Изучение взаимосвязи уровня аполипопротеина Е и полиморфизма его гена с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у мужчин-кыргызов с дислипидемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Павленко, Магдалена Андреевна

• Павленко, Магдалена Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павленко, Магдалена Андреевна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Липиды, липопротеины и атеросклероз.

1.2. Строение, функции и метаболизм апо-Е.

1.3. Функции и роль апо-Е в развитии атеросклероза.

1.4. Полиморфизм гена апо-Е.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Контингент обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.2. Лабораторное обследование.

2.2.3. Генетический анализ.

2.2.4. Инструментальные методы исследования.

2.2.5. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Липидные и нелипидные факторы риска, частота встречаемости КБС и атеросклероза сонных артерий в зависимости от концентрации апо-Е у мужчин-кыргызов с дислипидемией. ^

3.2. Анализ встречаемости полиморфизма гена апо-Е у практически здоровых лиц и мужчин-кыргызов с дислипидемией и его ассоциация с факторами риска и липидными показателями крови.

3.3. Концентрация апо-Е и его полиморфизм у мужчин-кыргызов с дислипидемией.

3.4. Полиморфизм гена апо-Е и атеросклеротическое поражение сонных артерий у мужчин-кыргызов с дислипидемией.

3.5. Полиморфизм гена апо-Е и наличие коронарной болезни сердца у мужчин-кыргызов с дислипидемией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение взаимосвязи уровня аполипопротеина Е и полиморфизма его гена с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у мужчин-кыргызов с дислипидемией»

Актуальность темы. Общеизвестно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре смертности в различных странах, в том числе и Кыргызстане. ССЗ являются одной из важнейших проблем современного здравоохранения в большинстве стран мира. Почти в 1,4 раза выросла заболеваемость данной патологией, высок и уровень инвалидности. В последнее время смертность кыргызстапцев от данной причины превышает летальность европейцев более чем в два раза. Это связано с тем, что процесс реформирования нашего общества и социально-экономических преобразований, начатый ранее, превратился в безудержную ломку всех норм и традиций, порождая состояние всеобщей тревоги и неуверенности. Результатом такого неуправляемого и хаотичного процесса стало то, что смертность от сердечно-сосудистой патологии резко увеличилась, а ведущей ее формой стала ишемическая или коронарная болезнь сердца (КБС). В отличие от США, в большинстве развивающихся стран до сих пор пренебрежительно относятся к ССЗ, недостаточно средств выделяется на проведение профилактических мероприятий. Результатом этого является заметное «омоложение» больных ССЗ. Соответственно нарастанию смертности от этих заболеваний растут потери в области экономики, так как страдают и умирают люди работоспособного возраста. С целью своевременного выявления, лечения, стабилизации состояния и последующего снижения инвалидизации и смертности от ССЗ в Кыргызстане принята Национальная программа «Здоровое сердце каждому кыргызстанцу к 2010 году». В основу программы заложена стратегия борьбы с наиболее распространенными и социально-значимыми болезнями системы кровообращения с использованием экономически менее затратных, соответствующих международным стандартам, диагностических и лечебных технологий.

Одной из актуальных проблем современной медицины является выделение групп риска наиболее распространенной патологии, лежащей в основе причин смертности. Последние годы интенсивно разрабатывается концепция дебюта атеросклеротических поражений сосудов уже с детского возраста. Развитие ССЗ, в первую очередь КБС, определяется взаимодействием различных генетических и средовых факторов. К генетическим факторам-риска КБС относятся, прежде всего, изменения генов белков, связанных с регуляцией синтеза липидов и их метаболизма (Paik Y-К., D.J. Chang, С.A. Reardon, et al., 1989). Кроме того, разнообразные генетические дефекты генов, контролирующих работу сосудистой стенки, также ведут к ускоренному развитию атеросклероза и КБС (Brown M.S., Goldstein J.L., 1983).

Ранее проводимые научные исследования в нашей республике выявили-этнические особенности в распределении спектра липопротеинов (ЛП) и аполипопротеинов у пациентов кыргызской -национальности (Айтбаев К.А., 1990). В частности, было показано, что этнические кыргызы имеют более низкое содержание атерогенных липидных фракций в сыворотке крови по сравнению с аналогичной русской, группой. В развитии атеросклероза могут иметь значение мутации генов, кодирующих белковую часть ЛП, одним из которых является аполипопротеин Е (апо-Е). Именно на основе такого комплексного подхода возможно выделение групп риска с учетом наследственной предрасположенности каждого индивидуума к развитию сердечно-сосудистой патологии во взрослом возрасте. Все вышеизложенное послужило основанием для анализа структурных полиморфизмов апопротеиновых генов и липидных показателей в сыворотке крови.

