеток, что увеличивает объем митохондриального матрикса, окисление жирных кислот и продукцию свободных радикалов [159]. Эти каналы контролируют объем митохондрий через потоки K + и окисление жирных кислот, участвующих в клеточном ответе, стимулируемом ишемическим прекондиционированием [161]. В открытии каналов К+АТФ участвует эпсилон-изоформа протеинкиназы C (PKCs) [170], препятствуя гиперполяризации внутренних митохондриальных мембран [174]. Это позволяет избежать чрезмерного накопления Ca2+ в митохондриях, что предотвращает длительное открытие митохондриальной переходной поры проницаемости (MPTP) и индуцирует высвобождение цитохрома C и активацию каспаз [63, 64, 73, 174]. Активация mK+ATP каналов стимулирует ишемическое прекондиционирование, предшествуя активации других киназ, таких как тирозинкиназы и митоген-

активируемые протеинкиназы (MAPK), которые активируют NO-индуцибельную синтазу (iNOS) и синтез NO. NO активирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную гуанилатциклазой (GC) / циклическим гуанозинмонофосфатом (cGMP) / протеинкиназой G (PKG) и стимулирует открытие mK+ATP, снижая митохондриальную перегрузку Ca2+ и митохондриальный коллапс в сердечных клетках, тем самым вызывая кардиопротекцию [169].

Механизмы защиты от ишемического реперфузионного повреждения постоянно обсуждаются и до сих пор остаются неизвестными.

В настоящее время рассматриваются конкретные терапевтические подходы некоторых фармакологических агентов, в том числе инкретиномиметиков, которые уже дали многообещающие результаты в экспериментальных испытаниях и требуют все более крупных последующих исследований для подтверждения своей эффективности от ишемического и реперфузионного повреждения. Более того, по-прежнему существует острая необходимость в получении новых результатов по механизмам защиты инкретиномиметиков. Несмотря на огромное количество еще не отвеченных вопросов, нужно надеяться, что новые методы лечения ишемии и реперфузии со временем будут интегрированы в клиническую практику, где инкретиномиметики могут занять достойное место.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тарасова Алла Павловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акчурин, Р.С. Сахарный диабет и хирургическое лечение ишемической болезни сердца [Тест] / Р. С. Акчурин, Э.Е. Власова, К.В. Мершин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 1. - С. 14-19.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [Тест]: клин. рекомендации (7-й вып.) / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковоцй // Сахарный диабет. - 2015. - № 18 (1S). - С. 1-112.

3. Аметов, А.С. Инкретиномиметики - новый этап в лечении сахарного диабета 2-го типа [Тест] / А. С. Аметов, Е. В. Карпова // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 23. - С. 1410-1415.

4. Аметов, А. С. Новая возможность достижения цели лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [Тест] / А.С. Аметов, Е.В. Карпова // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 28. - С. 1854-1857. Аметов, А. С. Роль и место инкретинов в достижении всестороннего гликемического контроля [Тест] /

A.С. Аметов, А.В. Бращенкова // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 27. - С. 1690-1693.

5. Анциферов, М. Б. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа 2: глюкагоноподобный пептид-1 и эксенатид (Баета) [Тест] / М. Б. Анциферов, Л. Г. Дорофеева // Фарматека. - 2007. - № 11 - С. 14-19.

6. Влияние тяжести хронической сердечной недостаточности на течение сопутствующего сахарного диабета 2-го типа [Тест] / О. Ю. Нарусов, Ю. В. Лапина,

B. Ю. Мареев [и др.] // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 9. - С. 52-57.

7. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессовых депрессивных состояний у крыс [Тест] / Е. А. Рыбникова, В. И. Миронова, С. Г. Пивина [и др.] // Доклады Академии наук. - 2006. - Т. 411, № 1. -

C. 122-125.

8. Далимова, Г. А. Роль инкретиновой системы в развитии сахарного диабета II типа. Возможности терапии [Тест] / Г. А. Далимова // Молодой ученый. - 2017. - № 34. - С. 12-17.

9. Дедов, И. И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа : практ. руководство для врачей [Тест] / И. И. Дедов, М. В. Шестакова ; Эндокринол. науч. центр М-ва здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации. -Москва : Дипак, 2010. - 91 с.

10. Даниленко, Л. М. Фармакологическая коррекция токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния)пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина [Тест] : дис. ... докт. фарм. наук : 14.03.06 / Л.М. Даниленко. - Белгород, 2002. - 311 с.

11. Зверев, Я. Ф. Ингибирование Na+/H+ обмена как новый подход к защите миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения [Текст] / Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 16-34.

12. Исследование кардиопротективного действия моксонидина и доксазозина на модели изолированного сердца крыс [Тест] / М. В. Покровский, М. С. Брусник Е. А. Зубарев [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2001. - № 3. - С. 32-37.

13. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет: алгоритм диагностики, профилактики и лечения [Текст] : пособие для врачей / И. И. Дедов [и др.] ; Минздравсоцразвития РФ, Федер. агенство по здравсоцразвитию, ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. - Москва : Перспектива, 2007. - 24 с. : ил.

14. Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал [Тест] / И. Н. Тюренков, Д. А. Бакулин, Д. В. Куркин [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - Т. 72, № 1. -С. 66-75.

15. Кардиопротективные эффекты инкритиномиметиков эксенатидана и вилдаглиптина при моделировании доксорубициновой кардиомиопатии [Текст] / А.П. Тарасова, А.В Хаванский, А.С. Тимохина [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - Vol. , № 3. - Р. 100-105.

16. Карпов, Ю. А. Контроль артериального давления как самая эффективная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа [Тест] / Ю. А. Карпов // Сахарный диабет. - 2009. - № 2. - С. 10-13.

17. Кисляк, О. А. Контроль артериального давления и профилактика сердечнососудистых осложнений при сахарном диабете II типа: результаты исследования ADVANCE [Тест] / О. А. Кисляк, Т. О. Мышляева // Лечебное дело. - 2008. - № 1. - С. 38-46.

18. Колесник, И. М. Влияние дистантного прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина на выживаемость ишемизированных тканей и неоваскулогенез (экспериментальное исследование) [Тест] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / И. М. Колесник. - Курск, 2010. - 98 с.

19. Корпачев, В. В. Механизмы действия, безопасность и переносимость глиптинов - нового класса противодиабетических препаратов с инкретиновым эффектом [Тест] / В. В. Корпачев, Н. М. Гурина // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - № 7 (39). - С. 49-55.

20. Корпачев, В. В. Онглиза™ (саксаглиптин) - ингибитор ди-пептидилпептидазы-4: «инкретиновый эффект» и клиническое применение [Тест] / В. В. Корпачев, Н. М. Гурин // Международный эндокринологический журнал. -2011. - № 1 (33). - С. 44-53.

21. Механизмы нейропротективного действия инкретиномиметиков [Текст] / Т. Д. Власов, А. В. Симаненкова, С. В. Дора [и др.] // Сахарный диабет. -2016. - Vol. 19, № 1. - P. 16-23.

22. Механизмы нейропротективного действия инкретиномиметиков [Тест] / Т. Д. Власов, А. В. Симаненкова, С. В. Дора [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. -Т. 19, № 1. - С. 16-23.

23. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии [Текст] / О. А. Гребенчиков, В. В. Лихванцев, Е. Ю. Плотников [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 3. - С. 59-67.

24. Нейропротективное действие агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 [Тест] / А. В. Симаненкова, А. А. Жигалова, А. Г. Шумеева [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 5. - С. 156-159.

25. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете [Тест] / В. З. Ланкин, М. О. Лисина, Н. Е. Арзамасцева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140, № 7. - С. 48-51.

26. Особенности течения фатального инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа [Тест] / Л. Е. Рудакова, Ю. Б. Беляева, Ф. К. Рахматуллов [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - 2. - С. 117-127.

27. Оценка кардиопротективного эффекта препарата глюкагоноподобного пептида-1 в эксперименте [Текст] / Т. П. Тучина, В. А. Зыков, А. Ю. Бабенко [и др.] // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2014. - № 37. - P. 11-19.

28. Панова, Е. И. Корригируемые и некорригируемые факторы неблагоприятного течения и отдаленных исходов инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа [Тест] : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Е. И. Панова. - Нижний Новгород, 2009. - 255 с.

29. Пискун, Д. В. Клиническое значение нитрозативного и оксидативного стресса при острых респираторных заболеваниях, осложненных развитием инфекционно-токсического шока [Текст] / Д. В. Пискун, В. М. Семенов, А. П. Солодков // Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2006. - Т. 5, № 3. - С. 50-55.

30. Пожилова, Е. В. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности её фармакологической модуляции [Текст] / Е. В. Пожилова, В. Е. Новиков, О. С. Левченкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 14, № 3. - С. 13-19.

31. Потапова, С. А. Сравнительная характеристика кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов [Тест] / С. А. Потапова, Е. В. Гончарова, Н. А. Петунина // Лечебное дело. - 2016. - № 2. - С. 76-88.

32. Прогнозирование сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом. Роль CD40-лиганда [Тест] / О. Л. Барбараш, А. В. Осокина, В. Н. Каретникова [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2010. - № 2. - С. 11-16.

33. Система инкретинов при сахарном диабете 2 типа: сердечно -сосудистые эффекты [Тест] / О.Ю. Сухарева, И.А. Шмушкович, Е.А. Шестакова [и др.] // Проблемы эндокренологии. - 2012. - № 6. - С. 33-42.

34. Спасов, А. А. Потенциал фармакологической модуляции уровня и активности инкретинов при сахарном диабете типа 2 [Тест] / А. А. Спасов, Н. И. Чепляева // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, № 4. - С. 488-496.

35. Стародубцева, М. Н. Двойственная роль пероксинитрита в организме [Текст] / М. Н. Стародубцева // Проблемы здоровья и экологии. - 2004. - № 1. - С. 35-41.

36. Терехова, А. Л. Кардиоваскулярная безопасность в терапии сахарного диабета 2-го типа: фокус на алоглиптин [Тест] / А. Л. Терехова, Н. А. Петунина // Медицинский Совет. - 2016. - № 3. - С. 38-46.

37. Трунина, Е.Н. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в лечении сахарного диабета 2 типа. Возможности кардиопротекции [Тест] / Е. Н. Трунина, Н. А. Петунина, С. А. Чорбинская // Сахарный диабет. - 2011. - № 2. - С. 59-64.

38. Тарасова А.П. Инкретиновые пептиды: новые мишени в коррекции ишемически-реперфузионных повреждений миокарда [Тест] / А.П. Тарасова, М.В. Покровский, Л.М. Даниленко // Курский научно-практический вестник. - 2020. -№ 1 - С. 29-36.

39. Шарафеев, А. З. Реперфузионные повреждения при остром инфаркте миокарда [Текст] / А. З. Шарафеев, В. А. Баязитова // Дневник казанской медицинской школы. - 2016. - № 4 (14). - С. 49-53.

40. Шестакова, Е. А. Инкретиновая и «антиинкретиновая» системы в патогенезе сахарного диабета 2 типа: факты и гипотезы [Тест] / Е. А. Шестакова // Сахарный диабет. - 2011. - Т. 14, № 3. - С. 26-29.

41. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия [Тест] / М. В. Шестакова // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. - Москва, 2005. - С. 415-433.

42. Эффективность аналогов глюкагоноподобного пептида 1 экзенатида для достижения метаболического контроля и коррекции массы тела у пациентов с сахарным диабетом типа 2 [Тест] / Т. В. Саприна, Т. К. Гудкова, В. А. Столярова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10, № 6. - С. 114-119.

43. Ярек-Мартынова, И. Р. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом [Тест] / И. Р. Ярек-Мартынова, М. В. Шестакова // СаМюСоматика. - 2010. - № 1. - С. 46-50.

44. Absolute gene expression patterns of thioredoxin and glutaredoxin redox systems in mouse [Text] / J. Jurado, M.-J. Prieto-Alamo, J. Madrid-Risquez [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 46. - P. 45546-45554.

45. Across-species transfer of protection by remote ischemic preconditioning with species-specific myocardial signal transduction by reperfusion injury salvage kinase and survival activating factor enhancement pathways [Text] / A. Skyschally, S. Gent, G. Amanakis [et al.] // Circ. Res. - 2015. - Vol. 117, № 3. - P. 279-288.

46. Acute hyperglycaemia enhances oxidative stress and aggravates myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of thioredoxin-interacting protein [Text] / H. Su, L. Ji, W. Xing [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2013. - Vol. 17, № 1. - P. 181-191.

47. Acute hyperglycemia enhances oxidative stress and exacerbates myocardial infarction by activating nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase during reperfusion [Text] / Z. Yang, V. E. Laubach, B. A. French [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 137, № 3. - P. 723-729.

48. Anantharaman, R. Hyperglycaemia in acute coronary syndromes: risk-marker or therapeutic target? [Text] / R. Anantharaman, M. Heatley, C. F. Weston [et al.] // Heart. - 2009. - Vol. 95, № 9. - P. 697-703.

49. Anthracycline-induced cardiotoxicity [Text] / R. Hrdina, V. Gersl, I. Klimtova [et al.] // Acta Medica (Hradec Kralove). - 2000. - Vol. 43, № 3. - P. 75-82.

50. Apolipoprotein a-I is a potential mediator of remote ischemic preconditioning [Electronic resource] / P. Hibert, D. Prunier-Mirebeau, O. Beseme [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - Art. e77211. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0077211.

51. Arrington, D. D. Calpain 10: a mitochondrial calpain and its role in calcium-induced mitochondrial dysfunction [Text] / D. D. Arrington, T. R. Van Vleet, R. G. Schnellmann // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 6. - P. C1159-C1171.

52. Athauda, D. The glucagon-like peptide 1 (GLP) receptor as a therapeutic target in Parkinson's disease: mechanisms of action [Text] / D. Athauda, T. Foltynie // Drug Discov. Today. - 2016. - Vol. 21, № 5. - P. 802-818.

53. Barragán, J. M. Changes in arterial blood pressure and heart rate induced by glucagon-like peptide-1-(7-36) amide in rats [Text] / J. M. Barragán, R. E. Rodríguez, E. Blázquez // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 266, № 3, pt. 1. - P. E459-E466.

54. Bers, D. M. When is cAMP not cAMP? Effects of compartmentalization [Text] / D. M. Bers, M. T. Ziolo // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 5. - P. 373-375.

55. Bid is cleaved by calpain to an active fragment in vitro and during myocardial ischemia/reperfusion [Text] / M. Chen, H. He, S. Zhan [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2001. - Vol. 276, № 33. - P. 30724-30728.

56. Bjerknes, M. Modulation of specific intestinal epithelial progenitors by enteric neurons [Text] / M. Bjerknes, H. Cheng // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. -Vol. 98, № 22. - P. 12497-12502.

57. Boden, G. Pathogenesis of Type 2 Diabetes and Insulin Resistance [Text] / G. Boden // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - Vol. 30, № 4. - P. 801-815.

