Контроль частоты сердечных сокращений при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. Эффективность и безопасность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Дячук, Лариса Ивановна

• Дячук, Лариса Ивановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Дячук, Лариса Ивановна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Прогноз и стратификация риска краткосрочных и долгосрочных осложнений при остром коронарном синдроме

1.2. Оценка прогноза больных инфарктом миокарда

с подъемом сегмента ST

1.3. Ранняя оценка прогноза пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

1.4. Отсроченная оценка прогноза больных

с острым коронарным синдромом

1.5. Ранняя постинфарктная стенокардия и рецидив инфаркта миокарда

1.6. Частота сердечных сокращений как модифицируемый фактор риска при ишемической болезни сердца

1.7. ß-адреноблокаторы как средство лечения и вторичной профилактики при остром коронарном синдроме

1.8. Ивабрадин как средство вторичной профилактики ишемической болезни сердца

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Критерии отбора и характеристика пациентов

Методы исследования

Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Особенности назначения Р-адреноблокаторов при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике

3.2. Эффективность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина у больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома

3.2.1. Оценка конечных точек лечения у пациентов с острым коронарным синдромом с разными режимами пульсурежающей терапии

3.2.2. Оценка предикторов осложненного течения

острого коронарного синдрома

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ЛИТЕРАТУРА

106

118

119

120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БАБ - бета-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальцевых каналов

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВСА - внутренняя симпатомиметическая активность

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела ИМ - инфаркт миокарда

КАГ - коронароангиография

КЖ-качество жизни

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

НС - нестабильная стенокардия

ОХ - общий холестерин

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ОСН - острая сердечная недостаточность

САД- систолическое артериальное давление

СС - стабильная стенокардия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТФН толерантности к физической нагрузке

ТГ - триглицеридыФВ - фракция выброса ФР - факторы риска

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШМТ - шестиминутный тест

ЭХО-КГ - эхокардиография ЭКГ- электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Контроль частоты сердечных сокращений при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. Эффективность и безопасность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Несмотря на очевидные успехи в ведении больных с острым коронарным синдромом (ОКС), связанные прежде всего с широким внедрением в практику реканализирующих методик (тромболизис, чрескожные коронарные вмешательства), смертность от этого заболевания остается высокой даже в развитых странах [Buch Р., 2007; Eagle К.А., 2004]. В некоторой степени это связано с тем, что в реальной клинической практике зачастую ограничена возможность реализации всех рекомендаций по ведению больных с ОКС,

б

основанных на результатах контролируемых клинических исследований. В частности, это касается фармакологических средств вмешательства.

Так, достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений (ЧСС) является одной из важных задач лечения больных с ОКС, a ß-адреноблокаторы (БАБ) рассматриваются как основное средство решения этой задачи (Рекомендации ESC, 2012, Моисеев В.С, 2008). Согласно данным регистра GRACE, относительный риск госпитальной смертности при ОКС составляет 1.3 на каждые 30 уд/мин, превышающие целевые значения (Farb А, 1995).

Эффективный контроль ЧСС улучшает не только краткосрочную, но и долгосрочную выживаемость больных ОКС (Дячук Л.И.,2010). Одним из наиболее изученных БАБ при ОКС является метопролол, доказательства эффективности которого были получены в исследованиях, в которых доза препарата составляла 200 мг/сут и достигалась она в первые 48-72 часа госпитализации (Рекомендации ESC; Chen Z., 2005). В реальной же практике абсолютное большинство больных ОКС покидает стационар, получая существенно меньшие дозы препарата (в 83% случаев менее 100 мг/сут), не достигнув целевых значений ЧСС (Кобалава Ж.Д., 2013, Эрлих АД,2012, Gislason G., 2006, Перепеч Н.Б, 2006, Goldberger et al., 2010).

Решение проблемы такого разобщения, как представляется, лежит в двух плоскостях: понимание причин сложившейся клинической практики применения БАБ и, возможно, разработка альтернативных подходов к пульсурежающей терапии при ОКС.

Причины, сдерживающие врачей в достижении целевого уровня ЧСС и целевых доз БАБ, вероятно, связаны с развитием нежелательных лекарственных реакций (гипотония, появление или ухудшение симптомов сердечной недостаточности, нарушение АВ-проводимости, усиление бронхообструкции и др.), но статистка частоты таких реакций свидетельствует о том, что этот фактор

не может являться единственным объяснением (Руда М.Я.,2007, Моисеев В.С, 2008, Goldberger et al., 2010).

Вместе с тем, наличие категории пациентов с противопоказаниями к назначению БАБ или с развитием нежелательных реакций, связанных с приемом этих препаратов, определяет необходимость совершенствования подходов к достижению целевого уровня ЧСС.

В аспекте решения такой клинической задачи представляет интерес изучение возможности достижения целевого уровня ЧСС у больных с ОКС путем добавления к лечению БАБ селективного ингибитора ионного If тока синусового узла ивабрадина. Перспективность такой комбинации определяется тем, что ивабрадин, высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность которого доказана при стабильной стенокардии (Васюк Ю.А., 2011, Гумба В.А, 2010, Терещенко С.Н, 2008), не оказывает других эффектов (отрицательное инотропное действие, бронхо- и вазоконстрикция), кроме избирательного снижения ЧСС ( Joannides R., 2006, Manz М., 2003, Camm А., 2003).

Результаты исследования SIGNIFY (2014), в котором ивабрадин в комбинации с БАБ у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) не имел преимуществ перед монотерапией БАБ, а у категории пациентов со стенокардией даже уступал ей по влиянию на прогноз, обострили дисскуссию об универсальном значении высокого уровня ЧСС как модифицируемого фактора риска (Е. Ohman, K.P. Alexander, 2014). По мнению ряда экспертов, тахикардия может рассматриваться как фактор риска прогрессирования, а не только как маркер тяжести заболевания тогда, когда повышенная ЧСС интегрирована в порочный патогенетический круг, а снижение ее уровня прерывает его (Guglin М., 2013; D. Dobre et al., 2014). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и результаты клинических исследований у пациентов с ХСН, в т.ч. с применением ивабрадина

рассматриваются как иллюстрация такого сценария ( Dobre D et al., 2014; Franco A. et al., 2014). Подобную же роль может играть повышенный уровень ЧСС при ОКС, как правило, сопровождающийся выраженной активацией нейрогуморальных систем в отличие от стабильной ИБС. В этой связи представляет интерес сравнение характера ближайших госпитальных осложнений ОКС при различной степени снижения уровня ЧСС, в т.ч. и на фоне комбинированной терапией БАБ и ивабрадином.

Цель исследования

Оценить возможность оптимизации и клинико-прогностическое значение пульсурежающей терапии с применением ивабрадина у больных острым коронарным синдромом на госпитальном этапе.

Задачи исследования

1. Изучить частоту назначения бета-адреноблокаторов и достижения целевого уровня ЧСС, а также причины, ограничивающие пульсурежающую терапию у больных с острым коронарным синдромом в реальной клинической практике.

2. Оценить характер течения острого коронарного синдрома на госпитальном этапе в зависимости от достижения целевых доз бета-адреноблокаторов и уровня ЧСС.

3. У больных с острым коронарным синдромом, не достигших целевых значений ЧСС в течение первых 48-72 часов, сравнить пульсурежающий эффект и безопасность двух подходов, основанных на дальнейшей титрации дозы метопролола или на добавлении к метопрололу ивабрадина.

4. Сопоставить показатели вариабельности сердечного ритма, электрической нестабильности миокарда, эхокардиографии, стресс-теста и

качества жизни у больных, получающих пульсурежающую терапию метопрололом и комбинацию метопролола с ивабрадином.

5. Определить значение уровня ЧСС в стратификации риска возвратной ишемии у больных острым коронарным синдромом на госпитальном этапе.

