Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при экспериментальной ишемии почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Должикова, Ирина Николаевна

• Должикова, Ирина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Должикова, Ирина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема ишемических повреждений органов и феномен прекондиционирования.

1.2. Фармакологические механизмы прекондиционирования.

1.3. Механизмы ишемических и реперфузионных повреждений почек и возможности их профилактики.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования и методы эксперимента.

2.2. Методы исследования.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфологические изменения структур почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования.

3.2. Изменения экспрессии эндотелиальной (eNOS) и индуци-бельной (iNOS) NO-синтаз в структурах почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования.

3.3. Исследование экспрессии эндотелиальных маркеров: ре-цепторного комплекса трансформирующего фактора роста-J3 эндоглина (CD105), VEGF и фактора VIII в структурах почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования.

3.4. Исследование экспрессии циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в структурах почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ДИП - дистантное ишемическое прекондиционирование

ИПК - ишемическое прекондиционирование

ФДЭ-5 - фосфодиэстераза

ЭПО - эритропоэтин еЫОБ - эндотелиальная ЫО-синтаза

ЫОБ - индуцибельная ЫО-синтаза

PgE2 - простагландин Е

ТвБ-р - трансформирующий фактор роста р

УЕвБ - фактор роста сосудистого эндотелия

ВЫВОДОВ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при экспериментальной ишемии почек»

Ишемические повреждения структур тканей и органов являются одним из основных патогенетических механизмов, первично или вторично лежащим в основе многих заболеваний и патологических процессов. Помимо очевидной необходимости их коррекции и повышения устойчивости клеточных и тканевых структур к ишемии и циркуляторной гипоксии, медико-биологические аспекты проблемы заключаются также в том, что сами медицинские лечебно-диагностические вмешательства могут быть связаны с временным выключением кровотока в органах. Это касается реконструктивной и трансплантационной хирургии, экономных удалений частей органов. К числу последних относятся почки, на которых также выполняются вмешательства, связанные с частичным или полным прекращением кровотока различной продолжительности.

При ишемии запускается сложный каскад биохимических изменений в клетках и тканях, заканчивающийся различной степенью гибели структур в зависимости от их конституциональной чувствительности к циркуляторной гипоксии и компенсаторных механизмов [Биленко М.В., 1989; Крыжанов-ский Г.Н., 2001; Капелька В.И., 2005].

Поиски способов профилактики и коррекции ишемических повреждений, повышения резистентности биологических структур к ишемии привели к раскрытию целого ряда механизмов возможной клеточной и тканевой протекции. К их числу относится феномен прекондиционирования (ишемическо-го прекондиционирования), имеющий уже 25-летнюю историю [Мипу С. Е. и соавт., 1986]. Основное внимание в большинстве выполненных исследований уделено изучению прекондиционирования для предупреждения ишемических повреждений миокарда. Первоначально были изучены эффекты локального прекондиционирования - противоишемической «тренировки» миокарда кратковременными эпизодами прекращения кровотока в различных временных режимах. В последующем было установлено, что ишемия, создаваемая в других органах (дистантное ишемическое прекондиционирование) в определенных временных режимах, оказывает протективное действие на миокард, подвергающийся длительному действию циркуляторной гипоксии. По мере расшифровки механизмов, лежащих в основе эффектов дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП), закономерно возникло направление исследований, связанное с управлением ими посредством фармакологических агентов, влияющих на различные звенья создания ДИП. С практической точки зрения данный подход является наиболее перспективным, так как основан на контролируемых воздействиях, позволяет влиять на различные звенья прекондиционирования с учетом особенностей отдельных тканей и органов [Бокерия JI.A., Чичерин И.Н., 2007; Колесник И.М., 2010; Dirnagl U. at al., 2009]. Ведущее значение в механизмах дистантного и фармакологического прекондиционирования отводится системе метаболизма оксида азота (NO), а также факторам, влияющим на неоангиогенез [Покровский В.И., 2005; Bolli R., 2001; Jugdutt B.I., 2003; Kunz А., 2007]. Эффективность продемонстрирована для эритропоэтина в его негемопоэтических дозах и препаратов, влияющих на систему фосфодиэстеразы-5. Однако до настоящего времени нуждаются в исследовании изменения внутриорганных метаболических систем, ответственных за прекондиционирующие эффекты дистантной ишемии и фармакологических агентов. Почки занимают особое место, так как целый ряд внутрипочечных гуморальных механизмов (компоненты ренин-ангиотензиновой системы, простагландины, ион- и водно-зависимые механизмы) играет ведущую роль в регуляции локальной и системной гемодинамики и, в свою очередь, зависит от перфузии почечной паренхимы. Особый интерес представляет изучение связей системы эндотели-альной NO-синтазы с эндотелиопротективными и проангиогенными факторами, к числу которых относится эндоглин (CD 105). Данный фактор является одним из важнейших регуляторов развития структур сердечно-сосудистой системы как в пренатальном онтогенезе, так и при различных состояниях в постнатальном периоде. CD 105 - гомодимерный трансмембранный гликопротеин, который в ассоциации с рецепторами трансформирующего фактора роста Р (ТОР- р) связывает ТОБ- Р1, ТвР- рЗ и ряд других молекул, консти-туитивно экспрессируется эндотелиальными клетками различных кровеносных сосудов, сосудистыми гладкими миоцитами, мезангиальными клетками. Одним из ключевых факторов, участвующих в функционировании системы ренин-ангиотензин - простагландины в почках, является циклооксигеназа второго типа (СОХ-2), активность которой интегрально отражает состояние механизмов регуляции внутрипочечного и системного кровотока. Особый интерес представляет изучение локальной экспрессии данных факторов, которое может позволить более точно представить механизмы прекондициони-рующих влияний дистантной ишемии и фармакологических препаратов, влияющих на систему метаболизма N0. Анализ литературы свидетельствует, что в исследованиях отечественных авторов акценты в изучении явления прекондиционирования в профилактике ишемических-реперфузионных поражений внутренних органов пока смещены в область кардиологии. Работы, посвященные изучению механизмов ишемического и фармакологического прекондиционирования, для обеспечения протекции почечных структур единичные.

