Факторы, определяющие риск тромботических осложнений после плановых чрескожных коронарных вмешательств (по данным проспективного наблюдения) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Новикова Елена Степановна

• Новикова Елена Степановна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Новикова Елена Степановна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Тромботические осложнения у больных ИБС после плановых

ЧКВ

1.2 Кровотечения у больных ИБС после плановых ЧКВ

1.3 Двойная антитромбоцитарная терапия у больных ИБС после плановых

ЧКВ

1.4 Длительность двойной антитромбоцитарной терапии у больных ИБС после ЧКВ

1.5 Клинические факторы риска развития тромботических осложнений у больных ИБС после плановых ЧКВ

1.6 Показатели системы гемостаза и риск развития тромботических осложнений после плановых ЧКВ

1.6.1 Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии

клопидогрелом

1.6.2 Д-димер как маркер атеротромбоза

1.7 Ангиографические и клинико-ангиографические шкалы риска у больных ИБС после плановых ЧКВ

1.8 Генетические факторы, связанные с метаболизмом клопидогрела, и риск развития тромботических осложнений после плановых ЧКВ

1.9 Заключение

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Структура исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

2.3 Специальные методы исследования

2.3.1 Ангиографические методы исследования

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.3.3 Генетические методы исследования

2.4 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Исходы у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ за период проспективного наблюдения

3.2 Медикаментозная терапия у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.2.1 Нерегулярный прием ДАТТ и тромботические осложнения у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.2.2 Сопутствующий прием ИПН, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ и исходы больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.3 Клинические показатели, связанные с развитием тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.3.1 Сопутствующий атеросклероз периферических артерий

3.4 Ангиографические и клинико-ангиографические шкалы и прогноз у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.4.1 Ангиографическая характеристика больных

3.4.2 Клинико-ангиографические шкалы риска

3.4.3 Поиск ангиографических факторов риска тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ (модель многофакторного риска)

3.5 Остаточная реактивность тромбоцитов на ДАТТ у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.5.1 Генетические факторы, определяющие исходы терапии клопидогрелом

3.5.2 Поиск показателей, связанных со значениями ОРТ к АДФ у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.6 Д-димер и прогноз у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

3.7 Поиск независимых предикторов тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ (модель многофакторного риска Кокса)

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДФ - аденозинадифосфат

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АНК - артерии нижних конечностей

АПА - атеросклероз периферических артерий

АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II

АСК - ацетилсалициловая кислота

БЦА - брахиоцефальные артерии

ДАТТ - двойная антитромбоцитарная терапия

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕКО - европейское кардиологическое общество

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

и-АПФ - ингибиторы ангиотензин превращающего фермента

ИПН - ингибиторы протонового насоса

ИФА - иммуноферментный анализ

КА - коронарные артерии

КАГ - коронароангиография

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

НД - недостоверно

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОКС - острый коронарный синдром

ОМТ - оптимальная медикаментозная терапия

ОР - относительный риск

ОРТ - остаточная реактивность тромбоцитов

ОХ - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКО - российское кардиологическое общество

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СЛП - стент с лекарственным покрытием

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТО - тромботические осложнения

ТС - тромбоз стента

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФК - функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

Ч/лет - человек/лет

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиограмма

BARC - Bleeding Academic Research Consortium - академическое сообщество по кровотечениям

CSS - Clinical syntax score - клиническая шкала Syntax CYP 450 - цитохром р

NYHA - ассоциация сердечной недостаточности Нью-Йоркской Ассоциации сердца

PRU - platelet reactivity units -единицы измерения реактивности тромбоцитов SS - Syntax score - шкала Syntax SS II - Syntax score II - шкала Syntax II

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы, определяющие риск тромботических осложнений после плановых чрескожных коронарных вмешательств (по данным проспективного наблюдения)»

Актуальность темы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смертности от болезней системы кровообращения в России и большинстве развитых стран [1]. Ведущие позиции в лечении ИБС принадлежат чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Несмотря на постоянное совершенствование стентов, техники и фармакологической поддержки ЧКВ, частота неблагоприятных исходов все же остается относительно высокой даже при плановом выполнении процедур. Так, суммарная частота сосудистой смерти, инфаркта миокарда и потребности в повторной реваскуляризации коронарных артерий у больных стабильной ИБС составляет около 4-5% в год [2-6]. Другой важной проблемой также являются различные кровотечения, возникающие в период получения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) у 3-8,5% больных [7,8].

Очевидно, что развитию негативных исходов после ЧКВ способствуют различные клинические факторы (перенесенный инфаркт миокарда, почечная недостаточность, многососудистое поражение коронарного русла и др.), которые послужили основой для создания различных клинических шкал риска [9,10].

Стратификация ближайшего и отдаленного риска ишемических исходов после ЧКВ, безусловно, предусматривает детальную оценку анатомии коронарного русла, для чего традиционно используется ангиографическая шкала Syntax [11,12]. Первоначально шкала предназначалась для выбора между ЧКВ и аорто-коронарным шунтированием (АКШ) у больных с многососудистым поражением коронарного русла. Целесообразность расчета индекса Syntax у больных, рутинно подвергаемых плановым ЧКВ, до конца не изучена [13-15]. Вероятно, оптимальным для оценки прогноза может оказаться объединение клинических и ангиографических факторов риска ТО в сложные модели, например Syntax score II, Logistic Clinical Syntax [16,17]. Прогностическая

ценность данных клинико-ангиографических шкал у пациентов стабильной ИБС пока изучена недостаточно.

Исследования последних десятилетий способствовали разработке концепции атеротромбоза и поиску показателей гемостаза, которые бы могли рассматриваться в качестве дополнительных факторов риска тромботических осложнений у различных категорий больных. Особенно актуальным такой поиск может оказаться у больных, подвергаемых ЧКВ, выполнение которого сопровождается активацией системы свертывания крови на поверхности поврежденной баллоном и/или стентом атеросклеротической бляшки.

Полагают, что неблагоприятные исходы ЧКВ могут быть связаны с недостаточным подавлением функции тромбоцитов, несмотря на прием двойной антитромбоцитарной терапии, включающей аспирин и один из блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Известно, что высокая остаточная реактивность тромбоцитов (ОРТ) к АДФ ассоциируется с увеличением риска ТО после ЧКВ [18,19]. Однако такая зависимость продемонстрирована прежде всего у больных, подвергаемых неотложным процедурам в связи с ОКС. Целесообразность тестирования функции тромбоцитов в т.ч. с помощью современных, хорошо стандартизованных приборов (напр., VerifyNow), требует уточнения.

Ключевой патогенетический механизм атеротромбоза связан с образованием многофункционального фермента - тромбина, вызывающего превращение фибриногена в фибрин, молекулы которого создают структурную основу тромба. Помимо свертывания фибриногена тромбин активирует тромбоциты, факторы свертывания крови, а также стимулирует провоспалительные реакции, сопровождающиеся пролиферацией клеток, входящих в состав атеромы. Одним из наиболее чувствительных маркеров тромбинемии является Д-Димер. Результаты многочисленных популяционных исследований и регистров, выполненных у больных с различными проявлениями атеротромбоза, включая ОКС, стабильную ИБС и поражение периферических

артерий, указывают на то, высокий уровень данного показателя может быть связан с развитием ТО [20-24]. Вместе с тем, специфичность Д-димера относительно невелика, известна его зависимость от клинических факторов риска, традиционно определяющих неблагоприятный прогноз. Соответственно, значимость Д-димера как независимого предиктора ТО требует дальнейшего уточнения.

Таким образом, очевидна необходимость комплексного подхода к оценке прогноза больных, подвергаемых плановым процедурам ЧКВ, включающего изучение «классических» клинических факторов риска, ангиографических показателей, а также, возможно, маркеров, характеризующих различные звенья системы гемостаза.

Цель исследования: на основании данных 2-4 летнего проспективного наблюдения установить клинические, ангиографические и коагуляционные предикторы тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым чрескожным коронарным вмешательствам.

Задачи исследования

1. На протяжении 2-4 лет наблюдения проследить за частотой тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым чрескожным коронарным вмешательствам.

2. Установить взаимосвязь клинических факторов риска, а также распространенности атеросклеротического поражения с развитием тромботических осложнений.

3. Изучить ангиографические характеристики больных и прогностическую ценность ангиографических и клинико-ангиографических шкал (Syntax, Clinical Syntax и Syntax II).

4. Изучить показатели, характеризующие антитромбоцитарное действие клопидогрела (остаточная реактивность к АДФ, носительство аллельных

вариантов гена СТР2С19) и активацию свертывания крови (Д-димер) и определить их значимость в отношении развития тромботических осложнений.

5. На основании изученных клинических, ангиографических и коагуляционных показателей разработать многофакторную модель для оценки долгосрочного риска тромботических осложнений после плановых процедур ЧКВ.

Научная новизна

Впервые в рамках проспективного исследования с использованием многофакторной модели определена прогностическая значимость клинических, ангиографических и коагуляционных показателей у больных ИБС, подвергнутых плановым чрескожным коронарным вмешательствам с имплантацией стентов последнего поколения.

Обнаружены независимые предикторы тромботических осложнений: прием омепразола, сопутствующий атеросклероз периферических артерий (АПА)*, высокий балл Syntax II (> 30,7), протяженность стентирования (> 34 мм), высокий уровень Д-димера (> 810 нг/мл). Влияние Д-димера на прогноз было продемонстрировано только у лиц старше 65 лет.

Одновременно изучены две наиболее современные лабораторные методики оценки действия клопидогрела: определение остаточной реактивности тромбоцитов к АДФ (VerifyNow) и фармакогенетическое тестирование (полиморфизмы гена CYP2C19). По нашим данным, лабораторная оценка чувствительности к клопидогрелу мало пригодна для стратификации риска тромботических осложнений после плановых процедур ЧКВ.