Апо-Е играет ключевую роль во взаимодействии эндогенных и экзогенных липопротеидов с клеточными рецепторами. Этот белок участвует в создании, секреции, транспорте и связывании макромолекулярных липопротеидных комплексов. В ассоциации с липопротеинами высокой плотности (ЛГТВП) участвует в обратном транспорте холестерина (ХС) и в превращении липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) в липопротеины низкой плотности (ЛПНП), проявляя себя медиаторами катаболизма и клиренса ремнант, а также гомеостаза ХС в плазме крови (Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А., 2000; Миррахимов Э.М., 2002). Роль апо-Е в развитии атеросклероза до конца не выяснена, предполагается, что он может играть как атерогенную, так и антиатерогенную роль.

Выявлены изоформы белка апо-Е в виде 3-х различных аллелей. Встречаемость этих аллелей и их совокупность с фенотипами, неодинакова в различных популяциях. Из всех фенотипов апо-Е белка, аллель Е4 связана с высоким риском развития ССЗ. Учитывая, что полиморфизм различных генов определяет характер нарушений липидного обмена, состояние сосудистой стенки в целом и эндотелия в частности, а также патологию со стороны рецепторного аппарата, для выявления характера наследственной предрасположенности в возникновении и темпах развития атеросклероза возникает необходимость более углубленного изучения генетических особенностей с учетом этнического фактора.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить взаимосвязь уровня апо-Е и эпсилон полиморфизма гена апо-Е с нарушением липидного обмена, выраженностью атеросклероза сонных артерий и коронарной болезни сердца в кыргызской этнической группе.

ЗАДАЧИ:

1. Определить концентрацию апо-Е у пациентов с дислипидемией в кыргызской этнической группе.

2. Определить эпсилон полиморфизм гена апо-Е и оценить его распространенность среди лиц кыргызской национальности.

3. Изучить взаимосвязь уровня апо-Е и эпсилон полиморфизма гена апо-Е с:

• наличием факторов риска и течением КБС среди кыргызов;

• характером нарушений липидного обмена;

• выраженностью атеросклероза экстракраниального отдела сонных артерий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Принципиальной новизной является то, что впервые было изучено содержание апо-Е в сыворотке крови у кыргызов и оценена взаимосвязь уровня этого апобелка с КБС и атеросклеротическим поражением экстракраниального отдела сонных артерий. Впервые указан оптимальный уровень апо-Е и показано, что как увеличение, так и снижение концентрации апо-Е является неблагоприятным фактором для развития атеросклеротического поражения артериальной стенки.

Также в кыргызской этнической группе впервые была оценена частота встречаемости аллелей и фенотипов апо-Е и изучена ассоциация с развитием КБС и атеросклерозом сонных артерий. Показано, что у мужчин-кыргызов с ДЛП носительство Е4 аллели ассоциируется с неблагоприятным липидным профилем и выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. С целью раннего выявления пациентов высокого риска сердечнососудистых заболеваний наряду с другими липидными параметрами предлагается определять концентрацию апо-Е в сыворотке крови.

2. Пациентам с атерогенной дислипидемией для выявления генетической предрасположенности развития атеросклероза сонных артерий целесообразно определять полиморфизм гена апо-Е.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У мужчин-кыргызов с дислипидемией снижение концентрации апо-Е в сыворотке крови ниже 32,0 мкг/мл сопровождается увеличением уровня триглицеридов (ТГ) и сахара сыворотки крови, а также абдоминальным ожирением. В этой же группе наиболее часто встречается атеросклеротическое поражение сонных артерий. Наиболее благоприятной является концентрация апо-Е от 32,0-56,0 мкг/мл. При концентрации апо-Е выше 56,0 мкг/мл или ниже 32,0 мкг/мл, риск развития атеросклероза сонных артерий увеличивается.

2. В обследованной группе наиболее распространенными являются ЕЗ аллель и ЕЗ/ЕЗ фенотип, а Е2 аллель и Е2/Е4 фенотип встречаются редко.

3. У носителей Е4 аллели отмечается увеличение атерогенных липидных фракций (общего холестерина (ОХС), ЛПНП-ХС, не-ЛПВП-ХС) и более выраженное атеросклеротическое поражение СА. Носительство Е2 аллели, напротив, ассоциируется с более благоприятным липидным профилем и оказывает протективное влияние на развитие атеросклеротического поражения СА.

4. Четкой взаимосвязи между полиморфизмом гена апо-Е и концентрацией апо-Е в сыворотке крови, а также с наличием КБС не выявлено.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Павленко, Магдалена Андреевна

выводы

1. У мужчин-кыргызов с дислипидемией оптимальным был уровень апо-Е в пределах 32,0-56,0 мкг/мл. При концентрации апо-Е выше 56,0 мкг/мл или ниже 32,0 мкг/мл, риск развития атеросклеротического поражения сонных артерий увеличивался.