В связи с указанными аспектами проблемы нами сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования. Провести оценку и определить возможные механизмы протективных эффектов ингибитора фосфодиэстеразы-5 тадалафила, эритропоэтина, дистантного ишемического прекондиционирования и их комбинаций при ишемическом-реперфузионном повреждении почек в эксперименте.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние дистантного ишемического прекондиционирования, фармакологического прекондиционирования тадалафилом и эритропоэтином и их комбинаций на структурные изменения почек после ишемии-реперфузии в различные сроки.

2. Исследовать влияние дистантного ишемического прекондициониро-вания, фармакологического прекондиционирования тадалафилом и эритро-поэтином и их комбинаций на синтез эндотелиальной (eNOS) и индуцибель-ной (iNOS) NO-синтаз после ишемии-реперфузии в различные сроки.

3. Определить влияние дистантного ишемического прекондиционирования, фармакологического прекондиционирования тадалафилом и эритро-поэтином и их комбинаций на цитопротекторный эндотелиальный фактор CD105 (эндоглин) после ишемии-реперфузии в различные сроки.

4. Изучить влияние дистантного ишемического прекондиционирования, фармакологического прекондиционирования тадалафилом и эритропо-этином и их комбинаций на синтез циклооксигеназы 2 типа (СОХ-2) в регу-ляторных структурах почек после ишемии-реперфузии в различные сроки.

Научная новизна исследования. В работе впервые проведено комплексное изучение локальной экспрессии ферментов метаболизма NO (эндотелиальной - eNOS, и индуцибельной - iNOS, синтаз), эндотелиальных маркеров (фактор VIII, VEGF, CD105) и циклооксигеназы второго типа (СОХ-2) при ишемии-реперфузии почек, взаимосвязей данных факторов с учетом характера структурных изменений паренхимы почек в раннем и отдаленном периодах после повреждения.

Впервые изучено изолированное и комбинированное влияние ДИП, ингибитора фосфодиэтеразы-5 тадалафила и эритропоэтина (ЭПО) на структурные изменения почек и экспрессию указанных тканевых факторов в аспекте эффектов дистантного и фармакологического прекондиционирования. Показано, что краткосрочная дистантная ишемия скелетных мышц, ингибитор фосфодиэстеразы-5 тадалафил и ЭПО обладают прекондиционирующим действием на почки как в изолированном виде, так и в различных комбинациях.

Установлены взаимосвязи систем метаболизма еЖЗБ и ¡N08, СОХ-2 и эндотелиального фактора СБ 105 в реализации эффектов дистантного ише-мического и фармакологического прекондиционирования с применением та-далафила и эритропоэтина.

Впервые установлены отличия эффективности действия сочетаний фармакологического и дистантного прекондиционирования на различные звенья, участвующие в развитии противоишемической протекции структур почек, и связь с периодами после ишемического-реперфузионного повреждения. Выявлены краткосрочные и отдаленные эффекты дистантного и фармакологического прекондиционирования.

Научно-практическое значение. Полученные данные раскрывают новые прикладные аспекты применения прекондиционирующих факторов для профилактики и коррекции ишемических повреждений органов, в частности почек. Доказанная эффективность применения ингибитора фосфодиэстеразы-5 тадалафила и ЭПО в качестве самостоятельных агентов, а также в сочетании с ДИП дает основания для разработки практически применимых подходов к профилактике и коррекции ишемических повреждений почек, проведению клинически направленных исследований.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры биохимии и фармакологии медицинского факультета и кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Апробация работы

Материалы работы были представлены на IX Международной научно-практической телеконференции «Актуальные проблемы современной науки» (http://tele-conf.rU/sektsiya-7.-problemyi-meditsinyi-i-psihologii/3.html; Томск, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), X научно-практической конференции студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и молодых ученых, посвященной 10-летию ИПМО НИУ «БелГУ» (Белгород, 2012), совместном заседании кафедр медицинского и фармацевтического факультетов ФГАОУ ВПО НИУ «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» 21 июня 2012 г, I Международной конференции «Морфо-клинические аспекты безопасности жизнедеятельности» (Воронеж, 2012), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2013).