58. Brandli, A. Remote limb ischemic preconditioning: a neuroprotective technique in rodents [Electronic resource] / A. Brandli // J. Vis. Exp. - 2015. - Vol. 100.

- Art. e52213. - Mode of access: http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4545170.

59. Bryant, C. Molecular mechanisms involved in inflammasome activation [Text] / C. Bryant, K. A. Fitzgerald // Trends Cell. Biol. - 2009. - Vol. 19, № 9. - P. 455464.

60. Buteau, J. GLP-1 receptor signaling: effects on pancreatic beta-cell proliferation and survival [Text] / J. Buteau // Diabetes Metab. - 2008. - Vol. 34, suppl. 2. - P. S73-S77.

61. cAMP Dose-dependently prevents palmitate-induced apoptosis by both protein kinase A- and cAMP-guanine nucleotide exchange factor-dependent pathways in beta-cells [Text] / G. Kwon, K. L. Pappan, C. A. Marshall [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 10. - P. 8938-8945.

62. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor [Text] / R. Gros, X. You, L. L. Baggio [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, № 6. - P. 2242-2252.

63. Cardioprotection evoked by remote ischaemic preconditioning is critically dependent on the activity of vagal pre-ganglionic neurones [Text] / S. Mastitskaya, N. Marina, A. Gourine [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 95, № 4. - P. 487-494.

64. Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-centre randomised, double-blind, controlled trial [Text] / M. Thielmann, E. Kottenberg, P. Kleinbongard [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382, № 9892. - P. 597-604.

65. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways [Text] / K. Ban, M. H. Noyan-Ashraf, J. Hoefer [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 18. - P. 2340-2350.

66. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways [Text] / K. Ban, M. H. Noyan-Ashraf, J. Hoefer [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 18. - P. 2340-2350.

67. Cardioprotective effects of exenatide in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: results of exenatide myocardial protection in revascularization study [Text] / J. S. Woo, W. Kim, S. J. Ha [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33, № 9. - P. 22522260.

68. Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation [Text] / Y. Ichikawa, M. Ghanefar, M. Bayeva [et al.] // J. Clin. Invest. -2014. - Vol. 124, № 2. - P. 617-630.

69. Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation [Text] / Y. Ichikawa, M. Ghanefar, M. Bayeva [et al.] // J. Clin. Invest. -2014. - Vol. 124, № 2. - P. 617-630.

70. Cell signalling of glucagon-like peptide-1 action in rat skeletal muscle [Text] / A Acitores, N González, V Sancho [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003.

- Vol. 284, № 2. - P. H549-H558.

71. Cell signalling of the GLP-1 action in rat liver [Text] / A. Redondo, M. V. Trigo, A. Acitores [et al.] // J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 180, № 3. - P. 389-398.

72. cGMP/PKG pathway mediates myocardial postconditioning protection in rat hearts by delaying normalization of intracellular acidosis during reperfusion [Text] / J. Inserte, I. Barba, M. Poncelas-Nozal [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 50, № 5. - P. 903-909.

73. Changes in mitochondrial redox state, membrane potential and calcium precede mitochondrial dysfunction in doxorubicin-induced cell death [Text] / A. V. Kuznetsov, R. Margreiter, A. Amberger [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1813, № 6. - P. 1144-1152.

74. Circulating nitrite contributes to cardioprotection by remote ischemic preconditioning [Text] / T. Rassaf, M. Totzeck, U. B. Hendgen-Cotta [et al.] // Circ. Res.

- 2014. - Vol. 114, № 10. - P. 1601-1610.

75. Cloning and expression of a human glucagon receptor [Text] / D. J. MacNeil, J. L. Occi, P. J. Hey [et al.] / Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 198, № 1.

- P. 328-334.

76. Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor. Demonstration that exendin-4 is an agonist and exendin-(9-39) an antagonist of the receptor [Text] / B. Thorens, A. Porret, L. Bühler [et al.] // Diabetes. - 1993. - Vol. 42, № 11. - P. 1678-1682.

77. Co-dependence of the neural and humoral pathways in the mechanism of remote ischemic conditioning [Text] / J. M. Pickard, S. M. Davidson, D. J. Hausenloy [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2016. - Vol. 111, № 4. - P. 50.

78. Combined local ischemic postconditioning and remote perconditioning recapitulate cardioprotective effects of local ischemic preconditioning [Text] / P. Xin, W. Zhu, J. Li [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 298, № 6. - P. H1819- H1831.

79. Control of ventricular excitability by neurons of the dorsal motor nucleus of the vagus nerve [Text] / A. Machhada, R. Ang, G. L. Ackland [et al.] // Heart Rhythm. -2015. - Vol. 12, № 11. - P. 2285-2293.

80. Cotran, R. S. Robbins pathologic basis of disease [Text] / R. S. Cotran, S. L. Robbins, V. Kumar ; managing ed. F. J. Schoen. - 5th ed. - Philadelphia : Saunders, 1994. - 1400 p. : ill.

81. Cyclic GMP and protein kinase-G in myocardial ischaemia-reperfusion: opportunities and obstacles for survival signaling [Text] / D. S. Burley, P. Ferdinandy, G. F. Baxter // Br. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 152, № 6. - P. 855-869.

82. Deacon, C. F. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo [Text] / C. F. Deacon, A. H. Johnsen, J. J. Holst // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. - Vol. 80, № 3. - P. 952-957.

83. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor sitagliptin reduces local inflammation in adipose tissue and in pancreatic islets of obese mice [Text] / A. D. Dobrian, Q. Ma, J. W. Lindsay [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 300, № 2. - P. E410-E421.

84. Double incretin receptor knockout (DIRKO) mice reveal an essential role for the enteroinsular axis in transducing the gluoregulatory actions of DPPIV inhibitors [Text] / T. Hansotia, L. L. Baggio, D. Delmeire [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, № 5. - P. 1326-1335.

85. Dunn, T.A. Calcium-dependent increases in protein kinase-A activity in mouse retinal ganglion cells are mediated by multiple adenylate cyclases [Text] / T. A. Dunn, D. R. Storm, M. B Feller [et al.] // PLos. ONE- 2009. - Vol. 4, № 11. - P. e7877.

86. Doxorubicin (adriamycin): a critical review of free radical-dependent mechanisms of cytotoxicity [Text] / H. G. Keizer, H. M. Pinedo, G. J. Schuurhuis [et al.] // Pharmacol. Ther. - 1990. - Vol. 47, № 2. - P. 219-231.

87. Doxorubicin paradoxically protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin [Text] / G. Corna, P. Santambrogio, G. Minotti [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 14. - P. 13738-13745.

88. DPP-4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits TLR4-mediated ERK activation and ERK-dependent MMP-1 expression by U937 histiocytes [Text] / N. N. Ta, Y. Li, C. A. Schuyler [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 213, № 2. - P. 429-435.

89. Dringen, R. Metabolism and functions of glutathione in brain [Text] / R. Dringen // Prog. Neurobiol. - 2000. - Vol. 62, № 6. - P. 649-671.

90. Drucker, D. J. Glucagon-like peptides: Regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis [Text] / D. J. Drucker // Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. № 2. - P. 161-171.

91. Drucker, D. J. Deciphering metabolic messages from the gut drives therapeutic innovation: the 2014 Banting Lecture [Text] / D. J. Drucker // Diabetes. -2015. - Vol. 64, № 2. - P. 317-326.

92. Drucker, D. J. Development of glucagon-like peptide-1-based pharmaceuticals as therapeutic agents for the treatment of diabetes [Text] / D. J. Drucker // Curr. Pharm. Des. - 2001. - Vol. 7, № 14. - P. 1399-1412.

