Изучение прогностического значения факторов риска развития кровотечений у больных с острым коронарным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Харченко, Мария Станиславовна

• Харченко, Мария Станиславовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Харченко, Мария Станиславовна

АКТУАЛЬНОСТЬ......................................................................5

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................................8

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................................8

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.....................................................................9

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.................................................10

1. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................11

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ...............................................................12

1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ.................................13

1.3. ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ..............................16

1.4. ЛЕЧЕНИЕ ОКС................................................................19

1.4.1. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

1.4.2. ТИЕНОПИРИДИНЫ

1.4.3. НОВЫЕ ТИЕНОПИРИДИНЫ

1.4.4. БЛОКАТОРЫ ПЬ/Ша РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ

1.4.5.ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

• НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН . НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ

• ФОНДАПАРИНУКС . БИВАЛИРУДИН

1.4.6. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

1.4.7. ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

1.5. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ......................33

1.6. ПРОГНОЗ И ИСХОДЫ........................................................41

1.7. ЛЕЧЕНИЕ РАЗВИВШИХСЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ. ГЕМОТРАНСФУЗИЯ...........................................................45

1.8. ШКАЛА CRUSADE............................................................49

1.9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................53

2. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.................................................54

2.1.ВКЛЮЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ.....................................................54

2.2.КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И НЕВКЛЮЧЕНИЯ.........................55

2.3.СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМИ.. .55

2.4.КРИТЕРИИ ТЯЖЕСТИ КРОВОТЕЧЕНИЙ................................58

2.5.ВЗЯТИЕ КРОВИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.................................................................58

2.6.СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ...........................59

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВКЛЮЧЁННЫХ БОЛЬНЫХ И ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМИ

ИСХОДАМИ..........................................................................60

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ШКАЛЫ

CRUSADE.............................................................................78

ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОЗНИКНОВЕНИЕМ

КРУПНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ЗА ВРЕМЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.......88

ГЛАВА 6. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НИСТАТИНА С В ОТНОШЕНИИ РАЗВИТИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ...............................99

4. ОБЩЕЕ ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................117

5. ВЫВОДЫ.............................................................................120

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................122

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................123

8. ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................................138

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АСК - ацетилсалициловая кислота

АПФ - ангиотензинпревращающий

фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса;

В/в - внутривенно ДИ - доверительный интервал ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда HMnST - инфаркт миокарда с подъемами сегмента HM6nST - инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST Класс Killip - степень СН при ОКС КАГ - коронароангиография КШ - коронарное шунтирование КФК -креатинфосфокиназа МА - мерцательная аритмия MHO - международное нормализованное отношение

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы НМК - нарушение мозгового кровообращения

НК - недостаточность кровообращения НФГ - нефракционированный гепарин НМГ - низкомолекулярные гепарины НС - нестабильная стенокардия

ОКС — острый коронарный синдром

OKCnST - острый коронарный синдром

с подъемами сегмента ST

OKC6nST - острый коронарный синдром

без подъемов сегмента ST

ОШ - отношение шансов

П/к - подкожно

РЕКОРД - российский регистр острых

коронарных синдромов

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

TJIT - тромболитическая терапия

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ХПН - хроническая почечная

недостаточность

ХСН - хроническая сердечная

недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений;

4KB - чрезкожное коронарное

вмешательство

ЭКГ - электрокардиограмма

CRUSADE - регистр острых коронарных

синдромов США

GRACE - Global Registry of Acute

Coronary Events

Hb - Гемоглобин

Ht - Гематокрит

rt-PA - альтеплаза

ROC - receiver-operator characteristic curve;

TNK-tPA - тенектеплаза vs - versus - против

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение прогностического значения факторов риска развития кровотечений у больных с острым коронарным синдромом»

АКТУАЛЬНОСТЬ

Острый коронарный синдром (ОКС) - выраженное обострение течения ишемической болезни сердца (ИБС), связанное с острой декомпенсацией коронарного кровотока, возникающее преимущественно вследствие развития внутрикоронарного тромбоза [1]. С клинической точки зрения, ОКС - это состояние при котором резко увеличивается риск развития опасных для жизни осложнений из-за быстро прогрессирующей ишемии миокарда. Для предотвращения подобных ишемических осложнений определено основное направление лечения ОКС - это максимально возможное воздействие на различные звенья цепи образования внутрикоронарного тромбоза [2,3]. Основная задача лечения ОКС - быстро уменьшить свёртывающую активность крови. Согласно современным требованиям для этого необходимо одновременно использовать различные лекарственные препараты, одни из которых подавляют активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов (антиагреганты), другие - препятствуют образованию тромбина [4]. При ОКС с подъёмами сегмента 8Т используются также препараты, лизирующие фибрин. Таким образом, больной с ОКС может получать одновременно три-четыре различных препарата, угнетающих свёртывающую систему крови.

Есть много доказательств, что такое активное лечение позволяет добиться успеха при лечении ОКС, а именно, уменьшить риск как ранних, так и отдалённых смертельных исходов, риск рецидивов инфаркта миокарда, риск развития тяжёлой сердечной недостаточности [54,77,96,97]. Вместе с тем, у активного использования антитромботического лечения есть и неблагоприятные последствия. Это повышение риска развития осложнений, связанных с самим лечением, а именно - риска развития кровотечений. Спектр кровотечений у больных с ОКС может быть самым различным, от небольших подкожных гематом в месте инъекций до кровоизлияний в структуры головного мозга, приводящих к быстрой смерти [6]. Развитие кровотечений при ОКС также способствует увеличению риска ишемических

неблагоприятных событий, так как может приводить, во-первых, к прекращению лечения антитромботическими препаратами, а во-вторых, к ухудшению коронарного кровотока вследствие нестабильности гемодинамики.

Все эти обстоятельства вынуждают врачей при лечении ОКС «балансировать» между назначением больному максимально возможного лечения для предотвращения ишемических осложнений и риском возможных осложнений, то есть, не допустить развития геморрагических осложнений.

Надо особенно отметить то, что в настоящее время практически отсутствуют данные исследований о геморрагических осложнениях у больных с ОКС, лечащихся в стационарах, не имеющих возможности проведения инвазивных коронарных процедур («неинвазивные» стационары).

Сейчас известно, что развитию геморрагических неблагоприятных событий у больных с ОКС способствует множество различных, анамнестических, клинических и лечебных факторов [13]. Наличие каждого из них, а тем более, наличие нескольких таких факторов увеличивает риск развития кровотечений. Современные руководства по лечению ОКС (в частности, ОКС без подъёмов сегмента ST) признают невозможным игнорирование этих факторов при выборе лечебных подходов. Более того, не так давно по материалам крупнейшего регистра ОКС CRUSADE была создана специальная прогностическая шкала (система одновременного учёта нескольких факторов) по оценке риска развития кровотечений - шкала CRUSADE [97]. Использование этой шкалы предписано в требованиях по лечению ОКС наряду с другими шкалами для оценки риска ишемических осложнений (например, шкалой GRACE).

Однако практическое применение знаний о факторах риска кровотечений при ОКС пока имеет ряд препятствий.

