Сравнение различных критериев метаболического синдрома и абдоминального ожирения в кыргызской этнической группе и взаимосвязь С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с инсулинорезистен тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Молдокеева, Чолпон Болотбековна

• Молдокеева, Чолпон Болотбековна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Молдокеева, Чолпон Болотбековна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Оценка взаимосвязи отдельных критериев МС с наличием ИР в различных этнических группах

1.1.1. Современный взгляд на критерии МС.

1.1.2. Эпидемиология ИР и МС в различных этнических группах.

1.2. Роль ГЦ в развитии ССЗ и ИР

1.2.1. Метаболизм ГЦ и факторы, влияющие на его содержание в сыворотке крови.

1.2.2. Механизм неблагоприятного влияния ГЦ на сосудистую стенку.

1.3. С677Т полиморфизм гена МТГФР и его взаимосвязь с ССЗ и

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Контингент обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.2. Лабораторное обследование.

2.2.3. Генетический анализ.

2.2.4. Инструментальные методы обследования.

2.2.5. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнение различных критериев МС с наличием ИР у этнических кыргызов.

3.2. Оценка показателей ОТ для диагностики АО в кыргызской этнической группе.

3.3. Частота генотипов и аллелей С677Т полиморфизма гена МТГФР в кыргызской этнической группе.

3.4. Взаимосвязь С677Т полиморфизма гена МТГФР с ИР, МС и различными компонентами МС.^

3.5. Наличие КБС и ее клинических форм в зависимости от полиморфизма гена МТГФР.у ^

3.6. Показатели дуплексного сканирования С А и полиморфизм гена МТГФР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение различных критериев метаболического синдрома и абдоминального ожирения в кыргызской этнической группе и взаимосвязь С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с инсулинорезистен»

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стоят на первом месте по распространенности среди населения практически всех стран мира. Они же остаются основной причиной инвалидизации и смертности среди жителей этих государств. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в 2006 г. в мире от ССЗ умерло 17,5 млн чел. (30 % всех заболеваний). По данным ВОЗ первое место (12,2 %) среди всех причин смертности во всем мире занимает коронарная болезнь сердца (КБС), второе (9,7 %) - цереброваскулярная патология (World Health Statistics, 2008).

По прогнозу ВОЗ к 2030 г. показатель смертности от ССЗ возрастет до 23,6 млн человек, главным образом, за счет болезней сердца и инсульта, смертность от КБС увеличится на 30 % (Mathers C.D., Loncar D., 2006).

Сходная ситуация имеет место и в Кыргызской Республике, где ССЗ занимают первое место в структуре общей смертности, составляя почти половину (49,9 %, 2009 г.) всех случаев ежегодных смертей (Кыргызская Республика, Стратегия развития страны на 2009-2011 гг.).

Такая же тенденция к увеличению распространенности и смертности отмечается для сахарного диабета (СД) 2 типа. В настоящее время СД и' его осложнения занимают третье место среди причин смертности после сердечнососудистых (инфарктов, инсультов) и онкологических заболеваний. Ежегодная заболеваемость СД составляет 4-5 %. При этом 16 % больных составляют пациенты с СД 1 типа, 84 % - пациенты с СД 2 типа. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение числа больных СД в 2-3 раза. Предполагается, что эта цифра может достигнуть более 380 млн человек. В России на начало 2000 г. 8 млн человек страдали СД, т.е. около 5,5 % населения России, к 2025 г., по прогнозам ВОЗ, это число увеличится до 13,2 млн человек (Потешкина Н.Г., МиринаЕ.Ю., 2010).

В настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как предстадия СД 2 типа. Он отличается от последнего отсутствием стабильной гипергликемии, поскольку инсулинорезистентность (PiP) на этой стадии еще может преодолеваться за счет гиперинсулинемии (ГИ). По теории Reaven, основоположника учения о МС, ИР является основой всех метаболических сердечно-сосудистых нарушений и механизмом адаптации организма человека к изменению условий внешней среды в качестве своеобразного защитного механизма. В современных условиях при неправильном питании и физической гиподинамии ИР становится патологической и приводит к развитию висцерального, или абдоминального ожирения (АО) и МС. В настоящее время ИР и АО признаны основными причинными факторами МС. В то же время снижение массы тела за счет расширения двигательной активности и адекватной диеты уменьшает риск развития, в частности СД 2 типа, на 30—50 % (Reaven G.M., 1988).

Распространенность МС и частота проявления его компонентов зависит от расового и этнического факторов. В Кыргызстане была изучена частота встречаемости различных компонентов МС среди лиц коренной национальности и оценены факторы риска (ФР) КБС, липидные показатели и данные дуплексного сканирования сонных артерий (СА). С увеличением количества компонентов МС идет нарастание уровня артериального давления (АД), липидных и углеводных нарушений, а также увеличение толщины интима-медиа (ТИМ) СА (Абилова С.С., 2006).

В настоящее время существует несколько классификаций МС (ATP III, IDF, ВОЗ и т.д.) и идет дискуссия о том, какую классификацию использовать при постановке диагноза МС. Имеются также рекомендации по использованию различных показателей окружности талии (ОТ) для диагностики абдоминального ожирения (АО) в зависимости от этнической принадлежности. В кыргызской этнической группе подобные исследования не проводились, поэтому не ясно, какие критерии необходимо использовать при постановке диагноза.

В последнее время ученые всего мира придают ведущее значение роли генетических факторов в развитии многих болезней, в том числе и атеросклероза. Поэтому все большее внимание исследований сосредоточено на поиске структурных вариантов генов, участвующих в метаболизме, дефекты которых лежат в основе развития атеросклеротического процесса и MC. Одним из них является ген метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). МТГФР-фермент, обеспечивающий превращение гомоцистеина (ГЦ) в метионин, и при нарушении его функции происходит накопление ГЦ в крови.

Известно, что избыток ГЦ может способствовать окислению холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС), нарушению функции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активации тромбоцитов и запуску коагуляционного каскада. В связи с этим в последние годы активно изучаются метаболизм ГЦ и влияющие на него факторы (Mayer Е. et al., 1996; Booth G., Wang E., 2000).

