Факторы риска коронарного атеросклероза у мужчин Западно-Сибирского региона и их влияние на результаты реваскуляризации миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.44, кандидат медицинских наук Семаева, Елена Викторовна

• Семаева, Елена Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семаева, Елена Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Особенности факторов риска коронарного атеросклероза в зависимости от климато-географического региона и их влияние на результаты реваскуляризации миокарда (Обзор литературы).

1.1. Факторы риска коронарного атеросклероза.

1.2. Распространенность факторов риска коронарного атеросклероза у мужского населения Западной Сибири.

1.3. Молекулярно-генетические исследования в кардиологии.

1.4. Клиническая значимость оксидативного стресса и синдрома дефицита антиоксидантного потенциала при атеросклерозе коронарных артерий у кардиохирургических больных.

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы реваскуляризации миокарда.

2.3.1. Метод транслюминальной баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

2.3.2. Методы хирургической реваскуляризации миокарда

2.4. Биохимические методы исследования.:.

2.5. Молекулярно-генетический анализ.

2.6. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. Дооперационная оценка клинико-функциональных и коронаро-ангиографических характеристик у мужчин с коронарным атеросклерозом - жителей Западно-Сибирского региона.

ГЛАВА 4. Ассоциация факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с коронарным атеросклерозом и его клиническими особенностями у кардиохирургических больных мужского пола -жителей Западной Сибири.

4.1. Лииидный профиль крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в сравнении с мужской популяционной группой.

4.2. Окислительная резистентность ЛИП у кардио-хирургических больных мужского пола с коронарным атеросклерозом.

4.3. Антиоксидантный потенциал у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом в сравнении с мужской популяцией.

4.4. Особенности уровней артериального давления и величины индекса массы тела.

4.5. Оценка связи полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 с коронарным атеросклерозом у мужчин Западно-Сибирского региона.

4.6. Ассоциация уровней факторов риска с клиническими особенностями коронарного атеросклероза у кардиохирургических больных мужского пола - жителей Западной Сибири.

ГЛАВА 5. Клиническая оценка непосредственных и отдаленных результатов реваскуляризации миокарда у больных мужского пола с коронарным атеросклерозом, проживающих в ЗападноСибирском регионе.

5.1. Клиническая оценка непосредственных результатов реваскуляризации миокарда.

5.2. Клиническая оценка отдаленных результатов реваскуляризации миокарда.

5.3. Связь отдаленных результатов хирургической реваскуляризации миокарда с факторами риска и некоторыми клиническими характеристиками коронарного атеросклероза у мужчин в Западно-Сибирском регионе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска коронарного атеросклероза у мужчин Западно-Сибирского региона и их влияние на результаты реваскуляризации миокарда»

Актуальность темы исследования. Атеросклероз- и ишемическая болезнь сердца занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. Наиболее высокий уровень этих показателей отмечается в странах Восточной Европы, в том числе в России (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003; Харченко В.И., Какорина Е.П. и соавт., 2005). В частности, по данным российских центров, участвующих в программе ВОЗ МОНИКА (Москва, Новосибирск), заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в Новосибирске на протяжении последних двух десятилетий остается стабильно высокой и является одной из наиболее высоких в мире (Никитин Ю.П., Симонова Г.И. и соавт., 1998). В связи с этим для осуществления эффективной первичной и вторичной профилактики заболеваний атеросклеротического генеза чрезвычайно актуальным является выяснение ведущих причин и факторов, формирующих особенно неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию в отношении атеросклероза в России и в Сибири, в частности (Воробьева Е.Н. и соавт., 2002). Наиболее эффективным подходом к решению этой проблемы является выяснение специфики факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в конкретной популяции. Концепция факторов риска, как методологическая основа для воздействия на заболевание на популяционном и индивидуальном уровне в настоящее время получила широкое признание (Гафаров В.В. и соавт., 1991; Никитин Ю.П. и соавт., 2001; Малютина С.К., 2001). Учет индивидуального профиля факторов риска является неотъёмной составной частью современных индивидуализированных лечебных и профилактических программ. Однако, несмотря на универсальность этиопатогенетической связи факторов риска с атеросклерозом вопрос об их относительном вкладе в подверженность к заболеванию и возможной вариабельности относительного риска развития атеросклероза и его осложнений в разных популяциях остается менее изученным.

В частности известно, что, например такой фактор риска, как гиперхолестеринемия (ГХС), объединяет целую группу метаболических нарушений, которые могут иметь совершенно различную биохимическую основу. При этом в основе первичных дефектов метаболизма могут лежать генетические нарушения в различных группах генов, эффект которых может модифицироваться различными средовыми факторами. При одинаково повышенном уровне общего холестерина (ХС) атерогенный эффект может быть существенно различным в зависимости от относительного содержания во фракции липопротеинов низкой плотности (ЛНП) мелких плотных частиц (Никитин Ю.П., Воевода М.И., 2002; Никитин Ю.П., Рагино Ю.И., 2002; Никитин ЮЛ., 2006).

Аналогичные эффекты возможны для ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП-ХС), где повышение отдельных субфракций не препятствует развитию атеросклероза (Никитин Ю.П., 2006). Возможны аналогичные качественные различия и средовых факторов риска, например, характера и стиля потребления алкоголя, типа табачных изделий, особенностей пищевых продуктов и т.д.