Во-первых, многие хорошо известные факторы риска кровотечений также связаны с повышенным риском ишемических осложнений [96,97]. Это в первую очередь относится к сниженной функции почек. Отражающие это снижение уровень креатинина и его клиренс являются компонентами как

«ишемической» шкалы GRACE, так и «геморрагической» шкалы CRUSADE. То же самое можно сказать про пожилой возраст, сахарный диабет, наличие сердечной недостаточности, анемии. В связи с этим, остаётся неясным, в какой мере для оценки риска кровотечений можно использовать как эти факторы по отдельности, так и шкалу CRUSADE в целом.

Во-вторых, использованию прогностической шкалы CRUSADE в реальной клинической практике мешает то обстоятельство, что прогностическая значимость этой шкалы ни разу не оценивалась в российских стационарах. Она была создана на широкой, но всё-таки, отобранной когорте больных (преимущественно с инвазивнмы лечением, только у больных с инфарктом миокарда без подъёмов сегмента ST, но не у больных с нестабильной стенокардией и проч.), поэтому её прогностическое значение у более широкого круга больных с ОКС (например, у больных без острого некроза миокарда, у тех, кто, несмотря на высокий риск, получает вынужденное консервативное лечение при ОКС и проч.) пока остаётся неизученным.

В-третьих, для оценки почечной дисфункции, кроме определения уровня креатинина и расчёта его клиренса в последнее время используются другие маркеры. Среди них один из самых точных - цистатин С. Известно, что повышенный уровень в крови этого белка связан не только с более точным, по сравнению с креатинином, отражением снижения работы почек, но также с более высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у больных с ОКС. Вместе с тем, пока не известно, связан ли повышенный уровень цистатина С с повышенным риском развития кровотечений при ОКС.

В-четвёртых, чтобы понять возможность использования прогностических факторов риска развития кровотечений у больных с ОКС в широкой клинической практике, необходимо понять, насколько на развитие кровотечений оказывает влияние выбор тех или иных препаратов, или отказ от них. Особенно это актуально для тех больных с ОКС, которые вследствие

госпитализации в стационар, не имеющий возможности выполнения инвазивных процедур, получают только медикаментозное лечение.

Существование всех этих, а также многих других препятствий к практическому использованию факторов риска развития кровотечений, делает крайне актуальным необходимость их изучения у максимально широкого круга больных с ОКС, поступающих в российское лечебное учреждение. В первую очередь это касается возможности использования шкалы CRUSADE, оценки определения цистатина С и оценки влияния лечения на развитие кровотечений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить прогностическое значение различных факторов риска развития кровотечений у широкого круга больных с ОКС, госпитализированных в российский стационар, не имеющий возможности выполнения инвазивных коронарных процедур.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. оценить частоту развития геморрагических осложнений у больных с ОКС в российском «неинвазивном» стационаре, охарактеризовать развившиеся кровотечения по степени тяжести, локализации, и их связи с неблагоприятным течением болезни;

2. оценить прогностическое значение шкалы CRUSADE в целом, а также факторов, её составляющих, в отношении риска развития кровотечений при различных формах ОКС;

3. оценить прогностическое значение уровня цистатина С в отношении риска развития кровотечений у широкого круга больных с ОКС;

4. оценить возможность одновременного использования различных прогностических факторов для увеличения точности прогнозирования кровотечений и ишемических осложнений при ОКС;

5. оценить связь использования различных способов медикаментозного лечения с частотой развития кровотечений у больных с ОКС без подъёмов сегмента ST, получавших консервативное лечение.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые оценена частота развития геморрагических осложнений у больных с ОКС, госпитализированных в российский стационар, не имеющий возможности проведения инвазивных коронарных процедур;

2. Впервые проведена оценка связи различных факторов риска, а также связь использования антитромботических препаратов с развитием геморрагических и ишемических осложнений у больных с ОКС, госпитализированных в российский «неинвазивный» стационар;

3. Впервые изучено прогностическое значение шкалы риска кровотечений CRUSADE у широкого круга больных с ОКС в российском стационаре, а не только у отобранной группы больных с инфарктом миокарда без подъёмов ST, как это было сделано в регистре CRUSADE;

4. Впервые показана тесная независимая прогностическая связь шкалы GRACE с развитием геморрагических осложнений за время госпитализации. По своему прогностическому значению в отношении кровотечений, на материале данного исследования шкала GRACE превосходила шкалу CRUSADE.

5. Впервые была изучена связь повышенного значения уровня цистатина С с высоким риском развития кровотечений у больных с ОКС.

6. Полученный разделительный уровень для цистатина С (1,53 мг/л) оказался одним из независимых предикторов развития тяжелых и умеренных

кровотечений за время госпитализации, и в регрессионном анализе вытеснял из числа независимых предикторов значение клиренса креатинина.

7. Впервые показано, что определение уровня цистатина С в добавлении к значению шкалы GRACE повышает точность последней в отношении предсказания развития геморрагических или ишемических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Данные исследования демонстрируют возможность практического использования прогностической шкалы CRUSADE у самого широкого круга больных с ОКС, госпитализированных в российское лечебное учреждение, не имеющее возможности проведения инвазивных коронарных процедур. При этом, точность шкалы CRUSADE выше в группе больных, на которых эта шкала была создана (больные с ИМ без подъёмов ST).

2. Было показано, что при оценке риска по шкале GRACE у больных с ОКС необходимо учитывать высокую прогностическую точность шкалы GRACE в отношении риска развития кровотечений.

3. Выявленная связь повышенного уровня цистатина С с высоким риском развития тяжёлых и умеренных кровотечений за время госпитализации у больных с ОКС может стать основанием для практического использования этого маркера почечной дисфункции. Кроме того, результаты исследования дают основание дальнейшего изучения аспектов практического использования цистатина С у больных с ОКС.

4. Было показано практическое значение одновременного использования шкалы GRACE и значения цистатина С для оценки риска кровотечений за время госпитализации у больных с ОКС.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как и всякое хроническое заболевание, протекает с периодами стабильного течения и обострений. Период обострения ИБС, чаще всего связанный с образованием внутрикоронарного тромба из-за повреждения целостности атеросклеротической бляшки, обозначают как острый коронарный синдром (ОКС). Этим термином объединяют любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС) [1].

Термин ОКС был введен в клиническую практику, когда выяснилось, что воздействие на тромбообразование внутри сосуда и применение некоторых активных методов лечения, в частности тромболитической терапии, должно применяться до окончательного диагноза наличия или отсутствия инфаркта миокарда [2,3].