2. Значения апо-Е ниже 32,0 мкг/мл ассоциировались с гипертриглицеридемией, ожирением, увеличением объема талии и повышенным уровнем сахара в сыворотке крови.

3. В обследованной группе наиболее распространенными были ЕЗ аллель и ЕЗ/ЕЗ фенотип, в то время как Е2 аллель и Е2/Е4 фенотип встречались редко.

4. Отмечалась тенденция к увеличению уровня апо-Е у носителей Е4 аллели, однако достоверной ассоциации концентрации апо-Е в сыворотке крови с полиморфизмом гена апо-Е выявлено не было.

5. Наличие Е4 аллели ассоциировалось' с повышением атерогенных липидных фракций и наличием атеросклеротического поражения сонных артерий. В то время, как у носителей Е2 аллели, атеросклероз сонных артерий выявлялся реже и отмечался более благоприятный липидный профиль. Однако, по результатам многофакторного регрессионного анализа оказалось, что значимыми риск-факторами развития атеросклеротического поражения сонных артерий были возраст и уровни ЛПВП-ХС и ЛПНП-ХС.

6. Ассоциации полиморфизма гена апо-Е с коронарной болезнью сердца выявлено не было.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня апо-Е может быть рекомендовано, в качестве дополнительного липидного параметра с целью раннего выявления лиц высокого риска.

2. В рутинной клинической практике для выявления лиц высокого риска развития атеросклеротического поражения СА достаточно определение стандартного липидного спектра, однако учитывая взаимосвязь Е4 аллели с повышением атерогенных липидных фракций и наличием атеросклеротического поражения СА для выявления генетической предрасположенности у пациентов с нарушением липидного обмена желательно определение эпсилон полиморфизма гена апо-Е.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павленко, Магдалена Андреевна, 2008 год

1. Айтбаев К.А. Влияние адаптапции к условиям высоты и характера питания на параметры липидного метаболизма и распространенность ишемической болезни сердца в Киргизской ССР / К.А. Айтбаев: Автореф. дис.д-ра мед. наук. Москва, 1990. - 42 с.

2. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // РМЖ 2001. - Т.9, №2. -С. 56-61.

3. Виноградова С.В. Роль полиморфизма эпсилон2/эпсилонЗ/эпсилон4 гена аполипопротеина Е в развитии атеросклероза / С.В. Виноградова // Медицинская генетика. 2006. - Т.5, №2. - С. 3 - 10.

4. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) / М.И.

5. Воевода, В.А. Степанов, А.Г. Ромащенко, В.Н. Максимов // Бюллетень СО РАМН. -2006. -№2. (120).-С. 63-72.

6. Доборджгинидзе JI.M. Дислипидемии: липиды и липопрогеины, метаболизм и участие в атерогенезе / JI.M. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // РМЖ. 2000. - №8. - С. 7.

7. Миррахимов Э.М. Основные принципы диагностики и лечения дислипидемий / Э.М. Миррахимов. Бишкек, 2002.-308 с.

8. Мясников A.JI. Атеросклероз / A.JI. Мясников. Москва, 1960.

9. Панин JI.E. Стресс, сердце и сосуды / JLE. Панин // Вопросы атерогенеза. Новосибирск, 2005. - С. 20 - 34.

10. Синицина Т.А. Экспериментальный атеросклероз коронарных артерий сердца / Т.А. Синицина. JL, 1964.-168 с.

11. Справочник Национального статистического комитета КР «Причины смертности населения в Кыргызской Республике» Бишкек, 2005, с.164-166.

12. Фрагмент аполипопротеина В с инсулиноподобиой иммунореактивностью / JI.E. Панин, О.Н. Потеряева, О.С. Воронова и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №1. - С.6 - 9.

13. Anderson К.М. Cholesterol and mortality: 30 years of following up from the Framingham Study / K.M. Anderson, W.P. Castelly, D. Levy // JAMA. -1987. Vol. 257.-P.2176.

14. Relationship of the apolipoprotein E polymorphism with carotid artery atherosclerosis / M. de A'ndrade, I. Thandi, S. Brown, A. Gotto et.al. // Am. J. Hum. Genet 1995. Vol. 56. - P. 1379-90.

15. Polymorphisms of apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme genes and carotid atherosclerosis in heavy drinkers / M. Bednarska-Makaruk, M. Rodo, C. Markuszewski, A. Rozenfeld et.al. // Alcohol & Alcoholism.- 2005. Vol. 40. — P.274-282.

16. Heritabilities of apolipoprotein and lipid levels in three countries / M. Beekman, B.T. Heijmans, N.G. Martin, N.L. Pedersen et.al. // Twin. Res. 2002. Vol. 5. - P.87-97.