Личный вклад автора. Автором лично определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения, проведено экспериментальное исследование на лабораторных животных, выполнен сбор и анализ полученных данных. Автор лично принимал участие в выполнении экспериментов, иммуноморфологических исследований, проводил обработку и анализ полученных данных, подготовку основных публикаций, апробацию результатов исследования, выполнил написание и оформление рукописи.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 в журналах перечня ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Ингибитор фосфодиэстеразы-5 тадалафил, рекомбинантный эритро-поэтин, дистантное ишемическое прекондиционирование и их сочетания оказывают протективное действие на структуры почек при ишемии-реперфузии в эксперименте, которое реализуется через ЫО-зависимые механизмы, эндо-телиопротективный фактор СБ 105 (эндоглин) и СОХ-2 зависимые регуля-торные механизмы.

2. Степень эффективности прекондиционирующих влияний и определяющие ее ведущие механизмы, отличаются в раннем и позднем периодах после ишемии-реперфузии почек. NO-зависимые механизмы реализуются как в раннем, так и отдаленном периодах после ишемии-реперфузии, тогда как CD 105 и СОХ-2 зависимые протективные эффекты преобладают в отдаленном периоде.

3. На синтез eNOS в эндотелии капилляров почечных клубочков в раннем периоде в наибольшей степени влияет сочетание эритропоэтина с тада-лафилом. В отдаленном периоде более эффективен тадалафил и его сочетание с дистантным ишемическим прекондиционированием, коррелируя с положительным влиянием на экспрессию CD 105 и СОХ-2 зависимые механизмы. Сочетание эритропоэтина и тадалафила с дистантным ишемическим прекондиционированием оказывает протективное влияние на синтез iNOS вне зависимости от срока после ишемии-реперфузии.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, рекомендаций по использованию научных выводов и указателя литературы, включающего 152 источника, из которых 34 отечественных и 118 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы и 36 рисунков, включающих 15 графиков и схем, 73 макро- и микрофотографии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Должикова, Ирина Николаевна

выводы

1. Тадалафил в дозе 1 мг/кг, рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг, дистантное ишемическое прекондиционирование и их сочетания оказывают протективное действие на структуры почек при ишемии-реперфузии в эксперименте.

2. Защитное действие фармакологического и дистантного преконди-ционирования реализуется через ТчЮ-зависимые механизмы, эндотелиопро-тективный фактор СБ 105 (эндоглин) и СОХ-2 зависимые регуляторные механизмы, отличающиеся в раннем и позднем периодах после ишемии-реперфузии почек.

3. В первые сутки после ишемии-реперфузии почек наибольшим влиянием на синтез еЖ)8 в эндотелии капилляров почечных клубочков обладает сочетание эритропоэтина с тадалафилом, близкий эффект имеет изолированное применение тадалафила. В отдаленном периоде (21-е сутки) более эффективен тадалафил и его сочетание с дистантным ишемическим преконди-ционированием.

4. На синтез ¡N08 в структурах почек наибольшее протективное воздействие оказывает сочетание эритропоэтина и тадалафила с дистантным ишемическим прекондиционированием вне зависимости от срока после ишемии-реперфузии.

5. На экспрессию СБ 105 (эндоглина) в эндотелии капилляров почечных клубочков в отдаленном периоде в наибольшей степени влияет комбинация тадалафила с дистантным ишемическим прекондиционированием. Данный эффект коррелирует с влиянием на синтез еМ38.

6.СОХ-2 зависимые механизмы фармакологического и дистантного ишемического прекондиционирования в почках после ишемии-реперфузии реализуются в отдаленном периоде и в наибольшей степени выражены при применении тадалафила или его сочетания с дистантным ишемическим прекондиционированием.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. Ингибитор фосфодиэстеразы-5 тадалафил и эритропоэтин обладают протективным действием при ишемии-реперфузии почек как при монотерапии, так и в комбинации, что определяет перспективность их клинического исследования как возможных средств профилактики и коррекции гемодина-мических повреждений почечной паренхимы.

2. В раннем периоде после ишемического-реперфузионного повреждения почек большую эффективность проявляет комбинация эритропоэтина с тадалафилом, в отдаленном периоде более эффективен тадалафил или его сочетание с дистантным ишемическим прекондиционированием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Должикова, Ирина Николаевна, 2012 год

1. Аргинин в медицинской практике (обзор литературы) / Ю.С. Степанов, ИН. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова // Сучасна гастроентеролопя. 2005. - №4. - С. 121-126.

2. Артюшкова, Е.Б. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, Б.С. Суковатых Б.С.// Кубанский науч. мед. вестн. 2007. - № 1-2. -С.19-22.