Стандартный подход к раннему медикаментозному лечению ОКС предусматривает использование сочетания антитромбоцитарных препаратов и парентерального введения антикоагулянтов [4]. При этом избирательно повлиять на участок коронарной артерии, ответственный за возникновение обострения заболевания (тромбоз), не представляется возможным. Подавление же отдельных звеньев процесса тромбообразования в организме в целом приводит к повышению риска развития кровотечений. До недавнего времени основное внимание было сосредоточено на эффективности (пользе) антитромботического лечения, которая достаточно хорошо документирована у различных категорий больных с обострением ИБС [1]. Вместе с тем оказалось, что появление даже не очень тяжелых кровотечений в ранние сроки обострения ИБС сопряжено с ухудшением прогноза заболевания [119]. Причем это неблагоприятное событие может быть сопоставимо по величине с пользой, ожидаемой от применения антитромботических средств.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение единых критериев кровотечений имеет большое значение, так как частота и масштабы этого осложнения меняются в различных классификациях, используемых в настоящее время. Однозначного определения, какое кровотечение считается большим, то есть, наиболее клинически и прогностически значимым, не существует. Это значительно затрудняет интерпретацию данных крупных исследований, так как во многих из них использовались разные критерии для определения большого или тяжелого кровотечения (см. Таблицу № 1). В частности, как правило, внутричерепные кровотечения, кровотечения, приведшие к нарушению гемодинамики или требующие немедленного хирургического вмешательства, кровотечения, приведшие к смерти, во всех исследованиях считаются большими. Однако если в исследовании ACUITY [9] любое переливание крови при кровотечении относило его к большому, то в CURE [11] для этого считалось необходимым переливание 4 доз эритроцитарной массы.

Таблица 1. Критерии больших кровотечений, используемые в протоколах

различных исследований.

Исследования Клинические проявления Гемотрансфузия Лабораторные параметры

TIMI1987 Внутричерепные >1 дозы эр.массы J,Hb > 5 г/дл или |Ht>15%

GUSTO 1993 Внутричерепные, с нарушением гемодинамики, требующие вмешательства >1 дозы эр.массы

CURE Внутричерепные, с нарушением гемодинамики, требующие вмешательства >4 дозы эр.массы |НЬ > 5 г/дл

GRACE 2003 Смерть, геморрагическая субдуральная гематома, ОНМК >2 дозы эр.массы |Ht> 10%

ACUITY 2006 Внутричерепные или Любое |НЬ > 4 г/дл без

REPLACE-2 2007

HORIZONS-AMI 2008

CRUSADE 2009

OASIS-5 2009

внутриглазные, требующие вмешательства, гематома > 5см

переливание

Внутричерепные, внутриглазные или ретроперитонеальные

Внутричерепные или внутриглазные, требующие вмешательств, в том числе повторных операций, гемотрансфузии, гематома > 5 см

Внутричерепные или ретроперитонеальные

Клинические проявления кровотечений, приведшие к смерти. Внутричерепные, внутриглазные или ретроперитонеальные

>2 дозы эр.массы

Переливание компонентов крови

Любое

переливание при Ш < 28% или т > 28% с

клиническими симптомами >2 дозы эр.массы или ее

эквивалентов

видимых признаков кровотечения |НЬ > 3 г/дл при явных признаках кровотечения Любое |НЬ > 4 г/дл либо ¿НЬ > 3 г/дл при видимых кровотечениях |НЬ > 4 г/дл без видимых признаков кровотечения |НЬ > 3 г/дл при явных признаках кровотечения |№> 12%

¿Hb > 3 г/дл

КЛАССИФИКАЦИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ

Сейчас на практике наиболее часто используются две классификации тяжести кровотечений: сформулированные в исследованиях TIMI [5] (Thrombolysis in Myocardial Infarction) и GUSTO [6] (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries).

По данным исследования TIMI кровотечение расценивается как большое, если уровень гемоглобина снижен на 5 г/дл и более (либо >15% снижение гематокрита) или кровотечение внутричерепное. Кровотечение расценивается как незначительное или умеренное, если есть видимые признаки кровопотери и снижение гемоглобина от 3 до 5 г/дл (либо гематокрита от 10% до 15%) в течение 10 дней. Также кровотечение считается незначительным, если спонтанно случилась макрогематурия или кровавая рвота (> 120 мл), даже если снижение гемоглобина и гематокрита было менее 3 г/дл или менее чем на 10%, соответственно, или если кровотечение было незаметно, а уровень гемоглобина снизился на 4 г/дл (или гематокрит на 12% и более). Минимальным кровотечением считается клиническая кровопотеря и снижение гемоглобина менее 3 г/дл или гематокрита менее 9%. Кровопотери при реваскуляризации и других хирургических процедурах не учитываются в этой классификации TIMI (см. Таблицу № 2).

В исследовании GUSTO кровотечения считались тяжелыми или опасными для жизни, если они были внутричерепные, с нарушением гемодинамики, требующие немедленного вмешательства; умеренными - кровотечения без нарушения гемодинамики, но требующие переливания компонентов крови; незначительными - другие кровотечения, не требующие переливания крови и не приводящие к нарушению гемодинамики (см. Таблицу № 2).

Rao и соавт. проанализировали результаты исследований TIMI и GUSTO [7]. Среднее время от ОКС до случая кровотечения в исследовании TIMI составило один день, а в исследовании GUSTO - два дня. У 1151 больного кровотечения отвечали GUSTO-критериям, но не отвечали TIMI-критериям большого кровотечения, в то время как у 765 больных кровотечения отвечали TIMI-критериям и не отвечали GUSTO-критериям. При использовании в анализе кровотечений классификации TIMI 12,7% больных имели минимальные кровотечения, 8,5% имели незначительные кровотечения, и 8,2% - большие кровотечения. А при использовании в анализе данных классификации GUSTO у 19,2% больных кровотечение было незначительное,

11,4% имели умеренное кровотечение, и только 1,2% имели признаки серьезного кровотечения. Выявлена связь классификации GUSTO с краткосрочным и отдаленным прогнозом неблагоприятных исходов, увеличением 30-дневной и 6-месячной смертности и ИМ, в то время как связь классификации TIMI не значимая. Авторы пришли к выводу, что при оценке крупных кровотечений и прогнозировании исходов, клинические критерии являются более важными, чем лабораторные показатели.

Есть и другие менее часто используемые критерии оценки кровотечений, как те, что использовались в исследованиях PARAGON [8], ACUITY [9], OASIS-2 [10] и CURE [11] (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) для заполнения стандартизированной отчетности о геморрагических осложнениях при проведении клинических исследований с ОКС. Для создания единых критериев тяжести кровотечений Rao и соавт. проанализировали существующие данные о кровотечениях при ОКС и их влияние на клинические исходы [12]. Затем, этой группой экспертов были разработаны критерии оценки кровотечений, разделяющие кровотечения в три цветовые категории, которые будут предложены для использования в клинических испытаниях. «Красная» категория включает в себя клинические признаки кровотечений, лабораторные показатели, а также последствия кровотечений, которые имеют большое значение для всех исследований. «Оранжевая» категория включает в себя все, что в красной категории плюс кровотечение, которое потребовало отмены или изменения дозы препаратов. «Зеленая» тяжесть кровотечений включает в себя критерии «красных» и «оранжевых», а также кровотечение, приведшее к нестабильности гемодинамики, инвалидности, увеличению продолжительности госпитализации или снижение уровня гемоглобина (см. Таблицу № 2).

Таблица 2. Классификации кровотечений по степени тяжести.

