«Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и эффективности лечения на основе клинико-инструментальных и генетических параметров» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бражник Виктория Алексеевна

• Бражник Виктория Алексеевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Бражник Виктория Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска (клинические и генетические) развития ишемических событий после поступления в стационар по поводу острого коронарного синдрома

1.1.1 Шкала GRACE

1.1.2 Шкала TIMI для расчёта риска агеротромботических эпизодов при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST

1.1.3 Шкала TIMI для больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST

1.1.4 Шкала TIMI DYNAMIC

1.1.5 Шкала CADILLAC

1.1.6 Шкала РЕКОРД

1.1.7 Роль наследственных факторов в развитии осложнений острого коронарного синдрома

1.2 Факторы риска развития инсульта после перенесенного острого коронарного синдрома

1.2.2 Клинические факторы и риск инсульта

1.2.3 Генетические факторы и риск инсульта

1.3 Риск кровотечений при остром коронарном синдроме

1.3.2 Шкалы риска кровотечений

1.3.3 Шкала CRUCADE

1.3.4 Предикторы тромботических событий и риск кровотечений

1.3.5 Оценка терапии и влияние ее на исходы

1.3.6 Антитромбоцитарная терапия

1.3.7 Статины

1.3.8 Особенности течения ишемической болезни сердца после перенесенного ее обострения в отдельных группах

1.3.8.1 Особенности течения ишемической болезни сердца после развития эпизода обострения в зависимости от возраста

1.3.9 Особенности течения ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным

диабетом

1.3.10 Особенности течения ишемической болезни сердца при аортальном стенозе

1.3.11 Артериальная гипертензия и острый коронарный синдром

1.3.12 Межвизитная вариабельность

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общее описание диссертационного исследования

2.2 Группа 2004 года

2.2.1 Критерии включения/исключения

2.2.2 План исследования

2.2.3 Регистрация неблагоприятных исходов

2.3 Группа 2014 г

2.3.1 Критерии включения/исключения

2.3.2 План исследования

2.3.3 Регистрация клинически значимых событий и лечения

2.3.4 Кровотечения

2.4 Определения

2.4.1 Возрастные группы

2.4.2 Артериальная гипертензия

2.4.3 Сахарный диабет

2.4.4 Аортальный стеноз

2.5 Общая характеристика включенных в исследование больных

2.6 Лабораторное обследование

2.7 Инструментальные методы обследования

2.7.1 Эхокардиография

2.7.2 Коронарная ангиография

2.8 Генетические методы исследования

2.9 Статистическая обработка данных

2.9.1 Построение прогностических шкал

2.9.2 Процедура балансирования групп по основным клиническим признакам

2.9.3 Оценка распределения полиморфных маркеров генов

2.9.4 Методика проведения метаанализа

ГЛАВА 3. ИШЕМИЧЕСКИЕ СОБЫТИЯ ПОСЛЕ ПОСТУПЛЕНИЯ В СТАЦИОНАР ПО ПОВОДУ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

3.1 Клинический профиль и течение заболевания после эпизода обострения ишемической болезни сердца в группах 2004 и 2014 гг

3.2 Клинические факторы риска неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме на фоне внедрения современных методов лечения

3.3 Анализ применимости различных шкал риска ишемических исходов в реальной клинической практике

3.4 Ассоциация генетических факторов с развитием ишемических исходов после обострения ишемической болезни сердца

3.5 Ишемические исходы в отдельных группах

3.5.1 Ишемические исходы в разных возрастных группах

3.5.2 Острый коронарный синдром и сахарный диабет

3.5.3 Острый коронарный синдром и аортальный стеноз

3.5.4 Острый коронарный синдром и артериальная гипертензия

3.6 Обсуждение полученных результатов

3.6.1 Ишемические исходы после острого коронарного синдрома, метаанализ данных по частоте развития ишемических исходов

3.6.2 Роль генетических факторов в развитии ишемических исходов после острого коронарного синдрома

