Эндотелио- и кардиопротективные эффекты селективного ингибитора аргиназы II из класса имидазометазолина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Демченко Сергей Александрович

• Демченко Сергей Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Демченко Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аргиназа как потенциальная мишень при лечении сердечнососудистых заболеваний

1.2 Ингибиторы аргиназы II, их изучение в экспериментальной и клинической практике

1.3 Перспективы применения селективных ингибиторов аргиназы II из класса имидазометазолина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Исследуемые объекты

2.3 Дизайн исследования

2.4 Методы определения кардиогемодинамической активности

2.5 Метод определения антигипоксической активности

2.6 Метод определения острой токсичности

2.7 Методы оценки кардиопротекторной активности соединения-лидера

2.8 Метод оценки эндотелиопротекторной активности соединения-лидера

2.9 Методы оценки экспрессии ряда провоспалительных, апоптотических и ангиогенных генов в условиях развития доксорубициновой кардиомиопатии и легочной гипертензии

2.10 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты острой фармакологической пробы у селективных ингибиторов аргиназы II

3.2 Изучение антигипоксической активности у селективных ингибиторов аргиназы II

3.3 Исследование общетоксического действия соединения-лидера

3.4 Изучение кардиопротекторных эффектов соединения «Аргиназол»

3.4.1 Изучение кардиопротекторной активности на модели коронароокклюзионного инфаркта миокарда

3.4.2 Изучение кардиопротекторной активности на модели доксорубициновой кардиомиопатии

3.4.3 Изучение кардиопротекторной активности на модели гипо- и реперфузионного повреждения миокарда

3.5 Изучение эндотелиопротекторных эффектов соединения «Аргиназол»

3.5.1 Изучение эндотелиопротекторного действия на модели ЬАМБ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.5.2 Изучение эндотелиопротекторного действия на модели гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.5.3 Изучение эндотелиопротекторного действия на модели МКТ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.6 Влияние соединения «Аргиназол» на экспрессию

провоспалительных, апоптотических и ангиогенных генов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелио- и кардиопротективные эффекты селективного ингибитора аргиназы II из класса имидазометазолина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что гиперактивная аргиназа является одним из ключевых факторов эндотелиальной дисфункции и отличительной чертой сердечно-сосудистых заболеваний, что подтверждает парадигму, согласно которой фармакологическое ингибирование аргиназы является эффективной стратегией при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [61, 66, 68]. Аргиназа имеет две изоформы: цитозольная аргиназа I (Арг!) и митохондриальная аргиназа II (Арг11). Обе экспрессируются в печени, почках, кишечнике [75, 80], а также в эндотелиальных клетках (ЭК), моноцитах и макрофагах [81, 165]. Признано, что именно аргиназа II - один из основных регуляторов активности фермента NOS, и ее сверхэкспрессия приводит к развитию эндотелиальной дисфункции [67, 156, 168].

Механизмы, участвующие в повышении активности сосудистой аргиназы, включают воспалительные факторы, такие как интерлейкин-4 (IL-4), IL-6, IL-8, IL-10 и фактор некроза опухоли-a (TNFa), трансформирующий фактор роста-Р (TGFP), эндотелин-1, окислительные формы, окисленные липопротеины, глюкоза и гипоксия [110, 136]. Эти факторы активируют различные внутриклеточные сигнальные пути, такие как митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK), мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORCl), Rho-ассоциированная протеинкиназа (Rho / ROCK), киназа Janus / сигнальный преобразователь и активатор путей транскрипции (JAK / STAT) или поли- [ADP-рибоза] -полимеразы 1 (PARP1) [156, 165, 166].

Множество усилий по улучшению химического разнообразия ингибиторов аргиназы пока не привели к их использованию в клинической практике.

В этой связи поиск новых соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении аргиназы, является важной областью медицинской химии и фармакологии.

Степень разработанности темы

Аргиназа - это биманганцевый фермент, который превращает Ь-аргинин в орнитин и мочевину. Этот фермент был открыт более века назад, и первые а-аминокислоты были идентифицированы как слабые ингибиторы [165]. Только в 90-е годы, после того как оксид азота (N0) был объявлен одним из наиболее важных биологических медиаторов и была обнаружена тесная взаимосвязь аргиназы и N0-синтазы, разработка новых ингибиторов аргиназы заинтересовала фармакологов и химиков и значительно ускорилась [80, 81]. Регулирование активности аргиназы промежуточным продуктом синтеза N0 №гидрокси-Ь-аргинином ^ОНА) было отправной точкой для ^гидрокси-нор-аргинина (пог-N0HA), который оказался первым микромолярным ингибитором [77, 162]. Ранее известное связывание марганца и аргиназы боратом вдохновило химиков синтезировать 2 (Б) -амино-6-бороногексановую кислоту (АВН) и S- (2-бороноэтил) -Ь-цистеин (ВЕС), теперь оба считаются эталонными соединениями при ингибировании аргиназы [107, 133]. Кристаллическая структура аргиназы с высоким разрешением и молекулярное моделирование сделали возможным недавний дизайн сильнейших а, а-дизамещенных производных АВН для разработки новых ингибиторов аргиназы. В качестве ингибиторов аргиназы изучались и вещества растительного происхождения [107]. В последнее время значительно увеличилось количество новых, синтезированных ингибиторов аргиназы с многообещающим терапевтическим действием [108, 142]. Однако физико-химические и фармакокинетические профили новых эффективных ингибиторов аргиназы затрудняют создание стабильных и эффективных препаратов. И, несмотря на многообещающий терапевтический потенциал, в настоящее время на фармацевтическом рынке нет ни одного представителя из данной группы, это всего лишь кандидаты для дальнейшего изучения, при выборе которых следует проявлять особую осторожность, прежде чем экстраполировать экспериментальные исследования на человека. Поэтому поиск новых ингибиторов аргиназы в различных химических группах продолжается, чтобы в дальнейшем обеспечить применение ингибиторов аргиназы в клинической практике.

Цель исследования: повышение эффективности фармакологической коррекции ишемических, токсических и реперфузионных повреждений миокарда, а также эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием селективного ингибитора аргиназы II из группы производных имидазометазолина.

Задачи исследования:

1. Оценить кардиогемодинамическую и противогипоксическую активность 7 инновационных молекул, селективных ингибиторов аргиназы II, производных имидазометазолина в широком диапазоне доз с целью выбора наиболее активного соединения.

2. Изучить ЬЭ50 при пероральном введении мышам и рассчитать терапевтический антигипоксический индекс соединения-лидера из группы селективных ингибиторов аргиназы II, производных имидазометазолина.

3. Исследовать кардиопротективное действие соединения-лидера при моделировании коронароокклюзионного инфаркта, ишемии-гипоперфузии изолированного сердца и доксорубициновой кардиомиопатии.

4. Оценить эндотелиопротективную активность соединения-лидера при Ь-КЛМБ-, гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии.

5. Провести оценку точек приложения в реализации кардио- и эндотелиопротективных эффектов соединения-лидера при оценке экспрессии ряда провоспалительных, апоптотических и ангиогенных генов в условиях развития доксорубициновой кардиомиопатии и легочной гипертензии.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ антигипоксической активности соединения под лабораторным шифром Ь207-0525, в последующем имеющего рабочее название «Аргиназол». Выявлено что «Аргиназол» в дозе 8 мг/кг оказывает антигипоксическое действие, значительно увеличивая продолжительность жизни животных в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. Впервые проведены исследования кардиопротекторной активности соединения «Аргиназол». Показано, что однократное введение соединения «Аргиназол» снижает размер

зоны некроза на модели коронарооклюзионного инфаркта миокарда (60-минутной ишемии / 60-минутной реперфузии); достоверно повышает толерантность сердца к негативному воздействию ишемии и последующей реперфузии на модели гипо-реперфузии изолированного по Лангендорфу сердца крысы в условия 10-кратного уменьшения объема перфузии; обеспечивает снижение токсического действия доксорубицина, что отражается на таких показателях, как коэффициент Бол, КФК-МВ, ЛДГ, Тп1, а также продуктах перекисного окисления липидов - МДА. Впервые изучено влияние вещества «Аргиназол» на экспрессию ряда провоспалительных, апоптотических и ангиогенных генов в условиях развития доксорубициновой кардиомиопатии и легочной гипертензии.

Теоретическая и практическая значимость работы

В выполненной работе обосновано, что изучение ингибиторов аргиназы II в группе производных имидазометазолина достаточно перспективно для создания препаратов с высокой эндотелио-и кардиопротекторной активностью.

Проведенное исследование фармакологической активности соединения «Аргиназол» свидетельствует о наличии у него эндотелио-и кардиопротекторной активности, сопоставимой или превосходящей таковые препараты-референсы, что позволяет рекомендовать данное вещество к проведению дальнейших доклинических испытаний с целью потенциальных фармакологических препаратов.

Методология и методы диссертационного исследования

Выбранные соединения были получены путем синтеза веществ, проявляющих антагонистическую активность в отношении Арг11, с дальнейшей оценкой параметров безопасности, растворимости и стабильности. Исследования выполнены на беспородных кроликах, крысах линии Wistaг, острая токсичность соединения-лидера определялась на нелинейных мышах. Во всех экспериментальных сериях были выделены группы контроля.

Кардиопротекторное действие соединения «Аргиназол» изучали на моделях коронароокклюзионного инфаркта миокарда, гипо-реперфузии изолированного по Лангендорфу сердца крысы и доксорубициновой модели кардиомиопатии.

Эндотелиопротекторное действие соединения-лидера изучали на модели Ь-КЛМБ-, гипоэстроген-индуцированной и МКТ-индуцированной легочной гипертензии. При изучении кардио- и эндотелиопротекторной активности выбранного соединения одновременно проводился комплекс морфометрических и биохимических показателей.

Экспериментальные модели патологий были выбраны в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств [34, 35, 36]. Для решения выбранных задач использовалось современное оборудование и высококачественные расходные материалы. Методы систематизации и статистической обработки полученных результатов соответствовали рекомендованным для проведения доклинических исследований.