Исследование Степень тяжести Критерии кровотечения

TIMI [5] Большое Уровень гемоглобина снижен на >5 г/дл (либо гематокрит снижен >15%) или кровотечение внутричерепное

Незначительное если есть видимые признаки кровопотери и снижение гемоглобина от 3 до 5 г/дл (либо гематокрита от 10% до 15%) в течение 10 дней, а если спонтанно случилась макрогематурия или кровавая рвота (> 120 мл), даже если снижение гемоглобина и гематокрита было менее 3 г/дл или менее чем на 10%, соответственно, или если кровотечение было незаметно, а гемоглобин снизился на 4 г/дл (или гематокрит на 12% и более)

Минимальное клиническая кровопотеря и снижение гемоглобина менее 3 г/дл или гематокрита менее 9%

GUSTO [6] Тяжелое/опасное для жизни если они были внутричерепные, с нарушением гемодинамики, требующие немедленного вмешательства

Умеренное кровотечения без нарушения гемодинамики, но требующие переливания компонентов крови

Незначительное другие кровотечения, не требующие переливания крови и не приводящие к нарушению гемодинамики

Предлагаемое единое определение [12] Красная категория клинические признаки кровотечений, лабораторные показатели (снижение гемоглобина в течение 24 часов после появления признаков кровотечения), а также последствие кровотечений, которое имеет большое значение для всех исследований

Оранжевая категория включает в себя все, что в красной категории плюс кровотечение, которое потребовало отмены или изменения доз препаратов

Зеленая категория включает в себя критерии «красных» и «оранжевых», а также кровотечение, приведшее к нестабильности гемодинамики, инвалидности, увеличению продолжительности госпитализации или снижение уровня гемоглобина, связанное с инвазивными процедурами

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ

Частота крупных кровотечений существенно варьирует в различных исследованиях и колеблется от 0,7 до 19,2 % в зависимости не только от различий в критериях кровотечений, но также и от особенности контингента обследованных больных, проводимой терапии, и может быть заметно выше при более агрессивном (инвазивном) подходе к ведению больных [4]. По данным регистра GRACE [13] (the Global Registry of Acute Coronary Events) частота

крупных кровотечений при всех ОКС составила 3,9 %, при НС - 2,3%, при инфаркте миокарда без подъемов сегмента 8Т (ИМбпБТ) крупные кровотечения развились у 4,7% больных, а при инфаркте миокарда с подъемами сегмента 8Т (ИМп8Т) у 4,8% больных (см. рисунок № 1).

все ОКС НС ИМбпЭТ ИМпЭТ

Рис.1 Частота крупных кровотечений, зарегистрированных в регистре GRACE.

В исследовании TIMI 1 [14] (инвазивная тактика) большие кровотечения развились в 15% случаев, в TIMI 2 [15] (консервативная тактика) - в 4,1% случаев. Смертность при ОКС с кровотечениями также варьирует в широких пределах от 0,1% до 38% в разных исследованиях [16,17]. Эти огромные расхождения в первую очередь возникают из-за различных критериев кровотечений, используемых в испытаниях. Другими факторами являются различные схемы лечения препаратами, такие как монотерапия в сравнении с комбинированной терапией, дозирование с нагрузочной дозой или без неё, и продолжительность их использования. Использование интервенционных методов лечения определенно играет роль в увеличении геморрагических осложнений. Характеристики больных, такие как сопутствующие заболевания, возраст, функция почек, класс сердечной недостаточности по Killip при поступлении, значение шкалы GRACE, и тип ОКС также играют определенную роль (см. Таблицу № 3).

Таблица 3. Частота больших кровотечений и уровень смертности у больных с ОКС в крупных клинических исследованиях.

Исследование Число больных Тип больных Инва-зивные процедуры (%) Годы Частота кровотечений (%) Средн. возраст (лет) Смертность у пациентов с кровотечениями (%)

OASIS-2 10,141 ОКС 19961998 0,7-1,2% 64 0,1%

SYNERGY 10,027 ОКС бп8Т 46.5% 20012003 TIMI 9,1% GUSTO 2,7% 68

GRACE 24,045 ОКС 2003 3.9% (4.8% OKCnST, 4.7% OKCönST, 2.3% HC) 71,1 18.6(22.8 OKCnST, 15.3 OKC6nST, 16.1 HC

Rao SV и соавт. PURSUIT PARAGON 15,454 ОКС бп8Т 4369.4% 2006 TIMI (12.7%, 8.5%, 8.2%) GUSTO (19.2%, 11.4%, 1.2%) 65 24.9% TIMI 59.5% GUSTO

Yan AT и соавт. (INTERA CT) 746 ОКС бп8Т высоког о риска 60% 2008 4,6 % 71 38%

Budaj А и соавт. OASIS-5 20,078 ОКС 4,9 % 66,372,4 14,3%

ЛЕЧЕНИЕ ОКС

Учитывая механизм развития ОКС, можно понять ключевую роль антитромботичеекой терапии в лечении как OKCnST так и OKC6nST. Современные подходы к лечению требуют использование не одного, а одновременно нескольких препаратов, подавляющих тромбообразование [1]. При этом каждый из этих препаратов в отдельности и их сочетание повышают вероятность развития кровотечений у больных.

Ниже будет рассмотрено влияние отдельных групп препаратов на развитие геморрагических осложнений при ОКС. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

Необратимо блокируя циклооксигеназу, ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет синтез тромбоксана А2 тромбоцитами. Таким образом, достигается эффект подавления агрегации тромбоцитов, который используется как для первичной [18], так и для вторичной профилактики [19] сердечнососудистых осложнений. Использование АСК у больных с ОКС, по данным мета-анализа, проведённого Antithrombotic Trialists Collaboration, на 46% уменьшает частоту серьёзных сердечнососудистых осложнений [20]. В этом же мета-анализе было показано, что эффективность низких доз (75-100мг) и высоких доз АСК схожа.

Вместе с тем, одним из самых частых осложнений при использовании АСК является развитие кровотечений. Так, например, применение АСК для первичной профилактики в исследовании Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis study достоверно повышало риск больших кровотечений, требовавших госпитализации по сравнению с плацебо - 2,0% против 1,2% [21].

Вместе с тем, частота тяжёлых геморрагических желудочно-кишечных осложнений (наиболее типичных), связанных с приёмом АСК, в ряде исследований была незначительной (<1%) и не отличалась от подобных осложнений, связанных с плацебо [22, 23]. Надо отметить, что дозы АСК, использующиеся в этих исследованиях, были относительно небольшими. В исследовании UK-TIA (United Kingdom Transient Ischaemic Attack) частота желудочно-кишечных осложнений была не только значимо выше у больных,

получающих аспирин, чем в группе плацебо, но также зависела от дозы АСК [24]. Желудочно-кишечные осложнения в этом исследовании чаще возникали у больных, получавших высокие дозы (1200мг/сут), чем низкие дозы (ЗООмг/сут) АСК. Подобная зависимость частоты геморрагических желудочно-кишечных осложнений от дозы АСК была подтверждена в мета-анализе рандомизированных исследований, проведённом P.J. Roderick и соавт. [25].