17. Macrophage-specific expression of human apolipoprotein E reduces atherosclerosifs in hypercholesterolemic apolipoprotein E-null mice / S. Bellosta, R.W. Mahley, D.A. Sanan, J. Murata et.al. // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96.-P.2170-2179.

18. Boerwinkle E. Simultaneous effects of the apolipoprotein E polymorphism on apolipoprotein E, apolipoprotein B, and cholesterol metabolism / E.

19. Boerwinkle, G. Utermann // Am. J. Hum. Genet. 1988. Vol. 42. - P. 104-122.

20. Boisvert W.A. Elimination of macrophage specific apolipoprotein E reduces diet-induced atherosclerosis in C57BL/6 J male mice / W.A. Boisvert, L.K. Curtiss // J. Lipid. Res. 1999. Vol. 40. - P.806-813.

21. Brand K. Interferon у inhibits macrophage apolipoprotein E production by posttranslational mechanisms / K. Brand, N. Mackman, L. Curtiss // J. Clin. Invest. 1993. Vol. 91. - P.2031-2039.

22. Breslow J.L. Genetics of the human apolipoproteins. In Biochemistry and Biology of Plasma Lipoproteins / J.L. Breslow. New York, 1986. - P.85-143.

23. Brouwer D.A. Clinical chemistry of common apolipoprotein E isoforms / D.A. Brouwer, J.J. van Doormaal, F.A. Muskiet // J. Chromatogr. B. Biomed. Appl.- 1996. Vol. 678, № 1.-P.23-41.

24. Brown M.S. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis / M.S. Brown, J.L. Goldstein // Annu. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 52. - P.220-223.

25. Polymorphism of the apolipoprotein E gene, and. early carotid atherosclerosis defined by ultrasonography in asymptomatic adults / L. Cattin, M. Fisicaro, M. Tonizzo, M. Valenti et.al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997. Vol. 17. P.91-94.

26. Gene dose of apolipoparotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset fsmilies / E.H. Corder, A.M. Saunders, W.J. Strittmatter, D.E. Schmechel et.al. // Science. 1993. Vol. 261. - P.921-923.

27. Cumming A.M. Polymorphism at the apo E locus in relation to risk of coronary disease / A.M. Cumming, F. Robertson // Clin. Genet. 1984. Vol. 25. -P.310-313.

28. Dallongeville J. Modulation of plasma triglyceride levels by apoE phenotype: a meta-analysis / J. Dallongeville, J. Lussier Cacan S., J. Davignon // J. Lipid. Res. 1992. Vol. 33. - P.447-54.

29. Structure of the hepatic control region of the human apolipoprotein E/C-I gene locus / Q. Dang, D. Walker, S. Taylor et.al. // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270, № 38. - P.22577-85.

30. Davignon J. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis / J. Davignon, R.E. Gregg, C.F. Sing // Atherosclerosis. 1988. Vol. 8. -P.l-21.

31. Davignon J. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. New Horizons in Coronary Heart Disease / J. Davignon, G.V.R. Born, C.J. Schwartz // Current. Science; 1993. Vol. 5. P.l-21.

32. New insight into the association of apolipoprotein E genetic variants with carotid plaques and intima-media thickness / S. Debette, J.C. Lambert, J. Gariepy, N. Fievet et.al. // Stroke. 2006. Vol. 37. - P.2917-2923.

33. Dietschy J.M. Cholesterol synthesis in the squirrel monkey: Relative rates of synthesis in various tissues and mechanisms of control / J.M. Dietchy, J.D. Wilson // J. Clin. Invest. 1968. - Vol. 47, №1. - P. 166-174.

34. Dyer C.A. A synthetic peptide mimic of plasma apolipoprotein E that binds the LDL receptor / C.A Dyer, L.K Curtiss // J. Biol. Chem. 1988. Vol. 263. - P.10965-73.

35. Dyer C.A. Apoprotein E-rich high density lipoproteins inhibit ovarian androgen synthesis / C.A Dyer, L.K Curtiss // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266. -P.22803-6.

36. Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations / C. Ehnholm, M. Lukka, T. Kuusi, E. Nikkila et.al. // J. Lipid. Res. 1986. Vol. 27. - P.227-35.

37. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: A HuGE review / J.E. Eichner, S.T. Dunn, G. Perveen, D.M. Thompson et.al. // Am. J. Epidemiol. -2002. Vol. 155. P.487-495.

38. Relation of apolipoprotein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease / J.E. Eichner, L.H. Kuller, T.J. Orchard, G.A. Grandits et.al. // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 71. - P. 160-5.

39. Association of APOE genotype with carotid atherosclerosis in men and women: the Framingham Heart Study / R. Elosua, J.M. Ordovas, L.A. Cupples, C.S. Fox et.al. // J. Lipid. Res. 2004. Vol. 45. - P. 1868-1875.

