Изучение ассоциации С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у мужчин-кыргызов с дислипидемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Порощай, Елена Николаевна

• Порощай, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Порощай, Елена Николаевна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль апо-В в развитии атеросклероза

1.2. Строение, функции и метаболизм апо-В

1.3. Полиморфизм гена апо-В

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Контингент обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое обследование

2.2.2. Лабораторное обследование

2.2.3. Генетический анализ. Выделение ДНК с последующим 39 определением С516Т полиморфизма гена апо-В

2.2.4. Инструментальные методы исследования

2.2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика пациентов в зависимости от С516Т 45 полиморфизма гена апо-В

3.1.1. Распространение частот генотипов и аллелей С516Т 45 полиморфизма гена апо-В

3.2. Анализ основных факторов риска, биохимических показателей и результатов дуплексного сканирования С А в подгруппах с/без КБС в зависимости от разновидностей генотипов С516Т полиморфизма гена апо-В

3.3. Анализ факторов риска КБС и биохимических показателей 57 между пациентами с СС и СТ+ТТ-генотипами С516Т полиморфизма гена апо-В в зависимости от наличия или отсутствия атеросклероза СА

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение ассоциации С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у мужчин-кыргызов с дислипидемией»

Актуальность.

В последние годы во всем мире отмечается рост заболеваемости коронарной болезни сердца (КБС) и таких ее клинических проявлений, как стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность (СН), внезапная смерть (ВС). По оценкам специалистов, коронарная смерть к 2020 году будет занимать первое место среди всех причин смертности во всем мире (Murray C.J.L., Lopez A.D., 1997). В Кыргызской Республике темпы прироста смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) заметно повысились. Согласно статистическим данным летальность от ССЗ, занимает первое место в структуре общей смертности и составляет 53,8% от всех случаев смертей, причем лидирующие позиции занимает смертность от КБС (52,4%) и мозгового инсульта (38,4%) (Справочник Национального статистического комитета КР, 2005). Согласно данным регионального бюро ВОЗ, по стандартизованному показателю смертности от атеросклеротического поражения сосудов, в частности мозговых, наша республика заняла 1 место в Евроазиатском регионе (Доклад Комитета экспертов ВОЗ, 1992). В связи с чем, вопросы лечения и профилактики ССЗ продолжают сохранять свою актуальность.

Общеизвестно, что в основе многих ССЗ лежит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки, поэтому для каждого врача давно стало аксиомой, что ключом к решению данной проблемы является борьба с факторами риска развития атеросклероза. Развитие ССЗ, в первую очередь, КБС, определяется взаимодействием различных генетических и средовых факторов. К генетическим факторам риска КБС относятся, прежде всего, изменения в структуре белков генов, связанных с регуляцией метаболизма липидов (Mahley R. W. et al., 1991; Vrablik M. et al., 2001).

В многочисленных исследованиях было доказано (Feussner G., Schuster Н., 1992; Ogbonna G. et al., 1992; Demant T. et al., 1993; Visvikis, S. et al., 1993; Перова H. В. и др., 1995; Никонова A.JI. и др., 2000; Francesco U. S. et al., 2006), что наличие нарушений липидного обмена, ассоциируется с развитием и ускорением темпов прогрессирования атеросклероза. Не вызывает сомнения, что аполипопротеины плазмы могут быть полезны в качестве индикаторов риска ССЗ, в частности КБС. Однако, следует учитывать современные тенденции в изменении структуры заболеваемости, свидетельствующие о возрастании значения генетически обусловленных болезней в патологии человека. Поэтому, определенный интерес имеет поиск генетических маркеров, определяющих состояние сердечно-сосудистой системы (ССС).

На сегодняшний день достижения молекулярной генетики открывают широкие возможности для изучения структурных особенностей различных генов. Исследована структура большого числа генов, включая те из них, которые имеют отношение к патогенезу атерогенных заболеваний (Brown М. S., Goldstein J. L., 1983). Известно, что эти гены в той или иной степени обладают полиморфизмом, что означает уникальность каждого индивидуума (Thuren Т. et al., 1991; Swarnakar S. et al., 1998). Анализ полиморфных локусов этих генов у индивидов с «неблагоприятным» сочетанием наследственных факторов, позволит выявить молекулярно-генетические маркеры, которые связаны с предрасположенностью к атерогенным заболеваниям. (Finch С.Е., Tanzi R.E., 1997).