Большие и малые желудочно-кишечные кровотечения также являются наиболее частым следствием приёма АСК больными с ОКС. Так в исследованиях SYMPHONY и SYMPHONY-II их частота составляла 12,6% (при этом, прекратил приём АСК из-за этих осложнений только лишь 1% больных) [26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харченко, Мария Станиславовна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Национальные клинические рекомендации. Москва, 2008. с 412440.

2. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Noñ-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2007; 28:1598-1660.

3. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) // JACC 2007; 50:el-el57.

4. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. Circulation 2002;106:1893-900.

5. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R, Borer J, Cohen LS, Dalen J, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge. Circulation 1987;76 (1): 142-154.

6. P. B. Berger, D. R. Holmes Jr, A. L. Stebbins, E. R. Bates, R. M. Califf, and E.

J. Topol Impact of an Aggressive Invasive Catheterization and Revascularization Strategy on Mortality in Patients With Cardiogenic Shock in the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) Trial: An Observational Study. Circulation, July 1, 1997; 96(1): 122- 127.

7. Sunil V. Rao, Kristi O'Grady, Karen S. Pieper, Christopher B. Granger, L. Kristin Newby, Kenneth W. Mahaffey, David J. Moliterno, A. Michael Lincoff, Paul W. Armstrong, Frans Van de Werf, Robert M. Califf, and Robert A. Harrington. A Comparison of the Clinical Impact of Bleeding Measured by Two Different Classifications Among Patients With Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol, 2006; 47:809-816

8. International, randomized, controlled trial of lamifiban (a platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor), heparin, or both in unstable angina. The PARAGON Investigators. Platelet Ilb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network. Circulation 1998;97(24):2386-2395.

9. Manoukian SV, Feit F, Mehran R, Voeltz MD, Ebrahimi R, Hamon M, et al. Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITY Trial. J Am Coll Cardiol 2007;49(12): 1362-1368.

10. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Lancet 1999;353(9151):429-438.

11. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med-, 2001 Aug 16 345 494-502.

12. Rao SV, Eikelboom J, Steg PG, Lincoff AM, Weintraub WS, Bassand JP, et al. Standardized reporting of bleeding complications for clinical investigations in acute coronary syndromes: a proposal from the academic bleeding consensus (ABC) multidisciplinary working group. Am Heart J 2009; 158(6):881-6 el.

13. Carruthers KF, Dabbous OH, Flather MD, et al. Contemporary management of acute coronary syndromes: does the practice match the evidence? The global registry of acute coronary events (GRACE). Heart 2005;91:290-8.

14. Rao AK, Pratt C, Berke A, Jaffe A, Ockene I, Schreiber TL, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial—phase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase. J Am Coll Cardiol 1988;11(1):1-11.

15. Bovill EG, Terrin ML, Stump DC, Berke AD, Frederick M, Collen D, et al. Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator, heparin, and aspirin for acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), Phase II Trial. Ann Intern Med 1991;115(4):256-265.

16. Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, Granger CB, Newby LK, Van de Werf F, et al. Impact of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96(9): 1200-1206.

17. Yan AT, Yan RT, Huynh T, DeYoung P, Weeks A, Fitchett DH, et al. Bleeding and outcome in acute coronary syndrome: insights from continuous electrocardiogram monitoring in the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) Trial. Am Heart J 2008; 156(4):769-775.

18. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-135

19. Wallentin LC. Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: Long-term effects on the risk for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascularization. Research Group on Instability in Coronary Artery Disease in Southeast Sweden. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1587-1593

20. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324: 71-86

21. The AAA Investigators. Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis. Presented at the European Society of Cardiology Annual Scientific Sessions, August 2009

22. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty JE, Schnaper HW, LeWinter MM, Linares E, Pouget JM, Sabharwal SC, Chesler E, DeMots H. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. N Engl J Med. 1983;309:396^403

23. Juul-Moller S, Edvardson N, Jahnmatz B, Rosen A, Sorensen S, Omblus R, for the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet. 1992;340:1421-1425

24. UK-TIA Study Group. United Kingdom Transient Ischaemic Attack (UK-TIA) aspirin trial: interim results. BMJ. 1988;296:316-320

25. Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials. Br J Clin Pharmacol. 1993;35:219-226

26. Newby LK, Bhapkar MV, White HD, et al SYMPHONY and 2nd SYMPHONY investigators. Aspirin use post-acute coronary syndromes: intolerance, bleeding and discontinuation. J Thromb Thrombolysis. 2003 Dec;16(3):l 19-128.

27. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 ;345: 494-502.

28. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM,et al for the CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-1189.

29. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45.852 patients with acute myocardial infarction: randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-1621.

30. The CURRENT-OASIS Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363:930-942.

31. Mehta S.R., Tanguay J.-F., Eikelboom J.W., Jolly S.S., Joyner C.D., Granger C.B. , Faxon D.P., Rupprecht H.-J., Budaj A., Avezum A., Widimsky P., Steg P.G., Bassand J.-P., Montalescot G., Macaya C., Di Pasquale G., Niemela K., Ajani A.E., White H.D., Chrolavicius S., Gao P., Fox K.A.A., Yusuf S., on behalf of the CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376: 13331343.

32. Steinhubl S, Berger P, Mann J, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-2420

33. Aronow HD, Steinhubl SR, Brennan DM, Berger PB, Topol EJ; CREDO Investigators. Bleeding risk associated with 1 year of dual antiplatelet therapy after percutaneous coro- nary intervention: Insights from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial. Am Heart J 2009;157:369-374

34. Antman EM, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Early and late benefits of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis.. J Am Coll Cardiol 2008 May 27;51:2028-33

35. Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al DISPERSE-2 Investigators. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine

diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 6; 50(19): 1844-51.

36. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-1057.

37. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D,et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularisation strategy. Eur Heart J 2002; 23: 1441-1448

38. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, et al. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY Timing trial. JAMA 2007; 297: 591-602.

39. Giugliano RP, White JA, Bode C, et al the EARLY ACS Investigators. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 360:2176-2190.

40. De Luca G, Suryapranata H, Stone G, et al. Abciximab as Adjunctive Therapy to Reperfusion in Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction A Metaanalysis of Randomized Trials. JAMA. 2005; 293(14): 1759-1765

41. Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991;324:1565-74

42. Anand SS, Yusuf S, Pogue J, et al. Relationship of activated partial thromboplastin time to coronary events and bleeding in patients with acute coronary syndromes who receive heparin. Circulation 2003; 107 (23): 28842888.

43. Granger CB, Hirsch J, Califf RM, et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial. Circulation 1996; 93 (5): 870-878.