3.6.3 Ишемические исходы в разных возрастных группах

3.6.4 Острый коронарный синдром и сахарный диабет

3.6.5 Острый коронарный синдром и аортальный стеноз

3.6.6 Артериальная гипертензия и ишемические исходы

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ОСТРОГО КОРОНАРНОГО

СИНДРОМА

4.1 Клинические и генетические маркеры риска инсульта по данным исследования

2004 г

4.2. Риск развития ишемического инсульта в группе 2014 г

4.3 Риск ишемического инсульта при остром коронарном синдроме в сочетании с артериальной гипертензией

4.4 Обсуждение полученных результатов

4.4.1 Частота развития инсульта после острого коронарного синдрома. Метаанализ данных результатов различных регистров

4.4.2 Факторы риска ишемического инсульта после обострения ишемической болезни сердца

4.4.3 Вклад генетических факторов в риск развития инсульта

4.4.4 Клиническая шкала риска развития инсульта после острого коронарного синдрома

ГЛАВА 5. КРОВОТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ

5.1 Частота кровотечений

5.2 Факторы риска кровотечений. Разработка шкалы риска

5.3 Внешняя валидация шкалы риска кровотечений

5.4 Сравнение шкалы ОРАКУЛ с другими шкалами риска кровотечений

5.5 Разработка калькулятора риска кровотечений

5.6 Кровотечения в отдельных группах

5.6.2 Риск кровотечений при сахарном диабете

5.6.3 Кровотечения у больных с аортальным стенозом

5.6.4 Риск кровотечений при многокомпонентной антитромботической терапии

5.7 Обсуждение полученных результатов

5.7.1 Анализ частоты кровотечений, метаанализ данных по частоте кровотечений

5.7.2 Внешняя валидация шкалы риска кровотечений

5.7.3 Сравнение шкалы ОРАКУЛ с другими шкалами риска кровотечений

5.7.4 Риск кровотечений в разных возрастных группах

5.7.6 Кровотечения при аортальном стенозе

5.7.7 Риск кровотечений при проведении трехкомпонентной антитромботической терапии

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ТЕРАПИИ И ИСХОДЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ОСОБЕННОСТЯХ ЛЕЧЕНИЯ

6.1 Анализ тактики терапии антиагрегантами в реальной клинической практике

6.2 Гиполипидемическая терапия в реальной клинической практике

6.3 Обсуждение полученных результатов

6.3.1 Антитромботическая терапия в реальной клинической практике

6.3.2 Гиполипидемическая терапия в реальной клинической практике

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и эффективности лечения на основе клинико-инструментальных и генетических параметров»»

ВВЕДЕНИЕ

Острый коронарный синдром (ОКС) - ключевое осложнение коронарного атеросклероза, лежащее в основе снижения продолжительности жизни и инвалидизации больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Так, например, в Российской Федерации в 2004 г зарегистрировано 547000 новых случаев ИБС, а в 2011 - уже 738000. По данным официальной статистики Росстата и Минздрава России в 2004 г. было зарегистрировано 167000 первичных случаев инфаркта миокарда (ИМ). При этом смертность от ИБС в том же году составила 613800 больных, 62800 из которых умерли от ИМ, летальность от ИМ в этот период составляла 15-16% [44].

Сопоставление смертности от ИБС в Российской Федерации и США показывает существенные различия, связанные как с распространенностью основных факторов риска, так и с организацией и доступностью современной медицинской помощи [13]. Различия могут формироваться не только за счет проблем оснащения современным оборудованием и обученным медперсоналом, но и за счет объективных сложностей логистики [39].

К сожалению, на основе официальной статистики иногда бывает сложно определить реальную величину смертности, так как она может существенно зависеть, в том числе, от некорректного заполнения статистических документов [28]. Длительное время в стране отсутствовала возможность проведения хирургической реваскуляризации коронарных артерий (КА) для большинства больных ОКС. В этих условиях, несмотря на прогресс в области медикаментозного лечения ОКС, смертность от этого заболевания не снижалась [64].