В связи с этим оценка реальной связи традиционных факторов риска с заболеванием в популяциях, имеющих выраженные особенности его распространенности, является крайне важной научной и практической задачей. Еще менее изучен вопрос о влиянии специфики факторов риска в конкретной популяции на темп и прогноз развития заболевания. В особенности в случае использования таких дорогостоящих методов лечения, как операции коронарного шунтирования и ТЛБА с коронарным стентированием. Низкий эффект влияния консервативной терапии на продолжительность и качество жизни у больных ИБС диктует необходимость расширения показаний для восстановительных хирургических вмешательств на сердце. В последние десятилетия в кардиологии все большее внимание уделяется широкому внедрению в клиническую практику прямых методов реваскуляризации ишемизированного миокарда, позволяющих улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов (Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С 2000). Вместе с тем, коронарное шунтирование не устраняет основных причин развития стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и в дальнейшем требуется патогенетически обоснованная медикаментозная коррекция и эффективная вторичная профилактика неуклонно развивающейся коронарной недостаточности (Кнышов Г.В. и соавт., 1992; Шабалкин Б.В.,1990; Blankenhorn D.H. et al., 1990; Campeau L. Et al., 1984; Solymoss B.C., 1988). Выделение в этом случае модифицируемых факторов риска и их сочетаний, оказывающих наибольшее влияние на неблагоприятное течение патологического процесса, позволит существенно улучшить результаты хирургического лечения и отдаленный прогноз развития заболевания.

Представляет определенный интерес и изучение взаимосвязи с коронарным атеросклерозом ряда новых потенциальных факторов его риска, включая окислительную модификацию липопротеидов, особенности субфракционного состава липопротеинов сыворотки крови, полиморфизма гена, генетические факторы. Наиболее достоверные данные по изучению ассоциаций, как традиционных, так и выявленных новых факторов риска могут быть получены в случае верификации диагноза с помощью коронароангиографии (КАГ), являющейся в настоящее время «золотым стандартом» в диагностике атеросклеротического поражения коронарных сосудов.

Систематического изучения поставленных проблем на группах больным с коронарным атеросклерозом в Западной Сибири верифицированным коронароангиографически до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования

Оценить связь традиционных и некоторых новых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с коронарным атеросклерозом у мужчин Западно-Сибирского региона и их влияние на результаты хирургического лечения ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-функциональные и коронароангиографические показатели при верифицированном аш иографически коронарном атеросклерозе у больных мужского пола - жителей Западной Сибири.

2. Изучить особенности уровней липидов крови у кардиохирургических больных ИБС мужского пола, проживающих в Западной Сибири в сравнении с мужской популяционной группой данного региона.

3. Исследовать окислительную резистентность ЛНП у кардиохирургических больных ИБС мужского пола - жителей Западной Сибири в сравнении с мужской популяционной группой, дать оценку антиоксидантному потенциалу сыворотки крови и ЛНП на основе изучения концентрации а-токоферола и ретинола в дооперационном периоде и оценить влияние этих факторов на результаты хирургического лечения.

4. Оценить значимость полиморфизма V64I гена хемокинового рецептора CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к острому коронарному синдрому у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом.

5. Изучить влияние анализируемых факторов риска на результаты реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде ио клиническим и объективным данным.

Научная новизна

Получены новые данные о том, что особенности клинико-функционального статуса, тяжесть поражения коронарных артерий у кардиохирургических больных мужского пола - жителей Западной Сибири обусловлены факторами риска, характерными для данного климатогеографического региона.

Сравнительный анализ липидного профиля у кардиохирургических больных ИБС мужского пола, проживающих в Западной Сибири и мужской популяционной группы данного региона показал, что в Западной Сибири среди мужского населения в развитии коронарного атеросклероза наряду с гиперхолестеринемией важную роль играет повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.

Впервые дана оценка исходному уровню продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и обоснована информативность показателя характеризующего резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению у кардиохирургических больных мужского пола с коронарным атеросклерозом в сопоставлении с мужской популяцией Западно-Сибирского региона. Показано, что среди мужчин в Западной Сибири в развитии коронарного атеросклероза важную роль играет снижение резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению и снижение в них концентрации а-токоферола и ретинола.

Впервые установлена клиническая значимость полиморфизма V64I гена CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к острому коронарному синдрому в популяции мужчин ЗападноСибирского региона и у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом. Показано, что относительный риск острых нарушений коронарного кровообращения повышен для генотипов CCR2, имеющих аллель 641.

Оценены отдаленные результаты коронарного шунтирования у мужчин Западно-Сибирского региона. Показана высокая выживаемость, свобода от инфаркта миокарда за наблюдаемый период.

Впервые установлено, что неблагоприятное течение заболевания после кардиохирургических вмешательств, достоверно ассоциировано со сниженной концентрацией а-токоферола в сыворотке крови при дооперационном обследовании.

Показано, что наличие тромбозов шунтов по результатам повторной коронароангиографии достоверно ассоциировано с более низкой концентрацией а-токоферола в сыворотке крови при дооперационном обследовании.

Отличие наиболее существенных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

Известно, что дислшшдемии, как фактор риска сердечнососудистых заболеваний широко распространены в Западно-Сибирском регионе (Никитин Ю.П., Малютина С.К., 2001). В отличие от указанных данных, нами была впервые определена частота дислипоиротеидемий у пациентов кардиохирургического профиля с коронарным атеросклерозом, верифицированном аш иографически, жителей ЗападноСибирского региона и показано,что для них также характерны липидные нарушения в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и гипоальфахолестеринемии.