В качестве потенциальных генов-кандидатов, определяющих состояние ССС могут рассматриваться гены аполипопротеинов, в частности аполипопротеина В (апо-В). Апо-В является одним из предполагаемых маркеров развития КБС (Gudnasom V. et al., 1993; Перова Н. В. и др., 1995). Апо-В отличается гетерогенностью и представлен двумя формами апо-В 100 и апо-В48. Апо-В 100 обнаруживается в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПНОП), липопротеинах промежуточной плотности (ЛППП), липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), липопротеине (а) (Jin (а)), а апо-В48 только в хиломикронах (ХМ). Апо-В 100 служит лигандом ЛПНП-рецептора. Катаболизм ЛПНП зависит не только от факторов среды, например типа потребляемых жиров, но и от генетических факторов, в том числе генов, кодирующих ЛПНП-рецептор и апо-В (Hixon J. Е., 1991; Gudnasom V. et al., 1993; Hanon О. et al., 2000).

Предыдущими исследованиями, проведенными в нашей республике, были обнаружены этнические особенности липидных показателей у лиц кыргызской национальности, которые имели более низкое содержание апо-В в сыворотке крови по сравнению с лицами европейских национальностей (Миррахимов Э. М. и др., 2004; Лунегова О. С., 2004). Однако, у этнических кыргызов с дислипидемией (ДЛП) при высокой сывороточной концентрации апо-В чаще встречались тяжелые клинические формы КБС (стенокардия напряжения ФК IV и постинфарктный кардиосклероз). Причем, основным фактором риска развития КБС в русской этнической группе было снижение концентрации ЛПВП-ХС, а среди лиц кыргызской национальности - уровень апо-В (Миррахимов Э.М. и др., 2004). В связи с чем, мы предположили, что данные различия могли быть обусловлены полиморфизмом гена апо-В.

В настоящее время известно более 80 полиморфизмов гена апо-В. Наиболее изучены Т2488С, Ins/Del в 5'-концевой области гена апо-В и Gln4514Lys полиморфизмы этого гена. Однако, данные по влиянию этих полиморфизмов на липидные показатели и развитие атеросклеротического процесса в коронарных и сонных артериях (СА) противоречивы. В связи с чем, нами для исследования был выбран сравнительно недавно обнаруженный полиморфизм гена апо-В с заменой цитозина на тимин в С516Т положении. В исследованиях in vitro было показано, что наличие ТТ-генотипа по данному полиморфизму приводило к повышенному синтезу апо-В-содержащих частиц в клетках печени (Ferdinand М. van't Hooft et al., 1999). В последующем, в клинических исследованиях была показана ассоциация наличия Т-аллеля с более высокими уровнями атерогенных липидных фракций (Paulweber, В. et al., 1991), КБС (Ferdinand М. van't Hooft et al., 1999) и атеросклеротическим поражением СА (Sposito А. С. et al., 2004).

Исследование С516Т полиморфизма гена апо-В у пациентов в азиатских странах, в том числе в Кыргызской Республике, не проводилось. Не освещены этнические различия его ассоциации с наличием нарушений липидного обмена и с течением атеросклеротического процесса, что и обосновало выбор данного полиморфизма для исследования.

Цель исследования.

Изучить ассоциацию С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у этнических кыргызов-мужчин с дислипидемией.

Задачи:

Изучить у этнических мужчин-кыргызов с дислипидемией:

1. частоту встречаемости С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В;

2. ассоциацию С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с концентрацией аполипопротеина-В и другими липидными фракциями сыворотки крови;

3. ассоциацию С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с наличием коронарной болезни сердца;

4. ассоциацию С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий.

Научная новизна.

1. Впервые было проведено исследование С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В у мужчин-кыргызов с дислипидемией. Обнаружено, что ТТ-генотип встречается крайне редко.

2. Выявлена ассоциация СС-генотипа С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с повышением уровня ОХС, ЛПНП-ХС и не-ЛПВП-ХС в сыворотке крови, а также с более высокими показателями толщины комплекса интима-медиа в диастолу.

Практическая значимость.

С учетом полученных нами результатов данная работа представляет интерес, преимущественно, в научном плане. Так как взаимосвязи С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с коронарной болезнью сердца и выраженностью атеросклероза сонных артерий у кыргызов не выявлено, определение данного полиморфизма, на настоящем этапе, нецелесообразно, а для выделения пациентов высокого риска рекомендуется использование традиционных маркеров. Необходимо продолжить поиск других генетических предикторов развития атеросклероза.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У пациентов этнических кыргызов отмечается ассоциация СС-генотипа С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с высокой концентрацией ОХС, ЛПНП-ХС, не-ЛПВП-ХС.

2. Пациенты, обладающие СС-генотипом С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В, имеют более высокие показатели толщины комплекса интима-медиа в диастолу.

3. У пациентов этнических мужчин-кыргызов ТТ-генотип С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В встречается крайне редко.

4. С516Т полиморфизм гена аполипопротеина-В у мужчин-кыргызов не ассоциируется с наличием коронарной болезни сердца.

11

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Порощай, Елена Николаевна

ВЫВОДЫ

1. СС-генотип С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В у пациентов этнических кыргызов ассоциировался с повышенной концентрацией ОХС, ЛПНП-ХС, не-ЛПВП-ХС.