Нашей стране принадлежит приоритет во многих областях медицины, в том числе, в диагностике и лечении ОКС. При этом уже с начала 60-х годов прошлого века стало очевидным, что лечение таких больных требует существенных организационных усилий [60].

В течение последних лет полностью изменились принципы ведения больных с обострением ишемической болезни сердца. В нашей стране в 2008 г. была принята национальная программа по оказанию помощи больным с острыми сосудистыми заболеваниями, вследствие чего существенно большее число больных ОКС подвергается инвазивному обследованию и лечению в соответствии с международными рекомендациями, как по лечению ОКСПБТ [189], так и ОКСБПБТ [273]. В результате реализации национальной программы число подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) увеличилось с 4237 случаев в 2005 г до 97879 случаев в 2015 г.[25].

Несмотря на заявленные успехи по снижению летальности от ИМ, достигнутые за последние годы, есть существенные основания для того, чтобы, по крайней мере, частично отнести эти достижения за счет изменений в учете ИМ [47]. Наблюдательные исследования, которые отражают реальное положение вещей в обычной клинической практике являются эффективным способом контроля эффективности организационных мероприятий по внедрению современных методов лечения.

Следует также учесть, что повсеместное внедрение инвазивного лечения ОКС кроме возможности для снижения коронарной смертности, повышает требования к приверженности к назначенному медикаментозному лечению, прежде всего, к приему антиагрегантов, и создает дополнительные риски, связанные с его активностью - развитию осложнений ЧКВ и антитромботической терапии (АТТ).

Атеросклеротическое поражение КА, лежащее в основе развития ИБС и ее осложнений, сегодня рассматривается как многофакторное заболевание, ассоциированное, в том числе, с врожденными особенностями. Поэтому, кроме учета значительного количества клинических и инструментальных данных, по-видимому, имеет смысл исследование вариабельности генов факторов гемостаза [66], липид-транспортной системы, цитокинов [12]. Имеется значительный объем данных, указывающий на участие наследственных факторов в развитии

осложнений после ИМ [317]. Включение генетических факторов в шкалы риска развития ОКС улучшает возможности прогнозирования по сравнению с использованием традиционных факторов [205]. Более того, некоторые генетические и клинические факторы могут действовать совместно, усиливая друга, как, например, курение, возраст и генетический полиморфизм фибриногена и С-реактивного белка [43].

Большая часть методик расчета риска неблагоприятных исходов после эпизода обострения ИБС создавалась либо на основе анализа данных исследований каких-либо вмешательств (т.е. исследований с большим числом критериев включения и исключения, ограничивающих группу больных), либо проводилось в условиях применения «старых» клинических рекомендаций [10]. Кроме того, большая часть прогностических инструментов получена за рубежом. Иначе говоря, является актуальной оценка возможности применения имеющихся расчетных прогностических систем в рутинной клинической практике, исследования которой иногда дают неожиданные результаты, указывающие, например, на выраженную диспропорцию в смертности после ИМ с подъемом БТ между мужчинами (6,3%) и женщинами (17,5%), как показал отечественный регистр ОКС РЕКОРД-3 [7].

Предполагается, что прогнозирование течения ИБС должно выполняться с учетом того, что ряд факторов (пол, сахарный диабет (СД), возраст, аортальный стеноз (АС), мерцательная аритмия (МА) и т.д.) могут не только существенно изменять прогноз, но также изменять и действие других факторов риска, ухудшая предсказательную ценность разработанных для общей популяции шкал. Выделение таких, «индивидуализирующих» расчет риска признаков, предположительно даст возможность создать персонализированную модель риска, способную существенно уточнить прогноз при ОКС.

В этих условиях разработка подходов к персонализированному назначению лекарственных препаратов становится особенно актуальной. Очевидно также, что на формирование индивидуализированного подхода к лечению ОКС должно

оказывать влияние не только представление о вероятном прогнозе, но и предположительная приверженность к назначенной терапии. Между тем, в течение ближайшего года наблюдения после перенесенного эпизода обострения ИБС степень приверженности прогрессивно снижается [46]. Очевидно, что без учета этого фактора все прочие выкладки становятся бессмысленными.