О том, что в патогенезе атеросклероза важную роль играет нарушение баланса окислительно-антиоксидантной • системы крови: высокая активность окислительных процессов и низкое содержание антиоксидантов, сообщалось ранее (Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2000). В настоящей работе впервые показана прогностическая значимость указанных окислительно-антиоксидантных нарушений при коронарном атеросклерозе, верифицированном ангиографически, у мужчин Западной Сибири после операции коронарного шунтирования. Показано, что в развитии коронарного атеросклероза важную роль играет снижение резистентности ЛНП к окислению и снижение в них концентрации ретинола и а-токоферола.

Впервые установлена клиническая значимость полиморфизма V64I гена наследственной предрасположенности к острому коронарному синдрому у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом. Впервые показано, что относительный риск острых нарушений коронарного кровообращения повышен для генотипов CCR2, имеющих аллель 641.

Результаты проведенного анализа позволили впервые обратить внимание на то что неблагоприятное течение заболевания после кардиохирургических вмешательств, достоверно ассоциировано с низкой концентрацией а-токоферола в сыворотке крови при дооперационном обследовании; Полученные данные являются принципиально новыми и ранее не были описаны другими авторами.

Практическая значимость

Выявленные в результате проведенного исследования особенности традиционных (гиперхолестеринемия, повышение триглицеридов, снижение холестерина ЛВП) и новых (снижение резистентности ЛНП к окислению, снижение альфа-токоферола и ретинола) факторов риска коронарного атеросклероза носят фундаментальный характер, поскольку раскрывают этиопатогенетические механизмы возникновения, развития/прогрессирования коронарного атеросклероза в Западной Сибири и могут служить базисом для разработки мер по оптимизации первичной и вторичной профилактики заболевания и совершенствования различных лечебных стратегий.

Выявленные особенности полиморфизма гена CCR2 среди мужчин Западно-Сибирского региона позволяют предположить, что эти особенности могут играть важную роль в формировании предрасположенности к неблагоприятному клиническому течению коронарного атеросклероза

Выявленные особенности связи факторов риска со степенью атеросклеротического поражения сосудов, с риском неблагоприятного течения заболевания, включая осложнения у больных, подвергнутых хирургическому лечению, дают возможность на дооперационном этапе выявлять лиц с неблагоприятным прогнозом и совершенствовать программы послеоперационной реабилитации и профилактики развития осложнений.

Достоверность выводов и рекомендаций

Большое число клинических наблюдений (392), проведение научного анализа с применением современных методов статистики, а так же обобщение опыта двух ведущих клиник страны является свидетельством высокой достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Личный вклад

Автор лично принимала участие в обследовании, наборе клинического материала, подготовке материала для биохимического и молекулярно-генетического методов исследования, курации больных перед операцией, в ближайшем послеоперационном периоде и при контрольном обследовании через 3-5 лет; изучила медицинскую документацию, провела статистическую обработку материала; провела анализ и дала научную интерпретацию полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала две печатные работы в журналах, рекомендоваанных в Перечне ВАК, в которых отражены полученные новые научные результаты.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001); III научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 2002); Российском национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2006); Международной конференции «Basic Science for Biotechnology and Medicine» — «Фундаментальная наука для биотехнологий и медицины» (Новосибирск, 2006).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании Ученого совета ФГУ «ННИИПК Росздрава» 15.11.2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных в перечне ВАК.

Структура диссертации

Диссертационная работа оформлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 112 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 186 источников (из них 62 отечественных). Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 3 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Сердечно-сосудистая хирургия», Семаева, Елена Викторовна

выводы

1. Установлено, что для кардиохирургических больных ИБС мужского пола из числа жителей Западно-Сибирского региона характерно наличие не очень продолжительного ишемического анамнеза — 5,0±1,3 года, крупноочаговых (71,8%) и повторных (19,3%) инфарктов миокарда, преобладания манифестной хронической сердечной недостаточности (73,5%) и высоких функциональных классов стенокардии напряжения (93,5%).

2. Тяжесть клинического течения ИБС у мужчин Западно-Сибирского региона обусловлена выраженностью стенозирующего атеросклероза коронарных артерий. Многососудистые гемодинамически значимые поражения коронарных артерий встретились у 59,8% больных.

3. При сравнительном анализе липидного профиля у . кардиохирургических больных ИБС мужского пола, проживающих в Западной Сибири и мужской популяционной группы данного региона установлено, что в развитии стенозирующего коронарного атеросклероза, требующего выполнения хирургических вмешательств, наряду с гиперхолестеринемией важную роль играет повышение уровня триглицеридов на 86% и снижение уровня холестерин-липопротеины высокой плотности на 41%.

4. У кардиохирургических больных ИБС со значимым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, нуждающихся в кардиохирургическом лечении, наблюдается достоверное снижение резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению на 60-90% (р<0,01)

91 и снижение концентрации а-токоферола на 40% (р<0,01), снижение концентрации ретинола на 20% (р<0,01) в сыворотке крови по сравнению с мужской популяционной группой Западно-Сибирского региона.

5. Установлена клиническая значимость V64I гена CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к нестабильному течению ИБС при хирургическом уровне поражения коронарного русла у кардиохирургических больных мужского пола Западно-Сибирского региона.