40. Apolipoprotein E polymorphism and hyperlipemia in type II diabetics / M. Eto, K. Watanabe, Y. Iwashima, A. Morikawa et.al. // Diabetes. 1986. Vol. 35. - P.1374-82.

41. Eto M. Increased frequencies of apolipoprotein e2 and e4 alleles in patients with ischemic heart disease / M. Eto, K. Watanabe, I. Makino // Clin Genet. 1989. Vol. 36. - P.183-188.

42. Increased atherosclerosis in mice reconstituted with apolipoprotein E null macrophages / S. Fazio, V.R. Babaev, A.B. Murray, А.Ы. Hasty, K.J. Carter et.al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. -P.4647-4652.

43. Fazio S. Susceptibility to diet-induced atherosclerosis in transgenic mice expressing a dysfunctional human apolipoprotein E(Arg 112,Cysl42) / S. Fazio, D.A. Sanan, Y.L. Lee et.al. // Arterioscler. Thromb. 1994. Vol. 14. -P. 1873-1879.

44. Recycling of apolipoprotein E in mouse liver / S. Fazio, M.F. Linton, A.H. Hasty, L.L. Swift // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. - P.8247-8253.

45. Secretion of the arginine-rich and A-I apolipoproteins by the isolated perfused rat liver / Т.Е. Felker, M. Fainaru, R.L. Hamilton , R.J. Havel // J Lipid Res. 1977. Vol. 18. - P.465-73.

46. Francke U. Assignment of the human gene for the low density lipoprotein receptor to chromosome 19: synteny of a receptor, a ligand, and a genetic disease / U. Francke, M.S. Brown, J.L. Goldstein // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -1984. Vol. 81. P.2826-30.

47. Fridewald W.T Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge / W.T.

48. Fridewald, R.I. Levy, D.S. Fredrickson // Clin. Chem. 1972. Vol. 18. - P.499-502.

49. Goldberg I.J. Lipoprotein lipase and lipolisis central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis / I.J. Goldberg // J. Lipid. Res. 1996. - Vol. 37. -P.693-707.

50. Gough P.J. Gene therapy of apolipoprotein E-deficient mice using a novel macrophage-specific retroviral vector / P.J. Gough, E.W. Raines // Blood. -2003. Vol. 101. — P.485-491.

51. The apolipoprotein E polymorphism: a comparison of allele frequencies and effects in nine populations / D.M. Hallman, E. Boerwinkle, N. Saha, C. Sandholzer, et.al. //Am. J. Hum. Genet. 1991. Vol. 49. - P.338-349.

52. Retroviral gene therapy in apoE-deficient mice: apoE expression in the artery wall reduces early foam cell lesion formation / A.H. Hasty, M.F. Linton, S.J. Brandt, V.R. Babaev et.al. // Circulation. 1999. Vol. 99. - P.2571-2576.

53. Heng C.K. Lack of association of apolipoprotein E polymorphism with plasma Lp(a) levels in the Chinese / C.K. Heng, N. Saha, J.S. Tay // Clin. Genet. 1995. Vol. 48.-P.l 13-9.

54. ITison J.E. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal / J.E. Hison and D.T. Vernier J. // J. Lipid. Res. 1990. Vol. 31. - P.545-548.

55. Hui D.Y. Inhibition of calcium accumulation in mitogen-activated lymphocytes: role of membrane-bound plasma lipoproteins / D.Y. Hui, J.A.K. Harmony // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. Vol. 77. - P.4764-4768.

56. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B-mode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis / J. Hulthe, J. Wikstrand, H. Emanuelsson, O. Wiklund et.al. // J. Stroke. 1997. Vol. 28.-P. 1189-94.

57. Apolipoprotein E polymorphism and carotid artery intima-media thickness in a random sample of middle-aged men / E. Ilveskoski, A. Loimaala, M.F. Mercuri, T. Lehtimaki et.al. // Atherosclerosis. 2000. Vol. 153. - P. 147153.

58. Apolipoprotein E inhibition of mitogen-activated Tlymphocytes: production of interleukin 2 with reduced biological activity / M.E. Kelly, M.A. Clay, M.J. Mistry, H.M. Hsieh-Li, J.A. Harmony // Cell. Immunol. 1994. Vol. 159. - P.124-139.

59. Apolipoprotein E polymorphism in The Netherlands and its effect on plasma lipid and apolipoprotein levels / S.M de Knijff P., M. Rosseneu, J. Bury, E. Klasen, et.al. // Hum. Genet. 1988. Vol. 80. - P.287-292.

60. Effect of polymorphism of apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme genes on arterial wall thickness / K. Kogawa, Y. Nishizawa, M. Hosoi, T. Kawagishi et.al. //Diabetes. 1997. Vol. 46. -P.682-7.