Научная новизна

В результате анализа особенностей назначения бета-адреноблокаторов больным с ОКС в реальной клинической практике установлено, что в 54.9% случаях недостаточное увеличение дозы препаратов для достижения целевого уровня ЧСС не связано с объективными причинами.

Показано, что при отсутствии достоверных межгрупповых различий по уровню САД, индекс риска ТТМ1 при поступлении в стационар достоверно выше в подгруппе пациентов с ЧСС > 71 уд/мин [33 (26;40) против 28 (23;34) при ЧСС <71 уц/мин, р=0.01], что свидетельствует о более высоком риске развития госпитальной смертности, в основном связанном с неадекватным контролем ЧСС.

В ходе многофакторного ступенчатого регрессионного анализа продемонстрировано, что уровень ЧСС у больных ОКС на 3 сутки госпитализации является независимым предиктором развития ранней постинфарктной стенокардии или рецидива ИМ (Р=0.25, р=0.008).

Впервые доказано, что добавление ивабрадина к терапии метопрололом в раннем (3-4 сутки) периоде ОКС ассоциируется с более частым, чем при монотерапии метопрололом достижением целевого уровня ЧСС (в 82 против 63% случаев, р=0.03) при меньшей вероятности развития нежелательных лекарственных реакций (в 18 против 38% случаев, р=0.03). При этом сравниваемые подходы пульсурежающей терапии сопоставимы по антиангинальной и антиишемической эффективности, по формированию

профиля вариабельности сердечного ритма, структурно-функциональных параметров сердца и показателей качества жизни.

Продемонстрировано, что недостаточное снижение ЧСС у больных ОКС в первые 3-7 дней госпитализации сопряжено с повышенным риском развития возвратной стенокардии или рецидива инфаркта миокарда вне зависимости от режима пульсурежающей терапии, а уровень ЧСС 60.5 уд/мин может рассматриваться как эффективное пороговое значение для прогнозирования этих осложнений.

Практическая значимость

Установленная независимая связь высокого уровня ЧСС не только при поступлении, но и в первые 3-7 дней от момента госпитализации с повышенным риском осложнений ОКС обосновывает необходимость проведения более интенсивного режима пульсурежающей терапии. Вместе с тем показано, что целевой уровень ЧСС даже к моменту выписки из стационара в реальной клинической практике не достигается более чем у 80% больных, при этом в 54.9% случаев можно было бы попытаться изменить эту ситуацию адекватным титрованием дозы БАБ.

В то же время продемонстрировано, что пациенты с осложненным течением ОКС характеризуются более низким уровнем САД как при поступлении [130 (120; 145) против 150 (130; 170) мм рт. ст., р=0.009], так и на 7-й день [120 (119; 125) против 120 (120; 130) мм рт. ст., р=0.02] пребывания в стационаре. Такое разобщение между ЧСС и САД ограничивает полноценное использование БАБ как модулятора ЧСС в связи с их гипотензивным действием и иллюстрирует целесообразность совершенствования пульсурежающей терапии у пациентов с ОКС.

В качестве альтернативного подхода обоснована тактика пульсурежающей терапии, основанная на комбинированном использовании метопролола с ивабрадином - селективным модулятором активности синусового узла.

Рассчитано пороговое значение ЧСС (60.5 уд/мин), превышение которого ассоциировано с повышением риска неблагоприятных госпитальных исходов ОКС.

Положения, выносимые на защиту

1. При ретроспективном анализе БАБ у больных ОКС назначаются в 89% случаев, при этом достижение целевого уровня ЧСС (50-60 уд/мин в покое), регестрируемое методом электрокардиографии, наблюдается у 18.8% больных на третьи сутки ОКС и практически остается неизменным (19% пациентов) до момента выписки из стационара.

2. В реальной клинической практике у 23% пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, титровались дозы БАБ, и только 10% пациентов достигли целевых доз БАБ. Развитие побочных реакций в 22% случаев ограничивало титрование дозы БАБ, в 68% случаев причиной отказа от дальнейшего увеличения дозировки препаратов данной группы являлась терапевтическая инертность.

3. У больных ОКС без острой сердечной недостаточности раннее добавление ивабрадина к терапии метопрололом в сравнении с группой с титрования дозы метопролола сопровождалось большей частотой достижения целевого уровня ЧСС по результатам поверхностной ЭКГ (41 (82%) против 30 (63%) больных, р=0.03) вследствие более редкого развития лекарственных побочных эффектов (18 против 38%, р=0.03). По данным суточного мониторирования ЭКГ частота достижения целевой ЧСС была ниже, чем по результатам поверхностной ЭКГ, в группе больных на терапии ивабрадином в

сочетании с метопрололом на 18%, а в группе, принимавшей метопролол, - на 15%.

4. В режиме титрования доз с целью достижения целевого уровня ЧСС терапия ивабрадином в сочетании с метопрололом по антиангинальной и антиишемической эффективности и параметрам качества жизни была сопоставима с терапией метопрололом.

5. Недостаточное снижение ЧСС на госпитальном этапе у больных ОКС было взаимосвязано с развитием ранней постинфарктной стенокардии и рецидива инфаркта миокарда. Эффективные пороговые значения в отношении развития возвратной ишемии миокарда у больных ОКС для ЧСС при поступлении составило 64.5 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 71.4%) с площадью под 1ЮС-кривой 0.78 (95%-й доверительный интервал 0.63-0.92, р=0.001), для ЧСС на 3-ий день ОКС - 61 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 62.5%) с площадью под ИОС-кривой 0.85 (95%-й доверительный интервал 0.74-0.97, р<0.0001).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апрбация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 29 января 2015 г.

Материалы по теме диссертации доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), Европейском кардиологическом

конгрессе (Париж, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Гетеборг, 2011), Европейском кардиологическом конгрессе (Амстердам, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов (С.-Петербург, 2013).

Публикации по теме диссертации

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 10 отечественных и 154 зарубежных источника. Работа содержит 23 таблиц и 14 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Прогноз и стратификация риска краткосрочных и долгосрочных осложнений при остром коронарном синдроме

Острый коронарный синдром (ОКС), являясь жизнеугрожающим состоянием, имеет клинические вариации от нестабильной стенокардии до инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом и без подъема сегмента ЭТ и внезапной сердечной смерти (ВСС). В большинстве случаев в патофизиологической основе ОКС лежит разрыв атеросклеротической бляшки с формированием внутрикоронарного тромба [6]. В нескольких исследованиях, в которых производилась аутопсия, было продемонстрировано, что в 70-80% случаев тромбы образуются в местах разрыва фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки с распространением тромботических масс в просвет коронарной артерии по ходу кровотока [12).

В США более 13 млн. человек имеют ИБС, и ежегодно более чем у 1.1 млн. больных развивается острый ИМ, а у 150 ООО диагностируется нестабильная стенокардия (НС) [13]. На долю коронарной смерти приходиться 50% всех смертей по кардиальным причинам, причем половина коронарных смертей является внезапной [156]. Разрыв и тромбоз атеросклеротической бляшки является причиной внезапной коронарной смерти по данным С. Warnes [156] в 19%, а по данным М. Davies [39] - в 81% случаев. Результаты патологоанатомического анализа A. Takada и соавт. показали, что у внезапно умерших больных с перенесенным ИМ в анамнезе, летальный исход был вызван ОКС в 55% случаев, желудочковыми тахиаритмиями - в 24%, сердечной недостаточностью - в 14%, и другими причинами - в 6% случаев [38]. По данным Framingham Heart Study, включавшем 7733 участника, после 40 лет риск развития первого коронарного события составляет 49% для мужчин и 32% для женщин [39].