3. Баринов, Э.Ф. Роль eNOS в патоморфозе сосудистых клубочков почек крыс при сахарном диабете / Э.Ф. Баринов, Х.В. Григорян, О.Н. Сулаева // Морфолопя. 2008. - Т. II. - №1. - С. 29 - 32.

4. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 279 с.

5. Бокерия, Л.А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» / Л.А. Бокерия, И.Н. Чичерин. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. - 302 с.

6. Булгак, A.A. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / A.A. Булгак, А.Г. Мрочек, A.B. Турин // Новости мед.-биол. наук.-2004.- № 3.- С. 40-45.

7. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, М.В. Покровский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - Т. 71. - № 3. - С. 23-25.

8. Голиков, П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П. Голиков. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - 180 с.

9. Дистантное и фармакологическое прекондиционирование -новые возможности стимуляции неоваскулогенеза / И.М. Колесник, М.В.

10. Покровский, О.С. Гудырев и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. - №6(120). - С. 56 - 58.

11. Ю.Захаров, Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2007. - Т. 93, № 6. -С. 592-608.

12. П.Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 88 с.

13. Капелька, В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда / В.И. Капелька // Кардиология. 2005. -№9.-С. 55-61.

14. М.Крыжановский, Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов / Г.Н. Крыжановский // Арх. патологии. 2001. - № 6. - С. 44-49.

15. Кузнецов, В.А. Действие нитроглицерина на феномен ишемической предпосылки у больных ИБС при проведении парных нагрузочных тестов / В.А. Кузнецов, В.В. Тодойсичук // Кардиология. 2001. - № 4. - С. 27-29.

16. Кулинский, В.И. Молекулярные механизмы действия гормонов Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы со вторыми посредниками / В.И. Кулинский, JI.C. Колесниченко // Биохимия. 2005. - Т. 70, № 1. - С. 33-50.

17. Марков, Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С. 9-65.

18. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 62-72.

19. Маслов, JI.H. Адаптация миокарда к ишемии / JI.H. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Н.В. Соленкова // Успехи физиол. наук. 2006. - Т. 37, № 3. -С. 25-31.

20. Петрищев, Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция. СПб.: СПб ГМУ, 2003. - С. 4-38.

21. Писаренко, О.И. Ишемическое прекондиционирование. Биохимические механизмы и возможность использования в клинике / О.И. Петрищев // Сб. тр. науч. сесс. «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии». М., 2002. - С. 106-113.

22. Писаренко, О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике // Кардиология. 2005. - № 9. - С. 62-72.

23. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский // Терапевт, арх. 2005. -№1. - С. 82-87.

24. Прекондиционирование как метод нейропротекции при моделировании инфаркта мозга / P.M. Худоерков, Н.С.Самойленкова, С.А. Гаврилова и др. // Анналы клин, и эксп. неврологии, 2009. - ТЗ, № 2. - С. 2630.

25. Роль АТФ-зависимых калиевых каналов в процессе гипоксического и ишемического прекондиционирования у крыс с фокальной ишемией мозга /

26. Н.С. Самойленкова, С.А. Гаврилова, А.И. Дубина и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2007 - Т.4, № 24. - С. 68-77.

27. Самойленкова, Н.С. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс / Н.С. Самойленкова, С.А. Гаврилова, В.Б. Кошелев // Докл. Акад. наук. 2007. - Т.414, № 2. - С. 283-285.

28. Сидоренко, Г.И. Вопросы адаптации в клинической кардиологии (количественная оценка резервов адаптации по данным прекондиционирования) / Г.И. Сидоренко, С.М. Комисарова, Ю.П. Островский // Кардиология. 2006. - № 3. - С. 19-24.

29. Фармакологическая коррекция Ь-аргинином «АОМА-ЕЫОБ-ассоциированных мишеней» при экспериментальной преэклампсии / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.В. Гуреев и др. // Кубанский науч. мед. вестн. 2010. - № 1. - С. 85 - 92.

30. Эндотелиопротекторные эффекты Ь-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Эксперим. и клинич. фармакология. -2008. Т. 71, № 2. - С. 29-31.

31. A1 adenosine receptor knockout mice exhibit increased renal injury following ischemia and reperfusion / H.T. Lee, H. Xu, S.H Nars, J. Schnermann // Am J . Physiol. Renal. Physiol. 2004. - Vol. 286. - F298-F306.

32. Activation of protein kinases in chronically hypoxic infant human and rabbit hearts: role in cardioprotection / P. Raffiee, Y. Shi, X. Kong et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 239 - 245.

33. Acute and chronic microvascular alterations in a mouse model of ischemic acute kidney injury / M. Horbelt, So-Y. Lee, H. Mang, N. Knipe et al. // Am. J. physiol.-2007.-Vol.293-P.688-695.

34. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocain / J. Mishra, K. Mori, Q. Ma et al. // J Am Soc Nephrol. 2004. -Vol. 15.-P. 3073-3082.

35. Angiostatin and matrix metalloprotease expression following ischemic acute renal failure / D.P. Basile, K. Fredrich, D.Weihrauch et al. // Am J Physiol. Renal Physiol. 2004. - Vol. 286. - F893-F902.