61. Apolipoprotein E gene e2/e3/e4 polimorphism and myocardial infarction: Case-control study in a large population sample / W. Kohc, P. Hoppmann, A. Schomig, A. Kastrati // J. Cardiol. 2008. Vol. 125. - P. 116-117.

62. Association of apolipoprotein E polymorphism with myocardial infarction in greek patients with coronary artery disease / G. Kolovou, N.

63. Yiannakouris, M. Hatzivassiliou, J. Malakos et.al. // Curr. Med. Res. Opin. 2002. Vol. 18.-P.l 18-124.

64. Apoprotein E polymorphism and coronary artery disease. Increased prevalence of apolipoprotein E-4 in angiographically verified coronary patients / T. Kuusi, M.S. Nieminen, C. Ehnholm, H. Yki-Jarvinen et.al. // Arteriosclerosis. 1989. Vol. 9.-P.237-41.

65. Larkin L. Regulation of apolipoprotein E production in macrophages / L. Larkin, L.M. Khachigian, W. Jessup // Int. J. Mol. Med. 2000. Vol. 6. - P.253-258.

66. Apolipoprotein E phenotypes in Finnish youths: a cross-sectional and 6-year follow-up study / T. Lehtimaki, T. Moilanen, J. Viikari, C. Ehnholm et.al. // J. Lipid. Res. 1990. Vol. 31. - P.487-95.

67. Association of apolipoprotein E polymorphism, low-density lipoprotein cholesterol, and coronary artery disease / H.J. Lenzen, G. Assmann, R. Buchwalsky, H. Schulte // Clin. Chem. 1986. Vol. 32. - P.778-781.

68. Hepatic apoE expression is required for remnant lipoprotein clearance in the absence of the low density lipoprotein receptor / M.F. Linton, A.H. Hasty, V.R. Babaev, S. Fazio // J Clin Invest. 1998. Vol. 101. - P. 1726-1736.

69. Linton M.F. Prevention of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice by bone marrow transplantation / M.F. Linton, J.B. Atkinson, S. Fazio // Science. 1995. Vol. 267. P.1034-1037.

70. Impact of apolipoprotein E polymorphism on lipoproteins and risk of myocardial infarction. The ECTIM study / G. Luc, J.M. Bard, D. Arveiler, A. Evans et.al. //Arterioscler. Thromb. 1994. Vol. 14. - P. 1412-9.

71. Effects of polymorphism on the microenvironment of the LDL receptorbinding region of human apoE / S. Lund-Katz, S. Wehrli, M. Zaiou, Y. Newhouse et.al. // J. Lipid. Res. 2001. Vol. 42. - P.894-901.

72. Turkish Heart Study: lipids, lipoproteins, and apolipoproteins / R.W.

73. Mahley, K.E. Palaogiu, Zerrin At&, J. Dawaon-Pepin et.al. // J. Lipid. Research. -1995. Vol. 36.-P.839-859.

74. Meimanaliev T.S. Prevalense of ischemic heart disease risk factors among the male population in Frunze aged 40-59 years and results of a five-year prevention programme / T.S. Meimanaliev, E.A. Shleifer et.al. // Cor. et Vasa. -1991.-V. 33. P.451-457.

75. Menzel II.J. Apolipoprotein E polymorphism and coronary artery disease / H.J. Menzel, R.G. Kladetzky, G. Assmann // Arteriosclerosis. 1983. Vol. 3. -P.310-5.

76. Miyata M. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and beta-amyloid peptides / M. Miyata, J.D. Smith // Nat. Genet. 1996. Vol. 14. - P.55-61340.

77. Crosslinking of apolipoprotein E by products of lipid peroxidation / T.J Montine, D.Y. Huang, W.M. Valentine, V. Amarnath et.al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. Vol. 55. - P.202-10.

78. ApoE plasma levels and risk of cardiovascular mortality in ol age / S.P.

79. Mooijaart, J.F.P. Berbee, D. van Heemst, L.M. Havekes et.al. // J. PLoS. Med2006. Vol. 3. P.0874-0882.

80. Plasma levels of Apolipoprotein E and cognitive function in old age Ann / S.P. Mooijaart, P.V. Vliet, D.V. Heemst, P.C.N. Rensen et.al. // N.Y. Acad. Sci.2007. Vol. 1100. — P.140-147.

81. Effect of human apoE4 on the clearance of chylomicron-Iike lipid emulsions and atherogenesis in transgenic mice / B.C. Mortimer, T.G. Redgrave, E.A. Spangler, et.al. // Arterioscler. and Thromb. 1994. Vol. - № 14. -P.1542-1552.

82. Murray C.J.L. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study / C.J.L. Murray, A.D. Lopez // Lancet. 1997. Vol. 349. - P. 1498-1504.

83. ApoE polymorphism accounts for only part of the genetic variation in quantitative ApoE levels / M.C. Neale, P. de Knijff, L.M. Havekes, D.I. Boomsma // Genet Epidemiol. 2000. Vol. 18. - P.331-340.