Безусловно, было бы предпочтительнее профилактировать ОКС, чем заниматься его лечением, однако в настоящее время не существует адекватных лабораторных и инструментальных методов, позволяющих прогнозировать момент развития ОКС. Всем пациенты с ОКС после постановки уточненного диагноза должна проводиться стратификация риска, что определяет кратко- и долгосрочный прогноз и тактику лечения. Наличие даже одного из таких клинических проявлений, как кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность или тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка (JDK), возврат или персистирование стенокардии покоя, несмотря на агрессивную медикаментозную терапию, механические осложнения и желудочковые тахиаритмии, сопровождающиеся нестабильностью гемодинамики, автоматически относит пациента к категории очень высокого риска неблагоприятных кардиальных исходов и требует неотложного выполнения коронароангиографии (КАГ) [68, 159,154]. Оценка риска после

перенесенного ИМ складывается из раннего этапа, когда в рамках госпитализации пациента с ИМ определяется ближайший прогноз и вероятность повторных ишемических событий для принятия решения о сроках и необходимости реперфузии, и отсроченного этапа, позволяющего оценить риск отдаленных неблагоприятных исходов.

1.2. Оценка прогноза больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

У всех больных ИМ с подъемом сегмента ST ранняя стратификация риска должна быть произведена через 4-6 часов после госпитализации, при этом пациентам даже низкой категории риска рекомендуется первичная реперфузионная тактика лечения (как правило, инвазивная). С этой целью наиболее часто используются шкалы TIMI и GRACE, основанные на анализе больших баз данных.

В 1988 г. были опубликованы данные Национального Регистра Инфаркта Миокарда (National Registry of Myocardial Infarction), включавшего 170 143 пациента с госпитализацией по поводу ИМ с и без подъемом сегмента ST.

В нем сделана попытка идентификации группы высокого риска неблагоприятных исходов, при этом, к значимым факторам риска (ФР) были отнесены возраст старше 70 лет, предшествующий ИМ, высокий класс острой сердечной недостаточности (ОСН) по классификации Killip, локализация ИМ по передней стенке ЛЖ, сочетание тахикардии и гипотонии. По результатам исследования GUSTO, включавшего 41 021 больного, были выделены схожие предикторы годичной смертности [15]: возраст более 55 лет, вес менее 80 кг, предшествующие ИМ и операция коронарного шунтирования, обширный ИМ,

16

определяемый более высоким классом ОСН по КПНр, локализация ИМ по передней стенке ЛЖ, низкое артериальное давление (АД), тахикардия (>115 уд/мин), длительность комплекса ОИБ более 125 мс, снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ, отек легких и кардиогенный шок, сердечно-сосудистые ФР (курение, АГ, предшествующая церебро-васкулярная болезнь), внутригоспитальный инфаркт головного мозга, суправентрикулярные и желудочковые аритмии, принадлежность к негроидной расе, отсутствие реваскуляризации.

На основании этих данных, а также результатов других крупных клинических исследований были сформированы шкалы риска, оценивающие кратко- и долгосрочный прогноз у больных после ИМ с подъемом сегмента БТ [10-14], при этом только две из них адресованы пациентам, подвергшимся первичному чрезкожному коронарному вмешательству (ЧКВ) [16,19,119].

Оценка риска по Т1М1 основана на результатах анализа 15 ООО пациентов с ИМ с подъемом БТ, которым была показана фибринолитическая терапия, и представляет собой арифметическую сумму восьми независимых факторов, повышающих смертность [25]:

- возраст равный или более 75 лет (3 балла);

- возраст 65-74 года (2 балла);

- анамнез сахарного диабета, артериальной гипертонии, стенокардии напряжения (1 балл);

- систолическое АД <100 мм рт.ст. (3 балла);

- ЧСС >100 ударов в минуту (2 балла);

- острая сердечная недостаточность класса Н-1У (2 балла);

- вес менее 67 кг (1 балл);

- локализация ИМ в области передней стенки левого желудочка (ЛЖ) или блокада левой ножки пучка Гиса (1 балл);

- время до реперфузии более 4 часов - (1 балл).

Связь между суммой баллов и смертностью является непрерывной:

величине от 0 до 8 соответствует риск 30-дневной смертности от 0,8 до 36%, наряду с этим смертность в течение ближайшего года среди выживших в первые 30 дней составляет от 1 до 17 %. Практическая значимость оценки риска по TIMI для прогнозирования внутрибольничной смертности была валидирована в популяционном исследовании с участием 84 029 пациентов: предсказательная точность оказалась сравнимой среди подвергшихся 4KB или фибринолизу, но была несколько ниже среди тех, кто не получил реперфузионной терапии [94,70,65,17].

Одновременно с оценкой риска по TIMI может использоваться индекс риска TIMI = [ЧСС х (возраст/10)2] / систолическое АД - простой калькулятор риска, созданный на основании анализа базы данных исследования эффективности фибринолитической терапии InTIME-II [14], а затем валидированный для прогнозирования внутрибольничной смертности на основании применения его в Национальном регистре инфаркта миокарда США (153000 пациентов) [20]. Внутрибольничная смертность колеблется от 0.6 для наименьших (от 0 до 10) до 60% для наибольших (>80) значений индекса риска TIMI среди получивших реперфузионную терапию и от 1.9 до 52.2% среди оставшихся без нее. Риск пациентов с индексом TIMI <30 оценивается как низкий. Высокий риск (индекс TIMI >60) отмечается у 14.1% пациентов, не получивших реперфузионной терапии по сравнению с 2.1% у пациентов после реперфузии [152,143].

Шкала GRACE разработана по результатам суммирования информации регистра GRACE - базы больных с ОКС 94 больниц в 14 странах. Изначально шкала GRACE разрабатывалась для оценки риска внутрибольничной смертности, однако в дальнейшем получены подтверждения ее прогностической ценности в отношении 6-месячной и годичной смертности, причем годовой прогноз оказался более точным по сравнению с оцененным по риску TIMI [2223].

Внутрибольничная смертность прогнозируется на основании анализа 11 389 историй болезни с ОКС как с подъемом, так и без подъема ST [ 24]. Дальнейшая валидация проводилась путем анализа дополнительных 3 972 пациентов регистра GRACE и 12 142 пациентов исследования GUSTO IIb. Почти 90% прогностической информации сконцентрировано в 8 независимых факторах риска:

- возраст;

- класс ОСН по Killip;

- систолическое АД;

- наличие отклонения сегмента ST;

- остановка сердца в дебюте ОКС;

- концентрация креатинина;

- наличие повышенных сердечных биомаркеров;

- чсс.

Нормограммы внутрибольничной смертности опубликованы вместе с калькулятором шкалы GRACE, позволяя расчитать риск [24]. Данная шкала признана большинством мировых экспертных сообществ.

Шестимесячная летальность рассчитана с учетом данных 15 007 пациентов и валидирована на когорте 7 638 пациентов регистра GRACE [25]. При построении модели учитываются следующие параметры: возраст, предшествующий анамнез сердечной недостаточности или ИМ, ЧСС покоя, систолическое АД, депрессия сегмента ST, исходный уровень креатинина сыворотки, повышение сердечных биомаркеров, неотложное выполнение 4KB.

В настоящее время база данных регистра GRACE включает информацию по 102 341 пациенту, госпитализированному начиная с 1999 года в 250 больницах 30 стран мира, и позволяет оценить наряду с внутрибольничной смертностью отдаленные исходы, включая 3-х летнюю выживаемость [26,74].

При отсутствии технических возможностей для расчета шкалы GRACE может быть использована шкала CHADS2, валидированная в исследовании для оценки риска инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, в котором в 1995-2001 гг. принимали участие более 2 300 пациентов с ОКС (37% с ИМ с подъемом ST, 19% с фибрилляцией предсердий) [125]. Доказана четкая взаимосвязь общей смертности в течение 10 лет с индексом CHADS2 как у лиц с фибрилляцией предсердий, так и без нее. Безусловно, шкала CHADS2 уступает шкале GRACE по прогностической ценности ближайших и отдаленных событий.