Изучено несколько типов мутаций МТГФР, однако в клиническом и прогностическом отношении наиболее значимым является С677Т полиморфизм гена МТГФР. Наличие ТТ-генотипа ведет к закономерному повышению уровня ГЦ примерно в два раза по сравнению с СТ-носителями (Fobinger М., Mannhalter С., Wolf G. et al., 1997; Liangos О., Kreutz R., Beige J. et al., 1998; Hagen W., Fodinger M., Heinz G. et al., 2001; Wrone E.M., Zehnder J.L., Hornberger J.M. et al., 2001; Fodinger M., Wagner O., Horl W. et al., 2001). Носители ТТ-генотипа имеют высокий риск развития СД 2 типа (Garcia-Pinilla J.M., Espinosa-Caliani S., Jimenez-Navarro M. et al., 2007). Была выявлена ассоциация СД 2 типа, АГ, ожирения с носительством CT и TT генотипов (Bazzaz J.T., Shojapoor М., Nazem Н. et al., 2009; Dhar S., Chatterjee S., Ray S. et al., 2010). Роль ГЦ в развитии MC и важность мутаций гена, обеспечивающих его превращение в метионин, послужили основанием для выполнения данного исследования в кыргызской популяции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнение различных классификаций метаболического синдрома с уточнением пороговых значений окружности талии, изучение ассоциации С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с инсулинорезистентностью, метаболическими нарушениями, коронарной болезнью сердца и атеросклерозом сонных артерий в кыргызской этнической группе.

ЗАДАЧИ

1. Сравнить различные классификации метаболического синдрома с наличием инсулинорезистентности в кыргызской этнической группе.

2. Уточнить критерии абдоминального ожирения в кыргызской этнической группе.

3. Изучить частоту различных вариантов С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы у этнических кыргызов.

4. Оценить взаимосвязь С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с:

• инсулинорезистентностью;

• метаболическим синдромом и его компонентами;

• выраженностью атеросклероза экстракраниального отдела сонных артерий и наличием коронарной болезни сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Принципиальной новизной является то, что впервые была проведена сравнительная оценка различных классификаций метаболического синдрома с наличием инсулинорезистентности. Выявлено, что в кыргызской этнической группе оптимальным соотношением чувствительности и специфичности обладают модифицированные критерии метаболического синдрома ATP III (2005 г.) и критерии AHA/NHLBI и IDF (2009 г.) с использованием специфических значений окружности талии. Также впервые был проведен анализ для уточнения пороговых значений окружности талии для выявления абдоминального ожирения в кыргызской этнической группе. Было показано, что для диагностики абдоминального ожирения у этнических кыргызов целесообразно использовать значения окружности талии > 88 см у женщин, > 94 см у мужчин.

Кроме того, впервые была оценена частота встречаемости С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы и выявлена ассоциация данного полиморфизма с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, наличием ожирения, в том числе абдоминального, снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, гипертриглицеридемией, нарушением углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. В качестве критериев абдоминального ожирения в кыргызской этнической группе предложено использовать значения окружности талии > 88 см у женщин, > 94 см у мужчин.

2. Для диагностики метаболического синдрома в кыргызской этнической ' группе предпочтительнее использовать модифицированные критерии ATP III (2005 г.) или критерии метаболического синдрома AHA/NHLBI и IDF (2009 г.) с использованием специфических значений окружности талии для кыргызской популяции.

3. Определение С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолат-редуктазы у лиц с высоким риском развития углеводных нарушений может служить дополнительным диагностическим критерием для усиления профилактических мероприятий с целью профилактики развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В кыргызской этнической группе при значениях окружности талии > 88 см у женщин и > 94 см у мужчин отмечается достоверный рост показателей инсулинорезистентности. Кроме того, при этих значениях отмечается оптимальное соотношение чувствительности и специфичности для обнаружения инсулинорезистентности и двух других критериев метаболического синдрома.

2. При сравнении различных классификаций метаболического синдрома, модифицированные критерии ATP III (2005 г.) обладали наиболее оптимальным соотношением чувствительности и специфичности по сравнению с другими критериями. При использовании критериев метаболического синдрома AHA/NHLBI и IDF (2009 г.) с учетом окружности талии для кыргызской популяции > 88 см у женщин, > 94 см у мужчин также отмечалась достаточно высокая чувствительность и специфичность.

3. В кыргызской этнической группе наиболее часто выявляется СС генотип, тогда как ТТ генотип С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы встречается редко.

4. Носительство 677Т аллеля гена метилентетрагидрофолатредуктазы ассоциируется с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и такими компонентами метаболического синдрома, как нарушение углеводного обмена, ожирение, в том числе абдоминальное, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, гипертриглицеридемия.

5. Ассоциации 677Т аллеля с коронарной болезнью сердца и с атеросклеротическим поражением сонных артерий в данном исследовании выявлено не было.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Молдокеева, Чолпон Болотбековна

выводы

1. В кыргызской этнической группе при значениях окружности талии > 88 см у женщин и > 94 см у мужчин отмечается достоверный рост показателей инсулинорезистентности. Кроме того, при этих значениях окружности талии отмечается оптимальное соотношение чувствительности и специфичности для обнаружения инсулинорезистентности и двух других критериев метаболического синдрома.

2. В кыргызской этнической группе диагноз "метаболический синдром", выставленный по модифицированным критериям ATP III (2005 г.), имеет наиболее оптимальное соотношение чувствительности и специфичности с наличием инсулинорезистентности. При использовании критериев метаболического синдрома AHA / NHLBI и IDF (2009 г.) с учетом окружности талии для кыргызской популяции > 88 см у женщин, > 94 см у мужчин также отмечалась достаточно высокая чувствительность и специфичность.

3. У этнических кыргызов в обследованной группе часто выявлялись СС генотип и С аллель, в то время как гомозиготный ТТ генотип встречался относительно редко.

4. Выявлена взаимосвязь между С677Т полиморфизмом гена метилентетрагидрофолатредуктазы и инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и такими его компонентами, как нарушение углеводного обмена, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, сниженный уровень липопротеидов высокой плотности сыворотки крови.