6. Неблагоприятное течение заболевания после операции прямой реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде (5 лет) достоверно ассоциировано со снижением концентрации а-токоферола 1,7 (р<0,05) в сыворотке крови при первоначальном обследовании.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании и осуществлении мероприятий по первичной и вторичной профилактике коронарного атеросклероза у жителей Западно-Сибирского региона и при выявлении показаний к хирургическому лечению ИБС необходимо в комплекс обследования включать молекулярно-генетический анализ с определением полиморфизма гена CCR2, оценивать антиоксидантный потенциал сыворотки крови с изучением концентрации ретинола и а-токоферола, что позволит выявлять лиц с неблагоприятным течением ИБС на дооперационном этапе.

2. С целью оценки индивидуального риска развития и прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС наряду с исследованием липидного спектра сыворотки крови целесообразно включать в исследование показатели перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению.

3. Исследование генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Западной Сибири послужит основой для оценки не только общей предрасположенности к развитию атеросклероза, но и позволит выявить группы повышенного риска прогрессирования коронарного атеросклероза после кардиохирургического лечения ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семаева, Елена Викторовна, 0 год

1. Акимова Е.В., Драчева Л.В., Гакова Е.И., Пургина Г.Я., Гафаров В.В., Кузнецов В.В. // Тер. архив, 2000, № 4, С.44-46.

2. Бююль А., Цефель П. SPSS // Москва: ДиаСофт 2002. - С. 325.

3. Влощииский П.Е., Панин Л.Е., Колесова И.Е., Старова Т.Д. Влияние питания на биохимические показатели крови у жителей Азиатского Севера. // Вести. Рос. АМН, 1994, №7, С.21-24.

4. Воробьева Е.Н., Симонова Г.И., Варшавскиий Б.Я. Организация первичной и вторичной профилактикии сердечно-сосудистых заболеваний на базе специализированного центра. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002; 4: 20-24.

5. Гафаров В.В., Гагулин И.В. // Тер. архив., 2000, № 4, С.40-43.

6. Грацианский Н.А. // Кардиология, 1997, №11, С.4-17.

7. Дебейки М., Готто А.// Новая жизнь сердца: Пер. с англ., М.; 1998.

8. Какулия М.Ш. // Клин, мед., 2001, № 7, с. 25-31.

9. Карпов Р.С., Дудко В.А.// Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск; 1998.

10. Карпов Р.С., Дудко В.А.// Клин, мед., 1999, № 12, с.9 13,

11. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Жданов B.C. и др.// Кардиология, 1997, № 6, с. 19-23.

12. Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология, 2000, № 7, С. 48-62.

13. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. // М. Мир. 1984.

14. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З. и соавт. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты // Москва: Слово, 2006, 560 с.

15. Метелица В.И., Мазур Н.А.// Эпидемиология и профилактика ишемической болезни сердца. М.; 1996, с. 5-89.

16. Миннесотский код 7. Критерии ИБС.: Методические рекомендации для врачей.курсантов факультета усовершенствования врачей и врачей, участвующих в эпидемиологических исследованиях популяции//Новосибирск, 1991, с.2-17.

17. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза. // Бюллетень СО РАМН, 2006; № 2: 6-15.

18. Никитин Ю.П., Душкин М.И., Рагино Ю.И. Резистентность к окислению субфракций липопротеинов низкой плотности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология, 1998.-N.10.-C.48-52.

19. Никитин Ю.П., Душкин М.И., Рагино Ю.И., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Некоторые молекулярно-биологические механизмы атеросклероза и его осложнений. // Бюллетень СО РАМН, 2002.-Ж2.-С.14-20.

20. Никитин Ю.П., Рагино Ю.И. Повышенная чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению как фактор риска атеросклероза //Российский кардиологический журнал, 2002. № 1. -С. 61-70.

21. Никитин Ю.П., Симонова Г.И., Ветков В.И., Денисова Д.В. Смертность населения Западной Сибири. // Бюллетень СО РАМН, 1993;3:5-10.

22. Никитин Ю.П., Федорова E.JL, Малютина С.К. и др. Ишемическая болезнь сердца в женской популяции Новосибирска: результаты 7-летнего проспективного исследования.//Кардиология, 1998, №7, с.12-15.

23. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. // Генетика в клинической медицине. С-Петербург, 2001, с.9-219.

24. Оганов Р.Г. // Ишемическая болезнь сердца (профилактика, диагностика, лечение).- М., 1986.

25. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в России // Кардиология СНГ, 2003,1:12-15.

26. Оганов Р.Г.// Кардиология, 1999, № 5, с. 115-124.

27. Огарков М.Ю. Особенности полиморфизма гена аполипопротеина Е, распространенность ишемической болезни сердца, ее основные метаболических и неметаболических факторов риска у коренного населения Горной Шории // Автореферат дис. . д.м.н. Барнаул, 2004.

28. Основные эпидемиологические методы изучения сердечнососудистых заболеваний / Под редакцией JI.B. Чазовой, A.M. Калининой-М., 1993

29. Первый Доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям (1999).

30. Поляков В.П., Мовшович Б.Л., Савельева Г.Г./ Кардиологическая практика. Самара; 1993, т. 1, с. 176-179.

31. Попова Е.К. Особенности липидного и аполипопротеинового профиля сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца в условиях Крайнего Севера // Автореферат дис. . к.м.н. -Якутск, 2004

32. Привалов Д.В., Чумакова О.С., Зотова И.В., Воронько О.Е., Затейщикова А.А., Д.А. Затейщиков, Носиков В.В., Сидоренко Б.А.97

33. Полиморфизм генов липидтранспортной системы крови у пациентов с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом // Вестник РАМН; 2003; Т. 1. С. 40-43.

34. Прохоров A.M. // Большой энциклопедический словарь. М.; 1997, с. 1903.