Выше описанные калькуляторы разработаны для популяции пациентов первоначально леченых с применением фибринолитической терапии. Прогноз пациентов, которым выполнено неотложное 4KB, может отличаться, для его оценки разработано две модели, не включающие ЧСС: индексы риска Зволле (Zwolle) [82] и CADILLAC [73,38].

Прямое сравнение прогностической ценности оценки риска по TIMI, CADILLAC и GRACE осуществлено в регистре пациентов с ИМ с подъемом ST без кардиогенного шока после первичного 4KB (п=855) [62,46]. В данной группе больных индексы TIMI и CADILLAC имеют относительно высокую и сходную предсказательную точность в отношении 30-дневной и годичной смертности. Ценность шкалы GRACE несколько ниже.

1.3. Ранняя оценка прогноза пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

При оценке краткосрочного прогноза пациентов с НС/ИМ без подъема сегмента ST, в первую очередь, следует выявлять группу очень высокого риска, для которых формальная стратификация риска не применима, поскольку предпочтительно неотложное выполнение коронароангиографии [94,154,145]. К критериям очень высокого риска относятся:

- кардиогенный шок;

- ОСН или тяжелая левожелудочковая дисфункция;

- рецидивирующая стенокардия покоя несмотря на интенсивную медикаментозную терапию;

- нестабильность гемодинамики, обусловленная механическими осложнениями, такими как острая митральная регургитация, дефект межжелудочковой перегородки;

- жизнеугрожающая желудочковая аритмия.

Остальным пациентам с НС/ИМ без подъема сегмента ST сразу после установления диагноза для выявления группы предпочтительной ранней инвазивной стратегии должна проводиться оценка краткосрочного прогноза при помощи валидированных калькуляторов. Особенно это относится к пациентам с депрессией ST и повышением сердечных биомаркеров. По мнению европейских экспертов предпочтительно использовать шкалы GRACE или TIMI [129]. Шкала GRACE представляющая собой единый инструмент для больных с ОКС как с подъемом, так и без подъема ST, описана выше.

Оценка риска по TIMI разработана на основании анализа базы данных исследования TIMI 11В и ESSENCE у пациентов с НС/ИМ без подъема ST. Наличие семи независимых предикторов исхода добавляет по 1 баллу [111-114]:

- возраст >65 лет;

- наличие трех факторов риска ИБС;

- наличие в анамнезе коронарных стенозов >50%;

- колебания сегмента ST при поступлении;

- как минимум, 2 эпизода коронарных болей в предшествующие 24 часа;

- повышение сердечных биомаркеров;

- прием аспирина в предшествующие 7 дней.

Риск развития сердечно-сосудистых событий (смерти, ИМ, тяжелой ишемии, требующей реваскуляризации) в ближайшие 14 дней составляет от

4,7% при наличии О-1 балла до 40,9% при 6-7 баллах. Калькулятор валидирован для различных когорт [103,90]. Предсказательная ценность подтверждена так же в отношении развития событий в течение 6 недель после выписки и больших сердечно-сосудистых событий в течение 30 дней у пациентов после 4KB [97].

Высокий риск по TIMI коррелирует с более выраженным поражением коронарных артерий по данным коронароангиографии. В исследовании PRISMPLUS повышение риска TIMI от 0-2 (низкий риск) до 5-7 (высокий риск) было взаимосвязано с учащением ангиографических находок, характеризуемых высоким риском, таких как тяжелые (>70%) стенозы ответственной артерии (5881%), многососудистое поражение (43-80%), визуализируемые тромбы (30-41%) и поражение ствола левой коронарной артерии [38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дячук, Лариса Ивановна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Васюк, Ю.А. Возможности ингибитора If-каналов ивабрадина в

118

комплексном лечении больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда/ Васюк Ю.А., Школьник E.JL, Лебедев Е.В.// Кардиология. - 2011. - № 11. - С. 13-18.

2. Гумба, В.А. Особенности применения ß-блокаторов для лечения стенокардии у пациентов, перенесших инфаркт миокарда/ Гумба В.А., Новикова H.A., Сыркин А.Л. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - №5. - С. 12-17.

3. Закирова, А.Н. Эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших аортокоронарное шунтирование/ А.Н Закирова, И.М Карамова, И.Е. Николаева и др./ Кардиоваскул. терапия и профилактика. - 2009. - №8. -С. 125.

4. Кобалава, Ж.Д., От имени участников Российского наблюдательного многоцентрового неинтервенционного исследования ATHENA «AchievemenT of goal resting HEart rate on ß-blockers in patients with stable angiNA and hypertension in routine practice». Достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений покоя у пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией на фоне терапии ß-адреноблокаторами в реальной клинической практике/ Ж.Д Кобалава, Г.К. Киякбаев, Ю.В. Хомицкая, А.А Шаваров // Кардиология. - 2013. - № 7. -С. 13-23.

5. Кобалава, Ж.Д. Клинико-прогностическое значение повышенной частоты сердечных сокращений и ее коррекции при артериальной гипертонии \Ж.Д. Кобалава, Г.К. Киякбаев, A.A. Шаваров // Кардиология. -2013. — № 10.-С. 60-70.

6. Моисеев, В.С Болезни сердца: Руководство для врачей. В.С Моисеев, Ж.Д. Кобалава, С.В. Моисеев М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2008-528 с.

7. Перепеч, Н.Б. Р-адреноблокаторы в лечении больных с острым коронарным синдромом: теория и практика/ Н.Б. Перепеч, Т.В. Самулевич // Consilium Medicum. - 2006. - № 8. - С. 11.

8. Руда, М.Я., Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы / М.Я. Руда., С.П. Голицын, Н.А. Грацианский и др// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. -№6 (8), Приложение 1. - С. 415-500.

9. Терещенко, С.Н. Возможность применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома / С.Н. Терещенко, И.В. Косицына, А.В. Голубев // Кардиология. - 2008. - № 7. - С. 10-13.

10. Эрлих, А.Д. от имени всех участников регистров «РЕКОРД-2» и «РЕКОРД». Острый коронарный синдром без подъемов ST в реальной практике российских стационаров. Сравнительные данные регистров «РЕКОРД-2» и «РЕКОРД»/ А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский/ Кардиология. - 2012. - № 10.-С. 9-16.

11. Amosova, К. Effect of ivabradine in combination with beta-blockers versus beta-blockers uptitration on left ventricular functions in patients with acute anterior myocardial infarction and early systolic dysfunction/ K.Amosova et al. // JACC -2012.-№59. -C554.

12. Anderson, J. Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction/ Anderson J., Adams C., Antman E. et al. JACC/AHA,- 2007. - №50. - С 157.

13. Antman, EM. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making/ EM Antman JAMA. - 2000. - №284. - С 835.

14. Aragam, KG. Does simplicity compromise accuracy in ACS risk prediction? A retrospective analysis of the TIMI and GRACE risk scores/ Aragam KG//

120

PLoS One. - 2009. - №41 - C 247.

15. Bahit, MC. Reactivation of ischemic events in acute coronary syndromes: results from GUSTO-IIb/ Bahit MC, Topol EJ, Califf RM, et al.// J Am Coll Cardiol. -2001. - №37. - C 1001-1007.

16. Bangalore, S. (3-Blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease/ S. Bangalore, G. Steg, P. Deedwania et al.// REACH Registry Investigators. JAMA. -2012. - №308. - C 1340.

17. Barbagelata, A. Frequency, significance, and cost of recurrent ischemia after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction/ A. Barbagelata, CB Granger, EJ Topol et al.// Am J Cardiol.-1995. - №76. - C 1007-1013.

18. Bassiouny, H.S. Hemodynamic stress and experimental aortoiliac atherosclerosis/ H.S. Bassiouny, C.K. Zarins, M.H. Kadowaki et al.// J Vase Surg. -1994. - №19. - C 426-434.