Таким образом, прогнозирование течения ИБС после эпизода обострения (НИ и ИМ) по набору клинических, инструментальных, биохимических и генетических показателей имеет огромное значение, так как позволяет, теоретически, спланировать наиболее оптимальное лечение конкретного больного и, потенциально, поможет оптимизировать расходы общественного здравоохранения на лечение этой категории больных. Все перечисленное свидетельствует в пользу высокой актуальности темы работы.

Степень разработанности темы

ОКС изучен в большом числе отечественных и зарубежных работ. В последнее время основными направлениями таких исследований является совершенствование методов лечения на основе прогнозирования вероятности развития ишемических осложнений [281] и безопасности лечения [259, 323], разработки стратегии раннего инвазивного лечения [198, 237, 266, 291], изучение практики применения методов лечения ОКС в различных популяционных группах, исследования, касающиеся патогенеза развития, как индексного эпизода, так и повторных обострений. Значительное число работ посвящено особенностям течения ОКС у больных с сопутствующими заболеваниями [115, 179, 274, 294, 295, 303]. Отдельное место занимают исследования приверженности к лечению основными лекарственными препаратами, влияющими на прогноз [80, 165, 231]. В то же время, недостаточно изучены особенности применения существующих рекомендаций в реальной клинической практике России, недостаточно сведений, касающихся применимости прогностических индикаторов в условиях нашей страны, не решена проблема

прогнозирования относительной значимости ишемических осложнений и кровотечений у конкретного больного, что крайне важно для выбора состава и длительности АТТ. Недостаточно изучены наследственные аспекты развития обострения ИБС. Практически отсутствуют доказательные данные из реальной клинической практики, касающиеся результатов внедрения современных методов лечения, включая инвазивное. Таким образом, изложенное выше явилось предпосылками к диссертационному исследованию, а дальнейшее изучение ОКС остается высоко актуальной задачей.

Цель исследования

Изучить возможности клинико-инструментальной и генетической оценки больных острым коронарным синдромом высокого риска для прогнозирования течения заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить клинический профиль и течение заболевания у больных острым коронарным синдромом до и после внедрения современных методов медикаментозного и инвазивного лечения.

2. Исследовать клинико-генетические факторы, ассоциированные с риском развития смерти от любой причины и коронарных ишемических событий у больных острым коронарным синдромом.

3. Изучить особенности течения ишемической болезни сердца и прогностическую ценность разных клинических шкал оценки риска неблагоприятных исходов в зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний.

4. Исследовать клинико-генетические факторы риска развития ишемического инсульта у больных острым коронарным синдромом и разработать прогностическую модель оценки риска развития ишемического инсульта.

5. Выявить факторы риска развития кровотечений у больных, перенесших острый коронарный синдром, и разработать инструмент оценки их риска, пригодный для использования в разных клинических ситуациях.

6. Оценить исходы заболевания в зависимости от приверженности к антитромбоцитарной и гиполипидемической терапии.

Научная новизна

Впервые на материале рутинной клинической практики проанализирована динамика ишемических исходов заболевания до и на фоне внедрения современных методов ведения больных острым коронарным синдромом. Впервые показана применимость в условиях городских стационаров шкал риска ишемических исходов и валидирована отечественная шкала риска РЕКОРД.

Впервые показано, что носительство аллеля А (гб1800629) гена фактора некроза опухолей ассоциировано как с увеличением общей смертности, так и с большей вероятностью любого неблагоприятного или коронарного исхода, а аллель А (гб17845266) гена аннексина А2 - с большей частотой развития коронарных неблагоприятных исходов.

Впервые показано прогностическое значение полиморфизма гена интерлейкина-10 в отношении риска развития инсульта у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца, при этом модель, содержащая данный параметр, превзошла по предсказательной ценности другие шкалы риска инсульта.