Внедрение результатов научных исследований

Результаты, полученные при выполнении исследования, о кардио- и эндотелиопротекторной активности изучаемого соединения были включены в раздел учебных программ курса фармакологии и клинической фармакологии, доклинические исследования лекарственных средств на кафедре фармакологии и клинической фармакологии НИУ «БелГУ».

Положения, выносимые на защиту

1. В экспериментах на мышах из 7 инновационных молекул, ингибиторов аргиназы II, производных имидазометазолина выбрано соединение-лидер под лабораторным шифром Ь207-0525 «Аргиназол», проявляющее наиболее выраженное влияние на гемодинамику и проявляющее максимальное антигипоксическое действие в дозах 2 и 8 мг/кг. При этом ЬЭ50 при пероральном введении составило 857,5±19,6 мг/кг, а антигипоксический терапевтический индекс - 102.

2. Соединение «Аргиназол» в дозах 2 и 8 мг/кг проявляет кардиопротективную активность при моделировании коронароокклюзионного инфаркта, доксорубициновой кардиомиопатии и гипо-реперфузии изолированного сердца животного. Соединение «Аргиназол» проявило защитное

действие при моделировании L-NAME, гипоэстроген и монокроталин-индуцированной системной и легочной эндотелиальной дисфункции.

3. Оценка экспрессии ряда провоспалительных, апоптотических и ангиогенных генов в условиях развития доксорубициновой кардиомиопатии и монокроталин-индуцированной легочной гипертензии обнаружила, что наиболее вероятными точками приложения соединения «Аргиназол» могут быть молекулярные каскады, ассоциированные с генами, отвечающими за выработку TNF-a, VEGF и металлопротеиназ 2 и 9 типов.

Степень достоверности и апробация результатов

В данной работе достигнута высокая степень достоверности полученных результатов, которая подтверждается необходимым объемом и качеством выполненных исследований, проведенных на различных лабораторных животных, таких как кролики, мыши и крысы, с использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологического оборудования в соответствии с рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств, а также необходимых критериев статистической обработки данных. Между группами в экспериментальных сериях у контрольных животных и опытных сериях имелись выявленные различия, что подтверждалось результатами статистического анализа. Материалы диссертационной работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные решения в фармакологии» (Белгород, 2019).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 работ в центральной и местной печати, среди них 5 работ в рецензируемых научных журналах, включённых в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени, в том числе 4 статьи в изданиях, входящих в международную базу данных Scopus.

Личный вклад автора

Вклад автора является определяющим, так ему принадлежит основная роль в выборе направления исследования, анализе всех источников информации в виде обзорных статей, отчетов и публикаций как российских, так и зарубежных источников, относящихся к теме исследования. Все поставленные задачи, проводимые экспериментальные исследования на животных, обработка полученных результатов, выводы и их интерпретация определяют основополагающий вклад автора. При написании статей по теме диссертации, выполненных в соавторстве, автору принадлежит первостепенная роль, что подчеркивает его значительный и основной вклад как в оформление и написание статей, так и в анализ полученных результатов диссертационного исследования.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами, 44 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, который включает 217 источников, из них отечественных 47, иностранных 170.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аргиназа как потенциальная мишень при лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Сердечно-сосудистые, легочные и метаболические заболевания, по данным ВОЗ, в современном мире представляют собой глобальные проблемы здравоохранения. Распространение и воздействие на общество факторов риска данных состояний с каждым годом все возрастает и в скором времени может достигнуть масштабов эпидемии. Одну из ведущих ролей в патогенезе указанных состояний играет эндотелиальная дисфункция [119, 210]. Хотя основная причина эндотелиальной дисфункции является многофакторной, ключевым механизмом считается нарушение биодоступности оксида азота (N0), которое определяется как снижение его биологической активности из-за снижения выработки и/или его повышенной инактивации. N0 продуцируется из аминокислоты L-аргинина эндотелиальной N0-синтазой (eN0S). Интересно, что L-аргинин также является субстратом для аргиназы, которая превращает Ь-аргинин в L-орнитин и мочевину [119, 127, 128]. Это означает, что продукция N0 зависит от относительной экспрессии и активности аргиназы и eN0S. В частности, повышенная активность аргиназы может привести к дефициту Ь-аргинин, доступного для eN0S, и тем самым снижает выработку N0. Это стало важным механизмом нарушения биодоступности N0 и эндотелиальной дисфункции [167, 168].

Локализация и регуляция аргиназы

Аргиназа существует в двух различных изоформах - аргиназа I и II, которые имеют ~ 60 % гомологии последовательностей [ 189]. Хотя обе изоформы встречаются во многих органах и тканях, аргиназа I представляет собой цитозольный фермент, локализованный в основном в печени [165, 166]. Печеночная аргиназа I вносит большую часть общей активности аргиназы в организме и играет ключевую роль в устранении азота, образующегося во время метаболизма аминокислот и нуклеотидов через цикл мочевины. Совсем недавно экспрессия аргиназы I была продемонстрирована во внепеченочных

тканях, включая эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов [149, 150]. Аргиназа II - это митохондриальный фермент с широким распространением, который экспрессируется в почках, простате, желудочно -кишечном тракте и сосудистой сети [135, 165, 166, 186]. Экспрессия различных изоформ аргиназы в разных типах и видах клеток суммирована и представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Экспрессия аргиназы в различных органах и тканях.

Тип клетки Изоформа Орган Комментарий Ссылка

Эндотелиальная клетка Арг I коронарная артерия человека увеличение на сахарном диабете [86]

коронарная артерия свиньи увеличение на ишемии/реперфузии и Н2О2 [88]

Мышиный коронарный увеличение на ишемии/реперфузии [95]

коронарные эндотелиальные клетки крупного рогатого скота повышается из-за высокого уровня глюкозы [96]

эндотелиальные клетки аорты человека — [111]

брыжейка крысы Повышение при гипертонии [103]

Арг II коронарная артерия свиньи [51]

коронарная артерия Диабет [64]

эндотелиальные клетки аорты человека [89]

крысиная аорта повышение при сахарном диабете [64]

эндотелиальные клетки пупочной вены человека [12]

сонная артерия свиньи повышается из-за колебательного напряжения сдвига [105]

Клетка гладкой мускулатуры сосудов Арг I коронарная артерия свиньи увеличение при ишемии/реперфузии [51]

человеческая аорта [87]

Арг II коронарная артерия свиньи [51]

коронарная артерия Диабет [64]

Продолжение таблицы 1.

Тип клетки Изоформа Орган Комментарий Ссылка

крысиная аорта увеличение при диабете [64]

брыжейка крысы без изменений при гипертензии [103]

Кардиомиоцитов Арг I свинья [51]

кошка [74]

Арг II свинья [51]

крыса 77

Макрофаги Арг I из костного мозга мыши (М2) 69

Арг II из костного мозга мыши (М1) 89

Полиморфноядерные нейтрофилы Арг I человек 106

свинья 75

Арг II свинья 51

Примечания: Арг I - изоформа аргиназы I, Арг II - изоформа аргиназы II.

Роль аргиназы II до конца не изучена, но предполагается, что этот фермент участвует в регуляции гомеостаза L-аргинина и продукции L-орнитин для синтеза полиамина и пролина для пролиферации и развития клеток [140, 146, 193, 194]. Обе изоформы экспрессируются в сосудистой сети, но похоже, что экспрессия зависит как от сосудов, так и от вида.

Аргиназа в культивируемых клетках человека

У человека было обнаружено, что обе изоформы конститутивно экспрессируются в линиях эндотелиальных клеток, в основном эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) [77], эндотелиальных клетках микрососудов легких человека (hPMVEC) [132] и эндотелиальных клетках аорты человека (HAEC) [203]. Тем не менее АргП оказался преобладающей эндотелиальной изоформой [62, 133, 162]. Эндотелиальный АргП высоко компартментализирован in vitro и локализован вместе с eNOS в непосредственной близости от пулов несвободно обмениваемого l-аргинина [82]. Следовательно,

AргII человека может регулировать продукцию NO. Эндотелиальная гиперактивация AргII часто участвовала in vitro в различных пагубных клеточных нарушениях (например, дисфункции или старении митохондрий) [62, 77, 162], особенно в стрессовых условиях, таких как гипоксия или совместная инкубация с провоспалительными медиаторами. Эти эффекты были в основном связаны со сниженной активацией пути NOS и/или избыточной продукцией окислительного стресса (т. е. снижением экспрессии и/или активности eNOS, разобщением eNOS, снижением фосфорилирования eNOS и продукции NO или увеличением продукции ROS) [62, 131, 133, 162]. Следует отметить, что HUVECs, трансфицированные Aрг1, проявляют тот же фенотип старения, что и те, которые сверхэкспрессируют AргII [S2], подтверждая возможное участие обеих изоформ в NO-связанной сосудистой дисфункции. Когда дело доходит до гладкомышечных клеток сосудов человека, например, гладкомышечных клеток сосудов (VSMC), гладкомышечных клеток легочной артерии человека (hPASMC) или гладкомышечных клеток аорты человека (hASMC), то данных меньше. Обе изоформы также были обнаружены в этих клетках [60, S3, 217], но AргII, вероятно, будет основной [S3, 217]. Aргиназа способствует регуляции пролиферации клеток [60, S3, 217], а Aрг1 также оказывает противовоспалительное действие за счет ограничения секреция провоспалительных цитокинов [217].