19. Becker, RC. Early assessment and in-hospital management of patients with acute myocardial infarction at increased risk for adverse outcomes: a nationwide perspective of current clinical practice. The National Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2) Participants/ RC Becker, M Burns, JM Gore, et al. //Am Heart J- 1998. -№135- C 786.

20. Beere, P.A. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey: localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate/ Beere P.A., Glacov S., Zarins C.K.// Arterioscler Thromb. -1992. - №12. - C 1245-1253.

21. Benetos,_ A. Influence of Heart Rate on Mortality in a French Population Role of Age, Gender, and Blood Pressure/ A. Benetos, A, Rudnichi, F. Thomas et al. WHypertension. -1999. - №33. - C 44-52.

22. Berton, G.S Heart rate during myocardial infarction: relationship with one-year global mortality in men and women/ G.S. Berton, R. Cordiano, R.

121

Palmieri et al. //Can J Cardiol -2002. - №18. - C 495-502.

23. Borer, J.S Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an 1(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multi-centered, placebo-controlled trial/ J.S. Borer, K, Fox, P. Jaillon, G. Lerebour.// Circulation,- 2003. - №107. - C817-823.

24. Bosh, X. Early postinfarction ischemia: clinical, angiographic, and prognostic significance/ X. Bosh, P. Theroux, D.D. Waters et al.// Circulation. -1987-№75.-C988-995.

25. Braunwald , E. Unstable Angina: A Classification/ E. Braunwald// Circulation - 1989. - №80. - C410-415.

26. Brown, HF. How does adrenaline accelerate the heart?/ HF Brown, Di Francesco D, SJ Noble // Nature -1979. -№280 - C 235.

27. Buch, P. Temporal decline in the prognostic impact of a recurrent acute myocardial infarction 1985 to 2002/ P Buch., S. Rasmussen, G.H. Gislason et al. //Heart 2007;93:210-215.

28. Bugiardini, R. Unanswered questions for management of acute coronary syndrome: risk stratification of patients with minimal disease or normal findings on coronary angiography/ R. Bugiardini, O. Manfrini, GM. De Ferrari// Arch Intern Med. - 2006. -№166. - C391.

29. Burns, RJ. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis/ RJ Burns// J Am Coll Cardiol. - 2002. - №39. - C30.

30. Califf, RM. Prediction of 1-year survival after thrombolysis for acute myocardial infarction in the global utilization of streptokinase and TPA for occluded coronary arteries trial/ RM Califf, KS Pieper, KL Lee et al. //Circulation - 2000.- №101. - C 2231.

31. Cannon, CP. TACTICS (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy)~Thrombolysis in Myocardial Infarction 18 Investigators. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor tirofiban/ CP. Cannon// N Engl J Med. -2001. - №344. - C879.

32. Chaitman, B.R. Impact of treatment strategy on predischarge exercise test in the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) II Trial/ B.R. Chaitman// Am J Cardiol. 1993;71(2):131

33. Chen, Z. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial/ Z. Chen, H. Pan, Y. Chen et al.// Lancet. - 2005. - № 366. -C1622-1632.

34. Christensen, LP. Postmyocardial infarction remodeling and coronary reserve: effects of ivabra- dine and beta blockade therapy/ L.P. Christensen, R.L. Zhang, W. Zheng et al.// Am J Physiol Heart Circ Physiol -2009. -№297.-C 322-330.

35. Narkiewicz, K. Interactive effect of heart rate and muscle sympathetic nerve activity on blood pressure/ K. Narkiewicz, V.K Somers// Circulation -1999. - №100. - C 514-518.

36. COMMIT collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised, placebo-controlled trial. Lancet-2005.-№366 - C 1622-1632.

37. Constantinides, P. Atherosclerosis - a general survey and synthesis/ P. Constantinides// Surv Synth Pathol Res- 1984.-№3. - C 477-498.

38. Cucherat, M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials/ M. Cucherat// Eur Heart J. -2007. - №28. - C 12.

39. Davies, MJ. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death/ MJ Davies, JM Bland, JR Hangartner et al.// Eur Heart J-1989.-№10. -C 203-208.

40. De Araujo Gonçalves, P. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS/ P. De Araujo Gonçalves , J. Ferreira, C. Aguiar // Eur Heart J. - 2005. -№26. - C865.

41. De Luca, G. Prognostic assessment of patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty: implications for early discharge/ G. De Luca , H. Suryapranata, F. Zijlstra// Circulation. - 2004. - №109. - C 737.

42. Dedkov, EI. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infarcted rats is associated with decrease in perivascular collagen/ E.I. Dedkov, W. Zheng, L.P. Christensen et al.// Am J Physiol Heart Circ Physiol -2007. -№293.- C 590-98.

43. Di Franco, A. Beta-blockers and ivabradine in chronic heart failure: from clinical trials to clinical practice/ A. Di Franco, FM Sarullo, Y. Salerno et al.// Am J Cardiovasc Drugs. 2014 Apr;14(2):101-10. doi: 10.1007/s40256-013-0057-9.

44. Diver, D.J. Clinical and artériographie characterization of patients with unstable angina without critical coronary arterial narrowing (from the TIMI-IIIA Trial). Diver DJ, Bier JD, Ferreira PE et al.// Am J Cardiol. 1994;74(6):531.

45. Dobre, D. Heart rate: a prognostic factor and therapeutic target in chronic heart failure. The distinct roles of drugs with heart rate-lowering properties/ Dobre D., Borer J.S., Fox K., et al.// Eur J of Heart Failure (2014) 16, 76-85.

46. Dominguez, H. Prognostic value of exercise testing in a cohort of

124

patients followed for 15 years after acute myocardial infarction/ H. Domínguez, C. Torp-Pedersen, L. Koeber, C. Rask-Madsen// Eur Heart J. 2001;22(4):300.

47. Dyer, A.R. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality findings in three Chicago epidemiological studies/ A.R. Dyer, V. Persky, J. Stamler et al. // Am J Epidemiol. -1980. - №112. - C 736-749.

48. Eagle, KA. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry/ KA. Eagle, M.J. Lim, O.H. Dabbous et al.// JAMA. -2004.-№291 -C 727.

49. Ellis, K. Mortality benefit of beta blockade in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary intervention: pooled results from the Epic, Epilog, Epistent, Capture and Rapport Trials / K. Ellis, J.E. Tcheng, S. Sapp et al//. J Interv Cardiol -2003. - №16. - C 299-305.

50. Falk, E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi/ E. Falk// Br Heart J - 1983. - №50. - C 127-134.

51. Farb, A. Sudden coronary death. Frequency of active coronary lesions, inactive coronary lesions, and myocardial infarction/ A Farb, AL Tang, AP Burke, et al.// Circulation - 1995.- №92. - C 1701-1709.

52. Fasullo, S. Comparison of ivabradine versus metoprolol in early phases of reperfused anterior myocardial infarction with impaired left ventricular function: preliminary findings/ S. Fasullo, S. Cannizzaro, G. Maringhini et al.// J Card Fail -2009. - №15.- C 856-63.

53. Filipovski, J. Prognostic significance of exercise: blood pressure and heart rate in middle-aged men/ J. Filipovski, P. Ducimetiere, M.E. Safar //Hypertension. -1992. - №20. - C 333-339.

54. Fleisher, L.A. 2009 ACCF/AHA Focused Update on Perioperative Beta Blockade Incorporated Into the Guidelines ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines/ L.A. Fleisher, J.A. Beckman, A. Kenneth et al.//Circulation. 2009;120:el69-e276

55. Fox K, Ford I, Steg PG et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a ran- domised controlled trial. Lancet -2008. - №372.- C 817-821.