35. Рагино Ю.И. Окислительная резистентность и структурная гетерогенность липопротеинов низкой плотности при ишемической болезни сердца и гиперхолестеринемии // Автореферат диссертации на соиск. уч. ст. доктора мед. наук, Новосибирск, 2002.

36. Рагино Ю.И., Воевода М.И., Душкин М.И., Каштанова Е.В.,

37. Никитин Ю.П. Применение новых биохимических способов для оценки окислительно-антиоксидантного потенциала липопротеинов низкой плотности. // Клиническая лабораторная диагностика, 2005, 4:11-15.

38. Руксин В.В. // Неотложная кардиология. С.-Петербург; 2001, с. 194.

39. Симонова Г.И. Хронические неинфекционные заболевания в Сибири: смертность, заболеваемость, профилактика. // Автореферат диссертации на соиск. уч. ст. доктора мед. наук, Новосибирск, 1998.

40. Титов В.Н.//Вестник РАМН, 1998, №4, с.4-7.

41. Томпсон Г.Р.// Руководство по липидологии. Лондон; 1991.

42. Торосов В.М.// Абакан. Красноярское книжное издательство; 1990.

43. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В., Вирин М.М. и соавт. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. // Российский кардиологический журнал, 2005; 1:5-16.98

44. Хонина О.А. // История красноярского края. Красноярское книжное издательство; 1981.

45. Цуканов В.В., Тонких Ю.Л., Бронникова Е.П., Манчук В.Т. Механизм нормолипидемии у северных народностей.// Клин, мед.,. 1999, № 2,с.38-39.

46. Цэвэглид Н. Ишемическая болезнь сердца некоторых групп сельского населения Монгольской народной Республики (эпидемиологическое исследование) // Автореферат дис. канд. наук. М.; 1971, с.27.

47. Чазов Е.И. // Руководство по кардиологии: Руководство под редакцией Е.И.Чазова. М.; 1982-84, т.т. 1-4.

48. Чазов Е.И.// Болезни системы кровообращения: Руководство под редакцией Е.И.Чазова. М.; 1997, с.226-238.

49. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Моисеев С.В., Носиков В.В. Генетические и эпидемиологические аспекты сердечно- сосудистых заболеваний.// Тер. архив, 2000, №4, с.27-30.

50. Шахнович P.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и ишемическая болезнь сердца // Кардиология, 1999, №8, с. 68-74.

51. Шахтшнейдер Е.В. Связь полиморфизма гена Аполипопротеина Е с .факторами риска хронических неинфекционных заболеваний в , популяциях г. Новосибирска и коренных жителей Горной Шории // Автореферат дис. . к.м.н. Новосибирск, 2004.

52. Шишло JI.А., Жбанов И.В., Михайлов Ю.Е. и соавт. Влияние дислипопротеинемии на состояние коронарного русла и проходимость аортокоронарных шунтов после реваскуляризации миокарда. // Кардиология, 2000, № 10, С. 23-26.

53. Шургая A.M., Митрофанов И.М., Николаев Ю.А. и др. // Бюлл. Сибирского отделения РАМН, 1997, № 1, с.21 28.

54. Amant С., Hamon М., Bauters С. // Amer. J. Cardiol., 1997, 29: 486490.

55. American Heart Association: Coronary risk Handbook. Estimating Risk Coronary Heart Disease in Daily Practice // American Heart Association,1973, p.1-50.

56. Barbir M., Wile D., Trayner I., Aber V.R., Thompson G.R.// High prevalence of hypertriglyceridaemia and apolipoprotein abnormalities in coronary artery disease // Br. Heart J., 1988, v.60, p.397-403.

57. Bays H., Stein E.A. Pharmacotherapy for dyslipidaemia current therapies and future agents. // Expert Opin Pharmacother. - 2003. - V. 4(11).-P. 1901-1938.

58. Beekman M., Heijmans B.T., Martin N.G., Pedersen N.L., Whitfield J.B., DeFaire U., van Baal G.C., Snieder H., Vogler G.P., Slagboom

59. Р.Е., Boomsma D.I. Heritabilities of apolipoprotein and lipid levels in three countries // Twin. Res. 2002. - V. 5(2). - P. 87-97.,

60. Berge K.E. et. al.: A DNA polymorphism at the angiotensin 1Г type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction // Clin. Genet., 1997, vol.52, n.2,p.71

61. Beyer K., Lao J.I., Gomez M., Riutort N., Latorre P., Mate J.L., Ariza A. Identification of a protective allele against Alzheimer disease in the APOE gene promoter//Neuroreport. -2002.- V. 13(11).-P. 14031405.

62. Boisvert W.A., Spangenberg J., Curtiss L.K. Treatment of severe hypercholesterolemia in apolipoprotein E-deficient mice by bone marrow transplantation. // J. Clin. Invest. 1995. - V. 96 (2). — P. 11181124.

63. Bullido M. J., Artiga M.J., Recuero M., Sastre I., et al. A polymorphism in the regulatory region of APOE associated with risk for Alzheimer's dementia // Nature genetics. 1998. - V. 18. - P. 69-71.

64. Castelli W.P.:The triglyceride issue: a view from Framingham // Am. Heart J. 1986, 112:432-437.

65. Corbo R. et. al. // Clin. Genet., 1997, vol.52, n.2, p.77-82.4 *

66. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world: is APOE*4 a "thrifty" allele? //Ann. Hum. Genet. 1999. -V. 63.-P. 301-310.