Экспрессия аргиназы стимулируется множеством провоспалительных факторов, включая липополисахарид, фактор некроза опухоли (TNF) -а и интерферон-у [149]. Интерлейкин (ИЛ) -4, ИЛ-10 и ИЛ-13 индуцируют экспрессию аргиназы в макрофагах [S5, 149]. Дополнительными стимулами для экспрессии аргиназы являются окисленные (ox) липопротеиды [S1], глюкоза , тромбин , гипоксия и ангиотензин II [110, 165, 166]. Aктивные формы кислорода и азота, включая H2O2 и пероксинитрит, полученные из eNOS и НЛДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) оксидаза [72, 136, 137, 141? 17S]. Внутриклеточные сигнальные пути, активируемые этими факторами, представляют собой путь протеинкиназы C / RhoA / Rho kinase (ROCK), митоген-

активируемые протеинкиназы, тирозинкиназ и циклические аденозинмонофосфат / протеинкиназы A [79, 114, 138, 199, 211].

Активность аргиназы можно модулировать независимо от изменений уровня самого белка аргиназы. Аргиназа I подвергается посттрансляционному S-нитрозилированию, которое стабилизирует тример аргиназы, уменьшая Km для L-аргинина в 6 раз [79]. Этот эффект наблюдается в эндотелиальных клетках и, как предполагается, опосредуется NO, продуцируемым индуцибельной изоформой NOS (iNOS). Дополнительным механизмом, повышающим активность аргиназы II, является опосредованная рецептором активация RhoA и ROCK, приводящая к субклеточному перераспределению аргиназы II из митохондрий и цитоскелета микротрубочек [114, 138]. Такой эффект может объяснить быстрое увеличение активности аргиназы (в течение 5 минут), индуцированное oxLDL в эндотелиальных клетках, задолго до того, как можно было ожидать какого-либо увеличения экспрессии белка.

Аргиназа, регулятор баланса NO и eNOS

Тот факт, что аргиназа и eNOS используют L-аргинин в качестве общего субстрата, приводит к важным взаимным взаимодействиям между этими ферментами.

Несколько исследований убедительно продемонстрировали, что повышенная активность аргиназы связана с эндотелиальной дисфункцией. Это показано на различных экспериментальных моделях гипертонии [4, 80, 84], атеросклероза [81], диабета [145, 181], талассемия [113] и старения [165, 166]. Эффект, по-видимому, связан с нарушением производства NO вследствие дефицита L-аргинина. Важным фактором, способствующим этому, является так называемое разобщение eNOS, когда фермент производит супероксид, а не NO, в результате недостаточности субстрата и/или кофактора [124, 165]. Таким образом, ингибирование аргиназы увеличивает биодоступность NO и снижает уровни супероксида [69], в результате улучшается функция эндотелия. Кроме того, повышенная цитозольная аргиназа II во время гипоксии совмещена с eNOS [70]. Тесная близость двух ферментов, которые используют L-аргинин в

качестве субстрата, намекает на интригующий механизм контроля синтеза NO. Наконец, аргиназа может также ингибировать транспорт L-аргинина в эндотелиальных клетках, дополнительно снижая доступность субстрата для eNOS [71]. Таким образом, роль аргиназы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний изучалась на различных экспериментальных моделях и в первоначальных клинических исследованиях с использованием специфических ингибиторов аргиназы.

Беря в расчет важность метаболизма NO в формировании сердечнососудистой патологии и тот факт, что аргиназа является причиной снижения биодоступности оксида азота, становится понятной причина, по которой ось NO -аргиназа в настоящее время признана ключевым регуляторным путем сосудистой системы и ключевым звеном патогенеза при заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной системы [148]. Единственным субстратом для аргиназы является L-аргинин, из чего следует тот факт, что, активно используя свой субстрат, данный фермент может создать дефицит аргинина. Недостаток этого субстрата потенцирует недостаток уровня оксида азота и, как следствие, его эндотелийпротективных эффектов, таких как вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов и снижение экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток [213, 214, 215].

Ряд исследований показал, что развитие таких кардиометаболических заболеваний, как гипертоническая болезнь, легочная гипертензия [190], ишемические реперфузионные поражения, сахарный диабет и процесс старения, трассимия имеет в своем патогенезе усиление активности аргиназы [6, 59, 63, 64, 167]. Эти данные стали предпосылкой для интенсивного изучения возможности ингибирования аргиназы с целью коррекции эндотелиальной дисфункции (рисунок 1).

Избыточная активность аргиназы приводит к потреблению L-аргинина, что, в свою очередь, приводит к недостатку субстрата для превращения L-аргинина в NO [72, 73]. Сниженная биодоступность L-аргинина приводит к разобщению eNOS, что вызывает образование ROS (рис. 2) [50, 51, 180, 181].

Рисунок 1 - Сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска, связанные с повышением уровня аргиназы (Ali Mahdi, Oskar Kövamees, John Pernow, 2020).

Избыточная активность аргиназы приводит не только к недостатку NO, но и к повышенному уровню L-орнитина, увеличению выработки пролина, а также полиаминов и в конечном итоге отложению коллагена, что приводит к патологическому ремоделированию сосудов и артериальной жесткости [2, 7, 65, 74].

Эндогенными активаторами экспрессии аргиназы являются провоспалительные медиаторы, активные формы кислорода и азота (RONS), глюкоза и окисленный липопротеин низкой плотности (ox-LDL) [177, 178]. Их функция осуществляется за счет снижения уровня L-аргинина, что потенциирует формирование эндотелиальной дисфункции [52, 58, 65, 74]. Липопротеины низкой плотности стимулируют активацию аргиназы, так как после окисления (ox-LDL) они связываются с лектиноподобными рецепторами ЛПНП-1 (LOX-1) [65, 74]. Также ox-LDL блокирует выработку NO через усиление синтеза кавеолина I, который препятствует работе NO-синтазы.

Формирующаяся воспалительная реакция всегда сопровождается выработкой липополисахаридов (LPS), интерлейкинов (IL)-4, IL-6 и

интерферонов-гамма (INF-y), которые являются индукторами активности аргиназы [85]. Кроме того, воспалительные изменения нарушают функции переносчиков катионных аминокислот, которые участвуют в транспорте аргинина, что приводит к снижению синтеза NO [149].

Вызванное высокой активностью аргиназы II увеличение количества АФК является одной из причин формирования дисфункции эндотелиальных клеток у животных с атеросклерозом [120]. Такая же прямая зависимость наблюдается и в процессе развития ишемической болезни сердца и сосудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [56, 57, 123, 181]. Однако действие аргиназы на эндотелиальные клетки in vivo изучено далеко не полностью [113]. Тем не менее многие исследователи сходятся во мнении, что образование АФК стимулируется провоспалительными факторами и приводит к нарушению эндотелиальной функции [177]. Стоит также упомянуть о существовании гипотезы окислительной модификации как критического этапа в развитии атеросклероза [52, 54, 55, 181]. Согласно этой теории, для возникновения атеросклеротических изменений недостаточно только лишь увеличения количества ЛПНП, необходимо, чтобы эти липопротеины претерпевали окислительные изменения. Тогда окисленные ЛПНП распознаются специфическими рецепторами макрофагов, поглощаются фагоцитами и накапливаются в них [120].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демченко Сергей Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А.С. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полиневропатии и эндотелиальной дисфункции / А.С. Аметов, А.А. Косян // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. - 2019. - Т. 8, № 1. - С. 32-39.

2. Ангалев, М.М. Антиоксидантное и иммунотропное действие неселективного ингибитора аргиназы в комбинации с антигипоксантами в условиях гистотоксической гипоксии / М.М. Ангалев, Е.В. Авдеева, Н.А. Быстрова // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2018. - № 1. - С. 109-114.

3. Аргиназа II - новая мишень для создания эндотелиопротекторов /

B.И. Якушев, М.В. Покровский, Е.А. Бесхмельницына [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015. - № 1. -

C. 26-30.

4. Аргиназа, нитраты и нитриты в плазме и эритроцитах при гипертонии и терапии лизиноприлом и симвастатином / Ю.Г Каминский, А.В. Сусликов, Л.А. Тихонова [и др.] // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2011. - № 5. - С. 524-531.

5. Бесхмельницына, Е. А. Поиск и фармакологическая оценка блокаторов ионных каналов TRPA1 из группы замещенных пиразинопиримидинонов [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Е. А. Бесхмельницына. - Белгород, 2019. - 189 с.

6. Биоэлектрический импеданс тела крыс линии вистар разного пола при монокроталиновой модели легочной артериальной гипертензии / Н.Л. Коломеец, О.В. Суслонова, С.Л. Смирнова, И.М. Рощевская // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2020. - Т. 17, № 2. - С. 98-109.

7. Висмонт, А.Ф. Об участии аргиназы печени в процессах детоксикации и терморегуляции при эндотоксиновой лихорадке / А.Ф. Висмонт, Л.М. Лобанок // Военная медицина. - 2011. - № 1 (18). - С. 105-108.

8. Висмонт, А.Ф. Роль аргиназы печени и мочевины крови в терморегуляции при перегревании и эндотоксиновой лихорадке : специальность 14.03.03 «Патологическая физиология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.Ф. Висмонт ; Белорусский гос. мед. ун-т. -Минск, 2012. - 28 с.

9. Влияние Ь-аргинина, витамина В6 и фолиевой кислоты на параметры эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции в плаценте при моделировании дефицита N0, вызванного Ь-ЫАМЕ / М.В. Корокин, М.В. Покровский, О.О. Новиков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. -№ 7. - С. 77-79.

10. Влияние антиоксидантов Р510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией / Н.Г. Гуманова, Е.Б. Аршюшкова, В.А. Мешельская [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 6. - С. 619-622.

11. Возможности моделирования гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс [Текст] / М. В. Корокин, К. В. Полонская, М. В. Покровский [и др.] // Кубанский научно-медицинский вестник. - 2009. -№ 5. - С. 43-48.

12. Геворкян, М.Л. О структурных особенностях и функциональной роли отдельных аминокислотных остатков аргиназы : специальность 03.00.04 «Биохимия» : диссертация на соискание ученой степени канд. биол. наук / М.Л. Геворкян ; Ереванский гос. ун-т. - Ереван, 1984. - 158 с.