36. A novel protective effects of erythropoietin in the infarcted heart / C.J. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim et al. // J. Clin. Investig. 2003. - Vol. 112. - P. 9991007.

37. Assad, A. R. The Role of KATP Channel on Propofol Preconditioning in a Cellular Model of Renal Ischemia-Reperfusion / A. R. Assad, J.M. Delou, L.M Fonseca. // Internat Anesthesia Res Soc. 2009. - Vol 109. - N 5. - P. 1486 -1492.

38. Aufricht, C. HSP: Helper, suppressor, protector / C.Aufricht // Kidney Int. 2004. - Vol. 65. - P. 739-740.

39. Aufricht, C. Heat-shock protein 70: Molecular supertool? / C.Aufricht // Pediatr Nephrol. 2005. - Vol. 20. - P. 707-713.

40. BNIP3 is an RB/E2F target gene required for hypoxia-induced autophagy / K. Tracy, B.C. Dibling, B.T. Spike // Mol. Cell. Biol. 2007. - Vol. 27. -P. 6229 - 6242.

41. Bolli, R. Causative role of oxyradicals in myocardial stunning: a proven hypothesis / R. Bolli // Basic. Res. Cardiol. 1998. - Vol. 93. - P. 156-162.

42. Bolli, R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research / R. Bolli // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. Vol. 33. - P. 1897 -1918.

43. Bonventre, J.V. Ischemic acute renal failure: An inflammatory disease? / J. V. Bonventre, A. Zuk // Kidney Int. 2004. - Vol. 66. - P. 480-485.

44. Ca2+ channel subtypes and pharmacology in the kidney / K. Hayashi, S. Wakino, N. Sugano, Y. Ozawa et al. //J. of the American Heart Association.-2007.-Vol. 100-P.342-353.

45. Cheng, C-W. Calcium-binding proteins annexin A2 and S100A6 are sensors of tubular injury and recovery in acute renal failure / C-W. Cheng, A. Rifai, S-M. Ka // Kidney Int. 2005. - Vol. 68. - P. 2694-2703.

46. Chul Woo, Y. Preconditioning with erythropoietin protects against subsequent ischemia-reperfusion injury in rat kidney / Y. Chul Woo, Can Li, Ju Young Jung // The FASEB Journal express article 10.1096/fj.02-l 191fje, 2003.

47. Cohen, M.V. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection / M.V. Cohen, J.M. Downey // Basic. Res. Cardiol. 2008. - Vol. 103, № 3. - P. 203-215.

48. Cokkinos, D.V. Myocardial protection in man from research concept to clinical practice / D.V. Cokkinos // Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. -R 345-362.

49. Das, A. Phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil preconditions adult cardiac myocytes against necrosis and apoptosis / A. Das, L. Xi, R. Kukreja // J. of Biological Chemistry.-2005.-Vol.280, No. 13-P. 12944-12955.

50. Depre, C. Cardioprotection in stunned and hibernating myocardium / C. Depre, S.F. Vatner // Heart Fail. Rev. 2007. - Vol. 12. - P. 307-317.

51. Devarajan P. Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury / P. Devarajan // J. Am. Soc. Nephrol.-2006.-Vol.l7-P.1503-1520.

52. Diaz-Cazorla, M. Dual effect of nitric oxyde donors on cyclooxygenase-2 expression in human mesangial cells / M. Diaz-Cazorla, D. Perez-Sala, S. Lamas // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol.10. - P. 943 - 952.

53. Differences in infarct evolution between lipopolysaccharide-induced tolerant and nontolerant conditions to focal cerebral ischemia / K. Furuya, L. Zhu, N. Kawahara et al. // J. Neurosurg. 2005. - Vol. 103. - P. 715-723.

54. Dirnagl, U. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection / U. Dirnagl, R.P. Simon, J.M. Hallenbeck // Trends Neurosci. 2003. - Vol. 26. - P. 248-254.

55. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet. 2009. - Vol. 8, № 4. - P. 398-412.

56. Divergence of renal vascular endothelial growth factor mRNA expression and protein level in post-ischaemic rat kidneys / A. Vannay, A. Fekete, C. Adori, T. Toth et al. // J. of Exp. Physiol. 2004. - Vol.89.4 - P.435 - 444.

57. Downey, J.M. Signaling pathways in ischemic preconditioning / J.M. Downey, A. M. Davis, M.V. Cohen // Heart. Fail. Rev. 2007. - Vol. 12. -P. 181-188.

58. Dynamics of mobilization and homing of endothelial progenitor cells after acute renal ischemia: modulation by ischemic preconditioning / D. Patschan, K. Krupincza, S. Patschan, Z. Zhang et al. // Am. J. physiol.-2006.-Vol.291-P. 176185.

59. Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury / K. Mori, H.T. Lee, D. Rapoport et al. // J Clin Invest.-2005.-Vol. 115.-P. 610-621.

60. Endoglin regulates nitric oxide-dependent vasodilatation / M. Jerkic, J.V. Rivas-Elena., M. Prieto, R. Carron // The FASEB Journal express article 10.1096/fj .03-0197fje, 2004.