44. Cossette B, Pelletier M-E, Carrier N, et al. Evaluation of Bleeding Risk in Patients Exposed to Therapeutic Unfractionated or Low-molecular-weight

Heparin: A Cohort Study in the Context of a Quality Improvement Initiative The Annals of Pharmacotherapy 2010; 44(6): 994-1002

45. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004; 292 (1): 89-96

46. Klein W, Kraxner W, Hodl R, et al GRACE Investigators. Patterns of use of heparins in ACS. Correlates and hospital outcomes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Thromb Haemost. 2003 Sep; 90(3): 519-27

47. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al, for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2006;354:1477-1488

48. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med. 2006 May 2;144(9):673-84

49. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001 ;119:Suppl:95S-107S

50. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006; 354:1464-1476

51. Hamon M, Mehta SR, Steg G. Major bleeding in patients with acute coronary syndrome undergoing early invasive management can be reduced by fondaparinux, even in the context of trans-radial coronary intervention: insights from OASIS-5 trial. (Abstract 2654). Circulation 2006;114:11-552

52. OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006;295:1519-1530

53. Stone FW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. for the HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2008; 358:2218-2230

54. Gregg W. Stone, M.D., Brent T. McLaurin, M.D., David A. Cox, M.D., et al for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203-2216.

55. Sane DC, Califf RM, Topol EJ, et al. Bleeding during Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction: Mechanisms and Management. Annals of Int Med vol. Ill no. 12 1010-1022.

56. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of > 1000 patients. Lancet 1994; 343, 311-322.

57. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics. Randomised, doubleblind comparison of reteplase double-bolus administra tion with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. Lancet 1995;346:329-36.

58. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double blind randomized trial. Lancet 1999; 354: 716-22.

59. Lee, KL, Woodlief, LH, Topol, EJ, et al Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction: results from an international trial of 41,021 patients. Circulation 1995; 91: 1659-1668.

60. Boden WE, Eagle K, Granger CB. Reperfusion Strategies in Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 917-29.

61. Bovill EG, Terrin ML, Stump DC, et al for the TIMI Investigators. Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator,

heparin, and aspirin for acute myocardial infarction. Ann Intern Med. 1991 ;115: 256-265.

62. Van de Werf A, Barron HV, Armstrong PW, et al. Eur Heart J December 2, 2001 22:2253-2261.

63. Mehta RH, Parsons L, Rao S, Peterson ED, on behalf of the National Registry of Myocardial Infarction (NRMI) Investigators. Circulation April 10, 2012 125:1727-1734.

64. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet, 1997; 350: 389-396

65. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J. Med, 2002;347:969-74

66. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators. J Am Coll Cardiol. 2001 Feb; 37(2):475-84.

67. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D. et al. Warfarin plus Aspirin after Myocardial Infarction or the Acute Coronary Syndrome: Meta-Analysis with Estimates of Risk and Benefit. Ann Intern Med. August 16, 2005; 143: 241-250.

68. Hermosillo J, Spinier SA. Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous? The Annals of Pharmacotherapy. 2008;42(6):790-805.

69. Spencer FA, Moscucci M, Granger CB, Gore JM, Goldberg RJ, Steg PG, et al. Does comorbidity account for the excess mortality in patients with major bleeding in acute myocardial infarction? Circulation 2007; 116(24):2793-2801.

70. Mortensen J, Thygesen SS, Johnsen SP, Vinther PM, Kristensen SD, Refsgaard J. Incidence of bleeding in 'real-life' acute coronary syndrome patients treated with antithrombotic therapy. Cardiology 2008;11 l(l):41-46.

71. Brian S. Kern, Esq Ways That ACOS Can Increase Your Malpractice Risk

72. Oldgren J, Wernroth L, Stenestrand U. Fibrinolytic Therapy and Bleeding Complications: Risk Predictors From SWEDEHEART. J Am Coll Cardiol 2009;53(Suppl A):A323.

73. Mehran R, Nikolsky E, Lansky AJ, et al. Impact of chronic kidney disease on early (30-day) and late (1-year) outcomes of patients with acute coronary syndromes treated with alternative antithrombotic treatment strategies: an ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) substudy. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2(8):748-757.

74. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elev ation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004; 292(1 ):45-54.

75. Fox KA, Bassand JP, Mehta SR, et al. Influence of renal function on the efficacy and safety of fondaparinux relative to enoxaparin in non ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann Intern Med 2007; 147(5): 304-310.

76. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114(8): 774-782.

77. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011

78. Kinnaird TD, Stabile E, Mintz GS, et al. Incidence, predictors, and prognostic implications of bleeding and blood transfusion following percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol 2003; 92(8):930-935.

79. Manoukian SV, Voeltz MD, Eikelboom J. Bleeding complications in acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention: predictors,

prognostic significance, and paradigms for reducing risk. Clin Cardiol 2007; 30 (lOSuppl 2):1124-1134.

80. Subherwal S., Bach R.G., Chen A.Y., et al. The CRUSADE Bleeding Score to Assess Baseline Risk of Major Bleeding in Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Amer Coll Cardiol 2008; 51, Suppl A: abstr 806-9.

81. Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2004; 141: 929-37;

82. Recommendations for Improving Serum Creatinine Measurement: Report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program, Clin. Chem., Jan 2006; 52: 5 - 18

83. Короленко Т.А., Черканова M.C., Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. Возрастные изменения содержания цистатина С и С-реактивного белка у здоровых лиц. TERRA MEDICA nova, № 1 (13) 2007.

84. Dharnidharka VR, Kwon С, Stevens G. Serum cystatin С is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2002; 40: 221-6;

85. Abrahamson M, Olafsson I, Palsdottir A, et al. Structure and expression of the human cystatin С gene. Biochem J. 1990; 268:287-294;

86. Use of cystatin С measurement in evaluating kidney function. Nephrology (Carlton). 2005; 10 Suppl 4:S 157-67;

87. Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, et al. Cystatin С and Prognosis for Cardiovascular and Kidney Outcomes in Elderly Persons without Chronic Kidney Disease. Ann Intern Med. 2006; 145: 237-246; 20.

88. Резниченко HE, Панфилова ЕЮ, Евдокимова ВС, и др. Уровень цистатина С независимо связан с развитием неблагоприятного исхода у лиц, перенесших обострение ишемической болезни сердца, и имеющих

нормальную или незначительно сниженную функцию почек. Кардиология 2011; 6: 4-10;

89. Jernberg Т, Lindahl В, James S, et al. Cystatin С: A Novel Predictor of Outcome in Suspected or Confirmed Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome. Circulation 2004, 110: 2342-2348;

90. García Acuña JM, González-Babarro E, Shamagian LG, et al. Cystatin С Provides More information Than Other Renal Function Parameters for Stratifying Risk in Patients With Acute Coronary Syndrome. Rev Esp Cardiol. 2009;62(5):510-9;

91. Segev A, Strauss BH, Tan M, Constance C, Langer A, Goodman SG. Predictors and 1-year outcome of major bleeding in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: insights from the Canadian Acute Coronary Syndrome Registries. Am Heart J 2005;150(4):690-694.

92. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108(14): 1682-1687.

93. Lim MJ, Eagle KA, Gore JM, Anderson FA, Jr., Dabbous OH, Mehta RH, et al. Treating patients with acute coronary syndromes with aggressive antiplatelet therapy (from the Global Registry of Acute Coronary Events). Am J Cardiol 2005;96 (7):917-921.

94. Cantor W. J., Mahaffey K. W., Huang Z. et al. Bleeding complications in patient with acute coronary syndrome undergoing early invasive management can be reduced with radial access, smaller sheath sizes, and timely sheath removal // Cath Cardiov interv 2007; 69: 73-83.