13. Гипергомоцистеинемия и эндотелиальная дисфункция при сосудистых и аутоиммунных заболеваниях головного мозга / Е.А. Дубченко, А.В. Иванов, А.Н. Бойко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 11. - С. 133-138.

14. Даниленко, Л. М. Фармакологическая коррекция токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния)пропионата, 5-

гидроксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина [Тест] : дис. ... докт. фарм. наук : 14.03.06 / Л.М. Даниленко. - Белгород, 2018. - 311 с.

15. Действие оксакома на давление в правом желудочке у крыс с легочной артериальной гипертензией, индуцированной монокроталином / А.А. Абрамов, В.Л. Лакомкин, А.А. Тимошин [и др.] // Артериальная гипертензия. -2017. - Т. 23, № 5. - С. 412-420.

16. Исследование кардиопротективного действия моксонидина и доксазозина на модели изолированного сердца крыс [Тест] / М. В. Покровский, М. С. Брусник Е. А. Зубарев [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2001. - № 3. - С. 32-37.

17. Ильичева, А.С. Влияние гипергомоцистеинемии на окислительную модификацию белков и активность катепсинов L и Н мышечных тканей : специальность 03.01.04 «Биохимия» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.С. Ильичева ; [Место защиты: Рязанский гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. - Рязань, 2017. - 150 с.

18. Иммуномодулирующее и антиоксидантное действие селективного ингибитора аргиназы Ппог-КОИА и антигипоксантов при некоторых экстремальных состояниях / С.А. Лосенок, Л.Л. Квачахия, Д.С. Наседкин [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2015. - Т. 22, № 3. - С. 161-164.

19. Использование Ь-аргинина в коррекции эндотелиальной дисфункции при экспериментальной преэклампсии / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.В. Гуреев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, № 2. - С. 14-16.

20. Исследование эндотелиопротективной активности фенольных производных - ингибиторов аргиназы-2 и тромбина / М.В. Покровский, М.В. Корокин, К.В. Кудрявцев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, № 4. - С. 431-434.

21. Коклин, И.С. Использование селективных ингибиторов аргиназы 2 и тадалафила в комбинированной коррекции гомоцистеин-индуцированной

эндотелиальной дисфункции / И.С. Коклин // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2015. - Т. 1, № 4 (6). - С. 15-20.

22. Коклин, И.С. Комбинированное использование ингибиторов аргиназы II и тадалафила для коррекции эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии: экспериментальное исследование : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / И.С. Коклин ; [Место защиты: Белгородский гос. нац. исслед. ун-т]. - Белгород, 2020. - 137 с.

23. Коррекция дисфункции эндотелия - перспективное направление терапии ишемического повреждения почки / В.В. Елагин, О.И. Братчиков, М.В. Покровский [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2019. - № 1. - С. 24-27.

24. Коррекция эндотелиальной дисфункции при никелевой интоксикации ингибиторами экспрессии еnos и аргиназы в эксперименте / С.Г. Дзугкоев, Ф.С. Дзугкоева, О.И. Маргиева, И.В. Можаева // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 4. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27787 (дата обращения: 23.09.2021).

25. Лобанова, В.В. О значимости взаимосвязи и взаимодействия аргиназы и L-аргинин-NO системы печени в механизмах реализации влияния трийодтиронина на процессы детоксикации и температуру тела / В.В. Лобанова, Ф.И. Висмонт // Медицинский журнал. - 2015. - № 3 (53). - С. 88-91.

26. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции / С.Г. Дзугкоев, И.В. Можаева, Е.А. Такоева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4, ч. 1. - С. 198-204.

27. Микроскопические изменения в ткани легких и сердца крыс с индуцированной монокроталином легочной гипертензией / И.А. Швед, И.Э. Адзерихо, Т.Э. Владимирская [и др.] // БГМУ: 90 лет в авангарде медицинской науки и практики : сб. науч. тр. / Белорусский гос. мед. ун-т ; редкол.: А.В. Сикорский, О.К. Кулага. - Минск, 2014. - Вып. 4. - С. 311-315.

28. Модель гипергомоцистеининдуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс / М.В. Корокин, М.В. Покровский, О.О. Новиков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 8. - С. 173-175.

29. Морфологические изменения в динамике легочной артериальной гипертензии, индуцированной монокроталином в эксперименте in vivo / И.Э. Адзерихо, О.Н. Яцевич, Т.Э. Владимирская, Д.Л. Михневич // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2020. - Т. 64, № 1. - С. 60-66.

30. Патент № 2488390 Российская Федерация, МПК A61K 31/198 (2006.01), A61P 25/24 (2006.01). Ингибиторы аргиназы для лечения депрессии : № 2011129717/15 : заявл. 29.12.2008 : опубл. 27.07.2013 / Валло Волке, Мааря Красс, Анника Волке, Ээро Вазар ; патентообладатель Тартуский ун-т (EE). - 9 с., Бюл. № 21.

31. Патент № 2695333 Российская Федерация, МПК A61K 38/43 (2006.01), A61P 13/12 (2006.01). Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек ингибитором аргиназы II в эксперименте. -№ 2018133652 : заявл. 24.09.2018 : опубл. 23.07.2019 / В.В. Елагин, О.И. Братчиков, М.В. Покровский [и др.] ; патентообладатель ФГАОУ ВО «Белгородский гос. нац. исслед. ун-т» (НИУ «БелГУ»). - 8 с., Бюл. 21.

32. Покровский, М.В. Сравнительное изучение потенциальных эндотелиопротекторов и препарата импаза при моделировании дефицита оксида азота / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская [и др.] // Бюлетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, № 8, прил. - С. 154158.

33. Роль маркеров воспалительного ответа, дисфункции эндотелия и гипергомоцистеинемии в прогнозировании течения ишемической болезни сердца у пациентов с нарушениями углеводного обмена, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию / А.В. Сваровская, А.Т. Тепляков, А.А. Гарганеева // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. Кардиология. - 2019. - № 10 (I). -С. 3-7.

34. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

35. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильев, О. Л. Верстакова [и др.] ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

36. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с. : ил., табл.

37. Способ моделирования гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции [Текст] : пат. 2414755 Рос. Федерация : МПК G09B 23/28 / С. Г. Емельянов, М. В. Корокин, М. В. Покровский [и др.] ; заявитель и патентообладатель Юго-Западный гос. ун-т (ЮЗГУ). - 2009138639/14 ; заявл. 19.10.2009 ; опубл. 20.03.2011, Бюл. № 8. - 7 с.

38. Сочетанное использование статинов и ингибитора аргиназы 1-норвалина для коррекции эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Т.А. Денисюк, М.В. Покровский, Г.А. Лазарева [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - № 1 (156). - С. 30-34.

39. Тапильская, Н.И. Устранение дефицита фолатов - основная стратегия коррекции гомоцистеинзависимой эндотелиальной дисфункции / Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдуков // Гинекология. - 2013. - № 3. - С.70-74.

40. Терещенко, Е. Биодоступность аргинина при ишемической болезни сердца: новые данные открывают новые перспективы лечения / Е. Терещенко // Практическая ангиология. - 2014. - № 4. - С. 5-11.

41. Трещинская, М.А. Теоретические и практические аспекты применения Ь-аргинина с целью профилактики цереброваскулярной патологии / М.А. Трещинская // Украшський медичний часопис. - 2011. - № 5. - С. 97-109.

42. Фефелова, Е.В. Патогенетические эффекты гипергомоцистеинемии в эксперименте и клинике : специальность 14.03.03 «Патологическая физиология» : диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук / Е.В. Фефелова ; [Место защиты: Читинская гос. мед. академия]. - Чита, 2021. - 272 с.

43. Экспериментальное изучение кардиопротекторного и эндотелиопротекторного действия макролидов и азалидов / Е.С. Черноморцева, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 2. - С. 29-31.

44. Эндотелиопротективное действие L-аргинина при фармакологическом способе моделирования дефицита оксида азота / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Л.М. Даниленко [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармакология. - 2005. - № 1 (21), вып. 4. - С. 41-50.

45. Эндотелиопротективные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71, № 2. - С. 29-31.

46. Эндотелиопротективные эффекты сочетанного применения неселективного ингибитора аргиназы L-норвалина и ингибитора фосфодиэстеразы-5 тадалафила / Э.Н. Дудина, Т.Г. Покровская, Е.А. Коновалова [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 4 (123), вып. 17/1. - С. 151-156.

47. Якушев, В. И. Кардиоваскулярная активность селективного ингибитора аргиназы II [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / В. И. Якушев.

- Белгород, 2016. - 178 с.

48. 5-methyltetrahydrofolate rapidly improves endothelial function and decreases superoxide production in human vessels: effects on vascular tetrahydrobiopterin availability endothelial nitric oxide synthase coupling / C. Antoniades, C. Shirodaria, N. Warrick [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114, № 11.

- P. 1193-1201.

49. Abdelkawy, K.S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of promising arginase inhibitors / K.S. Abdelkawy, K. Lack, F. Elbarbry // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. - 2017. - Vol. 42, № 3. - P. 355-370.

50. Adenoviral-mediated overexpression of DDAH improves vascular tone regulation / B. Torondel, M. Nandi, P. Kelly [et al.] // Vasc. Med. - 2010. - Vol. 15, № 3. - P. 205-213.

51. Aging modulates the influence of arginase on endothelial dysfunction in obesity / S. Masi, R. Colucci, E. Duranti [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2018. - Vol. 38, № 10. - P. 2474-2483.

52. An increased arginase activity is associated with corpus cavernosum impairment induced by hypercholesterolemia / R.A. Fraga-Silva, F.P. Costa-Fraga, Y. Faye [et al.] // J. Sex. Med. - 2014. - Vol. 11, № 5. - P. 1173-1181.

53. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity / G. Minotti, P. Menna, E. Salvatorelli [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2004. - Vol. 56, № 2. - P. 185-229.