Впервые показана прогностическая ценность определения межвизитной вариабельности артериального давления у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Впервые создана шкала предсказания геморрагического риска, позволяющая оценивать его у больных острым коронарным синдромом, получающих многокомпонентное антитромботическое лечение.

Теоретическая и практическая значимость работы

С теоретической точки зрения представляются важными данные, касающиеся ассоциации полиморфизма генов TNF, IL10 и ANXA2 с исходами заболевания, что может указывать на значимость для патогенеза заболевания белков, кодируемых указанными генами, и формулирует направление для дальнейшего изучения проблемы. Различия в эффективности лечения статинами у носителей разных генетических вариантов ANXA2 обосновывают необходимость дальнейшего поиска маркеров индивидуальной чувствительности к данному классу лекарственных препаратов.

С практической точки зрения показана целесообразность использования инструментов расчета риска, основанных на данных, полученных в нашей стране. Показаны лучшие результаты предсказания неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом при использовании отечественной шкалы ишемического риска РЕКОРД и созданной в данной работе шкалы расчета риска кровотечений.

Важным практическим результатом явилось выделение факторов риска инсульта у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Определен способ оптимального контроля эффективности антигипертензивной терапии у больных, перенесших острый коронарный синдром - измерение межвизитной вариабельности артериального давления.

Исследованы последствия низкой приверженности к лечению антитромбоцитарными и гиполипидемическими лекарствами.

Методология и методы исследования

Для решения задач по прогнозированию течения острого коронарного синдрома и оценки клинико-инструментальных особенностей течения было проведено когортное проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование реальной клинической практики. Исследование состояло из 2

основных этапов, проведенных в 2004-2008 и в 2014-2018 гг., что дало возможность сопоставить данные до и после внедрения современных методов ведения больных острым коронарным синдромом. Дизайн исследования предполагал сплошное последовательное включение больных, госпитализированных в связи с развитием острого коронарного синдрома. Продолжительность проспективного наблюдения составляла 1 год, при наблюдении регистрировались все случаи смерти как первичная конечная точка, а также коронарные события, инсульты и кровотечения. План исследования предполагал также оценку проводимой терапии и анализ приверженности лечению статинами и антитромбоцитарными препаратами.

В работе использованы данные клинического и инструментального обследования и генетические методы исследования (генотипирование по значительному числу полиморфных маркеров генов кандидатов). Все основные данные сопоставлены с данными литературы с помощью методик метаанализа. Для анализа результатов и метаанализа данных использованы современные методы статистической обработки данных. Для валидации моделей риска развития ишемических инсультов и кровотечений использованы данные отечественного регистра РЕКОРД-3.

Положения, выносимые на защиту

1. В период с 2004 г по 2014 г у больных острым коронарным синдромом установлено увеличение возраста и выявлены изменения в структуре факторов риска, сопутствующих заболеваний и медикаментозной терапии. Внедрение экстренного инвазивного лечения привело к снижению смертности и коронарных событий.

2. У больных острым коронарным синдромом, получающих современное медикаментозное и инвазивное лечение, с увеличением риска смерти связаны возраст, аортальный стеноз, сердечная недостаточность при поступлении, значимый атеросклероз артерий нижних конечностей, гиперхолестеринемия,

серьезные кровотечения (3-5 типов по критериям BARC). Неблагоприятное прогностическое значение имеет носительство аллеля А полиморфного маркера rs1800629 гена TNF и аллеля А полиморфного маркера rs17845266 гена ANXA2. Чрескожные коронарные вмешательства в анамнезе или в период госпитализации, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности более 1 ммоль/л, уровень диастолического артериального давления выше 70 мм рт.ст. и фракция выброса левого желудочка выше 55% оказывают протективное влияние.

3. Наибольшей прогностической ценностью во всех возрастных группах больных острым коронарным синдромом обладает отечественная шкала расчета риска неблагоприятных исходов РЕКОРД. С неблагоприятным влиянием на прогноз ассоциировано наличие аортального стеноза, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности в анамнезе у больных сахарным диабетом и высокой межвизитной вариабельности систолического артериального давления у больных артериальной гипертензией.