95. Mehta et al. Bleeding in Patients Undergoing PCI: The Development of a Clinical Risk Algorithm from the National cardiovascular Data Registry (NCDR) Circ Cardiovasc Intervent. 2009;2:222-229

96. Moscucci M., Fox K. A., Cannon C. P. et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Eur Heart J 2003;24: 1815-1823.

97. Subherwal S., Bach R.G., Chen A.Y., Gage B.F., Rao S.V., Wang T.Y., Gibler W.B., Ohman E.M., Roe M.T., Peterson E.D., Alexander K.P. The CRUSADE Bleeding Score to Assess Baseline Risk of Major Bleeding in Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Amer Coll Cardiol 2008; 51, Suppl A: abstr 806-9.

98. R. Mehran, S. J. Pocock, E. Nikolsky, T. Clayton, G. D. Dangas, A. J. Kirtane, H. Parise, M. Fahy, S. V. Manoukian, F. Feit, et al. A Risk Score to Predict Bleeding in Patients With Acute Coronary Syndromes J. Am. Coll. Cardiol., June 8, 2010; 55(23): 2556 - 2566.

99. Эрлих А.Д., Грацианский H.A. и участники регистра РЕКОРД. Лечение больных с острыми коронарными синдромами в стационарах, имеющих и не имеющих возможности выполнения инвазивных коронарных процедур. Кардиология 2010; 7:8-14.

100. Warkentin ТЕ, Crowther MA. Reversing anticoagulants both old and new. Can J Anaesth 2002; 49:S11-S25.

101. Crowther MA, Warkentin ТЕ. Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents. Blood 2008; 111:4871^1879.

102. Kessler CM. Current and future challenges of antithrombotic agents and anticoagulants: strategies for reversal of hemorrhagic complications. Semin Hematol 2004; 41(suppl l):44-50.

103. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology; Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28:1598-1660.

104. Ganguly S, Spengel K, Tilzer LL, O'Neal B, Simpson SQ. Recombinant factor Vila: unregulated continuous use in patients with bleeding and coagulopathy does not alter mortality and outcome. Clin Lab Haematol 2006; 28:309-312.

105. O'Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor Vila. JAMA 2006; 295:293-298.

106. Tcheng JE. Clinical challenges of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitor therapy: bleeding, reversal, thrombocytopenia, and retreatment. Am Heart J 2000. 139:S38- S45.

107. Li YF, Spencer FA, Becker RC. Comparative efficacy of fibrinogen and platelet supplementation on the in vitro reversibility of competitive glycoprotein Ilb/IIIa receptor-directed platelet inhibition. Am Heart J. 2002 Apr;143(4):725-732

108. Cote AV et al. Hemorrhagic and vascular complications after percutaneous coronary intervention with adjunctive abciximab. Mayo Clin. Proc. 2001.

109. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA, Granger CB, Newby LK, Armstrong PW, et al. Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004; 292(13): 1555-1562.

110. Yang X, Alexander KP, Chen AY, et al. The implications of blood transfusions for patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol 2005;46 (8): 1490-1495.

111. Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective red blood cell transfusion. Ann Intern Med 1992;116(5):393-402.

112. Alexander K.P., Bach R.G., Chen A.Y., et al. Bleeding and Ischemic Events Run Parallel in NSTEMI Patients. J Amer Coll Cardiol 2008; 51, Suppl A: Abstr 1017-76.

113. http://www.outcomes-umassmed.org/grace/acs_risk/acs_risk_content.html

114. Cohen M, Demers C, Gurfinkel E, for the ESSENCE Trial. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337:447^152;

115. Эрлих А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и инфаркта миокарда в период госпитализации больных острыми коронарными синдромами (на основе данных регистра «РЕКОРД»). Кардиология 2010; 10:11-16.

116. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А., участники регистра РЕКОРД. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом. Данные регистра РЕКОРД. Кардиология. 2011;11:16-21.

117. van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Systematic Reviews 2004;

118. Cockcroft DW, Gault MN. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. - 1976. - V. 16. - P. 31-41.

119. Эрлих А.Д., Грацианский H.A., от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология 2009; 7:4-12.

120. Pelletier М-Е, Carrier N, Turgeon М, Leclair С, Charron Р, Echenberg D, Fayad T, Farand P. Evaluation of Bleeding Risk in Patients Exposed to Therapeutic Unfractionated or Low-molecular-weight Heparin: A Cohort Study in the Context of a Quality Improvement Initiative Benoit Cossette; The Annals of Pharmacotherapy. 2010; 44(6): 994-1002;

121. Erlandsen EJ, Randers E, Kristensen JH. Reference intervals for serum cystatin C and serum creatinin in adults. Clin Chem Lab Med 1998 Jun; 36 (6): 393-7;

122. Tagleri N, Fernandez-Berges DJ, Koenig W, et al. Plasma cystatin C for prediction of 1-year cardiac events in Mediterranean patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Atherosclerosis 2010 March; Vol 209 (1): 300-305;

123. Ge C, Ren F, Lu S, et al. Clinical prognostic significance of plasma cystatin C levels among patients with acute coronary syndrome. Clin.Cardiol. 2009; 32 (11): 644-648;

124. Abrahamson M, Alvarez-Fernandez M, Nathanson C M. Cystatins. Biochem. Soc. Symp. 2003, 179-99.

125. Turk V, Stoka V, Turk D. Cystatins: biochemical and structural properties, and medical relevance. Front Biosci. 2008, 13, 5406-5420.

РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА ВКЛЮЧЁННОГО БОЛЬНОГО

Номер больного_

Пол: мужчина Q женщина Q

Инициалы

Вес (кг)

Возраст Рост (см)

Инфаркт миокарда Стенокардия НЕТ О О 7 О о да О о АНАМНЕЗ НЕТ Арт.гипертензия q Почечная недост. О 7 О О да о ^ | 11-на диализе Q 12-без диализа

хен О О О Инсульт/ТИА О О О

Коронарные стенозы (>50%) при КАГ О О О Мерцат. аритмия О О ^| 11-пароксизмальная Q 2-постоянная

ЧКВ О О О Гиперлипидемия О О О

Корон.шунтирование О о О Курение О О - 1-курит, 2-бросил (<1 мес)

Наследственность Кровотечения О О О О о О Сахарный диабет Заболевания периферических артерий О 'о О О О->П!"ТИН' 1-12-таблетки, 3-только диета, 4-не лечится О

ПОСТУПЛЕНИЕ

Начало симптомов: Первое обращение

1С

день месяп гол

|

час мин

месяц

Канал поступления: СМП О

из другой больницы О перерод вн Поступление в стационар:

год час

поликлиника О

мин

утри больницы О

самотёк О другое О

Место поступления: АД при поступлении

день месяц БИТ/БКР О Операционная О /

год

час мин общая палата 0 другоеО

мм рт.ст. ЧСС при поступлении

уд/мин

Основной симптом: боль в грудиО одышкаО слабость О синкопа О остановка кровообращения О бессимптомно О другое О