2. При наличии СС-генотипа С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В выявлялись более высокие показатели толщины комплекса интима-медиа в диастолу, хотя четкой зависимости данного генотипа с атеросклеротическим поражением сонных артерий не определялось.

3. ТТ-генотип С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В выявлялся у этнических мужчин-кыргызов крайне редко.

4. С516Т полиморфизм гена аполипопротеина-В у мужчин - кыргызов не ассоциировался с наличием коронарной болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая, что взаимосвязи С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с наличием коронарной болезни сердца и выраженностью атеросклероза сонных артерий у обследованных нами больных не выявлено, определение данного полиморфизма, на настоящем этапе, нецелесообразно, а для выделения пациентов высокого риска рекомендуется использование традиционных маркеров. Необходимо продолжить поиск генетических маркеров развития атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Порощай, Елена Николаевна, 2007 год

1. Аллельные варианты генов апоВ и апоС-П у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых лиц в московской популяции / Т. В.

2. Погода, А. Л. Никонова, Т. В. Колосова и др. // Генетика. 1995. Т. 31. -С. 1007-1012.

3. Доборджгинидзе Л. М. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе / Л. М. Доборджгинидзе, Н. А. Грацианский // Российский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 7. — С. 269-276.

4. Атеросклеротическое поражение сонных артерий и уровень апо-В в двух этнических группах (русские, кыргызы) / Э.М. Миррахимов, A.M. Норузбаева, Е.Н. Порощай и др. // Центрально-Азиатский медицинский журнал. 2004. - Т. X, № 1. — С.4-9.

5. Миррахимов Э.М. Основные принципы диагностики и лечения дислипидемий / Э.М. Миррахимов. — Бишкек, 2002. — 309 с.

6. Этнические особенности в уровне аполипопротеина—В при гиперлипидемиях у русских и киргизов / Э.М. Миррахимов, A.M. Норузбаева, Е.Н Порощай и др. // Терапевтический архив. 2004. - Т. 76, №6.-С. 35-39.

7. Молекулярная биология клетки: В 5-ти томах. / Б. Албертс, Д. Брей, Дж. Льюис, М. Рэфф, К. Роберте, Дж. Уотсон. Москва: Изд-во Мир, 1986.-Т. 2.-312 с.

8. Наследственный дефект апоВ-100 как причина гиперхолестеренемии при ишемической болезни сердца / А. Л. Никонова, Т. В. Погода, В. А. Метельская и др. // Кардиология. 2000. - № 2. - С. 97-103.

9. Парфенова Н. С. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза / Н. С. Парфенова, Д. Б. Шестов // Кардиология. 1995. - № 4. - С. 41-46.

10. Аллельные варианты генов апоВ и апоС-Н у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых лиц в московской популяции / Т.В.

11. Погода, A.JI. Никонова, Т.В. Колосова и др. // Генетика. 1995. - Т. 31. -С. 1007-1012.

12. Полиморфизм генов липидтранспортной системы крови у пациентов с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом / Д. В. Привалов, О. С. Чумакова, И. В. Зотова и др. // Генетика. 2001. - Т. 35. - С. 12051210.

13. Справочник Национального статистического комитета КР «Причины смертности населения в Кыргызской Республике» -Бишкек, 2005. С. 164 - 166.

14. Анализ ДНК полиморфизмов генов аполипопротинов АЛОВ и АПОСЗ у больных инфарктом миокарда / С.П. Шевцов, А.П. Кучинский, Н.Я. Дзеранова и др. // Молек. генетика, микробиология и вирусология. 1994. - № 3. - С. 33-36.

15. Анализ ДНК полиморфизмов генов аполипопротинов АЛОВ и АПОСЗ у больных инфарктом миокарда / С. П. Шевцов, А. П. Кучинский, Н. Я. Дзеранова и др. // Молек. генетика, микробиология и вирусология. 1994. - № 3, С. 33-36.

16. Джолдасбекова А. У. Состояние липидного спектра крови и полиморфизма гена аполипопротеина В-100 у больных ИБС уйгурской национальности / А. У. Джолдасбекова: Дис. в виде научного доклада. к-та мед. наук. — Бишкек, 2004. — 105 с.

17. Джумагулова А.С. Первичная и вторичная профилактика артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии в Кыргызской республике / А.С. Джумагулова, Э.М. Миррахимов // Центрально-Азиатский медицинский журнал. 1997. - Т. 3, № 1. - С. 35 - 39.

18. Доклад Комитета экспертов ВОЗ. Профилактика в детском и юношеском возрасте сердечно-сосудистых заболеваний, проявляющихся в зрелые годы: время действовать. Женева: Всемирная организация здравоохранения. - 1992.- С. 76 - 77.

19. Изменение показателей атерогенности липопротеидов под влиянием экзогенных воздействий в зависимости от фенотипа аполипопротеина Е / Н. В.Перова, В. А. Метельская, М. Г. Бубнова и др. // Кардиология. -1995. № 4. - С. 12-17.