54. ARG1 gene polymorphisms and their association in individuals with essential hypertension: a case-control study / S.F.A. Shah, T. Iqbal, R. Qamar [et al.] // DNA Cell Biol. - 2018 - Vol. 37, № 7. - P. 609-616.

55. ARG1 single nucleotide polymorphisms rs2781666 and rs2781665 confer risk of type 2 diabetes mellitus / S.F.A. Shah, T. Iqbal, N. Naveed [et al.] // Excli J. -2018. - Vol. 17 - P. 847-855.

56. Arginase 1 contributes to diminished coronary arteriolar dilation in patients with diabetes / T. Beleznai, A. Feher, D. Spielvogel [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 3. - P. H777-H783.

57. Arginase 1 mediates increased blood pressure and contributes to vascular endothelial dysfunction in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension / H.A. Toque, K.P. Nunes, M. Rojas [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2013.00219 // Front. Immunol. -2013. - № 4. - Art. 219. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2013.00219/full (date of the application: 24.09.2021).

58. Arginase as a Critical Prooxidant Mediator in the Binomial Endothelial Dysfunction-Atherosclerosis / L.A. Rabelo, F.O. Ferreira, V. Nunes-Souza [et al.]. -DOI 10.1155/2015/924860 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 924860. - URL: https://downloads.hindawi.com/journals/omcl/2015/924860.pdf (24.09.2021).

59. Arginase blockade protects against hepatic damage in warm ischemia-reperfusion / G. Jeyabalan, J.R. Klune, A. Nakao [et al.] // Nitric Oxide. - 2008. - Vol. 19, № 1. - P. 29-35.

60. Arginase I attenuates inflammatory cytokine secretion induced by lipopolysaccharide in vascular smooth muscle cells / X.P. Wang, Y.G. Chen, W.D. Qin [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, № 8. - P. 1853-1860.

61. Arginase II inhibition prevents nitrate tolerance / S.M. Khong, K.L. Andrews, N.N. Huynh [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 166, № 7. - P. 20152023.

62. Arginase II promotes macrophage inflammatory responses through mitochondrial reactive oxygen species, contributing to insulin resistance and atherogenesis / X. F. Ming, A. G. Rajapakse, G. Yepuri [et al.]. - DOI 10.1161/JAHA. 112.000992 // J. Am. Heart Assoc. - 2012. - Vol. 1, № 4. - Art. e000992. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/JAHA.112.000992 (date of the application: 25.09.2021).

63. Arginase inhibition alleviates hypertension in the metabolic syndrome / H.M. El-Bassossy, R. El-Fawal, A. Fahmy, M.L Watson // Br. J. Pharmacol. - 2013. -Vol. 169, № 3. - P. 693-703.

64. Arginase inhibition augments nitric oxide production and facilitates left ventricular systolic function in doxorubicin-induced cardiomyopathy in mice / T. Toya, D. Hakuno, Y. Shiraishi [et al.]. - DOI 10.14814/phy2.12130 // Physiol. Rep. - 2014. -Vol. 2, № 9. - Art. e12130. - URL: https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.14814/phy2.12130(date of the application: 25.09.2021).

65. Arginase inhibition improves coronary microvascular function and reduces infarct size following ischemia-reperfusion in a rat model / J. Grönros, A. Kiss, M. Palmér [et al.] // Acta Physiol. (Oxf.). - 2013. - Vol. 208 - P. 172-179.

66. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus / A. Shemyakin, O. Kövamees, A. Rafnsson [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 25. - P. 2943-2950.

67. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus despite intensive glucose-lowering therapy / A. Mahdi, O Kövamees, A. Checa [et al.] // J. Intern. Med. - 2018. - Vol. 284, № 4. - P. 388-398.

68. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with familial hypercholesterolemia irrespective of their cholesterol levels / O. Kövamees, A. Shemyakin, M. Eriksson [et al.] // J. Intern. Med. - 2016. - Vol. 279, № 5. - P. 477484.

69. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus / A. Shemyakin, O. Kovamees, A. Rafnsson [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 25. - P. 2943-2950.

70. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus / A. Shemyakin, O. Kövamees, A. Rafnsson [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 25. - P. 2943-2950.

71. Arginase inhibition improves microvascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus / O. Kövamess, A. Shemyakin, A. Checa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 101, № 11. - P. 3952-3958.

72. Arginase inhibition mediates cardioprotection during ischaemia-reperfusion / C. Jung, A.T. Gonon, P. O. Sjoquist [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 85, № 1. - P. 147-154.

73. Arginase inhibition mediates renal tissue protection in diabetic nephropathy by a nitric oxide synthase 3-dependent mechanism / H. You, T. Gao, T.K. Cooper [et al.] // Kidney Int. - 2013. - Vol. 84, № 6. - P. 1189-1197.

74. Arginase inhibition reduces endothelial dysfunction and blood pressure rising in spontaneously hypertensive rats / C. Demougeot, A. Prigent-Tessier, C. Marie, A. Berthelot // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, № 5. - P. 971-978.

75. Arginase inhibition reverses endothelial dysfunction, pulmonary hypertension, and vascular stiffness in transgenic sickle cell mice / J. Steppan, H.T Tran, V.R Bead [et al.] // Anesth. Analg. - 2016. - Vol. 123, № 3. - P. 652-658.

76. Arginase modulates myocardial contractility by a nitric oxide synthase 1-dependent mechanism / J. Steppan, S. Ryoo, K.H. Schuleri [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, № 12. - P. 4759-4764.

77. Arginase pathway in human endothelial cells in pathophysiological conditions / T. Bachetti, L. Comini, G. Francolini [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. -2004. - Vol. 37, № 2. - P. 515-523.

78. Arginase regulates red blood cell nitric oxide synthase and export of cardioprotective nitric oxide bioactivity / J. Yang, A.T. Gonon, P.O. Sjöquist [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110, № 37. - P. 15049-15054.

79. Arginase type I as a marker of coronary heart disease in hemodialysis patients / T. Eleftheriadis, V. Liakopoulos, G. Antoniadi [et al.] // Int. Urol. Nephrol. -2011. - Vol. 43, № 4. - P. 118 № 4. - P. 1187-1194.

80. Arginase: a multifaceted enzyme important in health and disease / R.W. Caldwell, P.C Rodriguez, H.A Toque [et al.] // Physiol. Rev. - 2018. - Vol. 98, № 2. -P. 641-665.

81. Arginase: an old enzyme with new tricks / R.B. Caldwell, H.A. Toque, S.P. Narayanan, R.W. Caldwell // Trends Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 6. - P. 395405.

82. Arginase-I enhances vascular endothelial inflammation and senescence through eNOS-uncoupling / C. Zhu, Y. Yu, J.P. Montani [et al.]. - DOI 10.1186/s13104-017-2399-x // BMC Res. Notes. - 2017. - Vol. 10, № 1. - Art. 82. -URL: https://bmcresnotes.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13104-017-2399-x.pdf (date of the application:26.09.2021).

83. Arginase-II induces vascular smooth muscle cells senescence and apoptosis through p66Shc and p53 independently of its L-arginine ureahydrolase activity: implications for atherosclerotic plaque vulnerability / Y. Xiong, Y. Yu, J.P. Montani [et al.]. - DOI 10.1161/JAHA.113.000096. // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2, № 4. -Art. e000096. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/JAHA.113.000096 (date of the application: 24.09.2021).

84. Arginine metabolic endotypes in pulmonary arterial hypertension / C.C. Kao, S.H. Wedes, J.W. Hsu [et al.] // Pulm. Circ. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 124-134.

85. Arginine metabolism by macrophages promotes cardiac and muscle fibrosis in mdx muscular dystrophy / M. Wehling-Henricks, M.C. Jordan, T. Gotoh [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0010763 // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 5. - Art. e10763. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0010763 (date of the application: 24.09.2021).

86. Association of arginase 1 gene polymorphisms with the risk of myocardial infarction and common carotid intima media thickness / J. Dumont, M. Zureik, D. Cottel [et al.] // J. Med. Genet. - 2007. - Vol. 44, № 8. - P. 526-531.

87. Association of rs2781666 G/T polymorphism of arginase I gene with myocardial infarction in Tunisian male population / Y. Sediri, A. Kallel, S.B. Ali [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43, № 1-2. - P. 106-109.

88. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) elevation and arginase up-regulation contribute to endothelial dysfunction related to insulin resistance in rats and morbidly obese humans / M. El Assar, J. Angulo, M. Santos-Ruiz [et al.] // J. Physiol. -2016. - Vol. 594, № 11. - P. 3045-3060.

89. Attenuated cutaneous microvascular function in healthy young African Americans: role of intradermal l-arginine supplementation / K. Kim, C. Hurr, J.C. Patik, R.M. Brothers // Microvasc. Res. - 2018. - Vol. 118. - P. 1-6.

90. Böger, R.H. The pharmacodynamics of L-arginine / R.H. Böger // J. Nutr. -2007. - Vol. 137, № 6, Suppl. 2. - P. 1650S-1655S.

91. Carbon monoxide: an endogenous modulator of sinusoidal tone in the perfused rat liver / M. Suematsu, N. Goda, T. Sano [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. -Vol. 96, № 5. - P. 2431-2437.

92. Cardiovascular effects of arginase inhibition in spontaneously hypertensive rats with fully developed hypertension / T. Bagnost, L. Ma, R. F. da Silva [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 87, № 3. - P. 569-577.

93. Changes of imidazoline receptors in spontaneously hypertensive rats / G.Y. Mar, M.T. Chou, H.H. Chung [et al.] // Int. J. Exp. Pathol. - 2013. - Vol. 94, № 1. - P. 17-24.

94. Characterization of arginase 1 gene polymorphisms in the Algerian population and association with blood pressure / D. Meroufel, J. Dumont, S. Mediene-Benchekor [et al.] // Clin. Biochem. - 2009. - Vol. 42, № 10-11. - P. 1178-1182.