Два и более приступов боли за ближайшие 24 часа: нет О даО Класс К1Шр|_|

Тип ОКС: ОКС без Т БТ/нестабильная стенокардия О ОКС с | 8Т/ОКС с ПБЛНПГ О

ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММА

Признаки ишемии на первичной ЭКГ: нет О да О Если ДА, то какие:

Отведения: ПЕРЕДИНЕ 7 ДРУГИЕ

новые старые новые старые 7

т ST (>1мм) О О О О О О

| ST (>1мм) о О о О О О

Патологч. Q О О О о О О

Отрицат. Т О О о О О О

Блокада ЛНПГ: нетО новаяО стараяО не известно О

Другие изменения: AV-блокада II/III О Мерцание/трепетание предсердий О Ритм ЭКСО Неспецифические изменения ST-T О ГЛЖ О ЖТ/ФЯО Блокада ПНПГО

ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ Креатинин (при поступлении)! [Ill ,| | мкмоль/л О мг/дл О

Глюкоза (при поступлении)! | | [ Глюкоза натощак | | |, | j ммоль/л Q мг/дл Q Общий холестерин (первое определение) 1 1 I, Q ммоль/л О мг/дл О Лейкоциты (при поступлении) | | |, Q тыс/мл

Гемоглобин (при поступлении)! [ | |,| [ г/л минимальное значение I Гематокрит (при поступлении)! 1 1 % минимальное значение[

Тромбоциты (при поступлении) | | | | тыс/мл минимальное значение [ МАРКЕРЫ НЕКРОЗА:

,Цг/л тыс/мл

1-е значение (при поступлении)

Максимальное значение

Превышение ВГН

да

Общая КФК МВ-КФК (акт) МВ-КФК (масс) Тропонин Т Тропонин I

□

Ш

Ш

Маркеры некроза миокарда не определялись Q

ВМЕШАТЕЛЬСТВА

нет да

ЭКС 0 0

икд 0 о

Эхо-КГ 0 0

ивл 0 0

временный О

Й о

постоянный ФВ

%

Катетер лёг.артерии Контрапульсация Стресс-тест

нет

О

о о

нет

О

о о о о

да

о о

о ф

о о о о о

позитивным негативный сомнительный не известно 0 0 0 0 КОРОНАРНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

Коронарография нет Q да Q

Ш

день месяц год час мин

Стенозы > 50%: ствол ЛКАО огибающаяО нисходящая О ПКАО шунт О

мин

ЧКВ. нет О Да О

день месяц год час

ТИП ЧКВ: | 1 (1 Первичная при ОКСТЭТ, 2 Спасительная при ОКСТ5Т, 3 Облегченная при ОКСТБТ, 4 Экстренная[<2ч] при ОКС без ТЭТ, 5 Срочная [<72х1при ОКС без ТЭТ, 6 Другая)

Число сосудов с БАП [ [ Число стентов [ [ ^ покрытые _

непокрытые

Вместе с ЧКВ: НФГО Эноксапарин О Другой НМГО ФондапаринуксО Бл.НЬ/ШаО

Бивалирудин О Клопидогрель О ^ Нагрузочная доза | мг

Неудавшаяся процедура О , —

Коронарное шунтирование. нет О Да О | | [ _

день месяц год час мин

Число шунтов Тип шунтов: венозный О артериальный О

Нет О Да О

Причины: позднее поступление О другое противопоказание (указать)_

TPОМБОЛИЗИС Число ТЛТЦ Первая ТЛТ| [ | [

день

проведение 4KB Q

месяц год час

отсутствие препаратаQ

мин

другая причина (указать)_

Препарат для TJIT: стрептокиназа q урокиназа q t-PAQ Доза: полная q~

r-РА О TNK -t-PA О другойО не известно Q полдозы

Место начала ТЛТ: догоспитальноО в стационаре Q О

Вместе с ТЛТ: НФГО ЭноксапаринО Другой НМГ О ФондапаринуксО Бл.ПЬ/IIIaO

АНТИАГГРЕГАНТЫ/АНТИКОАГУЛЯНТЫ

регулярно «остро» до-дома госпитально Аспирин О О в первые после 24ч 24ч о о при выписке О не назначался О не известно О

Антагонисты витамина К Доза мг мг О О О

О О О О

Тиклопидин О О О О О О О

Клопидогрель О О О О О О О

Нагрузочная доза

мг

не было нагрузочной дозы О

НФГ в/в кап О О О О О О О

НФГ п/к О О О О О О О

Эноксапарин О о О О О О О

Другие НМГ о О О О о О О

Бивалирудин О О О о О О О

Фондапаринукс О О О О О О О

Другие о О о О О О О

Длительность введения гепаринов: для НФГ

ДРУГОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ч для других

число инъекции

регулярно «остро» до- в первые после при не наз- не из-

дома госпитально 24ч 24ч выписке начался вестно

Ингиб.АПФ О О О о О О О

Блок.АР II о о О О О о О

р-блок. в/в о О О о О

Р~блок. per os О О О О О О О

Ант.Са+ о о О О О о О

Дигоксин О О О О О О О

Петлевые О О О О о О О

диуретики

Тиаз.диуретики о О О о о О О

Инсулин о о О О О О О

Нитраты в/в о О О о О

Нитраты per os О О О О О о О

Статины о О О О о О О

Инотропные О О о О О

Амиодарон о о о о О о О

Ант.альдостерон О О О О О О 0 I

Другие препараты за время госпитализации I

Противопоказаны: АспиринО Бета-блокаторы О Инг.АПФО СтатиныО ГепариныО

СОБЫТИЯ ЗА ВРЕМЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

НК/Отёк лёгких Кард, шок ТЭЛА

ФЖ/Остановка кровообращения

нет

О

о о

о

да

о о о

о

МА/ТП

Стойкая ЖТ

Тромбоцитопения

Механические осложнения

Дата остановки кровообращения [

день месяц

год

нет да

О о о о о о

о о

Тип механических осложнений

дефект МЖП О

разрыв свободной стенки О

О

Новый инфаркт миокарда нетО Инсульт нет0 даО

да

митральная регургитация

день месяц год 1 | Подтверждение КТ/МРТ: нет0 Д£0

день месяц год

Тип инсульта: Ишемич./эмболическийО Геморрагич./субдуральная гематома О Другой 0

Кровотечение нет О да О Р большоеО среднееО малое О

Лечение кровотечения: не требовалосО медикаменты О гемотрансфузияО хирургическое О

да О

день месяц год

Причина смерти: сердечная 0 несердечная 0 не известно 0 Другой исход: выписан домой 0 переведен в другой стационар 0 на реабилитацию 0 Количество дней в стационаре

Окончательный диагноз: ИМ с (2 О ИМ без (}0 НСО другой сердечныйО другой О

Опрос 12 МЕСЯЦЕВ Больной потерян для контакта: нет 0 да 0

Смерть: нет О да О ^ сердечнаяО несердечная О не известно О

Причина смерти:_

ИМ: нет О да О НМК нет О да О Крупное кровотечение: нетО да О Коронарное вмешательство: нет О да ^ ^ | | 1-чкв,2-акш

Регулярно принимает:_