4. Шкала оценки риска ишемического инсульта, разработанная на основании выявленных независимых факторов риска развития ишемического инсульта, включая полиморфизм гена интерлейкина-10, и валидированная на независимой выборке больных острым коронарным синдромом, показывает высокую прогностическую ценность в различных клинических ситуациях, превосходящую другие шкалы риска инсульта.

5. Шкала геморрагического риска, разработанная на основе выявленных независимых факторов риска клинически значимых кровотечений, с высокой точностью предсказывает риск развития кровотечений у больных острым коронарным синдромом, в том числе в группах больных разного возраста, с аортальным стенозом, сахарным диабетом и находящихся на сочетанной терапии антикоагулянтами и антиагрегантами.

6. Сниженная приверженность к антитромботической терапии приводит к увеличению риска смерти от любых причин и повторных коронарных событий. Стратегия деэскалации антитромбоцитарной терапии не сопровождается увеличением риска неблагоприятных исходов. Снижение приверженности к лечению статинами ассоциировано с риском развития неблагоприятных коронарных событий у носителей аллеля А гена ANXA2 и у больных сахарном диабетом, аортальным стенозом, не получавших чрескожные коронарные вмешательства.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования основывается на достаточном количестве наблюдаемых больных острым коронарным синдромом (1193 больных в первой части и 1803 - во второй части исследования)

Работа выполнена с использованием современных клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики, включая электрокардиографию, эхокардиографию, исследование уровня биомаркеров, проведение молекулярно-биологических исследований, и методов лечения, включавших инвазивные коронарные вмешательства и современную оптимальную медикаментозную терапию. Для организации и проведения исследования была разработана электронная система сбора данных (электронная карта).

Полученные данные обработаны с применением методов современного статистического анализа, включая логистическую регрессию, анализ характеристических (ROC) кривых, проведение процедур балансирования групп методом псевдорандомизации, построения дерева решений и классификации и проведения метаанализа данных с использованием преобразования Фримана-Туки для вычисления взвешенной суммарной доли по модели фиксированных и случайных эффектов.

Основные результаты диссертационной работы представлены в виде докладов и обсуждены на российских и международных научных конференциях и

симпозиумах: конгресс Европейского общества кардиологов (2018), Российский национальный конгресс кардиологов (2017, 2018, 2019), Боткинские чтения (2019), Европейский конгресс общества по артериальной гипертонии (2018, 2021), Российский форум по неотложной кардиологии (2019, 2020).

Апробация диссертационной работы состоялась 17.02.2021 на межкафедральной конференции ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ (протокол №1/2021).

Личный вклад

Автор участвовала в планировании исследования и разработке его детального протокола, самостоятельно проводила набор больных в соответствии с критериями включения и исключения из исследования, проводила обследование пациентов, включая выполнение основных инструментальных исследований, назначала терапию и проводила наблюдение за пациентами в соответствии с планом исследования. Автор самостоятельно проанализировала литературу по теме диссертационного исследования, принимала участие во внесении данных в электронную базу данных, анализе, систематизации и статистической обработке данных. Личное участие автора в написании научных работ по теме диссертации -85%.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы ГБУЗ «Городская клиническая больница №51 ДЗ г. Москвы», ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, ГБУЗ «Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница №1 им. профессора С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края.

Основные положения диссертационной работы используются в педагогическом процессе кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ и кафедры

пропедевтики внутренних болезней имени профессора С. С. Зимницкого ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 27 работ, из них 16 полнотекстовых печатных статей в изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» ВАК Минобрнауки России, 13 статей, индексируемых в базе данных SCOPUS, 6 - в базе Web of Science, 9 тезисов в сборниках трудов научных конференций, 1 учебно-методическое пособие.