95. Cocoa flavanols lower vascular arginase activity in human endothelial cells in vitro and in erythrocytes in vivo / O. Schnorr, T. Brossette, T.Y. Momma [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - Vol. 476, № 2. - P. 211-215.

96. Cohen, D.L. Update on pathophysiology and treatment of hypertension in the elderly / D.L. Cohen, R.R. Townsend // Curr. Hypertens. Rep. - 2011. - Vol. 13, № 5. - P. 330-337.

97. Colleluori, D.M. Classical and slow-binding inhibitors of human type II arginase / D.M. Colleluori, D.E. Ash // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40, № 31. - P. 9356-9362.

98. Consumption of polyphenol-rich juar tea increases endothelium-bound extracellular superoxide dismutase levels in men with metabolic syndrome: link with LDL oxidizability / H. Uto-Kondo, M. Ayaori, Y. Kishimoto [et al.] // Int. J. Food Sci. Nutr. - 2013. - Vol. 64, № 4. - P. 407-414.

99. Correction of retinal ischemic injuries by using non-selective imidazoline receptor agonists in the experiment / E.A. Levkova, A.L. Pazhinsky, S.S. Lugovskoy [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2019. - Vol. 5, № 4. - P. 7-17.

100. Crystal structure of human arginase I at 1.29-Â resolution and exploration of inhibition in the immune response / L. Di Costanzo, G. Sabio, A. Mora [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 37. - P. 13058-13063.

101. CX-1158-101: a first-in-human phase 1 study of CB-1158, a small molecule inhibitor of arginase, as monotherapy and in combination with an anti-PD-1 checkpoint inhibitor in patients with solid tumors / K.P. Papadopoulos, F.Y.C. Tsai, T.M. Bauer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35, №15, suppl. - P. 3005.

102. Design, synthesis, and bioactivation of O-glycosylated prodrugs of the natural nitric oxide-precursor N®-hydroxy-L-arginine / F.A. Litty, J. Gudd, U. Girreser [et al.] // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59, №17. - P. 8030-8041.

103. Dietary nitrate supplementation protects against Doxorubicin-induced cardiomyopathy by improving mitochondrial function / S.G. Zhu, R.C. Kukreja, A. Das [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 21. - P. 2181-2189.

104. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence / H. Dayoub, V. Achan, S. Adimoolam [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 24. - P. 3042-3047.

105. Diminished global arginine bioavailability as a metabolic defect in chronic systolic heart failure / W.H. Tang, K. Shrestha, Z. Wang [et al.] // J. Card. Fail. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 87-93.

106. Discovery and pharmacokinetics of sulfamides and guanidines as potent human arginase 1 inhibitors / R. Blaszczyk, J. Brzezinska, B. Dymek [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 11, № 4. - P. 433-438.

107. Discovery of (R)-2-amino-6-borono-2-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)hexanoic acid and congeners as highly potent inhibitors of human arginases I and II for treatment of myocardial reperfusion injury / M.C. Van Zandt, D.L Whitehouse, A. Golebiowski [et al.] // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56, № 6. - P. 2568-2580.

108. Discovery of N-substituted 3-amino-4-(3-boronopropyl)pyrrolidine-3-carboxylic acids as highly potent third-generation inhibitors of human arginase I and II / M.C. Van Zandt, G.E. Jagdmann, D.L. Whitehouse [et al.] // J. Med. Chem. - 2019. -Vol. 62, № 17. - P. 8164-8177.

109. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen. Role of reactive oxygen and nitrogen species / S. Kotamraju, E.A. Konorev, J. Joseph, B. Kalyanaraman // J. Biol. Chem. -2000. - Vol. 275, № 43. - P. 33585-33592.

110. Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function / W. Durante, F.K. Johnson, R.A. Johnson // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - Vol. 34, № 9. - P. 906-911.

111. Durante, W. Role of arginase in vessel wall remodeling / W. Durante. -DOI 10.3389/fimmu.2013.00111 // Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. - Art. 111. -URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2013.00111/full (date of the application: 25.09.2021).

112. Dysregulated arginine metabolism and cardiopulmonary dysfunction in patients with thalassemia / C.R. Morris, H.Y. Kim, E.S. Klings [et al.] // Br. J. Haematol. - 2015. - Vol. 169, № 6. - P. 887-898.

113. El-Bassossy, H.M. Arginase inhibition alleviates hypertension associated with diabetes: effect on endothelial dependent relaxation and NO production / H.M. El-Bassossy, R. El-Fawal, A. Fahmy // Vascul. Pharmacol. - 2012. - Vol. 57, № 5-6. - P. 194-200.

114. Elevated levels of plasma symmetric dimethylarginine and increased arginase activity as potential indicators of cardiovascular comorbidity in rheumatoid arthritis / U.M. Chandrasekharan, Z. Wang, Y. Wu [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-018-1616-x // Arthritis Res. Ther. - 2018. - Vol. 20, № 1. - Art. 123. - URL: https://arthritis-research.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s 13075-018-1616-x.pdf (date of the application: 25.09.2021).

115. Endogenous imidazoline receptor ligands relax rat aorta by an endothelium-dependent mechanism / I.F Musgrave, A. Van Der Zypp, M. Grigg, C.J Barrow // Ann. NY Acad. Sci. - 2003. - Vol. 1009. - P. 222-227.

116. Endothelial and cardio protective effects of tetrahydrobiopterin, L-norvaline, L-arginine and their combinations by simulation of hyperhomo-cysteine induced endothelial dysfunction / M.V. Korokin, M.V. Pokrovskii, V.I. Kochkarov [et

al.] // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2014. -Vol. 5, № 6. - P. 1375-1379.

117. Endothelial arginase II: a novel target for the treatment of atherosclerosis / S. Ryoo, G. Gupta, A. Benjo [et al.] // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, № 8. - P. 923-932.

118. Endothelial dysfunction and vascular disease - a 30th anniversary update / P. M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E. H. C Tang // Acta Physiol. (Oxf.). -2017. - Vol. 219, № 1. - P. 22-96.

119. Endothelial dysfunction and vascular disease / P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, E.H.C. Tang, M. Feletou // Acta Physiol. (Oxf.). - 2009. - Vol. 196, № 2. - P. 193-222.

120. Endothelin-1 increases expression and activity of arginase 2 via ETB receptors and is co-expressed with arginase 2 in human atherosclerotic plaques / A. Rafnsson, L.P. Matic, M. Lengquist [et al.] // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 292. - P. 215-223.

121. Endothelioprotective property of the combination of the thioctic acid and rosuvastatin shown in the endothelial dysfunction models / O.V. Molchanova, T.G. Pokrovskaya, S.V. Povetkin, K.M. Reznikov // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 1 (2). - P. 9-15.

122. Endothelium and cardioprotective effects of HMG-Co-A reductase in combination with L-arginine in endothelial dysfunction modeling / T.A. Denisyuk, G.A. Lazareva, V.Y. Provotorov, A.A. Shaposhnikov // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 1. - P. 4-8.

123. Erythrocytes from patients with type 2 diabetes induce endothelial dysfunction via arginase I / Z. Zhou, A. Mahd, Y. Tratsiakovich [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2018. - Vol. 72, № 7. - P. 769-780.

124. Expression of nitric oxide related enzymes in coronary heart disease / X. Chen, F. Niroomand, Z. Liu [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101, № 4. - P. 346-353.

125. Gene expression in blood changes rapidly in neutrophils and monocytes after ischemic stroke in humans: a microarray study / Y. Tang, H. Xu, X.L. Du [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2006. - Vol. 26, № 8. - P. 1089-1102.

126. H89, an inhibitor of PKA and MSK, inhibits cyclic-AMP response element binding protein-mediated MAPK phosphatase-1 induction by lipopolysaccharide / I.J. Cho, N.R. Woo, I.C. Shin, S.G. Kim // Inflamm. Res. - 2009. - Vol. 58, № 12. - P. 863-872.

127. Hammond, J. Nitric oxide synthase and cyclic GMP signaling in cardiac myocytes: from contractility to remodeling / J. Hammond, J. L. Balligand // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2012. - Vol. 52, № 2. - P. 330-340.

128. Holowatz, L.A. L-arginine supplementation or arginase inhibition augments reflex cutaneous vasodilatation in aged human skin / L.A. Holowatz, C.S. Thompson, W. L. Kenney // J. Physiol. - 2006. - Vol. 574, pt. 2. - P. 573-581.

129. Holowatz, L.A. Up-regulation of arginase activity contributes to attenuated reflex cutaneous vasodilatation in hypertensive humans / L.A. Holowatz, W.L. Kenney // J. Physiol. - 2007. - Vol. 581, pt. 2. - P. 863-872.

130. Homoarginine and inhibition of human arginase activity: kinetic characterization and biological relevance / S. Tommasi, D.J. Elliot., M. Da Boit [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-018-22099-x // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 3697. -URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-22099-x.pdf (date of the application: 26.09.2021).

131. Human arginase II: crystal structure and physiological role in male and female sexual arousal / E. Cama, D.M. Colleluori, F.A. Emig [et al.] // Biochemistry. -2003. - Vol. 42, № 28. - P. 8445-8451.

132. Hypoxia-induced proliferation of human pulmonary microvascular endothelial cells depends on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activation / I.T. Toby, L.G Chicoine, H. Cui [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. -2010. - Vol. 298, № 4. - P. L600-L606.

133. Hypoxic upregulation of arginase II in human lung endothelial cells / K. Krotova, J.M. Patel, E.R. Block, S. Zharikov // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2010. -Vol. 299, № 6. - P. C1541-C1548.

134. Imidazoline receptors agonists: possible mechanisms of endothelioprotection / V.O. Soldatov, E.A. Shmykova, M.A. Pershina [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, № 2. - P. 11-19.

135. Immunohistochemical localization of arginase II and other enzymes of arginine metabolism in rat kidney and liver / K. Miyanaka, T. Gotoh, A. Nagasaki [et al.] // Histochem. J. - 1998. - Vol. 30, № 10. - P. 741-751.