*один или сочетание нескольких критериев: симптомное поражение артерий нижних конечностей, подтвержденное данными инструментальных методов исследования (измерение ЛПИ, дуплексное сканирование артерий нижних конечностей), стенозы >50% брахиоцефальных артерий, реваскуляризация соответствующих сосудистых бассейнов в анамнезе.

Научно-практическая значимость

Установлено, что неблагоприятный прогноз в обследованной когорте больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, определяется наличием распространенного атеросклеротического поражения с вовлечением периферических артерий и активацией внутрисосудистого тромбообразования, маркером которого является высокий уровень Д-димера.

Среди изученных клинико-ангиографических шкал наилучшая предсказательная ценность продемонстрирована для шкалы SYNTAX II, учитывающей, в том числе, наличие сопутствующего атеросклероза периферических артерий.

У больных высокого риска (с сопутствующим атеросклерозом периферических артерий и/или высоким баллом Syntax II), подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, обнаружено увеличение частоты тромботических осложнений после планового завершения приема двойной антитромбоцитарной терапии.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Тромботические осложнения у больных ИБС после плановых ЧКВ

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) широко используются в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), в т.ч. ее стабильных проявлений. На сегодняшний день эффективность и безопасность ЧКВ изучена в многочисленных рандомизированных испытаниях и клинических регистрах, включивших в общей сложности более двух миллионов человек (SYNTAX [25], EUROSCORE [26], National CathPCI database [27] и др.).

Очевидна польза от выполнения ЧКВ у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Реваскуляризация методом ЧКВ улучшает долгосрочную выживаемость и снижает риск развития тромботических осложнений (ТО) в ближайшем и отдаленном периоде у данной категории больных [28-30]. Целесообразность проведения плановых процедур ЧКВ при стабильной ИБС остается предметом дебатов в настоящее время. В многочисленных работах показано, что рутинное ЧКВ в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) может уменьшить или полностью устранить симптомы ИБС, улучшить качество жизни, однако существенного влияния на смертность и частоту обострения болезни может не оказывать [2-4].

В ряде небольших рандомизированных исследованиях предыдущих десятилетий таких, как ALKK, TIME, MASS II, суммарная частота тромботических осложнений у стабильных больных была достаточно высокой и составляла от 10 до 24,4% в первые 12 месяцев после плановых ЧКВ [31-33].

В работе Zeymer U. et al. было показано преимущество баллонной ангиопластики перед медикаментозной терапией у стабильных больных с однососудистым поражением после перенесенного инфаркта миокарда в течение предшествующих 6ти недель. Частота ТО (сердечно-сосудистая смерть, ИМ,

повторная реваскуляризация) в группе инвазивного вмешательства составила 10% против 18% в группе ОМТ за однолетний период наблюдения [31].

В исследовании TIME (n=305) лечение методом ЧКВ с имплантацией голометаллических стентов также ассоциировалось с высокой частотой ТО в течение первого года наблюдения у больных пожилого возраста (старше 75 лет). Частота тромбозов (смерть, ИМ или другие проявления ОКС) составила 11,1% в группе ЧКВ против 8.1% в подгруппе медикаментозного лечения [32].

Целью исследования MASS II, опубликованного в 2004 г., было сравнение эффективности и безопасности различных методов реваскуляризации миокарда: ЧКВ (имплантация голометаллических стентов в 72% случаев), медикаментозного лечения и операции коронарного шунтирования. Особенностью работы было включение больных со стабильной ИБС и тяжелым многососудистым поражением. В подгруппе ЧКВ частота смерти, ИМ и повторной реваскуляризации была самой высокой по сравнению с остальными группами и составила 24,4% [33].

Все вышеописанные исследования были проведены до внедрения в современную клиническую практику СЛП последних поколений, а также усовершенствованных стандартов техники выполнения ЧКВ и модификации медикаментозной терапии, в первую очередь, антитромботической. Как следствие, суммарная частота ТО в ближайший год после ЧКВ оставалась крайне высокой.

В настоящее время прогноз после плановых ЧКВ принято считать относительно благоприятным. СЛП последних поколений, характеризующиеся низкой тромбогенностью и быстрой эндотелизацией травмированной в результате ЧКВ поверхности артерии, разрабатывались с целью улучшения результатов эндоваскулярного лечения и уменьшения продолжительности обязательной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ). Однако процент серьезных неблагоприятных исходов, заявленный в маркировке этих стентов, пока остается

достаточно высоким [34]. Суммарная частота серьезных ишемических событий в течение первого года после вмешательства может достигать 4 - 6%. Смертность в течение 9 - 12 месяцев после ЧКВ составляет около 1,9%, частота развития инфаркта миокарда - 2,78%, а потребность в реваскуляризации «целевого» сосуда - 3,01% [3,18,34,35].

Заметим, что большинство обсуждаемых выше данных было получено в хорошо организованных контролируемых испытаниях и поэтому они не всегда могут быть экстраполированы на реальную клиническую практику. Сведения об исходах плановых ЧКВ, полученные вне рандомизированных исследований, весьма разноречивы.

Так, в одном из наиболее крупных регистров [36], включивших за период 2006 - 2008 гг более 15,000 больных (большинство со стабильной ИБС), подвергнутых имплантации стентов, покрытых сиролимусом, частота тромбоза стента (ТС) за год наблюдения составила всего 0,6%, ИМ - 1,9%, сосудистой смерти - 1,7%, а всех неблагоприятных сосудистых событий, включая повторную коронарную реваскуляризацию - 4,8%.

Напротив, в другом крупном регистре, организованном под эгидой национального института заболеваний сердца, легких и крови США [37], суммарная частота сосудистой смерти и ИМ после плановых ЧКВ была почти в два раза больше - 6,6%. Также обращала внимание высокая потребность в повторной реваскуляризации коронарных артерий, выполненной у 20,2% больных. Справедливо при этом отметить, что включение больных в данный регистр осуществлялось в более ранние сроки - с 1997 по 2002 гг, что не могло не сказаться на типе имлантированных стентов, антитромботической поддержке после ЧКВ и т.д.

Относительно высокая частота неблагоприятных исходов после плановых ЧКВ регистрировалась и в ряде более поздних когортных исследований, выполненных в эпоху СЛП и продолжительной ДАТТ.

В частности показательны данные, полученные Гуськовой Е.В. и соавт. [35] при проспективном наблюдении за когортой из 200 больных, получавших ДАТТ в течение 12 месяцев после плановых ЧКВ с имплантацией СЛП 2 поколения. Частота всех тромботических осложнений составила 10,6%, среди них ОКС - 8,5% (ТС - 3,2%).

В регистре PARIS [38], включившим 5018 пациентов (59,1% со стабильной ИБС) за 2009-2010 гг. суммарная частота сосудистой смерти, ИМ, тромбоза стента составила 7,4% в течение первого года после ЧКВ. Высокая частота ТО после плановых ЧКВ с имплантацией СЛП второго поколения в 70,2% случаев объяснялась различными сроками приема двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ).

К сожалению, проблема тромботических осложнений не ограничивается ближайшим годом после ЧКВ. Их количество неуклонно нарастает с течением времени, что определяется самим патогенезом атеротромботического процесса. Так, в одном из наиболее известных исследований - COURAGE [39], включившего 2287 больных стабильной ИБС, наблюдавшихся на протяжении 4,6 лет, суммарная частота смерти или ИМ в подгруппе ЧКВ составила почти 20%. Аналогичные данные об отдаленном прогнозе после плановых ЧКВ были получены и других крупных проектах с периодом проспективного наблюдения от 3 до 10 лет (OAT [40], JSAP [41] и др.).

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что частота неблагоприятных исходов после плановых процедур ЧКВ является достаточно высокой. Другой, не менее важной проблемой остается возникновение различных кровотечений в период приема ДАТТ, речь о которых пойдет ниже.

1.2 Кровотечения у больных ИБС после плановых ЧКВ

Назначение ДАТТ, включающей аспирин и блокатор P2Y12-рецепторов, определяет защиту от интракоронарного тромбообразования как в ранний, так и в

отдаленный период после ЧКВ. Вместе с тем, продолжительный прием ДАТТ сопряжен с увеличением риска возникновения кровотечений различного характера:от малых «надоедливых» до больших, опасных для жизни.

В связи с применением широкого спектра антитромботических препаратов и инвазивного лечения в ранние сроки у больных при ОКС активно изучалась проблема геморрагических осложнений. Тогда же были предложены соответствующие классификации тяжести геморрагических осложнений. Наиболее широко используемые в клинической практике шкалы TIMI и GUSTO были разработаны для оценки тяжести кровотечений у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при использовании тромболитической терапии [42,43]. Отличием шкалы GUSTO от TIMI является оценка геморрагических осложнений без учета клинико-лабораторных показателей.

Позднее появились новые алгоритмы для оценки тяжести кровотечений, основанные на классификации TIMI и/или GUSTO, дополненные другими лабораторными и клиническими показателями. Они были разработаны преимущественно на когортах пациентов с проявлениями ОКС в таких крупных исследованиях, как CURE, ACUITY, HORIZONS-AMI, OASIS, PLATO, STEEPLE [44-49]. В частности, интересна шкала PRECISE DAPT, недавно разработанная в одноименном исследовании, включившем 14963 пациентов после плановых или неотложных процедур ЧКВ [72]. Данная модель объединяет в себе 5 клинико-лабораторных показателей (возраст, клиренс креатинина, уровень гемоглобина и лейкоцитов, кровотечение в анамнезе) и позволяет оценивать риск кровотечения в ближайшем периоде после ЧКВ с дальнейшим выбором длительности ДАТТ. Если сумма баллов по шкале превышает 25, то назначение ДАТТ целесообразно сроком 3-6 мес. во избежание больших кровотечений; если сумма баллов < 25 баллов, то может быть рекомендован стандартный (12 мес.) или пролонгированный (до 24 мес.) режим ДАТТ.

С целью преодоления разногласий при сравнении результатов между клиническими исследованиями и создания универсальных критериев тяжести геморрагических осложнений в 2011 г. была предложена шкала BARC, одобренная рабочей группой по тромбозам европейского кардиологического общества (ЕКО) [50,51]. Примечательно, что данная классификация кровотечений была создана не только для больных с ОКС, подвергнутых ЧКВ, но и для пациентов со стабильной ИБС.