61. Endothelial dysfunction in ischemic acute renal failure: Rescue by transplanted endothelial cells / S.V. Brodsky, T. Yamamoto, T. Tada et al. // Am J Physiol. Renal Physiol. 2002. - Vol. 282. - F1140-F1149.

62. Endothelial nitric oxide contributes to the Renal protective effects of ischemic preconditioning / H.Yamasama, S. Shimisu, T. Inoue, M. Takaoka et al. //J. of Pharmacol, and Experimental. Therap.- 2005. Vol.312. No 1-P. 153-159.

63. Epithelial COX-2 expression is not regulated by nitric oxide in rodent renal cortex / Theilig F., Campean V., Paliege A. et al. //J. of the American Heart Association. 2002. - Vol. 39 - P. 848 - 853.

64. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection / M. Buemi, E. Cavallaro, F. Floccari et al. // Clinical. Science. 2002. -Vol.103.-P. 275-282.

65. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization / C. Helschen, A. Aicher, R. Lehmann et al. // Blood. 2003. -Vol. 102.-P. 1340-1346.

66. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common p-subunit heteroreceptor / M. Brines, G. Grasso, F. Fiordaliso et al. // PNAS.-2004.-Vol. 101.-P. 14907-14912.

67. Erythropoietin protects against ischaemic acute renal injury / D.A. Vesey,

68. C. Cheung, B. Pat et al. // Nephrol Dial Transplant. 2004. - Vol. 19. - P. 348355.

69. Erythropoietin protect neurons against chemical hypoxia and cerebral ischemic injury by up-regulating Bcl-xL expression / T.C. Wen, Y. Sadamoto, J. Tanaka et al. // J. Neur. Res. 2002. - Vol. 67. - P. 795-803.

70. Expression of hypoxia inducible factor 1 in the brain of rats during chronic hypoxia / J.C. Chavez, F. Agani, P. Pichiule, J.C. LaManna // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol.89. - P. 1937-1942.

71. First human studies with a high-molecular-weight iron chelator / P.R. Dragsten, P.E. Hallaway, G.J. Hanson et al. // J. Lab Clin Med. 2000. - Vol. 135.-P. 57-65.

72. Friedewald, J.J. Inflammatory cells in ischemic acute renal failure / J. J. Friedewald, H. Rabb // Kidney Int. 2004. - Vol. 66. - P. 486-490.

73. Genetic deletion of COX-2 prevents increased rennin expression in response to ACE inhibition / H. Cheng, J. Wang, M. Zhang et al. // Am. J. physiol. -2001. -Vol. 280. P. 449 - 456.

74. Gidday, J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance / J.M. Gidday // Nat. Rev. Neurosci. 2006. - Vol. 7. - P.437-448.

75. Glycogen synthase kinase-3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova,

76. D.B. Zoron, S.H. Kim et al. // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113. - P. 1535-1539.

77. Goligorsky, M.S. Whispers and shouts in the pathogenesis of acute renal ischaemia / M.S. Goligorsky // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol. 20. -P. 261-266.

78. Gross, G. J., Katp channels and myocardial preconditioning: an update / G. J. Gross, J. N. Peart.// Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285.-P. 921-930.

79. Gross, G.J. Mitochondrial KATP channels: triggers or distal effectors of ischemic or pharmacologic preconditioning? / G,J. Gross, R.M. Fryer // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 431-433.

80. Harris, R. Macula densa signaling a potential role of cyclooxygenase-2 (COX-2)? / R. Harris // J. of Nephrology Dialysis Transplantation. - 2000, -Vol.15.-P. 1504-1506.

81. Harris, R. Physiological regulation of cyclooxygenase-2 in the kidney / R. Harris, M. Breyer // Am. J. physiol. 2001. - Vol. 281. - P. 1-11.

82. Hartner, A. Role of macula densa cyclooxygenase-2 in renovascular hypertension / A. Hartner, N. Cordasic, M. Goppelt-Struebe // Am. J. physiol. 2003. -Vol. 284.-P. 498-502.

83. Hemodynamic effects of a continuous infusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiring catecholamines / G. Delle-Karth, A. Buberl, A. Geppert et al.// Acta Anesthesiol. Scand.- 2003. Vol. 47. -P. 1251-1256.

84. Infarct size limitation by bradykinin receptor activation is mediated by the mitochondrial but not by the sarcolemmal K(ATP) channel / H. Kita, T. Miura, T. Miki et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 2000. - Vol. 14, № 5. - p. 497-502.

85. Inhibition of nNOS expression in the macula densa by COX-2-derived prostaglandin E2 / A. Paliege, D. Mizel, C. Medina et al. // Am. J. physiol. 2004. - Vol.287. -P. 152- 159.

86. Involvement of Ca(2+) in antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in isolated rat heart / K. Hong, K. F. Kusano, H. Morita et al. // Jap. J. Physiol. 2000. - Vol. 50, № 2. — P. 207-213.