5. Взаимосвязи между С677Т полиморфизмом гена метилентетрагидрофолатредуктазы с коронарной болезнью сердца и с атеросклеротическим поражением сонных артерий выявлено не было.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В кыргызской этнической группе в качестве критериев абдоминального ожирения целесообразно использовать значения окружности талии >88 см у женщин, > 94 см у мужчин.

2. В кыргызской этнической группе для диагностики метаболического синдрома целесообразно использовать модифицированные критерии АТР III (2005 г.) или критерии метаболического синдрома AHA / NHLBI и IDF (2009 г.) с использованием специфических значений окружности талии.

3. Носительство ТТ-генотипа С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы может служить дополнительным диагностическим критерием при отборе лиц с высоким риском развития ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа.

4. При выявлении ТТ-генотипа С677Т полиморфизма гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы необходимо усилить мероприятия по изменению образа жизни (диета, физическая активность), контролировать массу тела, сахар крови и липидные показатели с целью предупреждения развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Молдокеева, Чолпон Болотбековна, 2011 год

1. Абилова С.С. Клинико-функциональные особенности течения метаболического синдрома в двух этнических группах (русские, кыргызы) в зависимости от количества его компонентов / С.С.

2. Абилова: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Бишкек, 2006. - 21с.

3. Генотип C677T/MTHFR, гипергомоцистеинемия у лиц казахской национальности / А.Р. Акильжанова // Кардиология на перекрестке наук:• Тез. докл. Тюмень, 2010. - С. 10.

4. Баранова И.Е. Клиническое значение гомоцистеинемии / И.Е. Баранова, О.О. Большакова // Артериальная гипертензия. 2004. — Т. 10, № 1. — С. 45-50.

5. Березов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М., 1998.-286 с.

6. Ежов М.В. Липопротеид(а) независимый фактор риска атеросклероза / М.В. Ежов, A.A. Лякишев, С.Н. Покровский // Тер. архив. - 2001. - Т. 73, № 9. - С. 76-82.

7. Частоты мутации в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, Т.Ф. Коваленко и др. // Мед. генетика. 2006. - Т. 5, № 7. - С. 27-29.

8. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома / О.Н. Корнеева: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2007. 22 с.

9. Кыргызская Республика, Стратегия развития страны на 2009-2011 гг.http://www.mert.kg/index.php?option=com ashimkan&view=article&article= 470&Itemid=l 62.

10. Гомоцистеин предиктор патологических изменений в организме человека / И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицына, H.H. Кузнецова, Ю.М. Калмыков // РМЖ. Человек и лекарство. - 2009. - Т. 17, № 4. - С. 224228.

11. Потешкина Н.Г. Коррекция нарушений обмена веществ при сахарном диабете 2 типа / Н.Г. Потешкина, Е.Ю. Мирина // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. — 2010.-Т. 18, №9. с. 608-613.

12. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр) // Всероссийское научное общество кардиологов. — М., 2009.-32 с.

13. Распространенность метаболического синдрома и его компонентов в Сибири / Г.И. Симонова, Е.А. Печенкина, J1.B. Щербакова, Ю.П. Никитин // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома: Тез. докл. М., 2006. - С. 17.

14. Спиридонова М.Е. Популяционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы в Якутии / М.Е. Спиридонова, В.А. Степанов, Н.Р. Максимова и др. // Генетика. 2004. - Т. 40, № 5. - С. 704-708.

15. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / H.H. Фетисова, A.C. Добролюбов, М.А. Липин, A.B. Поляков // Вестник новых медицинских технологий. 2007. - Т. X, № 1. - С. 91-96.

16. Шляхто Е.В. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. 2007. - Т. 13, № 2. - С. 95-112.

17. Harmonizing the Metabolic Syndrome / M.M. Alberti, R.H. Eckel, S.M. Grundy et al. // Circulation. 2009. - Vol. 120. - P. 1640-1645.

18. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Lancet. -2005. Vol. 366. - P. 1059-1062.

19. Hyperhomocysteinemia, coronary heart disease, and diabetes mellitus as predicted by various definitions for metabolic syndrome in a hypertensive Saudi population / Al-Daghri N.M. // Saudi. Med. J. 2007. - Vol. 28. - P. 339-346.

20. Serum homocysteine concentration is related to diabetes mellitus, but not to coronary heart disease, in Saudi Arabians / M. Al-Nozah, N. Al-Daghri, W.A. Bartlett et al. // Diabetes. Obes. Metab. 2002. - Vol. 4. - P. 118-123.

21. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism, homocysteine, vitamin B12, and DNA damage in coronary artery disease / M.G. Andreassi, N. Botto, F. Cocci et al. / Hum. Genet. 2003. - Vol. 112, № 2.-P. 171-177.

22. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with carotid arterial wall thickening and myocardial infarction risk in NIDDM / K. Arai, Y. Yamasaki, Y. Kajimoto et al. // Diabetes. 1997. - Vol. 46.-P. 2102-2104.

23. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes

24. Federation in United States American and European populations / G.

25. Assmann, R. Guerra, G. Fox et al. // Am. J. Cardiol. 2007. - Vol. 99. - P. 541-548.

26. Comparison of four definitions of the metabolic syndrome in a Greek (Mediterranean) population / V.G. Athyros, E.S. Ganotakis, M.S. Elisaf et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2010. - Vol. 26, № 3. - P. 713-719.

27. Body composition, visceral fat, leptin and insulin resistance in Asian Indian men / M.A. Banerji, N. Faridi, R. Atluri et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999: - Vol. 84. - P. 137-144.

28. Epimil group. Epidemiology of the metabolic syndrome in 2045 French military personnel (EPIMIL study) / B. Bauduceau, F. Baigts, L. Bordier, et al. // Diabetes Metab. 2005. - Vol. 4, № 1. - P. 353-359.

29. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in diabetes and obesity / J. T. Bazzaz, M. Shojapoor, H. Nazem et- al. // Mol. Biol. Rep. -2009.-Vol 37, № l.p. 105-109.

30. Does Oral Folic Acid Lower Total Homocysteine Levels and Improve Endothelial Function, in Children With Chronic Renal Failure? / K. Bennett-Richards, M. Kattenhorn, A. Donald et al. // Circulation. 2002. -Vol. 105, № 14.-P. 1810-1815.

31. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events / G. Booth, E. Wang //CMAJ. 2000. - Vol. 163, № 1. - P. 21-29.

32. Hyperhomocysteinemia in Chronic Renal Disease / A.G. Bostom, B.F. Culleton // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol. 10. - P. 891-900.

33. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the eltofy. The Rotterdam Study. / M. Bots, L. Launer, J. Lindemans et al.// Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159. - P. 38-44.

34. The A677V methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and carotid'atherosclerosis / I. Bova, J. Chapman, C. Sylantiev et al. // Stroke. -1999. Vol. 30. - P. 2180-2182.

35. The epidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991 / J.M. Brophy // Can. J. Cardiol. 1997. - Vol. 13, № 5. - P. 474-478.

36. C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation in type 2 diabetic patients with and without hyperhomocysteinaemia / M. Buysschaert, J.L. Gala, A. Bessomo et al. // Diabetes Metab. 2004. - Vol. 30. - P. 349-354.

37. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England / F. Cappuccio, R. Bell, I. Perry et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 164, № 1. - P. 95-102.

38. Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomization / J.P. Casas, L.E. Bautista, L. Smeeth et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365.-P. 224-232.

39. Homocysteine, hypothyroidism, and effect of thyroid hormone replacement / B. Catargi, F. Parrot-Roulaud, C. Cochet et al. // Thyroid. — 1999.-Vol. 9.-P. 1163-1166.

40. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited / A. Ceriello, E. Motz. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 816-823.

41. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men / J.M. Chan, M.J. Stampfer et al. // Diabetes Care. 1994. -Vol. 17.-P. 961-969.

42. Relationship between generalized and upper body obesity to insulin resistance in Asian Indian men / M. Chandalia, N. Abate, A. Garg et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 2329-2335.

43. Effect of Hyperhomocysteinemia on Plasma or Tissue Adenosine Levelsand Renal Function / Ya-Fei Chen, Pin-Lan Li, Ai-Ping Zou // Circulation. -2002.-Vol. 106.-P. 1275-1281.

44. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins / J.H. Chin, S. Azhar, B.B. Hoffman // J. Clin. Invest. 1992. -Vol. 89.-P. 10-18.

45. Prevalence and cardiovascular disease risk of the metabolic syndromeusing National Cholesterol Education Program and International Diabetes

46. Federation definitions in the Korean population / K.M. Choi, S.M. Kim, Y.E. Kim et al. // Metabolism. 2007. - Vol. 56, № 4. - P. 552-8.

47. Metabolic Syndrome and 10 Year Cardiovascular Disease Risk in the Hoorn Study I M. Dekker, C. Girman, T. Rhodes et al. // Circulation. 2005. -Vol. 112-P. 666-673.

48. Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Correlation with homo cysteine metabolism and late-onset vascular disease / T.G. Deloughery, A. Evans, A. Sadeghi et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 3074-3078.

49. Homocysteine decreases endothelin-1 production by cultured human endothelial cells / K. Demuth, V. Atger, M. Benoi et al. // Eur. J. Biochem. -1999. Vol. 263. - P. 367-376.

50. Body mass index and percent body fat: a meta-analysis among different ethnic groups / P. Deurenberg, M. Yap, W.A. van Staveren // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998. - Vol. 22. - P. 1164-1171.

51. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene as the genetic predispositions of coronary artery diseases in eastern India / S.• Dhar, S. Chatterjee, S. Ray et al. // JCDR. 2010. - Vol. 1, № 3. - P. 152-157.

52. How does ethnicity affect the association between obesity and diabetes? / V.A. Diaz, A.G. Mainous III, R. Baker et al. // Diabet Med. 2007. - Vol. 24, № 11.-P. 1199-1204.

53. Determinants of changes in plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism / M.J. Diekman, N.M. van der Put, H.J. Blom et al. // Clin. Endocrinol (Oxf). 2001. - Vol. 54. - P. 197-204.

54. J.P. Suyderhoud et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. - Vol. 39. - P. 347353.

55. Homocysteine-induced decrease in endothelin-l production is initiated at the extracellular level and involves oxidative products / S. Drunat, N. Moatti et al. //Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P. 5287-5294.

56. Total plasma homocysteine and insulin levels in type 2 diabetic patients with secondary failure to oral agents / J. Drzewoski, L. Czupryniak, G. Chwatko et al. // Diabetes Care. 1999: -Vol. 22. - P. 2097-2099.

57. Impact of insulin resistance and nephropathy on homocysteine in type 2 diabetes / M. Emoto, H. Kanda, T. Shoji et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24.-P. 533-538.

58. Metabolic syndrome and risk of sudden cardiac death in asymptomatic subjects / J. Empana, X. Jouver // Mets Insights. 2006. - Vol. 9. - P. 11-15.

59. Examination Committee of Criteria for "Obesity Disease" in Japan; Japan Society for the Study, of Obesity. New criteria for "obesity disease" in Japan // Circ. J. 2002. - Vol. 66, № 11. - P. 987-992.

60. An NF-B-dependent Transcriptional Program Is Required for Collagen Remodeling by Human Smooth Muscle Cells / N. Ferri, K. Garton, E. Raines // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 22. - P. 19757-19764.

61. Methionine metabolism in mammals: kinetic study of betainehomocysteine methyltransferase / J.D. Finkelstein, B J. Harris, W.E. Kyle // Arch. Biochem. Biophys. 1972. - Vol. 153. - P. 320-324.

62. Methionine metabolism in mammals. Regulation of homocysteine methyltransferases in rat tissue / J.D. Finkelstein, W. Kyle, B.J. Harris // Arch. Biochem. Biophys. 1971. - Vol. 146. - P. 84-92.

63. Hyperhomocysteinemia Induces Renal Hemodynamic Dysfunction: Is Nitric Oxide Involved? / P.A. Fischer, G.N. Dominguez et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol. 14. - P. 653-660.

64. MTHFR Association with arteriosclerotic vascular disease / Fletcher O., Kessling A.M.//Hum. Genet. 1998. - Vol. 103.-P. 11-21.