20. Медицинская генетика / Н. П. Бочков, А. Ф. Захаров, В. И. Иванов. — Москва: Изд-во Медицина, 1984. 366 с.

21. Мейманалиев Т.С. Реформирование здравоохранения Кыргызстана: место кардиологии в деятельности семейного врача/ Т.С.

22. Мейманалиев // Центрально-Азиатский медицинский журнал.- 2002. № 6. - С.302-305.

23. Apolipoprotein В signal peptide and apolipoprotein Б genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL apoB in obese men / F. M.

24. Riches, G. F. Watts, F. M. Bockxmeer et al. // J. Lipid. Res. 1998. Vol. 39, № 3. -P.1752-1758.

25. A single copy of apolipoprotein B-48 is present on the human chylomicron remnant / R. W. Mahley, К. H. Weisgraber, T. L. Innerarity et al. // J Lipid Res. 1997. Vol. 3 8, № 6. - P. 1170-7.

26. Boren J. Apo BlOO-containing lipoproteins are secreted by the heart / J.

27. Boren, M. M. Veniant, S. G. J. Young // J Clin Invest. 1998. Vol. 101, № 6. P. 1197-202.

28. Xbal and c/g polymorphisms of the apolipoprotein В gene locus are associated with serum cholesterol and LDL-cholesteroI levels in Finland /

29. K. Aalto-Setala, M. Tikkanen, M. Taskinen et al. // Atherosclerosis.- 1988. Vol. 74. P.47-54.

30. Das H.K. Cell type-specific expression of the human apoB gene is controlled by two cis-acting regulatory regions / H. K. Das, T. Leff, J. L. Breslow // J Biol Chem. 1988. - Vol. 263, № 23. - P. 11452-8.

31. Restriction fragment length polymorphism of the apolipoprotein В gene and response to dietary fat and cholesterol / M. Abbey, F. Hirata, G. Z. Chen et al. // J. Cardiol. 1995. - Vol. 11. - P. 97G-85G.

32. Anne K. S. Lipoproteins: Genetic Disorders Medical Research Council Clinical Sciences Centre, London, UK Encyclopedia of Life Sciences / K. S. Anne. doi: 10.1038 /npg. els. 0002279. - 1989.

33. High prevalence of hypertriglyceridaemia and apolipoprotein abnormalities in coronary artery disease / M. Barbir, D. Wile, I. Trayner et al. //Br. Heart J. 1988. - Vol. 60. -P.397-403.

34. A genetic model for control of hypertriglyceridemia and apolipoprotein В levels in the Johns Hopkins colony of St. Thomas Hospital rabbits / Т. H. Beaty, V. L. Prenger, D. G. Virgil et al. // Genetics. 1992. - Vol. 132. - P. 1095-1099.

35. Beermann W. Chromosomes and genes In: Developmental Studies on Giant Chromosomes / W. Beermann. New-York, 1972. - P. 1-33.

36. Polymorphism in APOB associated with increased low-density lipoprotein levels in both genders in the general population / M. Benn, B. G. Nordestgaard, J. S. Jensen et al. // J. Clin. Endocr. Metabolism. 2005. - Vol. 90.- P. 5797-5803.

37. Molecular variation at the apolipoprotein В gene locus in relation to lipids and cardiovascular disease: a systematic meta-analysis / S. M. Boekholdt, R. J. G. Peters, K. Fountoulaki et al. // Hum. Genet. 2003. - Vol. 113. - P. 417-425.

38. Boerwinkle E. A three codon insertion/deletion polymorphism in the signal peptide region of the human apolipoprotein В (АРОВ) gene directly typed by the polymerase chain reaction / E. Boerwinkle., L. Chan. // Nucl. Acids Res. 1989. - Vol. 17. - P.4003.

39. The apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism is not associated with myocardial infarction in Norway / M. Bohn, A. Bakken, J. Erikssen et al. // Clin. Genet 1994. - Vol. 45. - P.255-259.

40. A functional polymorphism in the apolipoprotein В promoter that influences the level of plasma low density lipoprotein / M. Ferdinand van't Hoofta, S. Jormsjoa, B. Lundahla et al. // J. Lipid Res. 1999. - Vol. 40. - P. 1686-1694.

41. Ludwig E.H. Analysis of two different tandem repetitive elements within the human apolipoprotein В / E.H. Ludwig, K. Haubold, B. J. McCarthy. // J. Lipid Res. 1990. - Vol. 30. - P. 374-379.

42. A new but frequent mutation of apoB-100-apoB His3543Tyr / M. Soufi, A. M. Sattler, W. Maerz et al. // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 174, № 1. P.ll-16.

43. Absence of familial defective apolipoprotein B-100 in Japanese patients with familial hypercholesterolemia / A. Nohara, K. Yagi, A. Inazu et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345, № 962. - P. 1438.