93. Drucker, D. J. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1 [Text] / D. J. Drucker // Cell Metab. - 2016. - Vol. 24, № 1. - P. 15-30.

94. Drucker, D. J. The role of gut hormones in glucose homeostasis [Text] / D. J. Drucker // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 1. - P. 24-32.

95. Dual activation of STAT-3 and Akt is required during the trigger phase of ischaemic preconditioning [Text] / N. Suleman, S. Somers, R. Smith [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 79, № 1. - P. 127-133.

96. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers [Text] / M. A. Nauck, M. M. Heimesaat, K. Behle [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, № 3. - P. 1239-1246.

97. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion [Text] / L. A. Nikolaidis, S. Mankad, G. G. Sokos [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 8. - P. 962-965.

98. EGLN1 inhibition and rerouting of a-ketoglutarate suffice for remote ischemic protection [Text] / B. A. Olenchock, J. Moslehi, A. H. Baik [et al.] // Cell. -2016. - Vol. 164, № 5. - P. 884-895.

99. Enteroendocrine localization of GLP-2 receptor expression [Text] / B. Yusta, L. Huang, D. Munroe [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, № 3. - P. 744-755.

100. Exenatide exerts a PKA-dependent positive inotropic effect in human atrial myocardium: GLP-1R mediated effects in human myocardium [Text] / M. Wallner, E. Kolesnik, K. Ablasser [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2015. - Vol. 89, pt. B. - P. 365375.

101. Exenatide reduces final infarct size in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction and short-duration of ischemia [Text] / J. L0nborg, H. Kelbœk, N. Vejlstrup [et al.] // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 288-295.

102. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction [Text] / J. L0nborg, N. Vejlstrup, H. Kelbaek [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 12. - P. 1491-1499.

103. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction [Text] / J. Lonborg, N. Vejlstrup, H. Kelbaek [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 12. - P. 1491-1499.

104. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting beta-

cells [Text] / R. Goke, H. C. Fehmann, T. Linn [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 26. - P. 19650-19655.

105. Exercise, antioxidants, and HSP72: protection against myocardial ischemia/reperfusion [Text] / K. L. Hamilton, J. L. Staib, T. Phillips [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2003. - Vol. 34, № 7. - P. 800-809.

106. Fogli, S. The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and prospects for pharmacologic prevention of cardiac damage [Text] / S. Fogli, P. Nieri, M. C. Breschi // Faseb J. - 2004. - Vol. 18, № 6. - P. 664-675.

107. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease [Text] / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2007. - Vol. 39, № 1. - P. 44-84.

108. GLP-1 inhibition of pancreatic islet cell apoptosis [Text] / I. A. Urusova, L. Farilla, H. Hui [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 15, № 1. - P. 27-33.

109. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice [Text] / M. H. Noyan-Ashraf, M. A. Momen, K. Ban [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, № 4. - P. 975-983.

110. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose metabolism in human myocytes. [Text] / M. Luque, N. Gonzalez, L. Marquez [et al.] // J/ Endocrinol - 2002. -Vol.173— P. 465-473.

111. Glucagon-like peptide (GLP)-1(9-36)amide-mediated cytoprotection is blocked by exendin (9-39) yet does not require the known GLP-1 Vol. receptor [Text] / K. Ban, K. H. Kim, C. K. Cho [et al.] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, № 4. - P. 1520-1531.

112. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury [Text] / A. K. Bose, M. M. Mocanu, R. D. Carr [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 1. - P. 146-151.

113. Glucagon-like peptide 1 stimulates lipolysis in clonal pancreatic [beta]-cells (HIT) [Text] / G. C. Yaney, V. N. Civelek, A. M. Richard [et al.] // Diabetes. - 2001. -Vol. 50, № 1. - P. 56-62.

114. Glucagon-like peptide 1 undergoes differential tissue-specific metabolism in the anesthetized pig [Text] / C. F. Deacon, L. Pridal, L. Klarskov [et al.] // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 271, № 3, pt. 1. - P. E458-E464.

115. Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide prevents the accumulation of pyruvate and lactate in the ischemic and non-ischemic porcine myocardium [Text] / M. Kavianipour, M. R. Ehlers, K. Malmberg [et al.] // Peptides. - 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 569-578.

116. Glucagon-like peptide-1 (7-37) augments insulin-mediated glucose uptake in elderly patients with diabetes [Text] / G. S. Meneilly, C. H. Mcintosh, R. A. Pederson [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol. 56, № 11. - P. M681-M685.

117. Glucagon-like peptide-1 and the exenatide analogue AC3174 improve cardiac function, cardiac remodeling, and survival in rats with chronic heart failure [Text] / Q. Liu, C. Anderson, A. Broyde [et al.] // Cardiovasc. diabetol. - 2010. - Vol. 9. - P. 79.

118. Glucagon-like peptide-1 binding to rat skeletal muscle. [Text] / E. Delgado, M.A. Luque, A. Alcántara [et al.] // Peptides. - 2010. -Vol. 16, № 2. - P. 225-229.

119. Glucagon-like peptide-1 increases cAMP but fails to augment contraction in adult rat cardiac myocytes [Text] / M. G. Vila Petroff, J. M. Egan, X. Wang [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 5. - P. 445-452.

120. Glucagon-like peptide-1 inhibits apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5'-adenosine monophosphate-dependent protein kinase A- and a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway [Text] / H. Hui, A. Nourparvar, X. Zhao [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, № 4. - P. 1444-1455.

121. Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines [Text] / L. A. Nikolaidis, A. Doverspike, T. Hentosz [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 312, № 1. - P. 303-308.

122. Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines [Text] / L. A. Nikolaidis, A. Doverspike T. Hentosz, [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 312, № 1. - P. 303-308.

123. Glucagon-like peptide-1 prevented abdominal aortic aneurysm development in rats [Text] / J. Yu, K. Morimoto, W. Bao [et al.] // Surg Today. - 2016. - Vol. 46, № 9. - P. 1099-107.

124. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatidylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells [Text] / J. Buteau, R. Roduit, S. Susini [et al.] // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42, № 7. - P. 856-864.

125. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway [Text] / N. A. Gupta, J. Mells, R. M. Dunham [et al.] // Hepatology. -2010. - Vol. 51, № 5. - P. 1584-1592.

126. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis [Text] / Y. Li, T. Hansotia, B. Yusta [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 1. -P. 471-478.

127. Glucagon-like peptide-1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons [Text] / H. Yamamoto, C. E. Lee, J. N. Marcus [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, № 1. - P. 43-52.

128. Halestrap, A. P. Calcium, mitochondria and reperfusion injury: a pore way to die [Text] / A. P. Halestrap // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34, pt. 2. - P. 232237.

129. Halestrap, A. P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion--a target for cardioprotection [Text] / A. P. Halestrap, S. J. Clarke, S. A. Javadov // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, 3. - P. 372-385.

130. Halliwell, B. Free radicals in biology and medicine [Text] / B. Halliwell, J. M. C. Gutteridge. - Oxford : Oxford University Press, 1999. - 936 p.

131. Hausenloy, D. J. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway [Text] / D. J. Hausenloy, D. M. Yellon // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, № 3. - P. 448-460.

132. Hausenloy, D. J. Reperfusion injury salvage kinase and survivor activating factor enhancement prosurvival signaling pathways in ischemic postconditioning: two sides of the same coin [Text] / D. J. Hausenloy, S. Lecour, D. M. Yellon // Antioxid. Redox. Signal. - 2011. - Vol. 14, № 5. - P. 893-907.