136. Increased arginase activity and endothelial dysfunction in human inflammatory bowel disease / S. Horowitz, D.G. Binion, V.M. Nelson [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 5. - P. G1323-G1336.

137. Increased arginase II and decreased NO synthesis in endothelial cells of patients with pulmonary arterial hypertension / W. Xu, F.T. Kaneko, S. Zheng [et al.] // FASEB J. - 2004. - Vol. 18, № 14. - P. 1746-1748.

138. Increased arginase levels in heart failure represent a therapeutic target to rescue microvascular perfusion / F. Quitter, H.R. Figulla, M. Ferrari [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2013. - Vol. 54, № 1. - P. 75-85.

139. Increased expression of arginase II in human diabetic corpus cavernosum in diabetic-associated erectile dysfunction / T.J. Bivalacqua, W.J. Hellstrom, P.J. Kadowitz, H.C. Champion // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 283, № 4. - P. 923-927.

140. Increased inducible nitric oxide synthase and arginase II expression in heart failure: no net nitrite/nitrate production and protein S-nitrosylation / P. Heusch, S. Aker, K. Boengler [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 2. - P. H446-H453.

141. Increased levels of circulating arginase I in overweight compared to normal weight adolescents / C. Jung, H.R. Figulla, M. Lichtenauer [et al.] // Pediatric Diabetes. - 2014. - Vol. 15, № 1. - P. 51-56.

142. Inhibition of arginase by CB-1158 blocks myeloid cell-mediated immune suppression in the tumor microenvironment / S.M. Steggerda, M.K. Bennett, J. Chen [et al.]. - DOI 10.1186/s40425-017-0308-4 // J. Immunol. Therap. Cancer, - 2017. - Vol. 5, № 1. - Art. 101. - URL: https://jitc.bmj.com/content/jitc/5/1/101.full.pdf (date of the application: 25.09.2021).

143. Inhibition of human arginase I by substrate and product analogues / L. Di Costanzo, M. Ilies, K.J. Thorn, Da.W. Christianson [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. -2010. - Vol. 496, № 2. - P. 101-108.

144. Inhibition of Mn2+2- arginase by borate leads to the design of a transition state analogues inhibitor, 2(S)-amino-6-boronohexanoic acid / R. Baggio, D. Elbaum, Z.F. Kanyo [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119, № 34. - P. 8107-8108.

145. Insulin reduces plasma arginase activity in type 2 diabetic patients / S. R. Kashyap, A. Lara, R. Zhang [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, № 1. - P. 134139.

146. Is arginase a potential drug target in tobacco-induced pulmonary endothelial dysfunction? / P. Henno, C. Maurey, F. Le Pimpec-Barthes [et al.]. - DOI 10.1186/s 12931-015-0196-4 // Respir. Res. - 2015. - Vol. 16, № 1. - Art. 46. - URL: https://respiratory-research.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12931-015-0196-

4.pdf (date of the application: 25.09.2021).

147. Ivlitskaya, I.L. Pharmacological efficiency of statins and L-norvalin at an endotoxin-induced endothelial dysfunction / I.L. Ivlitskaya, M.V. Korokin, A.L. Loktionov // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 2. - P. 25-35.

148. Khadieva, T.A. Pharmacological correction of endothelial dysfunction using ademethionin and taurine / T.A. Khadieva, T.G. Pokrovskaya, Y.V. Belousova // Research Results in Pharmacology. - 2019. - Vol. 5, № 2. - P. 13-21.

149. Kovamees, O. Amino acid metabolism reflecting arginase activity is increased in patients with type 2 diabetes and associated with endothelial dysfunction / O. Kovamees, A. Shemyakin, J. Pernow // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2016. - Vol. 13, №

5. - P. 354-360.

150. Kövamees, O. Effect of arginase inhibition on ischemia-reperfusion injury in patients with coronary artery disease with and without diabetes mellitus / O. Kövamees, A. Shemyakin, J. Pernow. - DOI 10.1371/journal.pone.0103260 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - Art. e103260. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0103260 (date of the application: 25.09.2021).

151. Local arginase inhibition does not modulate cutaneous vasodilation or sweating in young and older men during exercise / R.D. Meade, N. Fujii, G.W. McGarr [et al.] // J. Appl. Physiol. (1985). - 2019. - Vol. 126, № 4. - P. 1129-1137.

152. Local tetrahydrobiopterin administration augments reflex cutaneous vasodilation through nitric oxide-dependent mechanisms in aged human skin / A.E. Stanhewicz, R.S Bruning, C.J. Smith [et al.] // J. Appl. Physiol. (1985). - 2012. - Vol. 112, № 5. - P. 791-797.

153. Luscher, T. F. Endothelium-derived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system / T. F. Luscher // Eur. Heart J. -1991. - Vol. 12, suppl. E. - P. 2-11.

154. LXR agonism improves TNF-a-induced endothelial dysfunction in the absence of its cholesterol-modulating effects / F. Spillmann, S. van Linthout, K. Miteva [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 232, № 1. - P. 1-9.

155. Macrophage diversity in renal injury and repair / S.D. Ricardo, H. van Goor, A.A. Eddy // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 11. - P. 3522-3530.

156. Mahdi, A. Arginase inhibition improves endothelial function in an age-dependent manner in healthy elderly humans / A. Mahdi, J. Pernow, O. Kövamees // Rejuvenation Res. - 2019. - Vol. 22, № 5. - P. 385-389.

157. Mahdi, A. Improvement in endothelial function in cardiovascular diseases-Is arginase the target? / A. Mahdi, O. Kövamees, J. Pernow // Int. J. Cardiol. - 2020. -Vol. 301. - P. 207-214.

158. Maternal hypercholesterolemia in pregnancy associates with umbilical vein endothelial dysfunction: role of endothelial nitric oxide synthase and arginase II / A.

Leiva, C.D. de Medina, R. Salsoso [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. -Vol. 33, № 10. - P. 2444-2453.

159. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus / U. Hink, H. Li, H. Mollnau [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 88, № 2. - P. E14-E22.

160. Microvascular endothelial dysfunction in patients with obesity / A. Virdis, S. Masi, R. Colucci [et al.]. - DOI 10.1007/s11906-019-0930-2 // Curr. Hypertens. Rep. - 2019. - Vol. 21, № 4. - Art. 32. - URL: http://website60s.com/upload/files/1-microvascular-endothelial-dysfunction-in-patients-with-obesity.pdf (date of the application: 26.09.2021).

161. Microvascular endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis / R. Bordy, P. Totoson, C. Prati [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2018. - Vol. 14, № 7. - P. 404420.

162. Mitochondrial arginase II modulates nitric-oxide synthesis through nonfreely exchangeable L-arginine pools in human endothelial cells / G. Topal, A. Brunet, L. Walch [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 318, № 3. - P. 13681374.

163. Modulating role of estradiol on arginase II expression in hyperlipidemic rabbits as an atheroprotective mechanism / T. Hayashi, T. Esaki, D. Sumi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, № 27. - P. 10485-10490.

164. Modulation of contractility by myocyte-derived arginase in normal and hypertrophied feline myocardium / A.S. Jung, H. Kubo, R. Wilson [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. H1756-H1762.

165. Moretto, J. Human-based evidence for the therapeutic potential of arginase inhibitors in cardiovascular diseases / J. Moretto, M. Pudlo, C. Demougeot // Drug Discov. Today. - 2021. - Vol. 26, № 1. - P. 138-147.

166. Moretto, J. The role of arginase in aging: a systematic review / J. Moretto, C. Girard, C. Demougeot // Exp. Gerontol. - 2019. - Vol. 116. - P. 54-73.

167. Morris, C.R. Mechanisms of vasculopathy in sickle cell disease and thalassemia / C.R. Morris // Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2008. -Vol. 2008, № 1. - P. 177-185.

168. Morris, S.M. Jr. Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases / S.M. Morris Jr // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 157, № 6.

- P. 922-930.

169. Mukaddam-Daher, S. Imidazoline receptors in the heart: a novel target and a novel mechanism of action that involves atrial natriuretic peptides / S. Mukaddam-Daher, J. Gutkowska // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2004. - Vol. 37, № 8. - P. 1239-1245.

170. Myocardial infarction and remodeling in mice: effect of reperfusion / L.H. Michael, C.M. Ballantyne, J.P. Zachariah [et al.] // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, № 2, pt. 2. - P. H660-H668.

171. Nitric oxide modulates expression of cell cycle regulatory proteins: a cytostatic strategy for inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation / F.C. Tanner, P. Meier, H. Greutert [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 16. - P. 1982-1989.

172. Nitric oxide synthetic pathway in patients with microvascular angina and its relations with oxidative stress / B. Porro, S. Eligini, F. Veglia [et al.]. - DOI 10.1155/2014/726539 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 726539.

- URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2014/726539 (date of the application: 26.09.2021).

173. Nuclear factor kappa b as a potential target for pharmacological correction endothelium-associated pathology / V.A. Ragulina, D.A. Kostina, A.P. Dovgan [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 1. -P. 114-124.

174. N-®-hydroxyl-L-arginine, an intermediate in the L-arginine to nitric oxide pathway, is a strong inhibitor of liver and macrophage arginase / J.L. Boucher, J. Custot, S. Vadon [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 203, № 3.

- P. 1614-1621.

175. Oral atorvastatin therapy restores cutaneous microvascular function by decreasing arginase activity in hypercholesterolaemic humans / L.A. Holowatz, L. Santhanam, A. Webb [et al.] // J. Physiol. - 2011. - Vol. 589, pt. 8. - P. 2093-2103.

176. Oxidant stress from nitric oxide synthase-3 uncoupling stimulates cardiac pathologic remodeling from chronic pressure load / E. Takimoto, H.C. Champion, M. Li [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 1221-1231.

177. Oxidative status imbalance in patients with metabolic syndrome: role of the myeloperoxidase/hydrogen peroxide axis / L.J. da Fonseca, V. Nunes-Souza, G. da Silva Guedes [et al.]. - DOI 10.1155/2014/898501 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2014.