44. Absence of familial defective apolipoprotein B-100 in Finnish patients with elevated serum cholesterol / T. Hamalainen, A. Palotie, K. Aalto-Setala et al. // J. Atherosclerosis. 1990. - Vol. 82. - P. 177-183.

45. APO В gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis / B. D. Chiodini, S. Barlera, M. G. Franzosi et al. // Atheriosclerosis. 2003. -Vol. 167.- P. 355-366.

46. АРОВ gene polymorphism in ischaemic heart disease and hypercholesterolemia: effects of age and sex /Р. S. Hansen, I. C. Klausen, L. Lemming et al. // Clin. Genet. 1994. - Vol. 45. - P. 78-83.

47. ApoB insertion/deletion polymorphisms are associated with atherosclerosis in young black but not young white males PDAY Reseach Group / J. E. Hixson, C. A. McMahan, H. C. McGill et al. // Arterioscler. Thromb. 1992. - Vol. 12. - P. 1023-1029.

48. APOB signal peptide ins/del polymorphism is associated with Ag epitopes and involved in determination of serum triglycerides levels / G. Xu, M. J.

49. Tikkanen, J. K. Huttunen et al. // J. Lipid Res. 1990. - Vol. 31. - P. 12551261.

50. Apolipoprotein В (Arg3500—>Gln) allele specific polymerase chain reaction: large-scale screening of pooled blood samples / V. Ruzicka, W. Marz, A. Russ et al. //J. Lipid. Res. 1992. - Vol. 33. - P. 1563-1567.

51. Apolipoprotein В gene polymorphism and plasma lipids and lipoproteins in a Canadian Caucasian population / G. Ogbonna, R. M. C. Cheung, G. Wong, et al. // Clin. Biochem. 1992. - Vol. 25. - P. 471 - 478.

52. Apolipoprotein В gene polymorphisms in people in the east Mediterranean area of Turkey / L. Tamer, K. Tanriverdi, B. Ersan et al. // East. Mediterr. Health. J. 2004. - Vol. 10, № 1-2. - P. 125-130.

53. Apolipoprotein В gene polymorphisms, lipoproteins and coronary atherosclerosis: a study of young myocardial survivors and healthypopulation-based individuals / R. Peacock, A. Dunning, A. Hamsten et al. // Atherosclerosis. 1992. - Vol. 92. - P. 151-164.

54. Apolipoprotein В gene variants are involved in the determination of serum cholesterol levels: a study of normo- and hyperlipidaemic individuals / P. J. Talmud, N. Barni, A. M. Kessling et al. // Atherosclerosis. — 1987.-Vol. 67.- P.81-89.

55. Apolipoprotein В signal peptide polymorphism in patients with myocardial infarction and controls. «The ECTIM study» / S. Visvikis, J. P. Cambou, D. Arveiler et al. // Hum. Genet.- 1993. Vol. 90, № 5. - P. 561565.

56. Apolipoprotein B-gene DNA polymorphisms associated with myocardial infarction / R. A. Hegele, L-S. Huang, P. N. Herbert et al. // N. Engl. J. Med. -1996. Vol. 315. -P.1509-1515.

57. Approach to indentification of a point mutation in apo-B gene by means of a PCR-mediated site-directed mutagenesis / E. I. Schwartz, S. P. Shevtsov, A. P. Kuchinski et al. // Nucleic. Acids Res. 1991. - Vol. 19. - P. 299-300.

58. Arterial Stiffness and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke. The Rotterdam Study / U. S. Francesco, M. D. Mattace-Raso, J. M. Tischa et al. // Circulation. 2006. - Vol. 113. - P. 657-663.

59. Association between a specific apolipoprotein В mutation and familial defective apolipoprotein B-100 / L. F. Soria, E. H. Ludwig, R. G. Clarke et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - № 86. - P. 587-591.

60. Association between the apolipoprotein E polymorphism and arterial wall in asymptomatic adults / O. Hanon, X. Girerd, V. Luong et al. // J. Hypertens.-2000.-Vol. 18. P. 431-436.

61. Association of DNA polymorphism at the apolipoprotein В gene locus with coronary heart disease and serum very low density lipoprotein levels

62. B. Paulweber, W. Friedl, F. Krempler et al. // Arteriosclerosis. — 1990. Vol. 10.-P. 17-24.

63. Association of mutation in the apolipoprotein В gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease / A. Tjbjaerg-Hansen, R. Steffenen, H. Meinertz et al. //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, №22.- P.1577-1584.

64. Association of the insertion/deletion gene polymorphism of the apolipoprotein В signal peptide with myocardial infarction. / A. Gardemann, D. Ohly, N. Fink et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 141. - P. 167-176.

65. Atherosclerotic Changes in the Carotid Artery Bulb as Measured by B-Mode Ultrasound Are Associated With the Extent of Coronary Atherosclerosis / J. Hulthe, J. Wikstrand, H. Emanuelsson et al. // Stroke. -1997.-Vol. 28.- P.l 189-1194.