133. Heme oxygenase-1 (HO-1) inhibits postmyocardial infarct remodeling and restores ventricular function [Text] / X. Liu, A. S. Pachori, C. A. Ward [et al.] // FASEB J. - 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 207-216.

134. Heme oxygenase-1 regulates mitochondrial quality control in the heart [Electronic resource] / T. D. Hull, R. Boddu, L. Guo [et al.] // JCI Insight. - 2016. - № 1, № 2. - Art. e85817. - Mode of access: http://www.uab.edu/medicine/dom/images/files/Agarwal_HO-1.pdf.

135. Heusch, G. ERICCA and RIPHeart: two nails in the coffin for cardioprotection by remote ischemic conditioning? Probably not! [Text] / G. Heusch, B. J. Gersh // Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37, № 2. - P. 200-202.

136. Heusch, G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning [Text] / G. Heusch // Circ. Res. - 2015. -Vol. 116, № 4. - P. 674-699.

137. Holst, J. J. The physiology of glucagon-like peptide 1 [Text] / J. J. Holst // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, № 4. - P. 1409-1439.

138. Houslay, M. D. PDE4 cAMP phosphodiesterases: modular enzymes that orchestrate signalling cross-talk, desensitization and compartmentalization [Text] / M. D. Houslay, D. R. Adams // Biochem. J. - 2003. - Vol. 370, pt. 1. - P. 1-18.

139. Husain, K. Oxidative injury due to chronic nitric oxide synthase inhibition in rat: effect of regular exercise on the heart [Text] / K. Husain, S. R. Hazelrigg // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1587, № 1. - P. 75-82.

140. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer disease [Text] / J. A. Luchsinger, M. X. Tang, S. Shea [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 63, № 7. - P. 1187-1192.

141. Hypoxic reperfusion of the ischemic heart and oxygen radical generation [Text] / M. G. Angelos, V. K. Kutala, C. A. Torres [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 1. - P. H341-H347.

142. Identifying the source of a humoral factorKKK of remote (pre) conditioning cardioprotection [Electronic resource] / S. Mastitskaya, M. Basalay, P. S. Hosford [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. - Art. e0150108. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0150108.

143. Ignarro, L. J. Nutrition, physical activity, and cardiovascular disease: an update [Text] / L. J. Ignarro, M. L. Balestrieri, C. Napoli // Cardiovasc. Res. - 2007. -Vol. 73, № 2. - P. 326-340.

144. Immunogold labeling study of the distribution of GLUT-1 and GLUT-4 in cardiac tissue following stimulation by insulin or ischemia [Text] / K. A. Davey, P. B. Garlick, A. Warley [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 4. - P. H2009-H2019.

145. Improved long-term clinical outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing remote ischaemic conditioning as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention [Text] / A. D. Sloth, M. R. Schmidt, K. Munk [et al.] // Eur. Heart. J. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 168-175.

146. In vivo and in vitro assessment of the role of glutathione antioxidant system in anthracycline-induced cardiotoxicity [Text] / A. Vavrova, O. Popelova, M. Sterba [et al.] // Arch. Toxicol. - 2011. - Vol. 85, № 5. - P. 525-535.

147. Inactivation of the cardiomyocyte glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) unmasks cardiomyocyte-independent GLP-1R-mediated cardioprotection [Text] / J. R. Ussher, L. L. Baggio, J. E. Campbell [et al.] // Mol. Metab. - 2014. - Vol. 3, № 5. -P. 507-517.

148. Inhibited mitochondrial respiration by amobarbital during cardiac ischaemia improves redox state and reduces matrix Ca2+ overload and ROS release [Text] / M. Aldakkak, D. F. Stowe, Q. Chen [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 77, № 2. - P. 406-415.

149. Inhibition of apoptosis in normal and transformed intestinal epithelial cells by cAMP through induction of inhibitor of apoptosis protein (IAP)-2 [Text] / H. Nishihara, S. Kizaka-Kondoh, P. A. Insel [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. -Vol. 100, № 15. - P. 8921-8926.

150. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4 [Text] / M. Arakawa, T. Mita, K. Azuma [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59, № 4. - P. 10301037.

151. Inhibition of the mitochondrial calcium uniporter by the oxo-bridged dinuclear ruthenium amine complex (Ru360) prevents from irreversible injury in postischemic rat heart [Text] / G. de Jesus Garcia-Rivas, A. Guerrero-Hernandez, G. Guerrero-Serna [et al.] // FEBS J. - 2005. - Vol. 272, № 13. - P. 3477-3488.

152. Insulin administered at reoxygenation exerts a cardioprotective effect in myocytes by a possible anti-apoptotic mechanism [Text] / A. K. Jonassen, B. K. Brar, O. D. Mj0s [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 5. - P. 757-764.

153. Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning [Text] / P. Ferdinandy, D. J. Hausenloy, G. Heusch [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2014. - Vol. 66, № 4. - P. 1142-1174.

154. Interactions of exendin-(9-39) with the effects of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide and of exendin-4 on arterial blood pressure and heart rate in rats [Text] / J. M. Barragán, R. E. Rodríguez, J. Eng [et al.] // Regul. Pept. - 1996. - Vol. 67, № 1. -P. 63-68.

155. Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibition and angiotensin-converting enzyme inhibition in humans [Text] / A. Marney, S. Kunchakarra, L. Byrne [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 56, № 4. - P. 728-733.

156. Intermittent activation of bradykinin B2 receptors and mitochondrial KATP channels trigger cardiac postconditioning through redox signaling [Text] / C. Penna, D. Mancardi, R. Rastaldo [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75, № 1. - P. 168-177.

157. International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagon receptor family [Text] / K. E. Mayo, L. J. Miller, D. Bataille [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2003. - Vol. 55, № 1. - P. 167-194.

158. Ischaemic postconditioning protects against reperfusion injury via the SAFE pathway [Text] / L. Lacerda, S. Somers, L. H. Opie [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2009. -Vol. 84, № 2. - P. 201-208.

159. Ischemic preconditioning activates phosphatidylinositol-3-kinase upstream of protein kinase C [Text] / H. Tong, W. Chen, C. Steenbergen [et al.] // Circ. Res. - 2000.

- Vol. 87, № 4. - P. 309-315.

160. Ischemic preconditioning activates phosphatidylinositol-3-kinase upstream of protein kinase C [Text] / H. Tong, W. Chen, C. Steenbergen [et al.] // Circ. Res. - 2000.

- Vol. 87, № 4. - P. 309-315.

161. Ischemic preconditioning may be transferable via whole blood transfusion: preliminary evidence [Text] / E. W. Dickson, C. P. Reinhardt, F. P. Renzi [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 1999. - Vol. 8, № 2. - P. 123-129.

162. Kuo, I. Y. [Text] Signaling in muscle contraction / I/ Y. Kuo, Barbara E. Ehrlich // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. a006023.

163. Kupffer cell activation and endothelial cell damage after storage of rat livers: effects of reperfusion [Text] / J. C. Caldwell-Kenkel, R. T. Currin, Y. Tanaka [et al.] // Hepatology. - 1991. - Vol. 13, № 1. - P. 83-95.

164. Kupffer cells generate superoxide anions and modulate reperfusion injury in rat livers after cold preservation [Text] / H. Shibuya, N. Ohkohchi, K. Seya [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 25, № 2. - P. 356-360.

165. Larhammar, D. Structural diversity of receptors for neuropeptide Y, peptide YY and pancreatic polypeptide [Text] / D. Larhammar / Regul. Pept. - 1996. - Vol. 65, № 3. - P. 165-174.