Опубликованы 2 учебных модуля «Тактика ведения больных острым коронарным синдромом» (https://www.rosmedlib.ru/book/07-MOD-2101v1.html и https://www.rosmedlib.ru/book/07-MOD-2101.html ).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 325 страницах печатного текста, состоит из введения, шести глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключения, списка литературы, включающего 364 наименований, в том числе 299 — иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 93 таблицами и 45 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Среди проблем, с которыми приходится сталкиваться при ведении больных ОКС, ключевую роль играет оценка риска неблагоприятного исхода данного эпизода, развития повторных ишемических событий, в том числе инсультов, а также риска развития кровотечений. Кроме того, группа больных является крайне неоднородной, в связи с чем учет особенностей конкретного больного, как связанных с сопутствующими заболеваниями, так и с его генетическими особенностями может дать основания для изменения тактики ведения.

Еще одна сложность - появление все новых и новых методов лечения, что часто существенно затрудняет оценку целесообразности назначения более «старых» лекарств. Кроме того, отдельной проблемой является приверженность к проводимому лечению.

1.1 Факторы риска (клинические и генетические) развития ишемических событий после поступления в стационар по поводу

острого коронарного синдрома

При разработке тактики ведения ОКС оценка риска развития ИМ и смерти дает возможность определить целесообразность и сроки реваскуляризации (при ОКСБПБТ). По представлениям, зафиксированным в Российских рекомендациях 2020 г. (аналогичных Европейским 2015 г.), риск определяет наличие отдельных клинических факторов, таких, как динамические смещения сегмента ST, повышение кардиоспецифических маркеров некроза, анамнез ЧКВ или АКШ, сниженную ФВ ЛЖ, СД, снижение почечной функции (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2), раннюю постинфарктную стенокардию. Кроме того, дополнительно используется шкала GRACE, в соответствие с которой, в зависимости от суммарного числа

баллов больных разделяют на категории высокого, промежуточного и низкого риска [8; 273].

В то же время, поиск новых факторов риска и разработка новых оценочных шкал продолжается, в том числе, и в нашей стране. Так, в Новосибирске была разработана модель расчета риска неблагоприятных исходов ИМ с подъёмом БТ, включившая в себя наличие СД, ФВ ЛЖ, уровень С-реактивного белка, измеренного высокочувствительной методикой, а также вариабельность гена ТАБ2Я50 (полиморфный участок гб1376251) [36]. По-видимому, наиболее значимые данные в отечественной практике получены в серии регистров РЕКОРД, главной особенностью которых является тот факт, что в них участвовали, в основном, лечебные учреждения, в которых отсутствовала возможность проведения инвазивного лечения. В результате были созданы шкалы оценки риска повторных ишемических событий РЕКОРД и РЕКОРД-6 (см. ниже).

1.1.1 Шкала GRACE

Шкала GRACE разработана на основе анализа данных одноименного регистра [190]. Простота ее использования сделала эту шкалу наиболее популярным способом расчета риска атеротромботических событий при ОКСБПБТ [159], который отражен в клинических рекомендациях как инструмент определения инвазивной тактики обследования. По отечественным данным наблюдения за 150 больными ОКС шкала GRACE оказалась максимально чувствительна по отношению к прогнозированию риска смерти во время индексной госпитализации и при наблюдении в течение 6-ти месяцев [56]. В настоящее время используется модифицированный и упрощенный вариант шкалы (GRACE 2.0), реализованный в виде компьютерного приложения (алгоритм расчет был изменен и исчезла возможность использования простой суммы баллов). Данный вариант предсказывает развитие неблагоприятных исходов в течение 1 года и 3-х лет.

Шкала получена на основании анализа результатов наблюдения 32037 больных ОКС, включенных в наблюдение с 2002 по 2007 гг. и валидирована в регистре FAST-MI, полученных в течение 1 мес. 2005 г. [160].

1.1.2 Шкала TIMI для расчёта риска атеротромботических эпизодов при остром

коронарном синдроме без подъема сегмента ST

Еще одна популярная (в основном в США) шкала - шкала TIMI, была разработана на основе анализа данных двух исследований - TIMI11B (n = 3910) и ESSENCE (n = 3171) [88]. Шкала содержит следующие переменные: возраст 65 лет и более, наличие сужений КА >50%, отклонение ST на первой, зафиксированной в связи с данным эпизодом ЭКГ, по крайней мере, два эпизода ишемии за предшествующие 24 часа, прием АСК в течение 7 дней до индексного события и увеличение концентрации кардиоспецифических маркеров.