Cогласно классификации BARC выделены три основные группы геморрагических осложнений: малые (BARC 1), клинически значимые (BARC 2) и большие (BARC 3-5).

К большим принято относить кровотечения, которые приводят к снижению гемоглобина на 3 г/дл и более, требуют хирургического вмешательства, проведения переливания крови. Исключение составляют десневые, носовые, геморроидальные и подкожные кровоизлияния. Среди больших отдельно выделяют кровотечения при операции коронарного шунтирования и фатальные кровотечения.

Клинически значимыми кровотечениям (BARC 2) считаются кровотечения, которые требуют посещение врача, проведения дополнительного обследования (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия,компьютерная томография), применения нехирургических методов лечения (наложение давящей повязки, тампонирование, обкалывание области кровотечения). Также в этих случаях возможна госпитализация в стационар.

К малым кровотечениям (BARC 1) относятся любые другие кровотечения, которые не требуют обращения к врачу, проведения дополнительного обследования и лечения и не влияют на состояние больного.

По данным исследований CREDO, CHARISMA у пациентов с различными формами ИБС, принимающими аспирин и клопидогрел, частота больших и

клинически значимых кровотечений может составлять 1,9 - 8,8% в течение года после ЧКВ [52,53].

В регистр REACH было включено 68236 пациентов с различными проявлениями атеротромбоза (30% со стабильной ИБС), которых наблюдали на протяжении двух лет. 54,2% больных принимали аспирин, 11,5%- клопидогрел, 13% больных находились на терапии ДАТТ. Большие и клинически значимые кровотечения (внутричерепное кровоизлияние или кровотечение, требующее госпитализации; проведения гемотрансфузии) была отмечены у 0,46-2,76% больных, включенных в исследование [54].

В работе Lemesle et al. в 2015 году была проанализирована подгруппа больных со стабильной ИБС (n=2823) из исследования CORONOR. 776 пациентов (27,5%) находились на монотерапии аспирином, 2047 больных принимали клопидогрел. Большинство пациентов на момент включения имело анамнез предшествующего инфаркта миокарда или реваскуляризации миокарда сроком более 5 лет. Было показано, что частота больших кровотечений (BARC > 3) у всех больных вставила 0,8% за 2 года наблюдения [55].

В начале 2017 года были опубликованы результаты крупного мета-анализа Palmerini T. et al, включившего 11473 больных (58,5% со стабильной ИБС) после успешной имплантации стентов с лекарственным покрытием. Было показано, что частота всех кровотечений у больных с хронической ИБС, принимающих аспирин и клопидогрел после ЧКВ, составляет 1,91% в год. Сумарная частота больших кровотечений у больных со стабильной ИБС составила 0,82% за 12 месяцев после вмешательства [56].

Наблюдение за 200 больными со стабильной ИБС, подвергнутыми плановым ЧКВ на базе НМИЦ кардиологии, показало наиболее частую (в 50% случаев) встречаемость малых, «надоедливых» кровотечений в течение года после вмешательства [35]. К ним относятся спонтанные или индуцированные подкожные гематомы, кровоизлияния в конъюнктиву глаза, появление носовых

кровотечений, повышенная кровоточивость при инъекциях в месте прокола, при бритье.

Jernberg е1 al. описали встречаемость малых кровотечений у 48% пациентов с хронической ИБС, принимающих ДАТТ (аспирин + клопидогрел) в течение 28 дней с момента начала лечения [57].

В исследовании Roy et al. частота малых кровотечений у больных с различными формами ИБС на терапии аспирином и блокатором РгУ^-рецепторов составила 27,5% после выполнения ЧКВ с имплантацией СЛП 2 поколения [58].

Малые кровотечения не влияют на состояние больного, однако могут приводить к преждевременной отмене ДАТТ, тем самым увеличивая риск возникновения неблагоприятных ишемических событий после ЧКВ.

1.3 Двойная антитромбоцитарная терапия у больных ИБС после плановых ЧКВ

Угнетение функциональной активности тромбоцитов играет ключевую роль в профилактике развития тромбоза стента и неблагоприятных ишемических событий у пациентов с различными проявлениями ИБС после выполнения ЧКВ [59,60].

Реваскуляризация миокарда методом ЧКВ всегда сопровождается назначением двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ), включающей в себя ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор P2Y12 -рецепторов тромбоцитов (тиенопиридин). АСК необратимо инактивирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается выработка тромбоксана А2 и, как следствие, агрегация тромбоцитов [61]. Эффективность и безопасность применения АСК у больных с различными проявлениями атеротромбоза доказана в крупном метаанализе, выполненном группой экспертов AntithromboticTrialists' Collaboration в 2002 г. Было показано,что риск развития ИМ, ИИ и сердечнососудистой смертности уменьшается на 23% при лечении АСК [62].

Отличным механизмом действия от АСК обладают представители класса тиенопиридинов: они ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел, празугрел, тикагрелор являются широко используемыми ингибиторами P2Y12 -рецепторов в повседневной клинической практике [63]. Использование тиклопидина, первого разработанного тиенопиридина, запрещено в связи с высокой частотой побочных эффектов, в частности, лейкопении.

Согласно современным мировым рекомендациям, все три препарата могут назначаться больным с различными проявлениями ОКС независимо от выполнения ЧКВ [18, 28-30]. В многочисленных ислледованиях (TRITON-TIMI 38, PLATO, SWAP, RESPOND) и регистрах (NCDR, SCOPE) тикагрелор и празугрел показали преимущество перед клопидогрелом у больных с ОКС, поэтому в настоящее время именно они являются препаратами первой линии в комбинации с АСК у данной категории пациентов [64-70].

У больных со стабильной ИБС в составе двойной антитромбоцитарной терапии после выполнения ЧКВ рекомендован к использованию только один блокатор P2Y12 -рецепторов - клопидогрел [71,72].

В крупных рандомизированных исследованиях было показано, что совместный прием АСК и клопидогрела у больных со ИБС после плановых ЧКВ или у пациентов с проявлениями атеротромбоза в других сосудистых бассейнах (перенесенные ИМ, ИИ, клиника перемежающейся хромоты) более эффективен в отношении профилактики тромботических осложнений по сравнению с АСК. Так, например, в исследовании CHARISMA, где больные с хронической ИБС (n=3846) и перенесенным инфарктом миокарда в предыдущие 23 месяца получали либо АСК+ клопидогрел, либо АСК+плацебо на протяжении 2,3 лет, в группе с клопидогрелем было отмечено достоверно меньше ишемических осложнений (ИМ, ИИ, сердечно-сосудистая смерть) по сравнению с группой приема АСК, p=0,03 [73].

В исследовании ЭЛРТ у 4149 больных со стабильной ИБС, подвергнутых ЧКВ, назначение АСК с клопидогрелем было ассоциировано с достоверно меньшей частотой развития инфаркта миокарда или тромбоза стента по сравнению с группой АСК+плацебо на протяжении 18 месяцев, р<0,001 [74].

1.4 Длительность двойной антитромбоцитарной терапии у больных ИБС после ЧКВ

Назначение двойной антитромбоцитарной терапии, включающей аспирин и ингибитор Р2У12-рецепторов более эффективно в отношении вторичной профилактики неблагоприятных ишемических событий после ЧКВ по сравнению с лечением одним антиагрегантом, однако при этом может возрастать риск больших и клинически значимых кровотечений.

Определение оптимальной длительности ДАТТ у больных с различными проявлениями ИБС до сих пор остается актуальной проблемой. Необходима тщательная оценка соотношения рисков ишемических и геморрагических исходов у каждого конкретного пациента, а также необходимо учитывать его предпочтения.

Согласно российским и международным рекомендациям, стандартный срок приема ДАТТ после неотложных ЧКВ составляет 12 месяцев [18, 29,75,76]. У больных с хронической ИБС продолжительность ДАТТ после ЧКВ составляет 6-12 месяцев после имплантации стентов с лекарственным покрытием и не менее 1 месяца в случае использования голометаллических стентов [72,77]. Согласно современным рекомендациям ЕКО по двойной антитромбоцитарной терапии 2017 г.«обязательный» период приема ДАТТ может быть уменьшен до шести, а у больных с высоким риском кровотечений - до одного - трех месяцев после плановых ЧКВ [72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новикова Елена Степановна, 2019 год

- %

р=0,006

нерегулярный пппем ЛАТТ ¿1-1

_ регулярный прпем ДАТТ

и >- ,82 —ж-

50 100 150 200 250 300 350 400 Время наблюдения (дни)

Рисунок 5. Кривые дожития без развития ТО в группах больных, сформированных в зависимости от регулярности приема ДАТТ в течение года после ЧКВ

Нерегулярный прием ДАТТ в течение года после ЧКВ отмечался чаще у больных, перенесших эпизоды больших и клинически значимых кровотечений (BARC 2-5). Как показано на рисунке 6, доля больных без геморрагических осложнений (BARC 2-5) в группах c регулярным приемом ДАТТ и без такового составила соответственно 0,94 против 0,72, Log-Rank p=0,001.

По результатам многофакторного анализа логистической регрессии нерегулярный прием ДАТТ был ассоциирован с увеличением риска ТО в 3,89 раза (95% ДИ 1,31-11,60;p=0,01) в течение первого года после ЧКВ.

Рисунок 6. Кривые дожития без развития геморрагических осложнений (БЛЯС 2-5) в группах больных, сформированных в зависимости от регулярности приема ДАТТ в течение года после ЧКВ

Таким образом, по нашим данным нерегулярный прием ДАТТ в течение ближайших месяцев после выполнения ЧКВ был ассоциирован с развитием ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ. Можно полагать, что ведущей причиной нерегулярного приема ДАТТ являлось возникновение геморрагических осложнений. Нами была установлена связь между развитием больших (БЛЯС 35) и клинически значимых (БЛЯС 2) кровотечений и нерегулярным приемом ДАТТ. Развитие больших и клинически значимых кровотечений можно считать одним из наиболее важных факторов риска ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ.