166. Liraglutide enhances glucose transporter 4 translocation via regulation of AMP-activated protein kinase signaling pathways in mouse skeletal muscle cells [Text] / L. Zhu, N. Chang-Lin, Y. Zhi // Mutat. Res. - 2009. - Vol. 674, № 1-2. - P. 137-147.

167. Liraglutide and cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes [Text] / S. P. Marso, G. H. Daniels, K. Brown-Frandsen [et al.] // Metabolism.- 2014. - Vol. 63, № 8.

- P. 1022-1030.

168. Malmberg, K. Insulin treatment post myocardial infarction: the DIGAMI study [Text] / K. Malmberg, A. Norhammar, L. Ryden // Adv. Exp. Med. Biol. - 2001. -Vol. 498. - P. 279-284.

169. Martinon, F. Signaling by ROS drives inflammasome activation [Text] / F. Martinon // Eur. J. Immunol. - 2010. - Vol. 40, № 3. - P. 616-619.

170. MicroRNA-144 is a circulating effector of remote ischemic preconditioning [Text] / J. Li, S. Rohailla, N. Gelber [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2014. - Vol. 109, № 5. - P. 423.

171. Mitochondrial STAT3 activation and cardioprotection by ischemic postconditioning in pigs with regional myocardial ischemia/reperfusion [Text] / G. Heusch, J. Musiolik, N. Gedik [et al.] // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109, № 11. - P. 13021308.

172. Mocanu, M. M. PI3 kinase and not p42/p44 appears to be implicated in the protection conferred by ischemic preconditioning [Text] / M. M. Mocanu, R. M. Bell, D. M. Yellon // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002. - Vol. 34, № 6. - P. 661-668.

173. Modifications in rat plasma proteome after remote ischemic preconditioning (RIPC) stimulus: identification by a SELDI-TOF-MS approach [Electronic resource] / P. Hibert, D. Prunier-Mirebeau, O. Beseme [et al.]. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 1. -Art. e85669. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0085669.

174. Myocardial preconditioning and remote renal preconditioning—identifying a protective factor using proteomic methods? [Text] / S. C. Lang, A. Elsässer, C. Scheler [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101, № 2. - P. 149-158.

175. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue [Text] / B. C. Gho, R. G. Schoemaker, M. A. van den Doel [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 9. - P. 2193-2200.

176. Myocardial protection by insulin at reperfusion requires early administration and is mediated via Akt and p70s6 kinase cell-survival signaling [Text] / A. K. Jonassen, M. N. Sack, O. D. Mj0s [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 12. - P. 1191-1198.

177. Myocardial protection by insulin is dependent on phosphatidylinositol 3-kinase but not protein kinase C or KATP channels in the isolated rabbit heart [Text] / C. P. Baines, L. Wang, M. V. Cohen [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 1999. - Vol. 94, № 3. - P. 188-198.

178. Neural contribution to the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on arterial blood pressure in rats [Text] / J. M. Barragán, J. Eng, R. Rodríguez [et al.] // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, № 5, pt. 1. - P. E784-E791.

179. Neural contribution to the effect of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide on arterial blood pressure in rats [Text] / J. M. Barragan, J. Eng, R. Rodríguez [et al.] // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, № 5, pt. 1. - P. E784-E791.

180. Neuropeptide Y knockout mice reveal a central role of NPY in the coordination of bone mass to body weight [Electronic resource] / P. A. Baldock, N. J. Lee, F. Driessler [et al.] // PLoS One. - Vol. 4, № 12. - Art. e8415. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008415.

181. Neuroprotective effects of quercetin in a mouse model of brain ischemic/reperfusion injury via anti-apoptotic mechanisms based on the Akt pathway [Text] / X. Lei, H. Chao, Z. Zhang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 12, № 3. - P. 3688-3696.

182. Nitrative inactivation of thioredoxin-1 increases vulnerability of diabetic hearts to ischemia/reperfusion injury [Text] / T. Yin, R. Hou, S. Liu [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2010. - Vol. 49, № 3. - P. 354-361.

183. Novel fusion of GLP-1 with a domain antibody to serum albumin prolongs protection against myocardial ischemia/reperfusion injury in the rat [Text] / W. Bao, L. J. Holt, R. D. Prince [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. - Vol. 12. - P. 148.

184. One-year treatment with exenatide vs. insulin glargine: effects on postprandial glycemia, lipid profiles, and oxidative stress [Text] / M. C. Bunck, A. Cornér, B. Eliasson [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 212, № 1. - P. 223-229.

185. Origins of the vagal drive controlling left ventricular contractility [Text] / A. Machhada, N. Marina, A. Korsak [et al.] // J. Physiol. - 2016. - Vol. 594, № 14. - P. 4017-4030.

186. Peroxiredoxin III, a mitochondrion-specific peroxidase, regulates apoptotic signaling by mitochondria [Text] / T. S. Chang, C. S. Cho, S. Park [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2004. - Vol. 279, № 40. - P. 41975-41984.

187. Perspectives on cardiovascular effects of incretin-based drugs: From bedside to bench, return trip [Text] / M. Luconi, G. Cantini, A. Ceriello [et al.] // Int. J. Cardiol.

- 2017. - Vol. 241. - P. 302-310.

188. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy [Text] / C. Vives-Bauza, C. Zhou, Y. Huang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010.

- Vol. 107, № 1. - P. 378-383.

189. Pleiotropic effects of incretins [Text] / V. Gupta // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 16, suppl. 1. - S47-S56.

190. Potent mitochondria-targeted peptides reduce myocardial infarction in rats [Text] / J. Cho, K. Won, D. Wu [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2007. - Vol. 18, № 3. - P. 215-220.

191. Prechtl, J. C. Organization and distribution of the rat subdiaphragmatic vagus and associated paraganglia [Text] / J. C. Prechtl, T. L. Powley // J. Comp. Neurol.

- 1985. - Vol. 235, № 2. - P. 182-195.

192. Preconditioning with L-alanyl-glutamine reduces hepatic ischemia-reperfusion injury in rats [Text] / R. Araújo Júnior, R. Silva Júnior, M. Vasconcelos [et al.] // Acta Cir. Bras. - 2011. - Vol. 26, suppl. 1. - P. 8-13.

193. Preservation of active incretin hormones by inhibition of dipeptidyl peptidase IV suppresses meal -induced incretin secretion in dogs [Text] / C. F. Deacon, S. Wamberg, P. Bje [et al.] // J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 172, № 2. - P. 355-362.

194. Prototypic G protein-coupled receptor for the intestinotrophic factor glucagon-like peptide 2 [Text] / D. G. Munroe, A. K. Gupta, F. Kooshesh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96, № 4. - P. 1569-1573.

195. Quantitative histological assessment of hepatic ischemia-reperfusion injuries following ischemic pre and post-conditioning in the rat liver [Text] / A. Knudsen, A. Kannerup, H. Grenb^k [et al.] // J. Surg. Res. - 2013. - Vol. 180, № 1. - P. e11-e20.

196. Ravassa, S. GLP-1 and cardioprotection: from bench to bedside [Text] / S. Ravassa, A. Zudaire, J. Diez // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 94, № 2. - P. 316-323.

197. Ray, P. D. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling [Text] / P. D. Ray, B.-W. Huang, Y. Tsuji // Cell Signal. - 2012. -Vol. 24, № 5. - P. 981-990.

198. Read, P. A. Cardioprotection against ischaemia induced by dobutamine stress using glucagon-like peptide-1 in patients with coronary artery disease [Text] / P. A. Read, F. Z. Khan, D. P. Dutka // Heart. - 2012. - Vol. 98, № 5. - P. 408-413.

199. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy [Text] / L. A. Nikolaidis, D. Elahi, T. Hentosz [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 110, № 8. - P. 955-961.

200. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy [Text] / L. A. Nikolaidis, D. Elahi, T. Hentosz [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 110, № 8. - P. 955-961.

201. Reduction in IL-33 expression exaggerates ischaemia/reperfusion-induced myocardial injury in mice with diabetes mellitus [Text] / T. Rui, J. Zhang, X. Xu [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 94, № 2. - P. 370-378.

202. Reduction of infarct size by gentle reperfusion without activation of reperfusion injury salvage kinases in pigs [Text] / J. Musiolik, P. van Caster, A. Skyschally [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 85, № 1. - P. 110-117.

203. Regulation of appetite to treat obesity [Text] / G. W. Kim, J. E. Lin, M. A. Valentino // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 4, № 2. - P. 243-259.

204. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial [Text] / H. E. B0tker, R. Kharbanda, M. R. Schmidt [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375, № 9716. - P. 727-734.

205. Remote ischaemic pre- and delayed postconditioning - similar degree of cardioprotection but distinct mechanisms [Text] / M. Basalay, V. Barsukevich, S. Mastitskaya [et al.] // Exp. Physiol. - 2012. - Vol. 97, № 8. - P. 908-917.

206. Remote ischaemic preconditioning involves signalling through the SDF-1a/CXCR4 signalling axis [Text] / S. M. Davidson, P. Selvaraj, D. He [et al.] // Basic. Res. Cardiol. - 2013. - Vol. 108, № 5. - P. 377.

207. Remote ischemic conditioning [Text] / G. Heusch, H. E. B0tker, K. Przyklenk [et al.] // J. Am. Col. Cardiol. - 2015. - Vol. 65, № 2. - P. 177-195.

208. Remote ischemic conditioning reduces myocardial infarct size and edema in patients with ST-segment elevation myocardial infarction [Text] / S. K. White, G. M. Frohlich, D. M. Sado [et al.] // JACC Cardiovasc. Interv. - 2015. - Vol. 8, № 1, pt. B. -P. 178-188.

209. Remote ischemic preconditioning (RIPC) modifies plasma proteome in humans [Electronic resource] / M. Hepponstall, V. Ignjatovic, S. Binos [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. - Art. e48284. - Mode of access: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0048284.

210. Remote ischemic preconditioning confers late protection against myocardial ischemia-reperfusion injury in mice by upregulating interleukin-10 [Text] / Z. P. Cai, N. Parajuli, X. Zheng [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 107, № 4. - P. 277.

211. Remote ischemic preconditioning of the recipient reduces myocardial ischemia-reperfusion injury of the denervated donor heart via a Katp channel-dependent mechanism [Text] / I. E. Konstantinov, J. Li, M. M. Cheung [et al.] // Transplantation. -2005. - Vol. 79. - P. 1691-1695.

212. Remote preconditioning on rat hepatic ischemia-reperfusion injury downregulated bax and cleaved caspase-3 Expression [Text] / M. Park, S. Joo, B. Kim [et al.] // Transplantat. Proc. - 2016. - Vol. 48, № 4. - P. 1247-1250.

213. Remote preconditioning reflex - a neural pathway of cardioprotection during myocardial ischaemia and reperfusion induced by remote ischaemic preconditioning [Text] / A. Gourine, S. Mastitskaya, M. P. Gilbey [et al.] // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol.

31, suppl 1. - P. 319. - (Proceedings ESC congress, Stockholm, Sweden, 28 aug. - 01 sept. 2010).

214. RISK and SAFE signaling pathway interactions in remote limb ischemic perconditioning in combination with local ischemic postconditioning [Text] / S. Tamareille, V. Mateus, N. Ghaboura [et al.] // Basic. Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 106, № 6. - P. 1329-1339.

215. Rocca, A. S. Role of the vagus nerve in mediating proximal nutrient-induced glucagon-like peptide-1 secretion [Text] / A. S. Rocca, P. L. Brubaker // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140, № 4. - P. 1687-1694.

216. Rodent models of hepatic ischemia-reperfusion injury: time and percentage-related pathophysiological mechanisms [Text] / T. Karatzas, A. Neri, M. Baibaki [et al.] // J. Surg. Res. - 2014. - Vol. 191, № 2. - P. 399-412.

217. Role of the parasympathetic nervous system in cardioprotection by remote hindlimb ischaemic preconditioning [Text] / M. Donato, B. Buchholz, M. Rodriguez [et al.] // Exp. Physiol. - 2013. - Vol. 98, № 2. - P. 425-434.

218. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and the glutathione S-transferase Mu, Pi and Theta gene polymorphisms in cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy for breast carcinoma [Text] / D. Vivenza, M. Feola, O. Garrone [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2013. - Vol. 28, № 4. - P. 336-347.

219. Ru360, a specific mitochondrial calcium uptake inhibitor, improves cardiac post-ischaemic functional recovery in rats in vivo [Text] / J. Garcia-Rivas Gde, K. Carvajal, F. Correa [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 149, № 7. - P. 829-837.

220. Serine phosphorylation of death agonist BAD in response to survival factor results in binding to 14-3-3 not BCL-X(L) [Text] / J. Zha, H. Harada, E. Yang [et al.] // Cell. - 1996. - Vol. 87, № 4. - P. 619-628.

221. Short-term exercise training can improve myocardial tolerance to I/R without elevation in heat shock proteins [Text] / K. L. Hamilton, S. K. Powers, T. Sugiura [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 281, № 3. - P. H1346-H1352.

222. Signal transducer and activator of transcription 3 is involved in the cardioprotective signalling pathway activated by insulin therapy at reperfusion [Text] /

B. N. Fuglesteg, N. Suleman, C. Tiron [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 444-453.

223. Signaling and biological effects of glucagon-like peptide 1 on the differentiation of mesenchymal stem cells from human bone marrow [Text] / C. Sanz, P. Vázquez, C. Blázquez [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 298, № 3. - P. E634-E643.

224. STAT5 activation and cardioprotection by remote ischemic preconditioning in humans: short communication [Text] / G. Heusch, J. Musiolik, E. Kottenberg [et al.] // Circ. Res. - 2012. - Vol. 110, № 1. - P. 111-115.

225. Study of dose-dependent effect of 2-ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine succinate on the contractile function of isolated rat heat [Text] / O. G. Kesarev, L. M. Danilenko, M. V. Pokrovskii [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 1. - Р. 3-9.

226. Superoxide generation by Kupffer cells and priming of neutrophils during reperfusion after hepatic ischemia [Text] / H. Jaeschke, A. P. Bautista, Z. Spolarics [et al.] // Free Radic. Res. Commun. - 1991. - Vol. 15, № 5. - P. 277-284.

227. Szijártó, A. Szabad gyökök és a máj ischaemiás-reperfúziós károsodása [Text] / A. Szijártó // Orvosi Hetilap. - 2015. - Vol. 156, № 47. - P. 1904-1907.

228. The autonomic nervous system and cardiac GLP-1 receptors control heart rate in mice [Text] / L. L. Baggio, J. R. Ussher, B.A. McLean // Circulation. - 2004. -Vol. 110, № 8. - P. 894-896.

229. Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-reperfusion injury [Text] / V. J. Adlam, J. C. Harrison, C. M. Porteous [et al.] // Mol. Metab.- 2017. - Vol. 6, № 11. - P. 1339-1349.