67. Crea F., Beasucci L., Buffon A., et al.// Amer.J. Cardiology, 1997, vol. 80, s. 5, p. 10-16.

68. Dallongeville J. Apolipoprotein E mutations, type V hyperlipoproteinemia and diet. // Br. J. Nutr. 2000. - V. 83. - P. 573-574.

69. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. // Arteriosclerosis. 1988. - V. 8. - P. 1-21.

70. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis//Arteriosclerosis. 1988.-V. 8.-P. 1-21.

71. Durrington P.N., Ishola M., Hunt L., Arrol S.: Apolipoproteins(a), AI and В and parental history in men with early onset ischaemic heart disease // Lancet, 1988, i:1070-1073.

72. Eichner J. E., Dunn S.T., Perveen G., Thompson D.M., Stewart K.E., Stroehla B.C. Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A HuGE Review // Am. J. Epidemiol. 2002. - V. 155(6) - P. 487-495.

73. Epstein F.H. Coronary heart disease epidemiology revisited // Circulation, 1973, v.48, №1, p.184-194.

74. Erkkila A.T., Sarkkinen E.S., Lindi V., Lehto S., Laakso M., Uusitupa M.I. APOE polymorphism and the hypertriglyceridemic effect of dietary sucrose.

75. Esterbauer H. and Jurgens G. Mechanistic and genetic aspects of susceptibility of LDL to oxidation // Current Opinion in Lipidology, 1993,4:114-124.

76. Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S.: Fat transport in lipoproteins- an integrated approach to mechanisms and disorders // N. Engl. J. Med. 1967, 276: 34-44; 94-103; 148-156; 215-224; 273-281.

77. Frisoni G.B., Louhija J., Geroldi C., Trabucchi M. Longevity and the c2 Allele of Apolipoprotein E: The Finnish Centenarians Study // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2001. - V. 56(2). - P. 75 - 78.

78. Fuch R., Scheidt S.// Cardiovasc. Res., 1983, vol. 6, p.790-798.

79. Galinsky D., Tysoe C., Brayne C.F., et al. Analysis of the apo E/apo C-I, angiotensin converting enzyme and methylenetetrahydrofolate reductase genes as candidates affecting human longevity. // Atherosclerosis. -1997. -V. 129.- P. 177-183.

80. Gerdes L.U., Gerdes C., Hansen P.S., Klausen I.C., Faergeman O. Are men carrying the apolipoprotein epsilon 4- or epsilon 2 allele less fertile than epsilon 3/epsilon 3 genotypes? // Hum. Genet. 1996a. - V. 98. -P. 239-242.

81. Ghiselli G., Gregg R.E., Zeeh L.A., Sehaefer E.J., Brewer H.B.Jr. Phenotype study of apolipoprotein E isoforms in hyperlipoproteinaemic patients. // Lancet. 1982. - V. 2. - P. 405-407.

82. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of low-density lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis. // Circulation. 1987. - V. 76. -P. 504-507.

83. Goldstein J.L., Hazzard W.R., Schrott H.G., Bierman E.L., Motulsky A.G. Hyperlipidemia in coronary heart disease. I. Lipid levels in 500 survivors ofmyocadial infarction.// J. Clin.Invest. 1973, 52: 15331543.

84. Gonzalez-Amieva A., Lopez-Miranda J., Fuentes F., et al. Genetic Variations of the Apolipoprotein E Gene Determine the Plasma Triglyceride Levels after Heart Transplantation. // J. Heart Lung Transplant. 2000. - V. 19. - P. 765-770.

85. Gregg R.E, Ronan R., Zech L.A., ea. Abnormal metabolism of apolipoprotein E-4. // Circulation. 1982. - V. 66. - P. 160.

86. Haffner S.M., Stern M.P., Miettinen H., Robbins D., Howard B.V. Apolipoprotein E Polymorphism and LDL Size in a Biethnic Population. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - V. 16(9). - P. 1184 - 1188.

87. Hamon M., Amant C., Bauters C. et. al.//Amer. J. Cardiol., 1998, 81: 79-81.

88. Havel R.J.: Typing of hyperlipoproteinemias.//Atherosclerosis, 1970, 11:3-6.

89. Hixon J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal. // J, of Lipid Research; 1990. V. 31. P. 545-548.

90. Hopkins P., Williams R. // Atherosclerosis, 1981, v.56, p.259-316.

91. Hulley S.B., Rosenman R.H., Bawol R.D., Brand R.J.: Epidemiology as a guide to clinical decisions. The associations between triglyceride and coronary heart disease.//N. Engl. J. Med. 1980,302:1383-1389.

92. Humphries S.E.: DNA polymorphisms of the apolipoprotein genes- their use in the investigation of the genetic component of hyperlipidaemia and atherosclerosis.//Atherosclerosis, 1988, 72: 89-108.

93. Jeunemaitre X., Ledru F., Barraglia S. et. al.// Hum. Genet., 1997, 99:66-73.

94. Jul E., Mulvad G., Pedersen U.S.// Arctic med. Res., 1994, vol.53, s.2, p. 282-284.

95. Kalina A., Szalai C., Prohaszka Z., Reiber I., Csaszar A. Association of plasma lipid levels with apolipoprotein E polymorphism in Type 2 diabetes. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002. - V. 56(1). - P. 63-8.

96. Kannel W. В., Dawber T.R., Kagan A., Revotskie N., Stokes J. Factors risk in the development of coronary heart disease- six year follow-up experience: the Framingham Study. // Ann. Intern. Med., 1961, v.55, p.33-50.