65. Mutation (677 C to T) in the methyltetrahydrofolate reductase gene aggravates hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients / M. Fodinger, C. Mannhalter, G. Wolf et al. // Kidney Int. 1997. - Vol. 52, № 2. - P. 517523.

66. Recent insights into the molecular genetics of the homocysteine metabolism / M. Fodinger, O. Wagner, W. Horl et al. // Kidney Int. 2001. -Vol. 59, № 78. - P. 238-242.

67. Effects of a high-fat-sucrose diet on enzymes in homocysteine metabolism in the rat / V. Fonseca, A. Dicker-Brown, S. Ranganathan et al. // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 736-741.

68. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. / E.S. Ford // Diabetes Care. -2005. Vol. 28. - P. 2745-2749.

69. Prevalence of metabolic syndrome among U.S. adults: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E.S. Ford, W.H. Giles, W.H. Dietz // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.

70. Elevated total plasma homocysteine and C=T mutation of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease /

71. R. de Franchis, F.P. Mancini, A. D'Angelo et al. // Am. J. Hum. Genet. 1996. -Vol. 59.-P. 262-264.

72. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Fridewald, R.I. Levy, D.S. Fredrickson // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499-502.

73. Effect of consumption of red wine, spirits, and beer on serum homocysteine / M. Van der Gaag, J. Ubbink, P. Sillanaukee et al.// Lancet. -2000. Vol. 355, № 9214. - P. 1522.

74. Influence of 677 C—>T Polymorphism on ACS Prognosis / J.M. Garcia- ' Pinilla S. Espinosa-Caliani, M. Jimenez-Navarro et al. // Tex. Heart. Inst. J. -2007.-Vol. 34, №2.-P. 142-147.

75. The role of inflammation in atherothrombosis: current and future strategies of medical treatment / T. Geisler, D.L. Bhatt // Med. Sei. Monit.2004.-Vol. 10, № 12.-RA 308-316.

76. Single-tube genotyping without oligonucleotide probes / S. Germer, R. Higuchi // Genome Res. 1999. - Vol. 9. - P. 72-78.

77. Metabolic syndrome pandemic / S.M. Grundy // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28. - P. 629-636.

78. Prevalence of metabolic syndrome and overweight among adults in China

79. D. Gu, K. Reynolds, X. Wu et al. // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 13981405.

80. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and its association with coronary artery disease / A.R. Guerzoni, E.C. Pavarino-Bertelli, M.F. Godoy et al. // San Paulo Med. J. 2007. - Vol. 125, № 1 - P. 4-8.

81. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? / Coen van Guldener // Nephrology Dialysis Transplantation. 2006. - Vol. 21, № 5 - P. 1161-1166:

82. Homocysteine metabolism in renal failure / C. van Guldener, F. Stam, C. Stehouver // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, № 78. - P. 234-237.

83. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of premature myocardial infarction / S. Gulec, O. Aras, E. Akar et al. // Clin. Cardiol. 2001. - Vol. 24. - P. 281-4.

84. Hyperhomocysteinaemia and end stage renal disease / A. Gupta, K. Robinson // J. Nephrol. 1997. - Vol. 10, № 2. - P. 77-84.

85. Prospective analysis of the insulin resistance syndrome (syndrome X) / S.M. Haffner, R.A. Valdez, H.P. Hazuda et al: // Diabetes. 1992. - Vol. 41. -P. 715-722.

86. Effect of MTHFR genotypes and. hyperhomocysteinemia on patient and graft survival in kidney transplant recipients / W. Hagen, M. Fodinger, G. Heinz et al. // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, № 78. - P. 253-257.

87. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases / P. Hainaut, C. Jaumotte, D. Verhelst et al. // Thromb. Res. 2002. - Vol. 106, № 2. - P. 121-5.

88. Waist circumference action levels in the identification of cardiovascular risk factors: prevalence study in a random sample / T.S. Han, E.M. van Leer, J.C. Seidell et al. // BMJ. 1995. - Vol. 311, № 7017. - P. 1401-1405.

89. A proposal for the cutoff point of waist circumference for the diagnosis of metabolic syndrome in the Japanese population / K. Hara, Y. Matsushita, M. Horikoshi et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 1123-1124.

90. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to cardiovascular disease in an elderly Chinese population / Y. He, B. Jiang, J. Wang et al. // J Am Coll Cardiol. 2006; - Vol. 47, № 8. - P. 1588-94.

91. The MTHFR C677T polymorphism confers a high risk for stroke in both homozygous and heterozygous T allele carriers with Type 2 diabetes / M. Hermans, J. Gala, M. Buysschaert // Diabet. Med. 2006. - Vol. 23. - P. 529536.

92. The appropriate waist circumference cut-off for Iranian population / R.

93. Heshmat, P. Khashayar, H.R. Meybodi et al. //Acta. Med. Indones. 2010. -Vol. 42, №4.-P. 209-15.

94. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model / M.A. Hofmann, E. Lalla, Y. Lu et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 675-683.

95. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with carotid atherosclerosis depending on smoking status in a Japanese general population / N. Inamoto, T. Katsuya, Y. Kokubo et al. // Stroke. -2003. Vol. 34. - P. 1628-1633.

96. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P. Almgren, T. Tuomi, et al. // Diabetes Care. 2001. -Vol. 24.-P. 683-689.

97. Hyperhomocysteinemia and Oxidative Stress / D.W. Jacobsen // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000. - Vol. 20. - P. 1182.

98. Homocysteine Is a Protein Amino Acid in Humans / H. Jakubowski // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 34. - P. 30 425-30 428.

99. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population / J. Janson, C. Galarza, A. Murpa et al. // Am. J. Hypertens. 2002. - Vol. 15, № 1. - P. 394-397.

100. Epidemiological study on obesity and its comorbidities in urban Chinese older than 20 years of age in Shanghai, China / W.P. Jia, K.S. Ziang, L. Chen et al. // Obes. Rev. 2002. - Vol. 3. - P. 157-165:

101. The C677T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene, plasma homocysteine concentration and the risk of coronary artery disease / J. Kadziela, J. Janas, Z. Dzielinska et al. // Kardiol. Pol. 2003. -Vol. 59, №7.-P. 17-26.