3.2.2 Сопутствующий прием ИПН, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ и исходы больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Почти у половины больных (46,6%), получавших ДАТТ, имелись анамнестические данные об эрозивно-язвенном поражении верхних отделов ЖКТ (таблица 5). На момент включения в исследование случаев обострения язвенной болезни желудка/двенадцатиперстной кишки зарегистрировано не было.

Таблица 5

Поражение верхних отделов ЖКТ и сопутствующий прием ИПН у больных

ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Исход Всего (п=391) Больные с ТО (п=33) Больные без ТО (п=358) Р*

Поражение верхних отделов ЖКТ и прием ИПН

Язва желудка/ двенадцатиперстной кишки в анамнезе, п (%) 55 (14,1) 4 (12,1) 51 (14,2) НД

Эрозивный гастрит в анамнезе, п (%) 127 (32,5) 8 (24,2) 119 (33,2) НД

ИПН: - омепразол - пантопразол, эзомепразол 47 (12,0) 94 (24,0) 10 (30,3) 3 (9,1) 37 (10,3) 91 (25,4) 0,002 0,02

*- недостоверно (НД), значения р (статистическая значимость) >0,2

Примечание. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, ИПН - ингибиторы протонного насоса, ДАТТ - двойная антитромбоцитарная терапия.

Достоверных различий по частоте встречаемости вышеуказанных гастропатий у больных с ТО и без обнаружено не было.

В таблице 6 представлены данные о частоте заболеваний верхних отделов ЖКТ в группах больных, сформированных в зависимости от терапии ИПН. Сопутствующая терапия ИПН проводилась у 141 (36,0%) больного. В 12,0% случаев пациенты получали омепразол, 24,0% пациентов принимали другие препараты группы ИПН (преимущественно - пантопразол).

Большинство больных (104 - 73,7%) принимали ИПН в связи с анамнезом язвенной болезни желудка/двенадцатиперстной кишки (32 - 22,7%) и эрозивного гастрита (72 - 51,0%). Из них 67 пациентов (47,5%) получали ИПН по поводу эрозивного гастрита, выявленного непосредственно перед ЧКВ. 37 (26,2%) пациентов без подтвержденной патологии ЖКТ получали ИПН профилактически.

После окончания приема ДАТТ большинство пациентов не прекратили принимать ИПН полностью, а продолжили прием ИПН курсами по 10 дней 1 раз в 2-3 месяца (особенно в осенне-весенний период) или при появлении симптомов, подозрительных в отношении обострения эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ.

Таблица 6

Частота заболеваний верхних отделов ЖКТ в группах больных, сформированных в зависимости от терапии ИПН

Заболевание ЖКТ Омепразол Другие ИПН Без ИПН Р Р Р

(группа 1) п=47 (группа 2) п=94 (группа 3) п=250 (1-2) (2-3) (1-3)

Язва желудка или

двенадцатиперстной кишки в 12 (25,5%) 20 (21,3%) 23 (9,2%) р=0,66 р=0,002 р=0,002

анамнезе, п (%)

Эрозивный гастрит в анамнезе, п (%) 22 (46,8%) 50 (53,2%) 55 (22,0%) р=0,33 р<0,001 р<0,001

Обострение

эрозивного гастрита перед ЧКВ, п (%) 26 (55,3%) 41 (43,6%) 31 (12,4%) р=0,28 р<0,001 р<0,001

Отсутствие

подтвержденной патологии верхних отделов ЖКТ,п(%) 13 (27,7%) 24 (25,5%) 171 (68,4%) р=0,89 р<0,001 р<0,001

Примечание. Сокращения как в табл.4.

Оказалось, что больные с ТО чаще принимали омепразол по сравнению с пациентами без ТО (30,3% против 10,3%, р=0,002). Для других представителей класса ИПН взаимосвязи с неблагоприятными исходами обнаружено не было.

Одной из причин обнаруженного нами негативного влияния омепразола на исходы у больных стабильной ИБС могло являться известное конкурентное взаимодействие клопидогрела и омепразола в системе цитохрома CYP2C19. В связи с этим мы отдельно проанализировали выживаемость групп больных, сформированных в зависимости от приема омепразола, как в течение первого года после ЧКВ (когда больные получали клопидогрел), так и на всем протяжении периода проспективного наблюдения.

При анализе выживаемости без ТО для групп больных, получавших омепразол и не получавших любые ИПН в течение года после ЧКВ было выявлено, что доля больных без ТО в группах приема омепразола и без такового составила соответственно 0,95 против 0,85,Log-Rank p=0,009 (рисунок 7А).

Негативное влияние приема омепразола на прогноз сохранялось и по окончании приема ДАТТ, что показано на рисунке 7Б. Доля больных без событий составила соответственно 0,84 и 0,56, Log-Rank p=0,003.

Рисунок 7. Кривые дожития без развития ТО в группах больных, сформированных в зависимости от приема омепразола в течение года после ЧКВ (А) и в течение всего периода проспективного наблюдения (Б).

По результатам многофакторного анализа логистической регрессии прием омепразола был ассоциирован с увеличением риска ТО в 3,92 раза (95% ДИ 1,60-9,57;p=0,003) как в течение первого года после ЧКВ, так и на всем протяжении периода проспективного наблюдения.

При сравнении кривых выживаемости для пациентов, получавших другие ИПН и не получавших любые ИПН, достоверных различий выявлено не было. Как показано на рисунке 8А, за первый год наблюдения доля пациентов без ТО в группах других ИПН и без ИПН составила соответственно 0,99 против 0,95 (LogRank p=0,11). За весь период наблюдения (рисунок 8Б) доля пациентов без ТО в

группах других ИПН и без ИПН составила соответственно 0,89 против 0,84 (LogRank p=0,21).

Время наблюдения (дни) Время наблюдения (дни)

Рисунок 8. Кривые дожития без развития ТО в группах больных, получавших другие ИПН и не получавших любые ИПН в течение года после ЧКВ (А) и в течение всего периода проспективного наблюдения (Б).

Таким образом, у трети обследованных пациентов (36,0%) отмечен сопутствующий прием ИПН как профилактически, так и в связи с эрозивным гастритом, выявленным перед ЧКВ. Мы показали, что прием омепразола у больных стабильной ИБС достоверно ассоциирован с риском развития ТО как в течение первого года после ЧКВ, так и на всем протяжении периода проспективного наблюдения. Однако в рамках нашего наблюдательного когортного исследования можно констатировать лишь связь приема омепразола с развитием ТО, не до конца понимая все возможные причины негативного влияния омеза на неблагоприятные исходы.

Для других представителей класса ИПН взаимосвязи с неблагоприятными исходами обнаружено не было. Следует также отметить, что клинические характеристики больных, принимающих омепразол, другие ИПН и не принимающих ИПН были сопоставимы. Единственным достоверным различием между пациентами, принимающими омепразол, и больными, не принимающими

ИПН, оказалась частота ожирения: 100% против 41,7% (р <0,001). В группе других ИПН достоверно чаще в сравнении с группой омепразола выявлялся сахарный диабет 2 типа (25,6% против 10,6%, р=0,04), а также снижение скорости СКФ менее 90 мл/мин (34,4% против 17,0%, р=0,03). В остальном группы пациентов, сформированные по признаку получаемой терапии ИПН, между собой достоверно не различались.

Резюмируя раздел, посвященный медикаментозной терапии включенных в исследование больных, еще раз отметим связь ТО после ЧКВ с нерегулярными приемом ДАТТ, а также с сопутствующим назначением омепразола.

Поиск клинических, ангиографических и коагуляционных факторов риска развития тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

В соответствии с целью исследования нами был предпринят поиск клинических, ангиографических и коагуляционных факторов риска развития тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ.

3.3 Клинические показатели, связанные с развитием тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Клиническая характеристика больных с тромботическими осложнениями (п=33) и без (п=358) представлена в таблице 7.

Таблица 7

Клиническая характеристика групп больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений за

период проспективного наблюдения

———Исход Показатель —-—— Больные с ТО (п=33) Больные без ТО (п=358) Р*

Возраст, лет (Мср ± SD) 60,0 ± 11,5 61,3 ± 10,3 НД

Мужской пол, п (%) 25 (75,8) 276 (77,1) НД

Одинокое проживание, п (%) 6 (18,2) 21 (5,9) 0,02

Отсутствие высшего образования, п (%) 23 (69,7) 142 (39,7) 0,001

Продолжение таблицы 7

———Исход Показатель —— Больные с ТО (п=33) Больные без ТО (п=358) Р*

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Сахарный диабет, п (%) 6 (18,2) 79 (22,1) НД

Глюкоза натощак, ммоль/л (Мср ± SD) 5,9±1,4 5,5±0,7 НД

Курение, п (%) • в анамнезе • в настоящее время • общее количество 15 (45,5) 8 (24,2) 23 (69,7) 111 (31,0) 76 (21,2) 187 (52,2) 0,05

Ожирение, п (%) 155 (43,3) 16 (48,5) НД

Клиренс креатинина по Кокрофту-Голту, мл/мин (Мср ± SD) 103,7 ± 34,1 109,8 ± 36,7 НД

Начальное нарушение функции почек (клиренс креатинина по Кокрофту-Голту 60-89 мл/мин), п (%) 5 (15,2) 88 (24,5) НД

Умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина по Кокрофту-Голту 30-59 мл/мин), п (%) 5 (15,2) 19 (5,3) 0,04

Ишемическая болезнь сердца

Стабильная стенокардия ФК П-Ш, п (%) 32 (97,0) 335 (93,5) НД

ИМ в анамнезе, п (%) 25 (75,6) 199 (55,5) 0,01

Нестабильная стенокардия в анамнезе, п (%) 7 (21,2) 45 (12,6) 0,1

ЧКВ в анамнезе, п (%) 11 (33,3) 115 (32,1) НД

АКШ в анамнезе, п (%) 4 (12,1) 31 (19,6) НД

ХСН (NYHA III), п (%) 5 (15,2) 16 (4,5) 0,02

Фракция выброса левого желудочка, % (Мср ± SD) 54,9 ± 8,2 57,4 ± 6,5 НД

Сопутствующее атеросклеротическое заболевание периферических артерий (АПА)