97. Kannel W. В., Gordon Т., Gastelli W.P. Role of lipids and lipoprotein fractions in assessing atherogenesis. The Framingham Study.// Prog. Lipid Res., 1981, v.20, p.339-348.

98. Kaprio J., Ferrell R.E., Kottke B.A., Kamboh M.I., Sing C.F. Effects of polymorphisms in apolipoproteins E, A-IV, and H on quantitative traits related to risk for cardiovascular disease. // Arterioscler. Thromb; 1991; V. ll.P.1330-1348.

99. Keys A. Coronary heart disease in seven countries.// Circulation, 1970, v.41, suppl.l, p. 1-211.

100. Knijff P., van den Maagdenberg A.M., Frants R.R., Havekes L.M. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels. •// Hum. Mutat. 1994. - V. 4. - P. 178-194. ■

101. Knouff C., Hinsdale M. E., Mezdour H., AltenburgM. K., Watanabe M., Quarfordt S. H., Sullivan P. M., Maeda N. Apo E structure determines VLDL clearance and atherosclerosis risk in mice. // J. Clin. Invest. -1999.-V. 103.-P. 1579-1586.

102. Lambert J-C., Mann D., Goumidi L., Harris J. et al. Effect of the APOE promoter polymorphisms on cerebral amyloid peptide deposition in Alzheimer's disease. //The Lancet. -2001. -V. 357. P. 608-609.

103. Libby P.// Circulation, 1995, vol.91, p.2844-2850.

104. Liberopoulos E., Karabina S.A., Tselepis A., Bairaktari E., Nicolaides C., Pavlidis N., Elisaf M. Are the effects of tamoxifen on the serum lipid profile modified by apolipoprotein E phenotypes? //Oncology; 2002; V. 62(2). P. 115-120.

105. Linton M. F., Atkinson I В., Fazio S. Prevention of atherosclerosis in apolipoprotein E-dificient mice by bone marrow transplantation // Science. 1995. - V. 267. - P. 1034-1037.

106. Liu S., Ma J., Ridker P.M., Breslow J.L., Stampfer M.J. A prospective study of the association between APOE genotype and the risk of myocardial infarction among apparently healthy men. // Atherosclerosis; 2003; V. 166(2). P. 323-329.

107. Lusis A.J.: Genetic factors affecting blood lipoproteins: the candidate gene approach.// J. Lipid Res. 1988, 29: 397-429.

108. Malloy S.I., Altenburg M.K., Knouff C., Lanningham-Foster L., Parks J.S., Maeda N. Harmful effects of increased LDLR expression in mice with human APOE4 but not APOE3. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol; 2004.-V. 24(1).-P. 91-97.

109. Marcus F.I., Fridey K.J.,McCaus J. Age-related risk factors and mechanism of death following myocardial infarction: experience from the multicenter diltiazeme post-infarction trial.//1. Amer. Coll.Cardiol.,1989, v.13, p.2.

110. Marques-Vidal P., Bongard V., Ruidavets J.B., Fauvel J., Hanaire-Broutin H., Perret В., Ferrieres J. Obesity and alcohol modulate the effect of apolipoprotein E polymorphism on lipids and insulin. // Obes. Res; 2003; V. 11(10). P. 1200-1206.

111. Martin G.M. APOE alleles and lipophylic pathogens. // Neurobiol. Aging. 1999. - V. 20. - P. 441-443.

112. Martin M.J., Hulley S.B., Browner W.S., Kuller L.H., Wentwort D.Serum cholesterol, blood pressure and mortality: implikations from a cohort of 361662 men. // Lancet, 1986, ii:933-936. .

113. Masson L.F., McNeill G., Avenell A. Genetic variation and the lipid response to dietary intervention: a systematic review. // Am. J. Clinical Nutrition.-2003. V. 77(5).-P. 1098-1111.

114. Mitchell C., Mignon A., Guidotti J.E. et al. Therapeutic liver repopulation in a mouse model of hypercholesterolemia. // Hum. Mol. Genet. 2000.-V. 11.-P. 1597-1602

115. Motti C. et al.: A novel polymorphism (1121 C/T) in intron 3 of the human apolipoprotein Al gene. // Clin. Genet., 1997, vol.51, n.2, p.127-128.

116. Nakauchi Y., Suehiro Т., Yamamoto M. et al.// Atherosclerosis, 1996, 125: 161-169.

117. Nayha S., Sikkila K., Hassi J.: Cardiovascular risk factor patterns and their association with diet in Saami and Finnish reindeer herders.// Arctic med. Res., 1994, vol.53, s. 2, p. 301-304.

118. Newman M.F., Laskowitz D.T., White W.D., Kirchner J.L, Grocott H.P, Stafford-Smith M., Sketch M.H., Jones R.H, Reves J.G. Apolipoprotein E Polymorphisms and Age at First Coronary Artery Bypass Graft. // Anesth. Analg. 2001. - V. 92(4). - P. 824 - 829.

119. Nickerson D.A., Taylor S.L., Fullerton S.M., et al. Sequence Diversity and Large-Scale Typing of SNPs in the Human Apolipoprotein E Gene. //Genome Research. -2000. V. 10.-P. 1532-1545.

120. Niemi M, Kervinen K., Rantala A., Kauma H, Paivansalo M., Savolainen M.J., Lilja M., Kesaniemi Y.A. The role of apolipoprotein E and glucose intolerance in gallstone disease in middle aged subjects. // Gut. 1999. - V. 44(4). - P. 557 - 562.