56. Fox, K. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial/ K. Fox, I. Ford, P.G. Steg et al.// Lancet -2008. -№372.- C 807-816.

57. Fox, K. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure/ K. Fox, I. Ford, P.G. Steg, et al.// N Engl J Med. 2014; DOI:10.156/NEJMoal406430.

58. Fox, K. Should patients with acute coronary disease be stratified for management according to their risk? Derivation, external validation and outcomes using the updated GRACE risk score/ K. Fox// BMJ Open. - 2014. -№4. - C425.

59. Fujiura, Y. Heart rate and mortality in a Japanese general population. An 18-year follow-up study/ Y. Fujiura //J Clin Epidemiol -2001. - №54. - C 495-500.

60. Gillmann, M.W. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study/ M.W. Gillmann., W.B. Kannel, A. Belanger et al. //Am Heart J -1993. - №125. - C 1148-1154.

61. Gillum , R.F. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I Epidemiologic Follow-Up Study/ Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J.// Am Heart J. -1991. - №121. - C 171-177.

62. Gislason, G. Long-term compliance with beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and statins after acute myocardial infarction/. G. Gislason, J. Rasmussen, S. Abildstr0m et al.// HeartJ - 2006. - № 27. - C -1153-1158.

63. Goodman, SG. Low molecular weight heparin decreases rebound ischemia in unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: the Canadian ESSENCE ST segment monitoring substudy/. S.G. Goodman, A. Barr, A. Sobtchouk et al.// J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1507.

64. Granger, C.B. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events/ C.B. Granger, R.J. Goldberg, O. Dabbous et al. Arch Intern Med -2003. - №163. - C 2345.

65. Granger, C.B. Global Registry of Acute Coronary Events Investigators. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events/ C.B. Granger, R.J. Goldberg, O. Dabbous.// Arch Intern Med. - 2003. -№163-C 345.

66. Granger, CB. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial/ CB Granger, J Hirsch, RM Califf, et al.// Circulation. -1996. - №93. - C 870-888.

67. Greenland, P. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality/ P. Greenland., M.L Daviglus., A.R Dyer, et al.// Am J Epidemiol -1999. -№149. - C 853-862.

68. Grigioni, F. Ischemic mitral regurgitation: long-term outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment/ F. Grigioni, M. Enriquez-Sarano, K.J. Zehr et al.// Circulation. 2001; 103(13): 1759.

69. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Lancet. -1990. - №336. - C 65-71.

70. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet. -1986. - №1. - C 397- 402.

71. Guglin, M. Heart rate reduction in heart failure: ivabradine or beta blockers?/ M Guglin// Heart Fail Rev. 2013 Jul;18(4):517-28. doi: 10.1007/sl0741-012-9347-6.

72. Halkin, A. The survival benefit of periprocedural beta-blockers in patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty is determined by use of these drugs before admission. A. Halkin, E. Nikolsky, E. Aymong et al. Am J Cardiol 2003;92(Suppl. L):228L

73. Halkin , A. Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: the CADILLAC risk score/ A. Halkin, M. Singh, E. Nikolsky// J Am Coll Cardiol. - 2005. - №45. -C1397.

74. Hamm, CW. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)/ C.W. Hamm, J.P. Bassand, S. Agewall et al. // Eur Heart J. - 2011. - №32. - C. 2999-3054.

75. Hanania, G. Management and in-hospital outcome of patients with acute myocardial infarction admitted to intensive care units at the turn of the century: results from the French nationwide USIC 2000 registry/ G. Hanania, J.P. Cambou, P. Gueret, et al.// Heart 2004; 90: 1404-1410.

76. Harjai,KJ. Effects of prior beta-blocker therapy on clinical outcomes after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction/ KJ. Harjai, G.W.Stone, J. Bouraetal.// Am J Cardiol 2003;91:655-60.

77. Heusch, G. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction/ G. Heusch, A. Skyschally, P. Gres et al.// Eur Heart J. -2008. -№29. - C 2265-2275.

78. Iliuta, L. Ivabradine versus bet- blockers in patients with conduction abnormalities or left ven- tricular dysfunction undergoing, coronary artery bypass grafting/ L. Iliuta, D. Filipescu, H. Moldovan et al.// Eur Heart J -2009. - №30. - C 916.

79. ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) collaborative group. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet -1986. - №2. - C 57-66.

80. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet. -1992. - №339. -C753-770.

81. Jain, A. Comparison of symptom-limited and low level exercise tolerance tests early after myocardial infarction/ A. Jain, G.H. Myers, P.M. Sapin, R.A. O'Rourke.// J Am Coll Cardiol. -1993. -№22. - C816.

82. Jneid, H. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines/ H. Jneid, J.L. Anderson, R.S. Wright et al. // Circulation. - 2012. - №126. - C 875.

129

83. Joannides, R. Comparative effects of ivabradine, a selective heart rate-lowering agent, and propranolol on systemic and cardiac haemodynamics at rest and during exercise/ R. Joannides, N. Moore et al. // Br. J. Clin. Pharmacol., 2006, 61,127-137.

84. Johansen, C.D. Resting, night-time, and 24 h heart rate as markers of cardiovascular risk in middle-aged and elderly men and women with no apparent heart disease/ C.D. Johansen, R.H Olsen., L.R. Pedersen et al.// Eur Heart J -2013. -№34.- C 1732-1739.

85. Jouven, X. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study 1/ X. Jouven., M. Desnos, C. Guerot et al.// Circulation -1999. - №99. - C 1978-1983.

86. Juneau, M. Symptom-limited versus low level exercise testing before hospital discharge after myocardial infarction/ M. Juneau, P. Colles, P. Theroux, P. de Guise //J Am Coll Cardiol. 1992;20(4):927.

87. Kannel, W.B. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study/ W.B. Kannel, C. Kannel, R.S. Paffenbarger et al.// Am Heart J -1987. -№113.-C 1489-1494.

88. Kannel, W.B. Epidemiologic assessment of the role of physical activity and fitness in development of cardiovascular disease/. W.B Kannel, P Wilson, S.N. Blair// Am Heart J 1985;109:876-885.

89. Kernis,SJ. Does beta-bloquer therapy improbeclinicaloutcomesofacutemyocardialinfarctionafter successful primary angioplasty?. A pooled analisis from the primary angioplasti in myocardial infarction-2 (PAMI-2), No surgery on-site (noSOS), stetn PAMI and Air PAMI trials/ S.J. Kernis, K.J. Arguya, J. Boura et al.// Circulation -2003. - №108 - C 416.

90. Kjekshus, JK. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials/

130

J.K. Kjekshus// Am J Cardiol -1986. - №57.

91. Kovar, D. Does initial and delayed heart rate predict mortality in patients with acute coronary syndromes?/ D. Kovar, C.P. Cannon, J.H. Bentley et al.// Clin Cardiol -2004. - №27. - C 80-86.

92. Langenbach, MR. Comparison of a beta-blocker and an If current inhibitor in rabbits with myocardial infarction/ M.R. Langenbach, S. Schmitz-Spanke, M. Brockert et al.// J Cardiovasc Surg (Torino) 2006; 47 (6): 719-25.

93. Lee, K.L. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41 021 patients. GUSTO-I Investigators/ K.L. Lee, L.H Woodlief, E.J Topol. et al.// Circulation -1995. - №91. - C 1659-1668.

94. Lev, EI. Comparison of the predictive value of four different risk scores for outcomes of patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. E.I. Lev, R. Kornowski, H. Vaknin-Assa, A. A Porter Am J Cardiol. - 2008. - №102. -C6.

95. Levy, R.L. Transient tachycardia: Prognostic significance alone and in association with transient hypertension/ R.L Levy., P.D., White W.D. Stroud et al.// JAMA -1945. - №129. - C 585-588.