АПА (один или сочетание нескольких критериев: симптомное поражение артерий нижних конечностей, подтвержденное данными инструментальных методов исследования (измерение ЛПИ, дуплексное сканирование артерий нижних конечностей), стенозы >50% брахиоцефальных артерий, реваскуляризация соответствующих сосудистых бассейнов в анамнезе), п (%) 16 (48,5) 63 (13,8) 0,0001

ИИ/ТИА в анамнезе, п (%) 5 (15,2) 20 (5,6) 0,04

Хирургическое лечение сонных артерий в анамнезе, п (%) 2 (6,1) 5 (1,4) 0,05

Перемежающаяся хромота ПА-ПБ класст, п (%) 5 (15,2) 20 (5,6) 0,04

Хирургическое лечение артерий нижних конечностей в анамнезе, п (%) 3 (9,1) 2 (0,6) 0,005

Хроническая обструктивная болезнь легких

ХОБЛ, п (%) 18 (54,5) 157 (43,9) НД

*- недостоверно (НД), значения р (статистическая значимость) >0,2

т- Диагноз перемежающейся хромоты верифицирован на основании данных дуплексного сканирования артерий нижних конечностей (ЛПИ < 0,90 и/или стеноз >50% артерий нижних конечностей).

Примечание. ФК - функциональный класс, ИМ - инфаркт миокарда, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, КШ - коронарное шунтирование, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ИИ - ишемический инсульт, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ХОБЛ -хроническая обструктивная болезнь легких.

По результатам однофакторного анализа было выявлено, что больные с тромботическими осложнениями характеризовались наиболее частым одиноким проживанием (р=0,02), отсутствием высшего образования (р=0,001),анамнезом курения (р=0,05), нарушением функции почек ф=0,04). Развитие ТО также было связано с отягощенным коронарным анамнезом, а именно с наличием инфаркта миокарда (р=0,01), нестабильной стенокардии (р=0,1) в анамнезе, клиническими явлениями ХСН (р=0,02).

Почти у половины больных с ТО (48,5%) было отмечено сопутствующее атеросклеротическое заболевание периферических артерий (р=0,0001).

Таким образом, по результатам однофакторного анализа помимо традиционных факторов риска (курение, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в анамнезе, ХСН, нарушение функции почек) мы обнаружили достоверную связь сопутствующего атеросклероза периферических артерий с развитием ТО. Далее мы сочли необходимым проанализировать взаимосвязь данного показателя с ТО более подробно.

3.3.1 Сопутствующий атеросклероз периферических артерий

Как показано в таблице 8, сопутствующийАПА был обнаружен у 79 пациентов (20,2%). 39 больных (49,3%) имели бессимптомное поражение брахиоцефальных артерий (стенозы >50%). 15 пациентов (19,0%) характеризовались отягощенным анамнезом в отношении перенесенных эпизодов ИИ/ТИА (10,1%), а также операций на сонных артериях (8,9%). Наличие клиники перемежающейся хромоты отмечено у 25 больных (31,6%), 5 (6,3%) из которых перенесли плановое хирургическое вмешательство на артериях нижних конечностей. Случаев возникновения критической ишемии конечности зарегистрировано не было.

На рисунке 9 представлена локализация сопутствующего АПА у обследованных больных. Изолированное поражение коронарных артерий (КА) отмечено в 79,8% случаев. 54 пациента (13,8%) имели стенозы брахиоцефальных артерий (БЦА) >50%, 16 больных (4,1%) - сопутствующее атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей (АНК). У 9 пациентов (2,3%) было выявлено атеросклеротическое поражение 3-х сосудистых бассейнов.

БЦА+АНК + КА 9(2,3%)

Примечание. КА - коронарные артерии, АНК - артерии нижних конечностей, БЦА -брахиоцефальные артерии.

Рисунок 9. Локализация сопутствующего АПА у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ (п=391)

Частота ТО в группе больных с сопутствующим АПА оказалась почти в 4 раза выше в сравнении с группой пациентов с изолированным поражением коронарных артерий (20,2% против 5,4%, p<0,001). Было выявлено, что в группе больных с АПА лица с атеросклеротическим поражением 3-х сосудистых бассейнов характеризуются наибольшей частотой развития ТО (44,4%) по сравнению с другими группами пациентов, p<0,001 (рисунок 10).

Изолир. ИБС ИБС + АНК ИБС + БЦА ИБС + БЦА +

АНК

п= 312 п= 54 п= 16 п=9

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, КА - коронарные артерии, АНК - артерии нижних конечностей, БЦА - брахиоцефальные артерии, ТО - тромботические осложнения.

Рисунок 10. Частота ТО в группах больных, сформированных в зависимости от локализации сопутствующего АПА у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ (п=391)

Клиническая характеристика пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий

Как известно, больные с сопутствующим АПА традиционно характеризуются большей отягощенностью в отношении сердечно-сосудистых факторов риска по сравнению с больными без АПА, поэтому мы сочли необходимым проанализировать клинические показатели групп пациентов, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия АПА. В обследованной популяции больные с сопутствующим АПА характеризовалисьотносительно старшим возрастом (65,2 года против 60,2 лет, р=0,0001), более частым анамнезом артериальной гипертонии (93,7% против 86,5%, р=0,06), курения (64,6% против 51,0%, р=0,02), а также отягощенным анамнезом в отношении перенесенных эпизодов ИИ и ТИА (10,1% против 5,4%, р=0,1) и операций аорто-коронарного шунтирования (19% против 6,4%, р=0,0004).

Кроме того, у данной категории больных достоверно чаще встречалась гиперхолестеринемия (59,5% против 47,4%, р=0,07), нарушение функции почек (39,2% против 22,0%, p=0,04). Более подробная характеристика пациентов с АПА показана в таблице 8.

Таблица 8

Клиническая характеристика больных со стабильной ИБС и

сопутствующим АПА, перенесших плановое ЧКВ

—Все больные (n=391) Показатель — Больные с АПА (n=79) Больные без АПА (n=312) р

Возраст, (M±SD) 65,0 ± 4,9 60,2 ± 10,4 0,0001

Мужской пол, n (%) 63 (80,0) 240 (77,0) НД

Артериальная гипертония, n (%) 74 (93,7) 270 (86,5) 0,06

Сахарный диабет, n (%) 18 (22,8) 67 (21,5) НД

Курение • - в анамнезе, n (%) • - в настоящее время, n (%) • - общее количество, n (%) 31 (39,2) 20 (25,3) 51 (64,6) 95 (30,5) 64 (20,5) 159 (51,0) 0,02

Гиперхолестеринемия, n (%) (ЛПНП >1,8 моль/л) 47 (59,5) 148 (47,4) 0,07

Ожирение, n (%) 30 (37,9) 141 (45,2) НД

Клиренс креатинина по Кокрофту-Голту <90 мл/мин, n (%) 31 (39,2) 86 (22,0) 0,04

ИМ в анамнезе, n (%) 49 (62,0) 175 (5 6, 1) НД

Хроническая сердечная недостаточность (NYHAIII), n (%) 6 (7,6) 15 (4,8) НД

Коронарное шунтирование в анамнезе, n (%) 15 ( 1 9, 0) 2 0 (6, 4) 0,0004

ЧКВ в анамнезе, n (%) 25 (31,6) 101 (32,3) НД

ИИ/ТИА в анамнезе, n (%) 8 (10,1) 17 (5,4) 0,1

Хирургическое вмешательство на сонных артериях, n (%) 7 (8,9) 0

Перемежающаяся хромота, n (%) 25 (31,6) 0

Хирургическое вмешательство на артериях нижних конечностей, n (%) 5 (6,3) 0

Ампутации, n (%) 0 0

Примечание. ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ИМ - инфаркт миокарда, ЧКВ -чрескожное коронарное вмешательство, ИИ - ишемический инсульт, ТИА - транзиторная ишемическая атака.

С целью поиска наиболее значимых факторов риска, ассоциированных с наличием АПА, были отобраны признаки, статистическая значимость (значение р) которых равнялась <0,2. Был проведен многофакторный анализ (модель логистической регрессии), по результатам которого факторами риска, ассоциированными с наличием АПА оказались следующие показатели: возраст более 65 лет (ОШ 2,37; 95% ДИ 1,31-4,29; р=0,004), курение в анамнезе (ОШ 2,91; 95% ДИ 1,60-5,28; р=0,0004), аорто-коронарное шунтирование в анамнезе (ОШ 3,17; 95% ДИ 1,47-6,85; р=0,003).

Анализ выживаемости для групп больных со стабильной ИБС, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего АПА.

Сравнение кривых выживаемости для групп больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия АПА было выполнено с помощью критерия Log-Rank (рисунок 11А). Как видно, доля больных без ТО в группах c изолированным поражением коронарных артерий и с сопутствующим АПА к концу периода наблюдения составила соответственно 0,91 против 0,62, p=0,0001. Расхождение кривых выживаемости началось к концу первого года от момента ЧКВ, что соответствовало срокам отмены ДАТТ.

Анализ выживаемости вышеописанных групп больных с отрезной точкой наблюдения в 360 дней выявил значительно меньшие различия по частоте ТО (рисунок 11Б).Доля больных без событий составила соответственно 0,95 и 0,89, Log Rank p=0,02).

Рисунок 11. Кривые дожития без развития ТО в группах больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия АПА (А - весь период наблюдения, Б - в течение первых 360 дней)

Можно было полагать, что худший прогноз у больных с сопутствующим АПА связан с большей отягощенностью в отношении сердечно-сосудистых факторов риска по сравнению с больными без АПА (см. таблицу 6). Однако значимость сопутствующего АПА как независимого предиктора ТО у больных стабильной ИБС была подтверждена в многофакторной регрессионной модели, учитывающей исходные клинические различия между группами: ОШ 4,21; 95% ДИ 1,91 - 9,31; р=0,0003.