121. Nikitin Y., Astahkova Т., Gafarov V. et al.// The International Congress on Circumpolar Health.// Ith. Umea, 1987, p.54.

122. Osterud B. and Bjorklid E. Role monocytes in atherogenesis. // Physiol. Rev, 2003, 83: 1069-1113.

123. Reardon C.A. Differential metabolism of apolipoprotein E isoproteins. // J. Lab. Clin. Med. 2002. - V. 140(5). - P. 301-302.

124. Report of Inter-Cociety Commission for heart diseases resources: Primary prevention on the atherosclerotic diseases. Outline.// Circulation, 1970, v.42, p.A55-A95.

125. Roks G, Cruts M, Houwing-Duistermaat J.J, Dermaut B, Serneels S, Havekes L.M, Hofman A, Breteler M.M, Van Broeckhoven C, Van

126. Duijn C.M. Effect of the APOE-491АУТ promoter polymorphism on apolipoprotein E levels and risk of Alzheimer disease: The Rotterdam Study. // Am. J. Med. Genet. 2002. - V. 114(5). - P. 570-573.

127. Rose G.A. Chest pain questionnaire. Milbank Memorial Fund. Quaterli 1965; 43:32-39.

128. Rose G.A., Blackburn H. Cardiovascular survey methods.// WHO, Geneva, 1968, p. 188.

129. Shaper A.G. Alcohol and mortality:a review of prospective studies.// Br J Addict, 1990,85:837-847.

130. Sidney C.Smith, Jr, MD, Steven N. Blair et. al.// Circulation, 2001, 104: 1577-1579.

131. Simberg D.W. The status of risk factors and coronary heart disease.// J. Chron. Dis., 1970, v.22, p.515-552.

132. Srinivasan S.R., Ehnholm C., Elkasabany A., Berenson G. Influence of apolipoprotein E polymorphism on serum lipids and lipoprotein changes from childhood to adulthood the Bogalusa Heart Study. // Atherosclerosis. 1999. - V. 143. - P. 435-443.

133. Stamler J. Epidemiology of coronary heart disease.// Med. Clin. N.Amer.,1973, v.57, p.5-46.

134. Stamler J. // Cardiology, 1985, v.72, p.l 1-22.

135. Stephens J.M., Humphries S.E. The molecular genetics of cardiovascular disease: clinical implications. //J. of Internal Medicine. 2003; V. 253.1. P. 120-127.

136. Stocker R., Keaney J.F. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. // Physiol. Rev., 2004, V. 84, P. 1381-1478.

137. Sugiyama S., Kygiyama K., Ohgushi M. et. al. // Cardiovase. Res., 1998, v.38,p.508-515.

138. Tada H. The E4 allele of apolipoprotein E is associated with increased restenosis after coronary angioplasty. // Tokai. J. Exp. Clin. Med. — 2001.-V. 26(3).-P. 81-92.

139. Talmud P.J., Humphries S.E. Gene: environment interaction in lipid metabolism and effect on coronary heart disease risk. // Curr. Opin. Lipidol. 2002. - V. 13(2)-P. 149-54.

140. Thorn T.J. // Intern. J. Epidemiol., 1989,v.18, suppl.l, p.S38-S45.

141. Thompson G. A Handbook of Hyperlipidaemia. // London, 1994.

142. Utermann G., Hess M., Steinmetz A. Polymorphism of apolipoprotein E and occurrence of dysbetalipoproteinemia in man. // Nature. 1977. - V. 269. - P. 604-607.

143. Utermann G.: Apolipoprotein E morphism in health and disease.// Am. Heart J. 1987, 113:433-440.

144. Weibin Shi, Xuping Wang, N.J. Wang et al. Effect of Macrophage-Derived Apolipoprotein E on Established Atherosclerosis in

145. Apolipoprotein E-Deficient Mice. // Arterioscler. Thromb. and Vase. Biol. 2000. - V. 20. - P. 2261.

146. Westhuyzen J. The oxidation hypothesis of atherosclerosis: an update. // Source Ann. Clin. Lab. Sci., 1997, V. 27, P. 1-10.

147. WHO. Proposal for the Multinational Monitoring of Trends in Cardiovascuiar Disease.- Geneva, 1985.

148. Williams K.J. and Fisher E.A. Oxidation, lipoproteins and atherosclerosis. // Curr. Opin. in Clin. Nutr. Care, 2005, 8: 139-146.

149. Wilson P.W.F., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. Apolipoprotein E Alleles and Risk of Coronary Disease: A Metaanalysis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - V. 16(10). -P 1250 - 1255.

150. Wu J.H., Lo S.K., Wen M.S., Kao J.T. Characterization of apolipoprotein E genetic variations in Taiwanese: association with coronary heart disease and plasma lipid levels. // Hum. Biol. 2002. — V. 74(1).-P. 25-31.

151. Xhignesse M., Lussier-Cacan S., Sing C.F., Kessling A.M., Davignon J. Influences of common variants of apolipoprotein E on measures of lipid metabolism in a sample selected for health. // Arterioscler. Thromb. -1991.-V. 11.-P. 1100-1110.

152. Xiang K., Zheng Т., Sun D., Li J.// Ching Hua 1 Hsueh 1 Chuan Hsueh Tsa Chin, 1998, 15:9-12.

153. Yui Y., Aoyama Т., Morishita H., Takahashi M., Takatsu Y., Kawai C.: Serum prostacyclin stabilizing factor is identical to apolipoprotein A-I (apoa-I). // J. Clin.Invest. 1988, 82: 803-807.