102. Essential hypertension in adolescents: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins / R. Kahleov, D. Palyzova, K. Zvar et al. // Am. J. Hypertens. 2002. - Vol. 15,' № 10. - P. 857-64.

103. Cortisol and estradiol: nongenetic factors for hyperhomocyst(e)inemia /

104. M. Kim, E. Kim, E. Passen et al. // Metabolism. 1997. - Vol. 46. - P. 247249.

105. MTHFR 677C—>T Polymorphism and Risk of Coronary Heart Disease /

106. M. Klerk, P. Verhoef, R. Clarke et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288, № 16. - P. 2023-2032.

107. Optimal Waist Circumference Cutoff Values for Metabolic Syndrome Diagnostic Criteria in a Korean Rural Population / J.H. Koh, S.B. Koh, M.Y. Lee, et al. // J. Korean Med. Sci. 2010. - Vol. 25. - P. 734-737.

108. The C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation and nephropathy in type 2 diabetes mellitus / P. Ksiazek, A. Bednarek-Skublewska, M. Buraczynska // Med. Sci. Monit. 2004. - Vol. 10, № 2. - P. 47-51.

109. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men / H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka, et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 2709-2716.

110. Waist circumference as a measure for indicating need for weight . management / J. Lean, T.S. Han, C.E. Morrison // BMJ. 1995. - Vol. 311,6998.-P. 158-161.

111. Impairment of health and quality of life in people with large waist circumference / J. Lean, T.S. Han, J.C. Seidell // Lancet. 1998. - Vol. 351, №9106.-P. 853-856.

112. Appropriateness of waist circumference and waist-to-hip ratio cutoffs for different ethnic groups / S.A. Lear, P.T. James, G.T. Ko et al. // European Journal of Clinical Nutrition. 2010. - Vol. 64. - P. 42-61.

113. Appropriate waist circumference cutoff points for central obesity in • Korean adults / S.Y. Lee, H.S. Park, D.J. Kim et al. // Diabetes Res. Clin.

114. Pract. 2007. - Vol. 75. - P. 72-80.

115. A comparison of three diagnostic criterions for metabolic syndrome applied in a Chinese population aged 35-64 in 11 provinces / Y. Li, D.

116. Zhao, W. Wang et al. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2007. - Vol. 28, № l.-P. 83-87.

117. Methylenetetrahydrofolate-reductase gene C677T variant and kidney-transplant survival / O. Liangos, R. Kreutz, J. Beige et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13, № 9. - P. 2351-2354.

118. Plasma total homocysteine levels during short-term iatrogenic hypothyroidism / E.A. Lien, B.G. Nedrebo, J.E. Varhaug et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. Vol. 85. - P. 1049-1053.

119. Prevalence of the metabolic syndrome among-US middle aged and older adults with and without diabetes a preliminary analysis of the NHANES 1999-2002 data / S.X. Lin, E.X. Pi-Sunyer // Ethn. Dis. 2007. - Vol. 17. - P. 35-9.

120. The Oxidant Stress of Hyperhomocysteinemia / J. Loscalo // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98, № 1. - P. 5-7.

121. Molecular and cellular biology of endothelin and its receptors part I / T.F. Luscher, B.S. Oemar, C.M: Boulanger et al. // J. Hypertens. - 1993. - Vol. 11.-P. 7-11.

122. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia / A. Mager, A. Battler, Y. Birnbaum et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 89, № 8. - P. 919-23.

123. Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocysteine in asymptomatic adults. The Atherosclerosis Risk in Communities Study / M.R. Malinow, F.J. Nieto, M. Szklo et al. // Circulation. 1993.-Vol. 87.- P. 1107-1113.

124. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriöse Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study: Daily Life Blood Pressure, Cardiac Damage, and Prognosis / G. Mancia, M. Bombelli, G. Corrao et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 40-47.

125. SMOOTH investigators. Hypertension prevalence, awareness, control and association with metabolic abnormalities in the San Marino population: the SMOOTH study / G. Mancia, G. Parati, C. Borghi et al. // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24. - P. 837-843.

126. Factors associated with serum total homocysteine level in type 2 diabetes / Y. Masuda, A. Kubo, A. Kokaze et al. // Environmental Health Preventive Medicine.-2008.-Vol. 13, №3.-P. 148-155.

127. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C. Mathers, D. Loncar // PLoS Medicine. 2006. - Vol. 3, № 11 - P. 20112030.

128. Homocysteine and coronary atherosclerosis / E. Mayer, D. Jacobsen, K. Robinson // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 27. - P. 517-527.

129. Homocysteine, folate,vitamin B6 and cardiovascular disease / K.S. McCully // JAMA. 1998. - Vol. 279, № 5. - P. 392-393.

130. Epidemiology of the metabolic syndrome, 2002 / J.B. Meigs // Am J Manag Care. 2002. - Vol. 8, № 11. - P. 283-292.

131. Fasting plasma homocysteine levels in the insulin resistance syndrome: the Framingham Offspring Study / J.B, Meigs, P.F. Jacques, J. Selhub et al. //Diabetes Care.-2001.-Vol. 24, № 8.-P. 1403-1410.

132. Homocysteine and coronary artery disease. Clinical evidence and genetic and metabolic background / M. Moghadasian, B. McManus, J. Frohlich // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 157. - P. 2299-308.

133. Anthropometric cut points for identification of cardiometabolic risk factors in an urban Asian Indian population / V. Mohan, M. Deepa, S.• Farooq et al. // Metabolism. 2007. - Vol. 56, № 7 - P. 961-968.

134. IDF and ATP-III definitions of metabolic syndrome in the prediction of all-cause mortality in type 2 diabetic patients / M. Monami, N. Marchionni, G. Masotti et al. //Diabetes Obes. Metab. 2007. - Vol. 9, № 3. - P. 350-353.

135. Homocysteinemia and its relation with risk factor for arterial hypertension / H. Moreno, J. Kuffaty, N. Croce et al. // Am. J. Hypertens. -2002.-Vol. 15, №4.-A 218.