96. Liebson, PR. The non-Q wave myocardial infarction revisited: 10 years later/ P.R. Liebson, L.W. Klein.// Prog Cardiovasc Dis. - 1997. - №39. - C 399.

97. Lloyd-Jones, DM. Lifetime risk of developing coronary heart disease/ D.M. Lloyd-Jones, T.J. Wang, E.P. Leip, et al.// Lancet -1999. - №353.- C89-92.

98. Lopez-Bescos, L. Long-term safety and antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina/ L. Lopez-Bescos// Eur Heart J -2004.- №25.- C 876.

99. Lopez-Sendon, J. Expert consensus document on b-adrenergic receptor

131

blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology/ J. Lopez-Sendon, K. Swedberg, J. McMurray, et al.// Eur Heart J -2004. - №25. - C 1341-62.

100. Lucats, L. Conversion of post-systolic wall thickening into ejectional thickening by selective heart rate reduction during myocardial stunning/ L. Lucats, B. Ghaleh, X. Monnet et al// Eur Heart J -2007. - №28,- C 872879.

101. Malacrida, R. A comparison of the early outcome of acute myocardial infarction in women and men/ R. Malacrida, M. Genoni, A.P. Maggioni et al// N Engl J Med. -1998. -№338. - C 8 -14.

102. Mancia, G. 013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens/ G. Mancia// 2013;31(7):1281-357.

103. Manz, M. A single intravenous dose of ivabradine, a novel 1(f) inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction/ M. Manz, M. Reuter, G. Lauck et al// Cardiology, -2003. -№100.-C 149-155.

104. Marchioli, R. Assessment of absolute risk of death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations: GISSI-Prevenzione mortality risk chart/ R. Marchioli, F. Avanzini, F. Barzi et al// Eur Heart J -2001. - №22. - C. 2085-2103.

105. Mega, J.L. Correlation between the TIMI risk score and high-risk angiographic findings in non-ST-elevation acute coronary syndromes: observations from the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISMPLUS) trial/ J.L. Mega, D.A. Morrow, M.S. Sabatine// Am Heart J. - 2005. -№149.-C 846.

106. Menotti, A. Cardiovascular risk factors and 10-year all-cause mortality in elderly European male populations/ A. Menotti, I. Mulder, A. Nissinen et al// The FINE study. Eur Heart J -2001. - №22. - C 573-579.

107. Mensink, G.B. Hoffmeister H. The relationship between resting heart rate and all-cause, cardiovascular and cancer mortality/ G.B. Mensink // Eur Heart J. -1997. - №18. - C 1404-1410.

108. Moller, J.E. Wall motion score index and ejection fraction for risk stratification after acute myocardial infarction/ J.E. Moller, G.S. Hillis, J.K. Oh// Am Heart J. - 2006. - №151. - C 419.

109. Moller, J.E. Left atrial volume: a powerful predictor of survival after acute myocardial infarction/ J.E. Moller, G.S. Hillis, J.K. Oh et al// Circulation. 2003;107(17):2207

110. Monnet, X. Effects of heart rate reduction with ivabradine on exercise-induced myocardial ischemia and stunning/ X. Monnet, B. Ghaleh, P. Colin et al// J Pharmacol Exp Ther -2001. - №299. - C 1133-1139.

111. Morrow, D.A. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: A convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: An intravenous nPA for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy/

D.A. Morrow, E.M. Antman, A. Charlesworth et al// Circulation - 2000.-№102. C 2031.

112. Morrow, D.A. A simple risk index for rapid initial triage of patients with ST- elevation myocardial infarction: an InTIME II substudy/ D.A. Morrow,

E.M. Antman, R.P. Giugliano et al// Lancet - 2001.-№358. C 1571.

113. Morrow, D.A. Application of the TIMI risk score for ST-elevation MI in the National Registry of Myocardial Infarction/ D.A. Morrow, E.M. Antman, L. Parsons et al// JAMA. - 2001. - №286. - C 1356.

114. Morrow, D.A. An integrated clinical approach to predicting the benefit of tirofiban in non-ST elevation acute coronary syndromes. Application of the

TIMI Risk Score for UA/NSTEMI in PRISM-PLUS/ D.A. Morrow, E.M. Antman, S.M. Snapinn et al// Eur Heart J. - 2002. - №23. - C223.

115. Mulder P. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular dysfunction and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure/ P. Mulder, S. Barbier, A. Chagraoui et al// Circulation -2004.- №109.- C 1674.

116. Narula, J. Picking plaques that pop/ J. Narula, A.V. Finn, A.N. Demaria et al// J Am Coll Cardiol - 2005. - №45. - C 1970-1973.

117. Ndrepepa, G. Evolution of left ventricular ejection fraction and its relationship to infarct size after acute myocardial infarction/ G. Ndrepepa, J. Mehilli, S. Martinoff et al// J Am Coll Cardiol. - 2007. - №50. - C149.

118. Nicolosi, G.L. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. The prognostic value of predischarge quantitative two-dimensional echocardiographic measurements and the effects of early lisinopril treatment on left ventricular structure and function after acute myocardial infarction in the GISSI-3 Trial/ G.L. Nicolosi, R. Latini, P. Marino et al// Eur Heart J. 1996;17(11):1646.

119. O'Gara, P.T. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines/ P.T. O'Gara, F.G. Kushner, D.D. Ascheim et al// Circulation. - 2013. -№127. - C529.

120. Ohman, E.M. The Challenges with Chronic Angina. N Engl J Med 2014; 371:1152-1153/ E.M. Ohman, K.P. Alexander// doi: 10.1056/nejmel409369

121. Palatini, P. Review article: heart rate and the cardiovascular risk/ P. Palatini, S. Julius // J Hypertens 1997;15:3-17.

122. Patel, MR. Prevalence, predictors, and outcomes of patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction and insignificant coronary artery

disease: results from the Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines (CRUSADE) initiative/ M.R. Patel, A.Y. Chen, E.D. Peterson, L.K. Newby et al// Am Heart J. - 2006. - №152. - C 641.

123. Peter, T. Reduction of enzyme levels by propranolol after acute myocardial infarction/ T. Peter, R. Norris, E.D. Clarke, et al// Circulation -1978. -№57.

124. Pfisterer, M. Atenolol use and clinical outcomes after thrombolysis for acute myocardial infarction. The GUSTO-I experience. Global utilization of streptokinase and TPA (alteplase) for occluded coronary arteries/ M. Pfisterer, J.L. Cox, C.G. Granger et al// J Am Coll Cardiol -1998. - №32. - C 34^0.

125. Poci, D. Role of the CHADS2 score in acute coronary syndromes: risk of subsequent death or stroke in patients with and without atrial fibrillation/ D. Poci, M. Hartford, T. Karlsson et al// Chest. - 2012. - №141. - C 431.

126. Post F. Ivabradine - a new therapeutic option for cardiogenic shock/ F. Post, T. Munzel //Herz -2009. - №34.- C 224-229.

127. Rajagopal, J. Use of ivabradine in the management of acute anterior wall myocardial infarction complicated by left ventricular failure/ J. Rajagopal, A. Srinivas, K.B. Chakrabhavi et al// JACC -2010. - №55. C 947.

128. Reed, D. Biological and social correlates of blood pressure among Japanese men in Hawaii/ D. Reed, D. McGee, K. Yano// Hypertension -1982. -№4. - C 406-414.

129. Roberts, R. Immediate versus deferred beta- blockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction (TIMI) IIB study/ R. Roberts, W.J. Rogers et al// Circulation -1991. - №83. - C22-37.

130. Roe, M.T. Predicting long-term mortality in older patients after non-ST-segment elevation myocardial infarction: the CRUSADE long-term mortality

model and risk score/ M.T. Roe, A.Y. Chen, L. Thomas et al// Am Heart J. 2011;162(5):875-883.