84. Quantitation of apolipoprotein E mRNA in the liver and peripheraltissues of non-human primates / T. Newman, P. Dawson, L.L. Rudel, D.L. Williams // J. Biol. Chem. 1985. Vol. 260. - P.2452-2457.

85. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults / D.H. O'Leary, J.F: Polak, R.A. Kronmal, T.A. Manolio et.al. //N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. - P. 14-22.

86. Nucleotide sequence and structure of the human apolipoprotein E gene / Y-K Paik, D.J. Chang, C.A. Reardon, G.E. Davies et.al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1989. - Vol. 82. - P.3445-3449.

87. Panin L.E. Detection of Apolipoprotein A-I, В and E Immunoreactivity in the Nuclei of Various Rat Tissue Cells / L.E. Panin, Russkikh anl L.M. Polyakov // Biochemistry (Moscow). 2000. - Vol. 65, №12. - P.1419-1423.

88. Association Between Apolipoprotein E Genotype and Carotid Intima-Media Thickness May Suggest a Specific Effect on Large Artery Atherothrombotic Stroke / L. Paternoster, N.A.M. Gonzalez, S. Lewis, C. Sudlow // Stroke. 2008. Vol. 39. - P.48-54.

89. Linkage studies in familial Alzheimer's disease: evidence for chromosome 19 linkage / M.A. Perical-Vance, J.L. Bebout, P.C. Gaskell, L.H. Yamaoka et.al. // Am.J.Hum.Genet. 1991. Vol. 48. - P.1034-1050.

90. Linkage studies in familial Alzheimer's disease: evidence for chromosome 19 linkage / M.A. Perical-Vance, J.L. Bebout, C.A. Haynes, P.C. Gaskell et.al. // Am.J.Hum.Genet. 1990. V. 47. - P. 194.

91. Prevention of coronary heart disease in clinical practice /

92. Recommendation of the Second Joint Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention // J. Eur. Heart. 1998. Vol. 19. - P. 1434-503.

93. Carotid intima-media thickness is different in large- and small-vessel ischaemic stroke: the SMART study / M.O. Pruissen, S.A.M. Gerritsen, T.J. Prinsen, J.M. Dijk et.al. // Stroke. 2007. Vol. 38. - P.1371-1373.

94. Raill S.C. Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence / S.C. Rail Jr, K.H. Weisgraber, R.W. Mahley // J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257. -P.4171-8.

95. Expression of the human apolipoprotein E gene in cultured mammalian cells / C.A. Reardon, Y.F. Lau, Y.K. Paik, K.H. Weisgraber et.al. // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261.-P.9858-64.

96. Identification and characterisation of LRP8 (apoER2) in human blood platelets / D.R. Riddell, D.V. Vinogradov, A.K. Stannard, N. Chadwick, J.S. Owen//J. Lipid. Res. 1999. Vol. 40. - P.1925-1930.

97. Riddell D.R. Apolipoprotein E inhibits platelet aggregation through the L-arginine: nitric oxide pathway. Implications for vascular disease / D.R.

98. Riddell, A. Graham, J.S. Owen // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. - P.89-95.

99. Abundant expression of apolipoprotein E by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions / M.E. Rosenfeld, S. Butler, V.A. Ord, B.A. Lipton et.al.//Arterioscler. Thromb. 1993. Vol. 13. - P.1382-1389.

100. Familial apolipoprotein E deficiency / E.J. Schaefer, R.E. Gregg, G. Ghiselli, T.M. Forte et.al. // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 78. - P.1206-1219.

101. Inhibition of diet-induced atheroma formation in transgenic mice expressing apolipoprotein E in the arterial wall / II. Shimano, J. Ohsuga, M. Shimanda, M. Kawamura et.al. // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 95. - P.469-476.

102. Apolipoprotein E: An important gene and protein to follow in laboratory medicine / G. Siest, T. Pillot, A. Regis-Bailly, B. Leininger-Muller et.al. // Clin. Chem.- 1995. Vol. 41. P.1068-1086.

103. Apolipoprotein E and carotid artery atherosclerosis: The Rotterdam study / A.J.C. Slooter, M.L. Bots, L.M. Havekes, D.S. Iglesias et.al. // Stroke. -2001. Vol. 32. P.1947-1952.

104. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in a longitudinal study of elderly Finnish men / J.IT. Stengard, K.E. Zerba, J. Pekkanen, C. Ehnholm et.al. // Circulation. 1995. Vol. 91. - P.265-269.

105. APOE polymorphism and lipid profile in three ethnic groups in the Singapore population / C.E. Tan, E.S. Tai, C.S. Tan, K.S. Chia et.al. // Atherosclerosis. -2003. Vol. 170. P.253-60.