136. Genetic Polymorphism of 5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) as a Risk Factor for Coronary Artery Disease / H. Morita et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95, № 8. - P. 2032-2036.

137. Polymorphism of the methionine synthase gene / H. Morita,; H. Kurihara, T. Sugiyama et al. // Arterioscier. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 298-302.

138. Homocysteine- induced inhibition of nitric oxide production in platelets: a study on healthy and diabetic subjects / B. Mutus, R.A. Rabini, R. Staffolani et al. // Diabetologia. 2001. - Vol. 44. - P. 979-982.

139. Correlation between C677T MTHFR gene polymorphism, plasma homocysteine levels and the incidence of CAD / K. Nakai, C. Itoh, K. Nakai et al. //Am. J. Cardiovasc. Drugs.-2001.-Vol. 1.-P. 353-361.

140. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report// Obes. Res. 1998. - Vol. 6, № 2. - P. 51-209.

141. Plasma total homocysteine levels in hyperthyroid and hypothyroid patients / B. Nedrebo, U. Ericsson, O. Nygard et al. // Metabolism. 1998. -Vol. 47.-P. 89-93.

142. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy in NIDDM patients / S. Neugebauer, T. Baba, T. Watanabe // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 454-457.

143. Plasma homocysteine levels and- mortality in patients with coronary artery disease / O. Nygard, J. Nordrehaug, H. Refsum et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 230-236.

144. Reassessment of the cutoff values of waist circumference and visceral fat for identifying Japanese subjects at risk for the metabolic syndrome / R. Oka, J. Kobayashi, K. Yagi et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. - Vol.79. P. 474-481.

145. Metabolic syndrome: major impact on coronary risk in a population with low cholesterol levels a prospective and cross-sectional evaluation / A.

146. Onat, K. Ceyhan, O. Basar et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 165. - P. 285-292.

147. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study / T. Ou, Y. Kobayashi, T. Arinami et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 137. - P. 23-8.

148. APOC3, CETP, fibrinogen, and MTHFR are genetic determinants of carotid intima-media thickness in healthy men'(the Stanislas cohort) / C. Pallaud, C. Sass, F. Zannad et al. // Clin. Genet. 2001. - Vol. 59. - P. 316324.

149. Prevalence of the metabolic syndrome among Korean adults according to criteria of IDF / H.S. Park, S.Y. Lee, S.M. Kim et al. // Diabetes care. -2006. Vol. 29. - P. 933-934.

150. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase mutation and carotid damage in elderly healthy women / A. Passaro, A. Vanini, F. Calzonietal.//Atherosclerosis.-2001.-Vol. 157.- P. 175-180.

151. Homocysteine and transmethylations in uremia / A.F. Perna, D. Ingrosso, P. Castaldo et al. // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, № 78. - P. 230-233.

152. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome / J.H. Pinkney, C.D. Stehouwer, S.W. Coppack et al. // Diabetes. 1997. - Vol. 46, №2.- P. 9-13.

153. Red blood cell methylfolate and plasma homocysteine as risk factors for venous thromboembolism: a matched case-control study / Quere I. et al. //• Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 747-752.

154. Activation of Hageman factor by L-homocystine / O.D. Ratnoff // Science. 1968. -Vol. 162.-P. 1007-1009.

155. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. -1988.-Vol. 37.-P. 1595-1607.

156. Recent data are not in conflict with homocystein as a cardiovascular risk factor / H. Refsume, P. Ueland // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - Vol. 9. - P. 533-539.

157. Plasma homocysteine levels, C667T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk / A. Reyes-Engel, M. Morel, F. Aranda et al. // Am. J. Hypertens. 2002. - Vol. 15, № 4. - A 154.

158. Product differentiation by analysis of DNA melting curves during the polymerase chain reaction / K.M. Ririe, R.P. Rasmussen, C.T. Wittwer // Anal. Biochem. 1997. - Vol. 245. - P. 154-60.

159. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator / G.M. Rodgers, W.H. Kane // J. Clin. Invest. — 1986.-Vol. 77.-P. 1909-1916.

160. Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals in the presence of thiol compounds / D. Rowley, B. Halliwell // FEBS Lett. 1982. - Vol. 138.- P. 33-36.

161. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text / L. Ryden, E. Standi, M. Bartnik et al. // European Heart Journal. 2007.- Suppl. 9, Suppl. C. C. 3-74.

162. Elevated plasma total homocysteine levels in hyperinsulinemic obese subjects / V. Sanchez-Margalet, M. Valle, F.J. Ruz et al. // J. Nutr. Biochem.2002.-Vol. 13.-P. 75-79.

163. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism is not associated to diabetic nephropathy in type 2 diabetes / L. Scaglione, R. Ganbino, M. Gay et al. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - A 329.

164. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and carotid intima-media thickness in Italian type 2diabetic patients / L. Scaglione, R. Gambino, E. Rolfo et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol.32, № 1. - P. 24-28.

165. Effects of growth hormone (GH) administration on homocysteine levels in men with GH deficiency: a randomised controlled trial / G. Sesmilo, B.M. Biller, J. Llevadot et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. -P. 1518-1524.

166. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy in IDDM patients / N.S. Shcherbak, Z.V. Shutskaya, A.M. Sheidina et al. // Mol. Genet. Metab. 1999. - Vol. 68, № 3. -P. 375-378.

167. Cutoff Values for Normal Anthropometric Variables in Asian Indian Adults / C. Snehalatha, V. Viswanathan, A. Ramachandran // Diabetes Care. -2003.-Vol. 26, №5.-P. 1380-1384.

168. Effect of Homocysteine-Lowering Treatment With Folic Acid and B Vitamins on. Risk of Type 2 Diabetes in Women / Y. Song, N. Cook, C. Albert et al. / Diabetes. 2009.-Vol. 58. - P. 1921-1928.

169. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen / J.S. Stamler, J.A. Osborne, O. Jaraki et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 308-318.

170. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for diabeti nephropathy in Chinese type 2 diabetic patients / J. Sun, Y. Xu, Y. Zhu et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2004. - Vol. 64. - P. 185190.