87. Jinu, K. Increased superoxide formation induced by irradiation preconditioning triggers kidney resistance to ischemia-reperfusion injury in mice / K. Jinu, P. Jeen-Woo, P. Kwon Moo // Am J Physiol. Renal Physiol. 2009. - Vol. 296. - F1202-F1211.

88. Jugdutt, B. I. Nitric oxide and cardiovascular protection / Jugdutt B. I. // Heart Fail. Rev. 2003. - Vol. 8, № 1. - P. 29-34

89. Kirino, T. Ischemic tolerance / T. Kirino // J. Cerebr. Blood. Flow. Metabol. 2002. - Vol. 22. - P. 1283-1296.

90. Knethen, A. Cyclooxygenase-2: an essential regulator of NO-mediated apoptosis / A. Knethen, B. Brune // FASEB J. 1997. - Vol.11. - P. 887 - 895.

91. Kramer, B. Acute upregulation of COX-2 by renal artery stenosis / B. Kramer, A. Kurtz // Am. J. Physiol.-2001. Vol. 280. - P. 119 - 125.

92. Kwon, O. Diminished NO generation by injured endothelium and loss of macula densa nNOS may contribute to sustained acute kidney injury after / O. Kwon, S. Hong, G. Ramesh // Am. J. physiol. 2009. - Vol. 296. - P. 25 - 33.

93. Lando, D. Oxygen-dependent regulation of hypoxia-inducible factors by prolyl and asparaginyl hydroxylation / D. Lando, J. Jeffrey // Eur. J. Biochem. -2003. Vol. 270. - P. 781-790.

94. Low chloride stimulation of prostaglandin E2 release and cyclooxygenase-2 expression in a mouse macula densa cell line / T. Yang, J. Parks, Y. Huang et al. // J. of Biological Chemistry. 2000. - Vol. 275, №48. - P. 37922 -37929.

95. McGuiness, J. Acute glutamine supplementation induces cardiac preconditioning through enhanced COX-2 activity / J. McGuiness, D. Boucher-Hayes, J. M. Redmond // 11th European Congress on Extracorporeal Circulation Technology. 2005 (abstr.). - P. 27.

96. Mitochondrial autophagy is an HIF-1 -dependent adaptive metabolic response to hypoxia / H. Zhang, M. Bosch-Marce, L.A. Shimoda et al. // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283. - P. 10892-10903.

97. Molecular evidence of late preconditioning after sevoflurane inhalation in healthy volunteers / E. Lucchinetti, J. Aguirre, J. Feng et al. // Anesth. Analg. -2007. Vol. 105. - P. 629-640.

98. Molitoris, B.A. Endothelial injury and dysfunction: Role in the extension phase of acute renal failure / B.A. Molitoris, T.A. Sutton // Kidney Int. -2004. Vol. 66. P. 496-499.

99. Murphy, E. Cardioprotection in females: a role for nitric oxide and altered gene expression / E. Murphy, C. Steenbergen // Heart. Fail. Rev. 2007. -Vol. 12.-P. 293-300.

100. Murry, C.E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C. E. Murry, R. B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. 1986. - Vol. 14. - P. 1124 - 1136.

101. Neurovascular protection by ischemic tolerance: role of nitric oxide and reactive oxygen species / A. Kunz, L. Park, T. Abe et al. // J Neurosci. 2007. -Vol. 27/ - P. 7083-7093.

102. Neutrophil gelaynase-associated lipocain (NGAL): A novel urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity / J. Mishra, K. Mori, Q. Ma et al. // Am J Nephrol. 2004. - Vol. 24. - P. 307-315.

103. Nigella sativa protects against ischemia/reperfusion injury in rat kidneys / O. Bayrak, N. Bavbek, O. Karatas, R. Bayrak et al. // J. of Nephrol. Dial. Transplant.-2008.-Vol.23-P.2206-2212.

104. Nitric oxide regulates renal cortical cyclooxygenase-2 expression / H. Cheng, J. Wang, M. Zhang et al. // Am. J. physiol. 2000. - Vol. 279. - P.122 -129.

105. NMDA receptor blocker ameliorates ischemia-reperfusion-induced renal dysfunction in rat ridneys / C. Yang, C. Chien, M. Wu, M. Ma // Am. J. physiol.-2008.-Vol.294-P. 1433-1440.

106. NOS substrate during cardioplegic arrest and cold storage decreases stunning after heart transplantation in a rat model / T. Caus, M. Desrois, M. Izquierdo et al. // J. Heart Lung. Transplant. 2003. - Vol. 22, №2.- P. 184-191.

107. No protecnion of the porcine kidney by ischaemic preconditioning / M. Behrends, M. Wals, A. Kribben, T. Neumann et al. // J. of Exp. Physiol.-2000.-Vol.85.6-P.819-827.

108. O'Duffy, A.E. Killer proteases and little strokes-how the things that do not kill you make you stronger / A.E. O'Duffy, Y.M. Bordelon, B. McLaughlin // J. Cerebr. Blood. Flow. Metabol. 2007. - Vol. 27. - P. 6555-6815.