Таким образом, сопутствующее АПА является значимым клиническим фактором, увеличивающим вероятность неблагоприятных исходов у больных ИБС после плановых ЧКВ. Наличие сопутствующего АПА может являться аргументом для продления ДАТТ свыше стандартного срока.

3.4 Ангиографические и клинико-ангиографические шкалы и прогноз у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ 3.4.1 Ангиографическая характеристика больных

Ангиографическая характеристика групп больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений, представлена в таблице 9.

В группе больных с ТО чаще встречалось поражение нескольких коронарных артерий (69,7% против 53,6%, р=0,05), средняя длина имплантированных стентов была достоверно больше по сравнению с группой больных без ТО (48,5 ± 33,6 против 35,8 ± 23,7 мм, р=0,008). Для остальных ангиографических показателей и тромботических осложнений связи не обнаружено.

Таблица 9

Ангиографическая характеристика групп больных, сформированных в

зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений

Тромботические ^^ осложнения Всего (п=391) Больные с ТО (п=33) Больные без ТО (п=358) Р

Ангиографические^^ показатели

Количество пораженных артерий • одна • две • три • >2 артерии 176 (45,0) 125 (32,0) 90 (23,0) 215 (55,0) 10 (30,3) 14 (42,4) 9 (27,3) 23 (69,7) 166 (46,4) 111 (31,0) 81 (22,6) 192 (53,6) 0,08 НД НД 0,05

Рестеноз в анамнезе, п (%) 38 (9,7) 4 (12,1) 34 (9,5) НД

Общее количество имплантированных стентов, п (%) 591 (100) 54 (100) 537 (100)

Голометаллические стенты, п (%) 5 (0,8) 0 5 (0,9) НД

Стенты с лекарственным покрытием, п (%) • Сиролимус • Эверолимус биорастворимые 586 (99,2) 4 (0,7) 450 (76,1) 10 (1,7) 54 (100) 0 32 (59,3) 0 532 (99,1) 4 (0,7) 418 (77,8) 10 (1,9) 0,001

Продолжение таблицы 9

Тромботические ^^ осложнения Всего (п=391) Больные с ТО (п=33) Больные без ТО (п=358) Р

Ангиографические показатели

• Зотаролимус* • Паклитаксел 129 (21,8) 3 (0,5) 22 (40,7) 0 107 (19,9) 3 (0,6) 0,0005

Среднее количество имплантированных стентов у одного пациента, (Мср ± 8Б) 1,5 ± 0,8 1,7± 1,1 1,5± 0,8 НД

Средняя длина имплантированных стентов, мм (Мср ± 8Б) 36,8 ± 24,8 48,5 ± 33,6 35,8 ± 23,7 0,008

Медиана 28 40 28 0,01

Интерквартильный размах 20-48 24-48 20-48

Множественное стентирование (имплантация 2 и более стентов), п (%) 142 (36,3) 15 (45,5) 127 (35,5) НД

Прямое стентирование, п (%) 67 (17,1) 3 (9,1) 64 (17,9) НД

ЧКВ передней нисходящей артерии, п (%) 213 (54,5) 21 (63,6) 192 (53,6) НД

Резидуальный стеноз после ЧКВ, п (%) 20 (5,1) 2 (6,1) 18 (5,1) НД

Полная реваскуляризация, п (%) 248 (63,4) 16 (53,3) 232 (64,8) НД

* в группе пациентов с имплантацией зотаролимус-содержащих стентов и возникшими ТО

общая длина стентирования была больше по сравнению с группой больных с эверолимус-содержащими стентами и ТО (61,6 ± 43,9 против 40,8 ± 24,1 мм, р=0,02).

Примечание. ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.Данные представлены в виде медианы, среднего значения (Мср), стандартного отклонения (SD) и в виде п (%).

Следующим этапом был выполнен поиск значения длины стентирования, предсказывающего развитие ТО у обследованных больных (п=391). По данным

проведенного ROC-анализа значение длины стентирования более 34 мм оказалось прогностически значимым в отношении развития ТО.

Как видно на рисунке 12, площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,65 (95% ДИ 0,59-0,69), р=0,001. Значения чувствительности и специфичности в отношении ТО составили 66,7% и 63,6% соответственно.

Рисунок 12. Поиск значения протяженности стентирования в отношении риска развития ТО у больных стабильной ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Следует понимать, что стратификация риска больных стабильной ИБС после ЧКВ должна строиться с учетом комплексной оценки ряда клинических, ангиографических факторов риска. Поэтому представляется актуальным объединение этих показателей в соответствующие шкалы риска, речь о которых пойдет ниже.

3.4.2 Клинико-ангиографические шкалы риска Шкала Syntax

Распределение значений индекса Syntax score (SS) было резко скошено влево. Медиана значений SS составила 12 баллов (интерквинтильный размах от 7 до 20 баллов). Минимальное значение индекса по шкале составило 1 балл,

максимальное - 46 баллов (рисунок 13). Среднее значение индекса составило 13,4 ± 7,9 баллов.

Квинтили распределения Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 p для

(n=110) (n=57) (n=66) (n=70) (n=86) тенденции Q1^Q5

Индекс Syntax score, баллы 1-7 8-10 11-14 15-19 20-46

(отрезное значение 7 баллов)

Частота ТО,% 3,6 12,3 9,1 11,4 9,3 0,038

Средняя частота ТО (Q2-Q5) 10,5%

Рисунок 13. Распределение пациентов и частота ТО в зависимости от значений индекса Syntax score

Частота тромботических осложнений в зависимости от значения индекса Syntax score за период проспективного наблюдения представлена на рисунке 11. Частота ТО достоверно возрастала при увеличении индекса SS: 3,6% в первом квинтиле против 10,5% в четырех верхних квинтилях распределения SS, р=0,03.

Клиническая шкала Syntax

Распределение значений индекса Clinical Syntax score (CSS) представлено на рисунке 14. Оно, как и для SS, носило неправильный характер со скошенной влево медианой, величина которой была одинаковой с медианой SS и составила 12 баллов (интерквинтильный размах от 6,5 до 20,8 баллов). Среднее значение для

значений СSS составило 15,6 ± 11,9 баллов (минимум -1 балл, максимум - 96 баллов).

Квинтили Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 p для

распределения (n=79) (n=80) (n=76) (n=57) (n=96) тенденции Q1^Q5

Клиническая 1,0-6,5 6,6-10,2 10,3-15,6 15,7-20,7 20,8-96,0

шкала Syntax, баллы

Частота ТО,% 2,5 8,8 8,0 15,8 9,4 0,05

Средняя частота ТО (Q2-Q5) 1 0,5 %

Рисунок 14. Распределение пациентов и частота ТО в зависимости от значений индекса клинической шкалы Syntax

Частота тромботических осложнений в зависимости от значения индекса клинической шкалы Syntax за период проспективного наблюдения представлена на рисунке 14. Для данной шкалы обнаружена тенденция к увеличению частоты ТО у больных 2-4 квинтилей распределения CSS по сравнению с пациентами первого квинтиля: 10,5% против 2,5%, р=0,05. Шкала Syntax II

Распределение значений индекса Syntax II (SS II) показано на рисунке 15. Распределение носило неправильный характер со скошенной влево медианой, величина которой составила 26 баллов (интерквинтильный размах от 19,2 до 34,6 баллов). Среднее значение для SS II было 27,3 ± 9,3 баллов (минимум - 10 баллов, максимум - 60 баллов).

Квинтили Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 p для

распределения (n=77) (n=76) (n=80) (n=78) (n=78) тенденции Q1^Q5

Шкала Syntax 10,0-19,2 19,3-23,7 23,8-28,2 28,3-34,5 34,6-60,0

II, баллы

Частота ТО,% 3,9 5,3 6,3 7,7 19,2 0,0001

Cредняя частота ТО (Q1-Q4) 5,8%

Рисунок 15. Распределение пациентов и частота ТО в зависимости от значений индекса шкалы Syntax II

Частота тромботических осложнений в зависимости от значения индекса шкалы Syntax II за период проспективного наблюдения представлена на рисунке 15. Частота ТО достоверно возрастала при увеличении индекса SS II: 19,2% в верхнем квинтиле против 5,8% в четырех нижних квинтилях распределения SS II, р=0,0001.

Таким образом, с формальной точки зрения,любая из изученных нами шкал может быть использована для оценки прогноза у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ. Однако следует обратить внимание на низкие значения индекса шкалы Syntax (среднее значение 13,4 ± 7,9 баллов, отрезное значение, связанное с ТО - 7 баллов) в обследованной популяции. В связи с этим данная шкала может быть мало применима в реальной клинической практике, поскольку она не учитывает клинические факторы риска, первостепенно определяющие прогноз больных. По нашим данным значения индекса по шкале

Syntax II были достаточно высокими (среднее значение 27,3 ± 9,3 баллов) и напрямую зависели от тяжести пациентов.

Мы попытались сопоставить прогностическую ценность трех клинико-ангиографических шкал - Syntax score, ClinicalSyntax score, Syntax scoreII в отношении зарегистрированных ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ.

Сравнение балльной оценки (медиана, среднее значение) по клинико-ангиографическим шкалам для групп больных с тромбозами и без таковых было выполнено с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни (таблица 10).

Таблица 10

Клинико-ангиографические шкалы в группах больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений за

период проспективного наблюдения

Тромботические исходы Больные с ТО (n=33) Больные без ТО (n=358) А р

Клинико-ангиографическая шкала, баллы

Syntax score (Мср ± SD) Медиана 15,1±6,7 14 13,2±8,0 12 2 0,08

Clinical Syntax score (Мср± SD) Медиана 16,1 ± 12,3 16 15,3 ± 11,8 12 4 0,04

Syntax score II (Мср± SD) Медиана 31,9 ± 9,9 34 26,8 ± 9,1 25 9 0,002

Примечание. Данные представлены в виде медианы, среднего значения (Мср), стандартного отклонения (SD).