66. Breslow J. L. Apolipoprotein genetic variation and human disease / J. L. Breslow // Physiological Reviews. 1988. - Vol. 68, № 1. - P. 85-132.

67. Brown M. S. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis / M. S. Brown, J. L. Goldstein // Annu Rev Biochem. 1983. -Vol. 52. - P. 220 - 223.

68. Chan L. Apolipoprotein B, the major protein component of trigliceride-rich and low density lipoproteins / L. Chan // J. Biol. Chem. 1992. -Vol. 267. - P.25621-25624.

69. Cloning and expression of apolipoprotein B, the major protein of low and very low density lipoproteins / A. J. Lusis, R. West, M. Mehrabian et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82. - P. 4597-4601.

70. Common DNA polymorphism within the coding sequence of apolipoprotein В gene associated with altered lipids / A. Law, L. M. Powell, H. Brunt et al. //Lancet. 1996. - Vol. 1. -P.1301-1303.

71. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC -European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis // Lancet.1991. Vol. 337. - P.1235-1243.

72. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults ATP III // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P.2486-2497.

73. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding / T. L. Innerarity, K. S. Weisgraber, K. S. Arnold et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84, № 19. - P. 6919-6923.

74. Familial defective apolipoprotein B-100 in 12 subjects and their kindred / J. Geisel, T. Schliefenbaum, K. Oetee et al. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem.1992.-Vol. 30.-729-736.

75. Familial defective apolipoprotein B-100: detection and haplotype analysis of the Arg (3500)—>GIn mutation in hyperlipidemic Chinese / Y. N. Teng, J. P. Pan, S. C. Chou et al. // J. Atherosclerosis. 2000. - Vol. 152. - P. 385390.

76. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding / К. H. Weisgraber., T. L. Innerarity, K. S. Arnold et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987. Vol. 84, № 19. -P.6919-23.

77. Familial defective apolipoprotein B-100: mild hypercholesterolemia without atherosclerosis in a homozygous patient / W. Marz, C. Ruzicka, T. Pohl et al. //Lancet. 1992. - Vol. 28, № 340. - P. 1362-1388.

78. Familial ligand-defective apolipoprotein B. Identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity / C. R. Pullinger, L. K. Hennessy, J. E. Chatterton et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 3. - P. 12251234.

79. Feussner G. Screening for the apolipoprotein B-100 arginine3500~ >glutamine mutation in patients with type 1П hyperlipoproteinemia / G.

80. Feussner, R. Schuster // Clin. Genet. 1992. - Vol. 42. - P.302 - 305.

81. Finch C.E., Genetics of aging / C.E Finch., R.E Tanzi // Science.- 1997.- Vol. 278.- P. 407-411.

82. Fisher E.A. Gene polymorphisms and variability of human apolipoproteins / E.A Fisher // Ann. Rev. Nutr. 1989. - Vol. 9. - P. 139-160.

83. Fridewald W. T Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the prepatative ultracentrifuge / W.

84. T. Fridewald, R. I. Levy, D. S. Fredrickson // Clin Chem. 1972. - Vol. 18. -P. 499-502.

85. Further characterization of apolipoprotein В genetic variations in Taiwanese / J. H. Wu., Y. T. Lee, H. C. Xsu et al. // J. Human. Biology. -2001. Vol. 73. - P. 451 -460.

86. Gall J. G. Chromosome structure and the C-value paradox / J. G. Gall // J. Cell. Biol. 1981. - Vol. 91. - P. 91.

87. Genetic defects in lipoprotein metabolism / R. W. Mahley, К. H. Weisgraber, T. L. Innerarity et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 265, № 1. - P. 78-83.

88. Greaves D. R. Recent progress in defining the role of scavenger receptors in lipid transport, atherosclerosis and host defense / D. R. Greaves, P. J. Gough, S. Gordon // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - Vol. 9. - P.425-432.

89. Havel R. J Structure and metabolism of plasma lipoproteins. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, CR SCRIVER (ed) / R. J. Havel, J. P. Kane, McGraw-Hill, New York, 1989. P. 1129-1138.

90. Herson K. Hyperapoproteinemia with variable lipid phenotype (familial combined hyperlipidemia) / K. Herson, J. Brunsell, J. Albers // Atherosclerosis. 1981. - Vol.1. - P. 380.

91. High prevalence of familial defective apolipoprotein-BlOO in Switzerland

92. A. R. Miserez, R. Laager, N. Chiodetti et al. // J. Lipid. Res. 1994. - Vol. 35.-P. 574-583.

93. Hixon J. E. Apolipoprotein E polimorphism in young males / J. E. Hixon // Arteriosel. Thromb. 1991. - Vol. 11. - P. 1237 - 1244.