171. The relationship between MTHFR gene polymorphisms, plasma homocysteine levels and diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus / J.f

172. Sun, Y. Xu, Y. Zhu et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2003. - Vol. 116, № 1. - P. 145-147.

173. Homocysteine redox receptor and regulation of extracellular matrix components in vascular cells / C.T. Suresh // J. Physiol. Cell. Physiol. 1998. -Vol. 274.-P. 396-405.

174. Metabolic syndrome in Asia: time for action / R.G. Sy // MesS Insights. — 2006. Vol. 9. - P. 4-7.

175. Methylentetrahydrofolate Reductase and Nitric Oxide Synthase Polymorphism in Patients with Atherosclerosis and Diabetes / G. V. Szabo, A. Kunstar, G. Acsady // Pathol. Oncol. Res. 2009. - Vol. 15, № 4. - P. 631637.

176. Hyperhomocysteinemia and impaired vasomotor function in type 2 diabetes mellitus / K.C. Tan, W.S. Chow, V.H. Ai et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. - P. 328-334.

177. Can We Apply the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Definition of the Metabolic Syndrome to Asians? / S.E. 1 Tan, S. Ma, D. Wai // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1182-1186.

178. A Hyperhomocyst(e)inemia Is Associated With Impaired Endothelium-Dependent Vasodilation in Humans / A. Tawakol, T. Omland, M. Gerhard et al.//Circulation.- 1997.-Vol. 95.- P. 1119-1121.

179. Are genetic variants of the methyl group metabolism enzymes risk factors predisposing to obesity? / I. Terruzzi, P. Senesi, I. Fermo et al. // J. Endocrinol. Invest. 2007. - Vol. 30. - P. 747-753.

180. Metabolic syndrome and coronary heart disease in South Asians, African Caribbeans and white Europeans: a UK population based crosssectional study / T. Tillin, N. Forouhi, D.G. Johnston et al. // Diabetologia. -2005. Vol. 48. - P. 649-656.

181. Total homocysteine in plasma and serum: methods and clinical applications / P.M. Ueland, H. Refsum, S.P. Stabler et al. // Clin. Biochem. -1993. Vol. 93. - P. 1764-1779.

182. Homocysteine Inhibits Inactivation of Factor Va by Activated Protein C / A. Undas, B. Williams, S. Butenas et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, №6.-P. 4389-4397.

183. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function / K.T. Uysal, S.M. Wiesbrock, M.W. Marino et al. // Nature. -1997. Vol. 389. - P. 610-614.

184. Plasma homocysteine and microvascular complications in type 1 diabetes / O. Vaccaro, A. Perna, F. Mancini et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2000. Vol. 10: - P. 297-304.

185. Hyperhomocysteinemia: Is this a novel risk factor in hypertension? / A. Virdis, L. Ghiadoni, G. Salvetti et al. // J. Nephrol. 2002. - Vol. 15. - P. 414421.

186. Association between elevated plasma total homocysteine and increased common carotid artery wall thickness / S. Voutilainen, G. Alfthan, K. Nyyssonen et al. // Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 300-306.

187. Homocysteine and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention / N. Wald, H. Watt, M. Law et al. // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 862-867.

188. Effects of homocysteine and" related compounds on prostacyclin production by cultured human vascular endothelial cells / J. Wang, N. Dudman, D. Wilcken // Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 70. - P. 1047-1052.

189. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine / C. Warren // Prog. Cardiovasc. Nurs. 2002. - Vol. 17. - P. 35-41.

190. Influence of hyperhomocysteinemia on the cellular redox state: impact on homocysteine-induced endothelial dysfunction / N. Weiss, S.J. Heydrick, O. Postea et al. // Clin. Chem. Lab. Med. -2003. Vol. 41. - P. 1455-1461.

191. Homocysteine and atherosclerosis / G. Welch, J. Loscalo // New Engl. J. Med.-1998.-Vol. 338, № 15.-P. 1042-1050.

192. Hyperhomocysteinemia and atherothrombosis / G. Welch, G. Upchurch, J. Loscalo//Ann. N.Y. Acad. Sei. 1997. - Vol. 811.-P. 48-58.

193. Reduced total plasma homocysteine in children and adolescents with type 1 diabetes / E. Wiltshire, D. Thomas, P. Baghurst et al. // J. Pediatr. -2001.-Vol. 138.-P. 888-893.

194. WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations-and its implications for policy and intervention strategies // Lancet.-2004.-Vol. 363.-P. 157-163.

195. World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: The challenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response: Geneva: World Health Organization 1997.

196. World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2000.

197. World Health Organization (2008) World Health Statistics 2008 Geneva: WHO. Available: http://www.who.int/whosis/whostat/EN WHS08 Full.pdf.

198. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon, D. Laight, K. Shaw et al. // Br. J. Diabetes Vase. Dis. 2003. - Vol. 3, № 5. - P. 334-40.

199. An MTHFR variant, homocysteine and cardiovascular comorbility in renal disease / E.M. Wrone, J.L. Zehnder, J.M. Hornberger et al. // Kidney Int. -2001.-Vol. 60, №3.-P. 1106-1114.

200. Signal-dependent degradation of IkappaBalpha is mediated by an inducible destruction box that can be transferred to NF-kappa B, bcl-3 orp53 / F. Wulczyn, D. Krappmann, C. Scheidereit // Nucleic Acids Res. 1998. -Vol. 26, №7. -P. 1724-1730.

201. Race-ethnicity-specific waist circumference cutoffs for identifying cardiovascular disease risk factors / S. Zhu, S.B. Heymsfield, H. Toyoshima et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 81. - P. 409-415.

202. The relationship between C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and retinopathy in type 2 diabetes: a meta-analysis / E. Zintzaras, D.Z. Chatzoulis, C.H. Karabatsas et al. // J. Hum. Genet. 2005. - Vol. 50, № 6. - P. 267-275.

203. The effect of supraphysiologic doses of testosterone on fasting total homocysteine levels in normal men / J.M. Zmuda, L.L. Bausserman, D. Maceroni et al. // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 130. - P. 199-202.

204. The A677V MTHFR allele is not associated with carotid atherosclerosis in octogenarians / G. Zuliani, S. Volpato, P. Mecocci et al. // Stroke. 2000. -Vol. 31, №4.-P. 990-991.