131. Roe MT. Clinical and therapeutic profile of patients presenting with acute coronary syndromes who do not have significant coronary artery disease. The Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) Trial Investigators/ M.T. Roe, R.A. Harrington, D.M. Prosper et al// Circulation. 2000;102(10):1101.

132. Ruzyllo W. Antianginal and antiischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomised, controlled, double-blind, multicenter trial/ W. Ruzyllo, I. Ford, M. Tendera et al// Eur Heart J -2004. -№25-

C. 878.

133. Sa Cunha, R. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects./ R. Sa Cunha, B. Pannier, A. Benetos et al// J Hypertens. -1997. - №15. - C 1423-1430.

134. Sabatine, M.S. Identification of patients at high risk for death and cardiac ischemic events after hospital discharge./ M.S. Sabatine, C.H. McCabe,

D.A. Morrow et al// Am Heart J. - 2002. - №143. - C. 966.

135. Kaul, S. Microvasculature in Acute Myocardial Ischemia: Part II Evolving Concepts in Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment/ S. Kaul, H. Ito// Circulation. - 2003. - №109. - C. 310-315.

136. Scirica, B.M. Ischemia detected on continuous electrocardiography after acute coronary syndrome: observations from the MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction 36) trial./ B.M. Scirica, D.A. Morrow, A. Budaj, A.J. Dalby et al// J Am Coll Cardiol. - 2009. -№53. - C 1411.

137. Senaratne, M.P. Feasibility and safety of early exercise testing using the

136

Bruce protocol after acute myocardial infarction./ M.P. Senaratne, G. Smith, S.S. Gulamhusein// J Am Coll Cardiol. - 2000. -№35. - C 212.

138. Shaw, L.J. A metaanalysis of predischarge risk stratification after acute myocardial infarction with stress electrocardiographic, myocardial perfusion, and ventricular function imaging/ L.J. Shaw, E.D. Peterson, K. Kesler et al// Am J Cardiol. - 1996. - №78. - C 327.

139. Singh B.N. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate./ B.N. Singh// J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 2001; 6: 313-31.

140. Soiza, R.L. Risk stratification in acute coronary syndromes—does the TIMI risk score work in unselected cases./ R.L. Soiza, S.J. Leslie, P. Williamson et al// QJM. - 2006. - №99. - C81.

141. Solomon, S.D. Recovery of ventricular function after myocardial infarction in the reperfusion era: the healing and early afterload reducing therapy study./ S.D. Solomon, R.J. Glynn, S. Greaves et al// Ann Intern Med. -2001.-№134.-C451.

142. Somaratne, J.B. Restrictive filling pattern is a powerful predictor of heart failure events postacute myocardial infarction and in established heart failure: a literature-based meta-analysis/ J.B. Somaratne, G.A. Whalley et al// Card Fail. 2007;13(5):346.

143. Steg, P.G. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC)/ P.G. Steg, S.K. James, D. Atar, L.P. Badano et al// Eur Heart J. - 2012. - №20. - C 569-619.

144. Swedberg, K. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study/ K. Swedberg, M. Komajda, M. Bohm et al// The Lancet-2010. -№376. -C 875-85.

137

145. Takada, A. Acute coronary syndrome as a cause of sudden death in patients with old myocardial infarction: a pathological analysis./ A. Takada, K. Saito, A. Ro et al// Leg Med (Tokyo) - 2003. - №5.- C 292-294.

146. Tardif, J.C. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angi- na receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur./ J.C.Tardif, P. Ponikowski, T. Kahan// Heart J., -2009. - № 30 - №5. - C540-548.

147. Tardif, J.C. On behalf of INITIATIVE study investigators group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina./ J.C. Tardif, I. Ford, M. Tendera et al// Eur. Heart J., - 2003. - № 24.-C 76.

148. Tardif, J.C. On behalf of INTIATIVE study investigators group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina./ J.C. Tardif, I. Ford, M. Tendera et al// Eur Heart J -2003. -№24.- Abstract 186.

149. Tardif, J.C. Efficacy of the 1(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, place- bo-controlled trial./ J.C. Tardif, P. Ponikowski, T. Kahan et al// Eur Heart J -2009.- №30.- C. 540-548.

150. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI)./ The MIAMI Trial Research Group// Am J Cardiol -1985. - №56. - C 57.

151. Thomas, F.Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors./ F. Thomas, A. Rudnichi, A.M. Bacri et al// Hypertension -2001. - №37. - C 1256-1261.

152. TIMI Study Group. Comparison of invasive and conservative strategies after treatment with intravenous tissue plasminogen activator in acute

myocardial infarction: results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) phase II trial./ TIMI Study Group// N Engl J Med. -1989. - №320. - C 618-627.

153. Tu, J.V. Development and validation of the Ontario acute myocardial infarction mortality prediction rules./ J.V. Tu, P.C. Austin, R. Walld, et al// J Am Coll Cardiol- 2001.-№37. - C. 992.

154. Valenzuela, L.F. Prediction of infarction-related artery occlusion and multivessel disease in postinfarction angina./ L.F. Valenzuela, R. Vázquez, J.A. Fournier//Int J Cardiol-2007. -№115. -C. 315.

155. Villella A. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza Nell'Infarto. Prognostic significance of maximal exercise testing after myocardial infarction treated with thrombolytic agents: the GISSI-2 data-base./ A Villella, A.P Maggioni, M. Villella, A. Giordano, F.M. Turazza, E. Santoro, M.G. Franzosi// Lancet. - 1995. - №346. - C 523.

156. Warnes, C.A. Sudden coronary death: comparison of patients with to those without coronary thrombus at necropsy./ C.A. Warnes, W.C. Roberts// Am J Cardiol -1984. - №54. - C 1206-1211.

157. Whalley G.A. Restrictive diastolic filling predicts death after acute myocardial infarction: systematic review and meta-analysis of prospective studies./ G.A. Whalley, G.D. Gamble, R.N. Doughty// Heart. - 2006. - №92. -C 588.

158. Willich, S.N. Sudden cardiac death: support for a role of triggering in causation./ S.N. Willich, M. Madure, M. Mittleman et al.// Circulation. -1993. - №87. -1442-1450.

159. Wiviott, S.D. National Registry of Myocardial Infarction. Application of the Thrombolysis in Myocardial Infarction risk index in non-ST-segment elevation myocardial infarction: evaluation of patients in the National Registry of Myocardial Infarction./ S.D Wiviott, D.A Morrow, P.D Frederick, E.M

Antman, E. Braunwald// J Am Coll Cardiol. - 2006. - № 47. - C1553-1558.

160. Wiviott, S.D. Performance of the thrombolysis in myocardial infarction risk index in the National Registry of Myocardial Infarction-3 and -4: a simple index that predicts mortality in ST-segment elevation myocardial infarction./ S.D. Wiviott, D.A. Morrow, P.D. Frederick, R.P. Giugliano, C.M. Gibson, C.P. Cannon, E.M. Antman E.K. Braunwald // J Am Coll Cardiol. - 2004. -№44. - C783.

161. Yusuf, S. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomised trials./ S. Yusuf, R. Peto, J. Lewis, et al.// Prog Cardiovasc Dis -1985. - №27. - C 35-71.

162. Zhang, R.L. Christensen LP, Tomanek RJ. Chronic heart rate reduction facilitates cardiomyocyte, survival after myocardial infarction./ R.L. Zhang// Anat Rec (Hoboken) -2010. - №293.-C 839^18.

163. Zaret, B.L. Value of radionuclide rest and exercise left ventricular ejection fraction in assessing survival of patients after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) phase II study/ B.L. Zaret// J Am Coll Cardiol. - 1995. - №26. - C 73.

164. Zornoff, L.A. Right ventricular dysfunction and risk of heart failure and mortality after myocardial infarction/ L.A Zornoff// J Am Coll Cardiol. 2002;39(9):1450.