- Vol. 2014. - Art. 898501. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2014/898501 (date of the application: 25.09.2021).

178. Oxidized low-density lipoprotein-dependent endothelial arginase II activation contributes to impaired nitric oxide signaling / S. Ryoo, C.A. Lemmon, K.G. Soucy [et al.] // Circ. Res. - 2006. - Vol. 99, № 9. - P. 951-960.

179. Periostin advances atherosclerotic and rheumatic cardiac valve degeneration by inducing angiogenesis and MMP production in humans and rodents / D. Hakuno, N. Kimura, M. Yoshioka [et al.] // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120, № 7.

- P. 2292-2306.

180. Pernow, J. Arginase as a potential target in the treatment of cardiovascular disease: reversal of arginine steals? / J. Pernow, C. Jung // Cardiovasc. Res. - 2013. -Vol. 98, № 3. - P. 334-343.

181. Pernow, J. The emerging role of arginase in endothelial dysfunction in diabetes / J. Pernow, C. Jung // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 155-162.

182. Pharmacokinetics of the cardioprotective drug dexrazoxane and its active metabolite ADR-925 with focus on cardiomyocytes and the heart / E. Jirkovsky, A. Jirkovska, J. Bures [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2018. - Vol. 364, № 3. - P. 433-446.

183. Pharmacological correction of L-NAME-induced oxide deficiency with derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate / S.Y. Skachilova, O.G. Kesarev, L.M. Danilenko [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 1. - P. 36-41.

184. Platelet aggregation in arterial hypertension: is there a nitric oxide-urea connection? / M.B. Moss, M.A. Siqueira, G.E. Mann [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2010. - Vol. 37, № 2. - P. 167-172.

185. Positive crosstalk between arginase-II and S6K1 in vascular endothelial inflammation and aging / G. Yepuri, S. Velagapudi, Y. Xiong [et al.] // Aging Cell. -2012. - Vol. 11, № 6. - P. 1005-1016.

186. Possible involvement of altered arginase activity, arginase type I and type II expressions, and nitric oxide production in occurrence of intimal hyperplasia in premenopausal human uterine arteries / G.V. Marinova, R.Y. Loyaga-Rendon, S. Obayashi [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 106, № 3. - P. 385-393.

187. Principles of pharmacological correction of pulmonary arterial hypertension / L. Korokina, N.I. Zhernakova, M. Korokin, O.N. Pokopejko // Research Results: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, № 2. - P. 59-76.

188. Probing erectile function: S-(2-boronoethyl)-L-cysteine binds to arginase as a transition state analogue and enhances smooth muscle relaxation in human penile corpus cavernosum / N.N. Kim, J.D. Cox, R.F. Baggio [et al.] // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40, № 9. - P. 2678-2688.

189. Pudlo, M. Arginase inhibitors: a rational approach over one century / M. Pudlo, C. Demougeot, C. Girard-Thernier // Med. Res. Rev. - 2017. - Vol. 37, № 3. -P. 475-513.

190. Pulmonary hypertension associated with advanced systolic heart failure: dysregulated arginine metabolism and importance of compensatory dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1 / Z. Shao, Z. Wang, K. Shrestha [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59, № 13. - P. 1150-1158.

191. Recent advances in the understanding of the role of nitric oxide in cardiovascular homeostasis / R. Schulz, T. Rassaf, P.B. Massion [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 108, № 3. - P. 225-256.

192. Regulation of arginase pathway in response to wall shear stress / T.N. Thacher, V. Gambillara, F. Riche [et al.]. // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210, № 1. -P. 63-70.

193. Regulatory role of arginase I and II in nitric oxide, polyamine, and proline syntheses in endothelial cells / H. Li, C.J. Meininger, J.R. Hawker Jr [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 280, № 1. - P. E75-E82.

194. Relationship between arginase 1 and arginase 2 levels and genetic polymorphisms with erectile dysfunction / R. Lacchini, J.J. Muniz, Y.T.D.A. Nobre [et al.] // Nitric Oxide. - 2015. - Vol. 51. - P. 36-42.

195. Reversal of endothelial nitric oxide synthase uncoupling and up-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression lowers blood pressure in hypertensive rats / H. Li, K. Witte, M. August [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47, № 12. - P. 2536-2544.

196. Role of Endothelium in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy / A.Z. Luu, B. Chowdhury, M. Al-Omran [et al.] // JACC Basic Transl. Sci. - 2018. - Vol. 3, № 6. - P. 861-870.

197. Saad, S.Y. The preventive role of deferoxamine against acute doxorubicin-induced cardiac, renal and hepatic toxicity in rats / S.Y. Saad, T.A. Najjar, A.C. Al-Rikabi // Pharmacol. Res. - 2001. - Vol. 43, № 3. - P. 211-218.

198. Salvianolic acid B exerts vasoprotective effects through the modulation of heme oxygenase1 and arginase activities / Y. Joe, M. Zheng, H.J. Kim [et al.] // J. Pharmacol. Exp.l Ther. - 2012. - Vol. 341, № 3. - P. 850-858.

199. Serum arginase II level can be a novel indicator for erectile dysfunction in patients with vasculogenic erectile dysfunction: a comparative study / A.S.A.H. Abdel Wahed, M.A.M. Amer, N.M.A. Mohamed [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2018. - Vol. 50, № 8. - P. 1389-1395.

200. Serum levels of arginase I are associated with left ventricular function after myocardial infarction / S. Bekpinar, F. Gurdol, Y. Unlucerci [et al.] // Clin. Biochem. -2011. - Vol. 44, № 13. - P. 1090-1093.

201. Shin, W.S. Increased arginase II activity contributes to endothelial dysfunction through endothelial nitric oxide synthase uncoupling in aged mice / W.S. Shin, D.E. Berkowitz, S.W. Ryoo // Exp. Mol. Med. - 2012. - Vol. 44, № 10. - P. 594602.

202. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of arginase inhibitor N®-hydroxy-nor-L-arginine, and its effect on plasma amino acids concentrations in Wistar rats / Z. Havlinova, M. Hroch, A. Nagy [et al.] // Gen. Physiol. Biophys. -2014. - Vol. 33, № 2. - P. 189-198.

203. S-nitrosation of arginase 1 requires direct interaction with inducible nitric oxide synthase / J. Dunn, S. Gutbrod, A. Webb [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2011. -Vol. 355, № 1-2. - P. 83-89.

204. Substrate specificity of NO synthases: detailed comparison of L-arginine, homo-L-arginine, their N omega-hydroxy derivatives, and N omega-hydroxynor-L-arginine / C. Moali, J.L. Boucher, M.A. Sari [et al.] // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37, № 29. - P. 10453-10460.

205. Synthesis and evaluation of new ®-borono-a-amino acids as rat liver arginase inhibitors / M. Busnel, F. Carreaux, B. Carboni [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2005. - Vol. 13, № 7. - P. 2373-2379.

206. Synthesis of a new trifluoromethylketone analogue of L-arginine and contrasting inhibitory activity against human arginase I and histone deacetylase 8 / M. Ilies, D.P. Dowling, P.M. Lombardi, D.W. Christianson // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2011. - Vol. 21, № 19. - P. 5854-5858.

207. Synthesis of quaternary a-amino acid-based arginase inhibitors via the Ugi reaction / A. Golebiowski, D. Whitehouse, R. P. Beckett [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23, № 17. - P. 4837-4841.

208. Synthesis, evaluation and molecular modelling of piceatannol analogues as arginase inhibitors / J. Muller, B. Cardey, A. Zedet [et al.] // RSC Med. Chem. - 2020. -Vol. 11, № 5. - P. 559-568.

209. Techniques to harvest diseased human peripheral arteries and measure endothelial function in an ex vivo model / R.O. Lakin, W. Zhu, L. Feiten, V.S. Kashyap // J. Vasc. Surg. - 2013. - Vol. 58, № 2. - P. 470-477.

210. The endothelium and its role in regulating vascular tone / A. Sandoo, J.J.C.S.V. van Zanten, G.S. Metsios [et al.] // Open Cardiovasc. Med. J. - 2010. - Vol. 4. - P. 302-312.

211. The role of arginase 1 in post-stroke immunosuppression and ischemic stroke severity / A.B. Petrone, G.C. O'Connell, M.D. Regier [et al.] // Transl. Stroke Res. - 2016. - Vol. 7, № 2. - P. 103-110.

212. Treatment with the arginase inhibitor Nw-hydroxy-nor-L-arginine restores endothelial function in rat adjuvant-induced arthritis / C. Prati, A. Berthelot, B. Kantelip [et al.]. - DOI 10.1186/ar3860 // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, № 3. - Art. R130. - URL: https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar3860 (date of the application: 26.09.2021).

213. Upregulation of vascular arginase in hypertension decreases nitric oxidemediated dilation of coronary arterioles / C. Zhang, T.W. Hein, W. Wang [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 44, № 6. - P. 935-943.

214. Vanhoutte, P.M. Arginine and arginase: endothelial NO synthase double crossed? / P.M. Vanhoutte // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, № 8. - P. 866-868.

215. Vascular arginase is a relevant target to improve cerebrovascular endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: evidence from the model of adjuvant-induced arthritis / R. Bordy, A. Quirie, C. Marie [et al.] // Transl. Stroke Res. - 2020. -Vol. 11, № 1. - P. 4-15.

216. Voronkov, A.V. Endotheliotropic activity of 4-hydroxy-3,5-di-tret-butylcinnamic acid in the conditions of experimental cerebral ischemia / A.V. Voronkov, D.I. Pozdnyakov // Research Results: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, № 2. - P. 1-10.

217. Xue, J. Hypoxai induces arginase II expression and increases viable human pulmonary artery smooth muscle cell numbers via AMPKa1 signaling / J. Xue, L.D. Nelin, B. Chen // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2017. - Vol. 312, № 4 - P. L568-L578.