230. The role of CNS glucagon-like peptide-1 (7-36) amide receptors in mediating the visceral illness effects of lithium chloride [Text] / R. J. Seeley, K. Blake, P. A. Rushing [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 4. - P. 1616-1621.

231. The short half-life of glucagon-like peptide-1 in plasma does not reflect its long-lasting beneficial effects [Text] / H. Hui, L. Farilla, P. Merkel [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 146, № 6. - P. 863-869.

232. Thorens, B. Expression cloning of the pancreatic cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide 1 [Text] / B. Thorens // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89, № 18. - P. 8641-8645.

233. TNF-a suppression by glutathione preconditioning attenuates hepatic ischemia reperfusion injury in young and aged rats [Text] / A. Suyavaran, C. Ramamurthy, R. Mareeswaran [et al.] // Inflamm. Res. - 2014. - Vol. 64, № 1. - P. 7181.

234. Transient limb ischaemia remotely preconditions through a humoral mechanism acting directly on the myocardium: evidence suggesting cross-species protection [Text] / M. Shimizu, M. Tropak, R. J. Diaz [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2009. - Vol. 117, № 5. - P. 191-200.

235. Truncated glucagon-like peptide-1 interacts with exendin receptors on dispersed acini from guinea pig pancreas. Identification of a mammalian analogue of the reptilian peptide exendin-4 [Text] / J. P. Raufman, L. Singh, G. Singh [et al.] // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267, № 30. - P. 21432-21437.

236. Ussher, J. R. Cardiovascular actions of incretin-based therapies [Text] / J. R. Ussher, D. J. Drucker // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114, № 11. - P. 1788-1803.

237. Vagal nerve stimulation started just prior to reperfusion limits infarct size and no-reflow [Text] / A. Uitterdijk, T. Yetgin, M. te Lintel Hekkert [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2015. - Vol. 110, № 5. - P. 508.

238. Vagal stimulation, through its nicotinic action, limits infarct size and the inflammatory response to myocardial ischemia and reperfusion [Text] / L. Calvillo, E. Vanoli, E. Andreoli [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2011. - Vol. 58, № 5. - P. 500507.

239. Vasorelaxant effect of glucagon-like peptide-(7-36)amide and amylin on the pulmonary circulation of the rat [Text] / H. A. Golpon, A. Puechner, T. Welte [et al.] // Regul. Pept. - 2001. - Vol. 102, № 2-3. - P. 81-86.

240. Wei, Y. / Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide-I: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences [Text] / Y/ Wei, S. Mojsov //FEBS. Leet. - 2007. - Vol. 358, № 3. - P. 219-224.

241. Wu, M. L. A central role of heme oxygenase-1 in cardiovascular protection [Text] / M. L. Wu, Y. C. Ho, S. F. Yet // Antioxid. Redox Signal. - 2011. - Vol. 15, № 7. - P. 1835-1846.

242. Zweier, J.L. Nitric oxide and peroxynitrite in postischemic myocardium [Text] / J. L. Zweier, J. Fertmann, G. Wei // Antioxid. Redox. Signal. - 2001. - Vol. 3, № 1. - P. 11-22.

243. Zweier, J.L. The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury [Text] / J. L. Zweier, M. A. Talukder // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 70, № 2. - P. 181-90.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Патент на изобретение

ШООТЙОеАЯГ ФВДШИРА

Чл

патент

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2643104

СПОСОБ ОЦЕНКИ КАРДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Патентообладатель: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (Я II)

Авторы: Даниленко Людмила Михайловна (Я11), Тимохина

Алена Сергеевна (ЯII), Хивинский Анатолий Вячеславович

(Я11), Покровский Михаил Владимирович (ЯП), Довгань

Антон Павлович (Я11), Колесниченко Павел Дмитриевич

(ЯII), Тарасова Алла Павловна (ЯП)

Заявка № 2017105755 Приоритет изобретения 21 февраля 2017 г. Дата государственной регистрации в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 30 января 2018 г. Срок действия исключительного права на изобретение истекает 21 февраля 2037 г.

Руководитель Федеральной служНы по инте ллектуальной собственности

л—о а

Г. П. Ив.лиев

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Копия сертификата системы менеджмента качества в отношении НИР по доклиническим исследованиям

СИСТЕМА СЕРТИФИКАЦИИ РУССКОГО РЕГИСТРА RUSSIAN REGISTER CERTIFICATION SYSTEM

СЕРТИФИКАТ

Настоящим удостоверяется, что система менеджмента качества

НИИ Фармакологии живых систем Федерального государственного автономного образовательного

учреждения высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")

ул. Победы, 85, Бел| ород, 308015, России была проверена и признана соответствующей требованиям стандарта

ISO 9001:2015

в отношении научно-исследовательских работ (НИР) по доклиническим исследованиям лекарственных средств

Б*

№ 4

Гi II

И fl

со

ГО

№: 18.1904.026 от 28 февраля 2018 г.

Система менеджмента сертифицирована с 2011 года Сертификат действителен до 29 декабря 2020 Г.

• PuiieplriLiiuit (tipciciop Ассоциации цп сершфикаинн "Русский Регистр"

Уточнение области сертификации приведено в Приложении. Сертификат теряет силу в случае невыполнения условий сертификации (http://www.rusregisler.ru.4loc 004.00-l05.pdf). Сертификат является собственностью Ассоциации по сертификации "Русский Регистр".

£

1)

пни m III (4»

ШТРЕЧЕНЬ ГОСУДАРСТВ. ПРЕДСТАВЛЕННЫХ В IAF И ПОДПИСАВШИХ МНОГОСТОРОННЕЕ СОГЛЛПНННЕ О ПРН1НЛ1НШ IAF ЧПА-: Mu ipa ша и Нома к.ищи« JAS-AN/. Apienraaa ОАА. Липриа АЛ Ьиып ВМАС biuiapm EA-BAS. I.pamuia CGCRE. Всликоврщанна UK AS Beni pita NAM Вьпнач [h>A. Iерианиа UAkkS laHlk'oHi HKAS. I ik'hhh KSVD. .(айна IMNAK. Emim EGAC. И алая NABCB. Ииюнеши KAN. Иран NACI, Hp.UH.iaa IN All Испания ENAC. Ilium ACCREDIA. kaiaiciaii NCA, Rana.ia SCC. Кита» CNAS. Ko.it чАин < IN AC Кореи KAB. Кооа-Рикя EC A,. 1»кгтбур| (HAS. Ma.iallun DSM, Мгиш I MA llniepianiu KvA. Норвегия NA. ОАЭ DAC ARAC Пак-иетаи PNAC Игр, INACAL-DA. Польша PCA. Ilopmaiaa IPAC Румыния RENAR. < ерЛиа ATS. CHHianvp SAC. С.гояакна SNAS < .гонения SA. США ANAB IAS. Таиланд NSC, laananu IAK, linac TTJNAC, Турина tURKAK, Украина NAAU. Vp,i»att OUA. ФИ.1Н1ШИ11Ы РАЙ. ФиалаH.im FINAS. Франина COFRAC Чеша CAI Чили INN. Hlnefluapiia SAS lllaeiiaa SWEDAC Шри-Ляака SLAB Fraajiiip SAE, Южная Африка SANAS. Япония )AU

• Переча» членов IAF. гсшокаагои, MLA. может wianti Ainuuu* перечеи» органов по ямфелетянни - членоя IAF MIA досгуиен га официальном cafHe IAF iaf an

Ассоциация no ссршфикшшп "Русский Регистр": гтр Римского-к'орсокояа. л. 101. Caiikr-llirrtpoypi 190121. Россия