Таким образом, из представленных результатов в таблице 10 видно, что прогностическая способность вышеописанных шкал возрастала по мере нарастания количества клинических факторов риска, включаемых в модель. Прогностическая ценность ангиографической шкалы Syntax оказалась невысокой (p=0,08).

Согласно нашим данным, шкала Syntax II обладает наилучшей предсказательной способностью в отношении развития ТО у пациентов ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ по сравнению как со шкалой Syntax, так и со шкалой Clinical Syntax.

Поиск «отрезного» значения шкалы Syntax II, предсказывающего развитие ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Для поиска отрезной точки, в наилучшей степени характеризующей взаимосвязь тромботических осложнений со значением индекса шкалы Syntax II у 391 пациента был выполнен ROC-анализ, представленный на рисунке 16.

Значения индекса SS II более 30,7 баллов оказались прогностически значимыми в отношении развития тромботических осложнений. Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,66, р=0,002. Значения чувствительности и специфичности в отношении ТО составили 63,6 и 73,0% соответственно.

so

=

0

1 60 i

а

1 40

SJ>

ь

F 20

-

_ 5 AUC—0,66

95%ДИ 0,61-0,71

"Т. . . 1 р =0,002 ■ - .............

20 40 S0 80 Специфичность

100

Рисунок 16. Поиск отрезного значения индекса шкалы Syntax II в отношении риска развития ТО у больных стабильной ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Анализ выживаемости для групп больных со стабильной ИБС, сформированных в зависимости от «высокого» (> 30,7 баллов) и «низкого» (< 30,7 баллов) индекса по шкале Syntax II .

Сравнение кривых выживаемости для групп больных высокого и низкого риска с отрезным значением >30,7 баллов по шкале Syntax II было выполнено с

помощью критерия Log-Rank (рисунок 16). Как видно, доля больных без ТОв группах с высоким и низким индексом Syntax II (>30,7 баллов) к концу периода наблюдения составила соответственно 0,92 против 0,68, p = 0,0001 (рисунок 17А).

Анализ выживаемости вышеописанных групп больных с отрезной точкой наблюдения в 360 дней выявил значительно меньшие различия по частоте ТО (рисунок 17Б).Доля больных без событий составила соответственно 0,97 и 0,90, p=0,004.

о 200 400 600 300 1000 1200 1400 1600 1800 0 50 100 150 200 250 300 350 400

Время наблюден ня (дни) Время наблюдения (дни)

Рисунок 17. Кривые дожития без развития тромботических осложнений у пациентов с высоким и низким риском ТО по шкале Syntax II(A - весь период наблюдения, Б - в течение первых 360 дней).

Следует отметить сходство между вышеописанными кривыми выживаемости и кривыми дожития для групп больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия АПА (рис. 11А и 11Б). Примечательно, чторасхождение кривых выживаемости для больных с АПА и высоким индексом SS II (> 30,7), началось к концу первого года от момента ЧКВ, что соответствовало срокам отмены ДАТТ.

В этой связи напомним, что помимо ангиографических показателей шкала Syntax II включает ряд клинических показателей (см. главу 2.3.1). Было выявлено, что ключевым показателем, ответственным за высокий балл Syntax II (> 30,7),

оказался АПА. Как показано на рисунке 18, подавляющее большинство пациентов с АПА (73 - 59,8%) вошли в группу высокого балла Syntax II (> 30,7). В группе низкого балла SS II (<30,7) больные с сопутствующим АПА составили лишь 2,2%.

Syntax II < 30,7 (n=267) syntax 11 > 30>7 (п=122)

АПА (+) АПА (-) ■ АПА (I) АПА (-)

Рисунок 18. Частота встречаемости сопутствующего АПА в группах больных, сформированных в зависимости от высоких (> 30,7) и низких (< 30,7) значений индекса шкалы Syntax II

3.4.3 Поиск ангиографических факторов риска тромботических осложнений у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ (модель многофакторного риска)

Следует отметить, что вышеописанные шкалы риска формально не учитывают все изученные нами ангиографические характеристики, описанные в разделе 3.4.1. Поэтому с целью поиска наиболее значимых ангиографических факторов риска, ассоциированных с развитием ТО в обследованной когорте нами был выполнен многофакторный регрессионный анализ. В модель логистической регрессии были включены все ангиографические характеристики пациентов со значением р (статистическая значимость) < 0,2, а также отрезные значения, связанные с риском ТО для шкал Syntax, Clinical Syntax и Syntax II.

Независимыми ангиографическими предикторами ТО оказались следующие показатели: индекс Syntax II > 30,7 баллов (ОШ 3,77; 95% ДИ 1,68-

8,43; р=0,001) и длина стентирования > 34 мм (ОШ 2,98; 95% ДИ 1,33-6,69; р=0,008).

Таким образом, независимыми ангиографическими предикторами ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ являются индекс Syntax II > 30,7 баллов и протяженность стентирования > 34 мм.

3.5 Остаточная реактивность тромбоцитов на ДАТТ у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Определение значений ОРТ к АДФ было выполнено у 319 (81,6%) пациентов, включенных в исследование. У 63,3% больных значения ОРТ укладывались в принятый современными рекомендациями «терапевтический диапазон» ОРТ к АДФ на терапии ингибиторами P2Y12- рецепторов (85<PRU<208).

Распределение величин ОРТ к АДФ приближалось к нормальному (рисунок 19). Медиана значений составила 179 PRU. Среднее значение ОРТ к АДФ было 168,3 ± 64,8 PRU (минимум - 6 PRU, максимум - 357 PRU).

Рисунок 19. Вариабельность остаточной реактивности тромбоцитов к АДФ у больных со ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ, п=319.

60

Медиана 179 PRU

м^юсоом^ююом^адсоомчюоо

riiHnrinNNNNNCinMmm

Остаточная реактивность тромбоцитов к АДФ, PRU

Значения ОРТ к АДФ и тромботические осложнения у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

На рисунке 20 представлены значения ОРТ к АДФ у больных с тромботическими осложнениями и без таковых. Средние значения ОРТ к АДФ в сравниваемых группах достоверно не отличались (168,4 ± 73,1 и 168,3 ± 64,3 соответственно, р=0,9).

Рисунок 20. Значения ОРТ к АДФ у больных с тромботическими осложнениями и без таковых, п=319.

У больных с тромбозами в 78,9% случаев значения ОРТ к АДФ укладывались в принятый современными рекомендациями «терапевтический диапазон» после процедур ЧКВ (85<РЯи<208). 25,3% пациентов без тромбозов имели значения ОРТ к АДФ, превышающие верхнюю границу терапевтического диапазона (РКи>208).

3.5.1 Генетические факторы, определяющие исходы терапии клопидогрелом

Исследование полиморфных вариантов генов, кодирующих активность цитохрома р450 СУР2С19 *1,*2,*3,*17 было выполнено у 381 (97,4%) пациента. 14 больных - носителей аллелей ослабленного метаболизма метаболизма СУР2С19 *1/*2, *1/*3 по решению лечащего врача были переведены на прием тикагрелора (п=13) и празугрела (п=1). Поэтому окончательный анализ был выполнен у 367 пациентов (93,8%).

Носительство полиморфизмов цитохрома СУР2С19 *1,*2,*3,*17 среди больных с тромботическими осложнениями и без показано в таблице 11.

Носительство аллелей достаточного метаболизма клопидогрела СУР2С19*1/*1 у больных с ТО и без ТО встречалось в 25,0% и 44,9% случаев соответственно. Аллели ослабленного метаболизма клопидогрела -СУР2С19*1/*2, СУР2С19 *1/*3 были выявлены у 25,0% больных с ТО и 14,1% пациентов без ТО. Следует отметить, что носительство гомозиготного аллеля СУР2С19*2/*2 отмечено только у 1,4% пациентов из группы без ТО и не встречалось у больных с ТО. Аллели усиленного метаболизма клопидогрела -СУР2С19*1/*17 (гетерозигота) и СУР2С19*17/*17 (гомозигота) были выявлены соответственно у 40,0% больных с ТО и 31,2% пациентов без ТО.

Таким образом, по данным однофакторного анализа не было обнаружено связи фармакогенетических показателей с развитием ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ.

Таблица 1 1

Носительство полиморфизмов цитохрома СУР2С19 *1,*2,*3,*17 в группах больных, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия

тромботических осложнений

Тромботический исход Полиморфизм Всего, п (%) Больные с ТО (п=20) Больные без ТО (п=347) р

СУР2С19 *1/*1 (достаточный метаболизм), п (%) 161 (43,9) 5(25,0) 156 (44,9) НД

СУР2С19 *1/*2, *1/*3 (ослабленный метаболизм), п (%) 54 (14,7) 5 (25,0) 49(14,1) НД

СУР2С19 *2/*2 (ослабленный метаболизм), п (%) 5 (1,4) 0 5 (1,4) НД

СУР2С19 *17/*2 и *17/*2/*3 (промежуточный метаболизм), п (%) 31(8,4) 2(10,0) 29 (8,4) НД

СУР2С19 *1/*17 и *17/*17 (усиленный метаболизм), п (%) 116 (31,6) 8 (40,0) 108 (31,2) НД

3.5.2 Поиск показателей, связанных со значениями ОРТ к АДФ у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

ОРТ к АДФ и клинико-лабораторные, ангиографические показатели

С целью выявления возможной взаимосвязи между величинами ОРТ к АДФ и клинико-лабораторными, ангиографическими показателями был выполнен корреляционный анализ по Спирмену. Слабая, но достоверная взаимосвязь (значение р<0,05) выявлена между величинами ОРТ к АДФ и возрастом (R 0,13), женским полом (R 0,2), индексом массы тела (R 0,16), уровнем глюкозы (R 0,16), триглицеридов (R 0,12), значениями индекса шкалы Syntax II (R 0,20). Для остальных клинико-лабораторных, ангиографических показателей и значений ОРТ к АДФ корреляции не обнаружено.