94. Hixson J. E. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gen (AGT) / J. E. Hixson, P. K. Powers // J. Human Genetics. 1995. - Vol. 96. - P. 110-112.

95. Homozygous hypobetalipoproteinemia: a disease distinct from abetalipoproproteinemia at the molecular level / R. S. Ross, R. E. Gregg, S. W. Law et al. // J Clin Invest. 1988. - Vol. 81, № 2. - P.590-5.

96. Human apolipoprotein В variants of sequence of a signal are awarded defective concealment with a phenotype when is expressed in yeast / S. L. Sturley, P. J. Talmud, R. Brasseur et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. -P. 21670-21675.

97. Human apolipoprotein B-100: cloning, analysis of liver mRNA, and assignment of the gene to chromosome 2 / S. W. Law, K. J. Lackner, A. V. Hospattankar et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1985. - Vol. 82. - P. 83408344.

98. Humphries S. E. DNA polymorphisms of the apolipoprotein genes their use in the investigation of the genetic component of hyperlipidaemia and atherosclerosis / S.E. Humphries // J. Atherosclerosis. - 1988. - Vol. 72, № 2. -P.89-108.

99. In arginine 3500 glutamine mutations in familial defective apo B-100 subjects with LDL defective in binding to the apoB,E (LDL) receptor / B.

100. J. McCarthy, E. M. Ludwig, T. L. Innerarity et al. // Circulation. 1988. - Vol. 78 (suppl. II). - P. 1166.

101. Incidence of the apolipoprotein B-3500 mutation in Denmark / P. S.

102. Hansen, B. Nnrgaard-Petersen, H. Meinertz et al. // Clin Chim Acta. 1994. -Vol. 230, № 1.-P.101-4.

103. Increased frequency of survay in population of Taiwan and compasion with Caucasians / J. N. Wu, M. S. Wen, S. K. Lo et al. // Clin. Genet. 1994. - Vol. 45. - P.250-254.

104. Independent mutation at codon 3500 of the apolipoprotein В gene are associated with hyperlipidemia / D. Gaffhey, J. M. Reid, I. M. Cameron et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15, № 8. - P. 10251029.

105. Levinger L. Selective arrangement of ubiquitinated and D1 proteincontaining nucleosomes within the Drosophila genome / L. Levinger, A. Varshavsky // Cell. 1982. - Vol. 28. - P. 375-385.

106. Lewin B. Gene Expression / B. Lewin // Eucaryotic Chromosomes. -1980.-Vol. 2.-P. 476-502.

107. Lusis A. J. Genetic factors affecting blood lipoproteins: the candidate gene approach / A. J. Lusis // J. Lipid Res. 1988. - Vol. 29. - P.397-429.

108. Metabolism of apoB-100-containing lipoproteins in familial hyperchylomicronemia / T. Demant, A. Gaw, G. F. Watts et al. // J. Lipid. Res. 1993. - Vol. 34. - P. 147 - 156.

109. Monoclonal antibodies against a specific nonhistone chromosomal protein of Drosophila associated with active genes / G. C. Howard, S. M. Abmayr, L. A. Shinefeld et al. // J. Cell. Biol. 1981. - Vol. 88. - P. 219-225.

110. Murray C. J. L. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study / C. J. L. Murray, A. D. Lopez // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P.1498 -1504.

111. Ohta T. Functional organization of genetic material as a product of molecular evolution / T. Ohta, M. Kimura // Nature. 1971. - Vol. 233. - P. 118-119.

112. Pease R. J. Regulation of hepatic apolipoprotein-B-containing lipoprotein secretion / R.J. Pease, J. M. Leiper // Curr. Opin. Lipidol. 1996. -Vol. 7. - P.132—138.

113. Phenotypic expression and frequency of familial defective apolipoprotein-ВЮО in Belgian hypercholesterolemics / M. J. Kotze, A. V. Peeters, E. Langenhoven et al. // J. Atherosclerosis. 1994. - Vol. 111. - P. 217-225.

114. Plasma very low density lipoproteins contain a single molecule of apolipoprotein В / J. Elovson, J. E Chatterton, G. T. Bell et al.:// J. Lipid. Res. 1988. - Vol. 29. - P.1461-1473.

115. Polymorphism of insert/deletion in peptide a signal human apolypoprotein В gene / S. Visvikis, L. Channel, G. Siest et al. // Human. Genetic. 1990. - Vol. 84. - P. 373-375.

116. Quantitative determination of human plasma apolipoprotein A-II by a non competitive enzyme-linked immunosorbent assay / P. Puchois, A. Kandouss, P. Duriez et al. // J Immunoassay. 1986. - Vol. 7, № 4. - P.285-307.

117. R3531C mutation in the apolipoprotein В gene is not sufficient to cause hypercholesterolemia / J. P. Rabes, M. Varret, M. Devillers et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 10. - P. E76-E82.