106. Apolipoprotein E polymorphism is associated with segment-specific extracranial carotid artery intima-media thickening / J.G. Terry, G. Howard, M. Mercuri, M.G. Bond, J.R. Crouse // Stroke. 1996. Vol. 27. - P. 1755-1759.

107. Low levels of extrahepatic nonmacrophage apoE inhibit atherosclerosis without correcting hypercholesterolemia in apoE-deficient mice / F.E.

108. Thorngate, L.L. Rudel, R.L. Walzem, D.L. Williams // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. Vol. 20. - P.1939-1945.

109. Testing the role of apoA-I, HDL, and cholesterol efflux in the atheroprotective action of low-level apoE expression / F.E. Thorngate, P.G. Yancey, G. Kellner-Weibel, L.L. Rudel et.al. // J. Lipid. Res. 2003. Vol. 44. -P.2331-2338.

110. Thurberg B.L. Lipoprotein association of human apolipoprotein E/A-I chimeras. Expression in transfected hepatoma cells / B.L. Thurberg, C.A. Reardon, G.S. Getz // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271(11). - P.6062-70.

111. Hepatic expression of apolipoprotein E inhibits progression of atherosclerosis without reducing cholesterol levels in LDL receptor-deficient mice / K. Tsukamoto, R.K. Tangirala, S. Chun, D. Usher et.al. // Mol. Ther. -2000. Vol. 1.- P. 189-194.

112. General model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and its practical application^ / F.V.

113. Tuzikov, N.A. Tuzikova, R.L. Galimov, L.E. Panin, G.A. Nevinsky // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8, №4. - P.2-11.

114. Utermann G. Apolipoprotein E morphism in health and disease / G.

115. Utermann // Am. Heart J. 1987. Vol. 113. - P.433-440.

116. Utermann G. Apolipoprotein E phenotypes in patients with myocardial infarction / G. Utermann, A. Hardewig, F. Zimmer // Hum. Genet. 1984. Vol. 65. - P.237-41.

117. Utermann G. Genetic control of human apolipoprotein E polymorphism: comparison of one- and two-dimensional techniques of isoprotein analysis / G.

118. Utermann, A. Steinmetz and W. Weber // Hum. Genet. 1982. Vol. 60. - P.344-351.

119. Genetics of the apolipoprotein E system in man / G. Utermann, U. Langenback, U. Beisiegel and W. Weber // Am. J. Hum. Genet. 1980. Vol. 32. -P.339-347.

120. Accelerated atherosclerosis in C57BL/6 mice transplanted with ApoE-deficient bone marrow / M. Van Eck, N. I-Ierijgers, M. Vidgeon-Hart, N.J. Pearce et.al. // Atherosclerosis. 2000. Vol. 150. - P.71 -80.

121. Divergent association of apolipoprotein E polymorphism with vascular disease in patients with NIDDM and control subjects / I. Vauhkonen, L. Niskanen, M. Ryynanen, R. Voutilainen et.al. // Diabet. Med. 1997. Vol. 14. -P.748-56.

122. Wang X.L. Polymorphisms of the apolipoprotein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography / X.L. Wang, R.M. Mc.Credie, D.E. Wilcken //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. Vol. 15. - P. 1030-4.

123. Weisgraber K.H. Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human apoE apoprotein due to cysteine-arginine interchange at a single site / K.H. Weisgraber, T.L. Innerarity and R.W. Mahley // J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257. -P.2518-2521.

124. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis / P.W. Wilson, E.J. Schaefer, M.G. Larson, J.M. Ordovas // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. Vol. 16. - P.1250-5.

125. Apolipoprotein E alleles, dyslipidemia, and coronary heart disease. The Framingham Offspring study / P.W. Wilson, R.H. Myers, M.G. Larson, J.M. Ordovas et.al. //J. Am. Med. Assoc. 1994. Vol. 272. - P. 1666-71.

126. Apolipoprotein E alleles, dyslipidemia, and coronary heart disease: the Framingham Offspring Study / P.W.F. Wilson, R.H Myers, M.G. Larson, J.M. Ordovas et.al. // JAMA. 1994. Vol. 272. - P. 1666-1671.

127. Increased clearance of plasma cholesterol after injection of apolipoprotein E into Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits / N.

128. Yamada, H. Shimano, H. Mokuno, S. Ishibashi et.al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1989. Vol. 86. - P.665-669.

129. Yamamura T. Apolipoprotein E polymorphism and coronary heart disease

130. T. Yamamura, L.M. Dong, A. Yamamoto // J. Chin. Med. 1992. Vol. 105(9). -P.738-41.

131. Zannis V.I. Human very low density lipoprotein apolipoprotein E isoprotein polymorphism is explained by genetic variation and post-translational modification / V.I. Zannis, J.L. Breslow // Biochemistry. 1981. V. 20. - P.1033-1041.