ОРТ к АДФ и генетические показатели

Частота встречаемости полиморфных вариантов генов, кодирующих активность цитохрома р450 CYP2C19 *1,*2,*3,*17 в зависимости от значений ОРТ к АДФ представлена на рис 21.

ОРТ к АДФ > 208 PRU ОРТ к АДФ <208 PRL

22.2%

39.6%

■ ослабленный (*1/*2.*2>,,*2.*1/*3)

Рисунок 21. Носительство полиморфных вариантов СУР2С19 *1,*2,*3,*17 в зависимости от высоких (> 208 РКЦ) и низких (< 208 РКЦ) значений ОРТ к АДФ у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Известно, что верхняя граница «терапевтического диапазона» после ЧКВ, принятая современным рекомендациями, составляет 208 РЯи. Нами было выявлено, что у больных с высокой ОРТ к АДФ (> 208 РКЦ) носительство аллелей ослабленного метаболизма встречалось достоверно чаще, чем в группе больных с ОРТ к АДФ менее 208 РЯИ: 40,3% против 14,7%, р<0,001. Различий по частоте встречаемости аллелей усиленного метаболизма (СУР2С19 * 1/* 17 и * 17/* 17) обнаружено не было.

С целью поиска показателей, ассоциированных с высокой ОРТ к АДФ (>208 РКЦ), был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ, результаты которого представлены в таблице 12. Высокая ОРТ к АДФ (>208 РЯЦ) была достоверно связана с наличием диабета (ОШ 2,86; 95% ДИ 1,465,58; р=0,002), ожирения (ОШ 1,85; 95% ДИ 1,02-3,35; р=0,04), носительством аллелей ослабленного метаболизма клопидогрела (ОШ 4,63; 95% ДИ 2,41-8,87; р<0,001).

Таблица 1 2

Показатели, связанные с высокой ОРТ к АДФ (>208 РКЦ) у больных ИБС,

подвергнутых плановым ЧКВ

Показатель ОШ 95% ДИ Р

Сахарный диабет 2,9 1,5-5,6 0,002

Индекс массы тела >30 кг/м2 1,9 1,0-3,4 0,04

Носительство полиморфизмов СУР2С19*1/*2, *2/*2 и *1/*3 4,6 2,4-8,8 <0,001

Таким образом, в обследованной когорте больных значения ОРТ к АДФ на терапии клопидогрелом характеризовались высокой вариабельностью - от 6 до 357 PRU. Нами была обнаружена прямая зависимость значений ОРТ к АДФ от следующих клинических и ангиографических показателей: возраст, женский пол, индекс массы тела, уровень глюкозы, триглицеридов крови, значения индекса по шкале Syntax II. Величины ОРТ > 208 PRU были ассоциированы с наличием

сахарного диабета, ожирения, носительством аллелей ослабленного метаболизма клопидогрела.

Взаимосвязи фармакогенетических показателей, значений ОРТ к АДФ с развитием ТО у больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ обнаружено не было.

3.6 Д-димер и прогноз больных ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ

Уровень Д-димера на этапе включения был определен у 367 (93,8%) больных. Превышение принятой верхней границы нормы (500 нг/мл) было отмечено в 42,2% случаев.

Как показано на рисунке 22, распределение уровней Д-димера было неправильным, резко скошенным влево. Медиана значений уровня Д-димера составила 436,7 нг/мл, минимум - 20,0 нг/мл, максимум - 3880,3 нг/мл.

Квинтили распределения Q1 Q2 Q3 Q4 Q5

Д-димер, нг/мл 20,0-245,0 246,0-352,7 352,8-512,0 513,0-787,4 787,5-3880,0

Рисунок 22. Распределение содержания Д-димера у больных с ИБС, подвергнутых плановым ЧКВ (п=367)

Была проведена оценка частоты ТО в зависимости от уровня Д-димера при помощи квинтильного анализа (таблица 13).

Таблица 13

Частота тромботических осложнений в зависимости от содержания уровня

Д-димера

Квинтили распределения Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Р Q1^Q5

Д-димер, нг/мл 20,0-245,0 246,0-352,7 352,8-512,0 513,0-787,4 787,5-3880,0

Частота ТО,% 6,9 10,8 1,3 6,8 12,2 0,1

Примечание. ТО - тромботические осложнения.

Частота ТО в I ^ V квинтилях распределения Д-димера составила соответственно 6,9%, 10,8%, 1,3%, 6,8% и 12,2%. По результатам квинтильного анализа связи уровня Д-димера с развитием ТО обнаружено не было. Более того, на первый взгляд кажется парадоксальным, что частота ТО у больных с низким уровнем Д-димера,относившемуся ко II квинтилю распределения была достаточно высокой и сопоставимой с частотой ТО у больных верхнего квинтиля распределения содержания Д-димера. Данный факт объясняется тем, что квинтильный анализ не учитывает ряд клинических факторов, связанных с уровнем Д-димера.

В связи с вышеизложенным, нами были проанализированы различные клинические показатели, которые могли оказать влияние на уровень Д-димера в обследованной когорте больных. С этой целью был выполнен корреляционный анализ по Спирмену, результаты которого представлены в таблице 14.

Таблица 14

Связь содержания Д-димера с клиническими показателями у больных ИБС,

подвергнутых плановым ЧКВ

Показатель Коэффициент корреляции R Р

Возраст 0,52 <0,001

Женский пол 0,15 0,003

СКФ по Кокрофту-Голту -0,36 <0,001

Шкала Syntax II 0,36 <0,001

Примечание. СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

Было выявлено, что уровень Д-димера был выше у женщин, закономерно увеличивался с возрастом пациентов. Содержание Д-димера повышалось по мере нарастания клинических и ангиографических факторов риска - индекса баллов по шкале Syntax II, а также при нарушении почечной функции (уменьшении СКФ по Кокрофту-Голту).

В нашем исследовании была отмечена тенденция к повышению уровня Д-димера по мере распространенности атеросклеротического процесса, р=0,09. Как показано на рисунке 23, в группе пациентов с изолированным поражением коронарных артерий медиана Д-димера была ниже по сравнению с группами больных с сопутствующим АПА и составила 420 нг/мл. Кроме того, у пациентов с атеросклеротическим поражением 3-х сосудистых бассейнов был отмечен наиболее высокий уровень Д-димера, медиана которого составила 675 нг/мл.

Изолир. ИБС ИБС-БЦА ИБС+АНК ИБС + ЕЦА+АНК

п=312 п=54 п=16 п=9

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, БЦА - брахиоцефальные артерии, АНК -артерии нижних конечностей.

Рисунок 23. Уровень Д-димера в зависимости от распространенности атеросклеротического поражения у больных ИБС после плановых ЧКВ

Как видно из таблицы 14, наиболее сильная зависимость уровня Д-димера была обнаружена от возраста обследованных больных. В этой связи нами был выполнен поиск значений Д-димера, связанных с риском ТО, в различных

возрастных группах. Все больные были разделены на группы по терцилям распределения возраста: I терциль (<57 лет) - 121 пациент, II терциль (57 - <65 лет) - 122 больных, III терциль (>65 лет) - 148 пациентов. Как показано на рисунке 24, медиана Д-димера у больных в старшей возрастной группе (> 65 лет), была почти в два раза выше, чем в двух нижних терцилях. Медианы уровня Д-димера в I, II, III терцилях распределения возраста составили соответственно 288 нг/мл, 393 нг/мл и 602 нг/мл.

3000

2500

| 2000 £

£ 1500

V 2 В

? 1000 п

500 0

< 57 лет > 65 лет Возраст, годы

"V А-v-А-

I терциль II терциль III терциль

Рисунок 24. Связь уровня Д-димера с возрастом обследованных больных, n=367.

В таблице 15 представлена связь уровня Д-димера у больных с ТО и без таковых в различных возрастных группах с «шагом» по 5 лет. Оказалось, что у пациентов с ТО медиана уровня Д-димера была почти в 2 раза по сравнению с больными без ТО, начиная с возраста > 65 лет, соответствующему III терцилю (рисунок 25). В связи с этим нами были проанализированы две возрастные группы с отрезной границей > 65 лет.

Таблица 15

Связь уровня Д-димера с тромботическими осложнениями в различных

возрастных группах

Возраст, годы Медиана Д-димера в группе с ТО, нг/мл Медиана Д-димера в группе без ТО, нг/мл

<35 157 -

35-39 - 313

40-44 240 184

45-49 315 259

50-54 324 274

55-59 368 333

60-64 441 535

65-69 979 534

70-74 - 534

75-79 1469 724

80-84 817 810

85-89 2107 980

1200 i

1000 -

Е-

8oo

я

е-

%

i 600 ч

я

| 400 -

3

200 -0

Y Y -Y-

] терциль II терциль III терциль

Рисунок 25. Связь уровня Д-димера с тромботическими осложнениями в группах больных, сформированных в соответствии с терцилями возраста, п=367.

Далее мы сочли необходимым провести поиск различий по основным клиническим и ангиографическим показателям между группами больных моложе и старше 65 лет. Результаты сравнения представлены в таблице 16.

Таблица 16

Клинические и ангиографические показатели, определяющие различия между группами моложе и старше 65 лет

Клинические показатели Возраст <65 лет (n=243) Возраст > 65 лет (n=148) Р

АПА, n (%) 37 (15,2) 42 (28,3) р<0,001

Клиренс креатинина <90 мл/мин, n (%) 38 (15,6) 79 (53,4) р<0,001

Одинокое проживание, n (%) 10 (4,1) 17 (11,4) 0,005

Недостаточность кровообращения NYHA III, n (%) 10 (4,1) 11 (7,4) 0,1

АКШ в анамнезе, n (%) 15 (6,2) 20 (13,5) 0,01

Syntax II, баллы Мср±SD Медиана 23,8±7,5% 22 32,9±9,1 30 р<0,01

< 57 лег > 65 лег Возраст, годы