109. Perez-Pinzon, M.A. Role of reactive oxygen species and protein kinase C in ischemic tolerance in the brain / M.A. Perez-Pinzon, K.R. Dave, A.P. Raval // Antiox Redox Signal.- 2005. Vol. 7. - P. 1150-1157.

110. Perkins, D. Blockade of nitric oxide formation down-regulates cyclooxygenase-2 and decreases PGE2 biosynthesis in macrophages / D. Perkins, D. Kniss // J. Leukos Biol. 1999. - Vol.65. - P. 792 - 799.

111. Permissive role of nitric oxide in macula densa control of renin secretion / H. Castrop, F. Schweda, D. Mizel et al. // Am. J. physiol. 2003. - Vol. 286. -P. 848-857.

112. Peti-Peterdi, J. Macula densa sensing and signaling mechanisms of renin release / J. Peti-Peterdi, R. Harris // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. - Vol.21. -P. 1093 - 1096.

113. Preconditioning with ischemia: is the protective effect mediated by free radical-induced myocardialstunning? / C.E. Murry, V.J. Richard, R.B. Jennings et al. // Circulation. 1988. - Vol. 78(suppl II). - P. 11-77. Abstract.

114. Reductions of circulating redox-active iron by apotransferrin protects against renal ischemia-reperfusion injury / B. de Vries, S.J Walter, L.V. Bonsdorff et al. // Transplantation. 2004. - Vol. 77. - P. 669-675.

115. Reffelmann, T. Phosphodiesterase 5 inhibitors: are they cardioprotective?/ T. Reffelmann, R. Kloner //Cardiovasc. Research. 2009. - Vol.83. -P. 204-212.

116. Regulation of the expression of cyclooxygenase-2 by nitric oxyde in rat peritoneal macrophages / A. Habib, C. Bernard, M. Lebret et al. //J. Immunol. -1997.-Vol.158.-P. 3845-3851.

117. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial / Z.A. Ali, C.J. Callaghan, E. Lim et al. // Circulation. 2007. - Vol.116. - P. 198-105.

118. Rezkalla, S.H. Preconditioning in humans / S.H. Rezkalla, R.A. Kloner // Heart. Fail. Rev. 2007. - Vol. 12. - P. 201-206.

119. Role of nitric oxide in the renal protective effects of ischemic preconditioning / J. Yamashita, M. Ogata, M. Itoh et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2003. Vol. 42. - P. 119 - 127.

120. Role of renocortical cyclooxygenase-2 for renal vascular resistance and macula densa control of renin secretion / H. Castrop, F. Schweda, K. Schumacher et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. -Vol.12. - P. 867 - 874.

121. Safirstein, R.L. Acute renal failure: From renal physiology to the renal transcriptome / R. L. Safirstein // Kidney Int/ 2004/ - Vol. 66. - S. 62- S66.

122. Schnermann, J. Cyclooxygenase-2 and macula densa control of rennin secretion / Schnermann J. // J. of Nephrology Dialysis Transplantation. 2001. -Vol.16.-P. 1735-1738.

123. Selective overexpression of excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) in astrocytes enhances neuroprotection from moderate but not severe hypoxia-ischemia / M.L. Weller, I.M. Stone, A. Goss et al // Neuroscience. 2008. -Vol. 155.-P. 1204-1211.

124. Semenza, G.L. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends. Mol. Med. 2002. - Vol. 8(Suppl. 4). - P. 62-67.

125. Sevoflurane inhalation at sedative concentrations provides endothelial protection against ischemia-reperfusion injury in humans / E. Lucchinetti, S. Ambrosio, J. Aguirre et al. // Anesthesiology. 2007. - Vol. 106. - P. 262-268.

126. Siddiq, A. Prolyl 4-hydroxylase activity-responsive transcription factors: from hydroxylation to gene expression and neuroprotection / A. Siddiq, L.R. Aminova, R.R. Ratan // Front. Biosci. 2008. - Vol. 13. - P. 2875-2887.

127. Sommer, C. Ischemic preconditioning: postischemic structural changes in the brain / C. Sommer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008. - Vol. 67. - P. 85.

128. The human erythropoietin receptor gene rescues erythropoiesis and developmental defects in the erythropoietin null mouse / X. Yu, C.S. Lin, F. Costantini et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P.475-477.

129. Upregulation of juxtaglomerular NOS1 and COX-2 precedes glomerulosclerosis in fawn-hooded hypertensive rats / W. Weichert, A. Paliege, A. Pro-voost et al. // Am. J. physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 706 - 714.

130. Wang, J. Cyclooxygenase-2 inhibition decreases rennin content and lowers blood pressure in a model of renovascular hypertension / J. Wang, H. Cheng, R. Harris // J. of the American Heart Association. 1999. - Vol. 34. - P. 96-101.

131. Wang, L. Inhalational anesthetics as preconditioning agents in ischemic brain / L. Wang, RJ. Traystman, S.J. Murphy // Curr. Opin. Pharmacol. 2008. -Vol. 8. -P.104-110.