118. Relationship of Xbal and Ecorl polymorphism of apolipoprotein-B gene to dyslipidemia and obesity in Asian Indians in North India / Misra A., Nishanth S., Pasha S. T. et al. // Indian. Heart. J. 2001. - Vol. 53. - P. 177183.

119. Restriction fragment length polymorphism of the human apo-B and apo-АП gene regions among type П diabetics / H.Ghusn, R. Arem, M. Frazier et al. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1996. - Vol. 93, № 1. - P. 25-32.

120. Restriction fragment length polymorphisms in the apoB gene in relation to coronary artery disease / N. B. Myant, J. Gallagher, M. Barbir et al. //Atherosclerosis. 1989. - Vol. 77. - P. 193-201.

121. Role of the lysine residues oOf plasma lipoproteins in high affinity binding to cell surface receptors on human fibroblasts / К. H. Weisgraber, T. L. Innerarity, R. W. Mahley // J. Biol. Chem. 1978. - Vol. 253. - P. 90539062.

122. Saha N. Influence of APOB singal peptid ins/del polymorphism on serum lipids and apolipoproteins in Chinese population / N. Saha., J. S. H. Tsay, L. S. Chew // Amer. J. Med. 1998. - Vol. 77. - P. 457-462.

123. Sakuma T. Five polymorfisms in gene candidates for cardiovascular disease in Afro-Brazilian individuals / T. Sakuma, R. D. Hirata, M. H. Hirata // J. Clin. Laboratory Analisis. 1989. - Vol. 18, № 6. - P. 309-316.

124. Sequence, structure, receptor binding domains and repeats of human APOBIOO / C.Y. Yang, S. H. Chtn, S. H. Gianturco et al. // Nature. -1986. Vol. 323. - P.338-342.

125. Seven DNA polymorphisms at the candidate genes of atherosclerosis in Brazilian women with coronary artery disease / L. A. Salazar, M. N. Hirata, S. D. Giannini et al. // Clin. Chim. Acta. 2000. - Vol. 300. - P. 13949.

126. Teng Y. Familial defective apolipoprotein B-100: detection and haplotype analysis of the Arg3500—>Gln mutation in hyperlipidemic Chinese / Y. Teng // Atherosclerosis. Vol. 152, № 2. - P.385-390 .

127. The apolipoprotein multigene family: biosynthesis, structure, structure-function relationships, and evolution / W.-H Li, M. Tanimura, C.-C. Luo et al. // J. Lipid Res. 1988. - Vol. 29. - P. 245-271.

128. The European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery // Lancet. -1995.-Vol. 345.-P.209-212.

129. The molecular basis of familial hypercholesterolaemia in Turkish patients / M. M. Sozen, R. Whittall, C. Oner et al. // Atherosclerosis. 2005. -Vol. 180.-P. 63-71.

130. The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100 / J. Boren, U. Ekstrom, B. Agren et al. // J. Biol. Chem. — 2001. Vol. 276. - P. 9214-9218.

131. Truncated variants of apolipoprotein В cause hypobetalipoproteinaemia / D. S. Collins, T. J. Knott, R. J. Pease et al. // Nucl. Acid. Res. 1988. - Vol. 16. - P. 8361 - 8375.

132. Turkish heart study: lipids, lipoproteins and apolipoproteins / R. W. Mahley, К. E. Paloglu, Z. Atak et al. // J. Lipid. Res. 1995. - Vol. 36. - P. 839-859.

133. Two distinct АРОВ species in a kinder with hypobetalipoproteinemia / E. S. Krul, M. Kinoshita, P. Talmid et al. // Arteriosclerosis. 1989. - Vol. 9. - P.856-868.

134. Untersuchung der in — vivo-Kinetik von Apo B3543 (ApoB Marburg) mittels stabiler Isotopentechnik / A. H. F. Starke, B. Maisch, J. Schafer et al. // Inaugural-Dissertation. Marburg. - 2003.

135. Variation of apolipoproteins-B gene is associated with obesity, high blood cholesterin levels, and increased risk of coronary heart disease / J. Rajput-Williams, T. J. Knott, S. C. Wallis et al. // Lancet. 1988. - P. 14421446.

136. Vrablik M. Major Apolipoprotein B-100 Mutation in LipoproteinV

137. Metabolism and Atherosclerosis / M. Vrablik, R. Ceska, A. Hofinek // Physiol. Res. -2001. Vol. 50. - P. 337- 343.

138. Witztum J.L. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis / J. L. Witztum, D. Steinberg // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88, № 6. -P.1785-92.

139. Yao Z. Synthesis and secretion of hepatic apolipoprotein B-containing lipoproteins / Z. Yao, R. S. McLeod // Biochim. Biophys. Acta. -1994, № 1212.-P. 152-166.

140. Ye P. Association of polymorphism of the apolipoprotein В gene with coronary heart disease in Han Chinese / P. Ye, B. Chen, S. Wang // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 117. - P. 43-50.