1.1.3 Шкала TIMI для больных острым коронарным синдромом с подъемом

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бражник Виктория Алексеевна, 2022 год

- /

/

- /

- ЛЫС = 0,628 Р = 0,005 .........

20 40 60 80 100 100-Специфичность

Рисунок 5.5 - Прогностическая ценность шкалы ОРАКУЛ в исследовании РЕКОРД-3 (кровотечения в течение 6 мес. после выписки)

0

0

0

0

5.4 Сравнение шкалы ОРАКУЛ с другими шкалами риска кровотечений

В данном разделе мы сравнили риск кровотечения, рассчитанный с использованием шкалы ОРАКУЛ с другими шкалами риска [20], такими как CRUSADE [311] ACTION-ICU [232], ACUITY-HORIZONS [235], позволяющими оценить риск ранних кровотечений, а также оценивающих риск кровотечений после выписки из стационара (BleeMACS [263], PARIS [93]). Мы также оценили прогностическую ценность в отношении развития кровотечений основных шкал оценки риска атеротромботических осложнений при ОКС - GRACE [147] и TIMI [88]. Проанализирована также прогностическая значимость шкал ORBIT и HAS-BLED, предназначенных для прогнозирования риска кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. Обращает на себя внимание, что и в шкалах оценки атеротромботического риска и в шкалах ORBIT [252] и HAS-BLED [258] часть учитываемых факторов риска являются общими (таблица 1.1). Это создает предпосылки для их использования вне основного назначения. Расширительное использование разных шкал риска для оценки риска кровотечений после ОКС ранее применялось и в других исследованиях.

Собранные нами данные позволили классифицировать зарегистрированные кровотечения по нескольким критериям (таблица 5.6). Как видно, использование разных оценочных способов дает принципиально различающиеся результаты. При этом критерии BARC представляются наиболее приемлемыми, так как позволяют более прецизионно оценить это осложнение.

Шкала ОРАКУЛ обладала наибольшей прогностической ценностью в отношении риска госпитальных кровотечений, превосходя по значимости такие шкалы, как CRUSADE, ACTION-ICU, ACUITY, PARIS. Единственной шкалой с сопоставимой прогностической ценностью оказалась шкала BleeMACS. Нужно отметить, что шкалы ORBIT и HASBLED обладали более низкой прогностической ценностью в отношении риска госпитальных кровотечений. В целом, все шкалы лучше предсказывали серьезные кровотечения в сравнении с клинически значимыми. Госпитальные кровотечения предсказывались лучше, чем

кровотечения после выписки из стационара. При этом, шкала ОРАКУЛ хорошо прогнозировала кровотечения после выписки, площадь под ЯОС-кривой была максимальной (таблица 5.7-5.9).

Таблица 5.6 - Характеристика кровотечений в группе 2014 г.

Критерии кровотечений Госпитальные кровотечения при индексной госпитализации Все кровотечения за первый год наблюдения

BARC

5 (фатальные), п (%) 1 (0,06%) 5 (0,3%)

4 (ассоциированные с АКШ), п (%) 2 (0,1%)

3 (серьезные), п (%) 8 (0,5%) 16 (1,06%)

2 (малые), п (%) 19 (1,3%) 43 (2,9%)

1 (незначимые), п (%) 11 (0,7%) 104 (6,9%)

TIMI

III (серьезные), n (%) 5 (0,3%) 13 (0,8%)

II (малые), n (%) 24 (1,6%) 49 (3,3%)

I (незначительные), n (%) 10 (0,67%) 108 (7,2%)

ISTH

Серьезные, п (%) 10 (0,6%) 33 (2,2%)

Клинически значимые небольшие, п (%) 24 (1,6%) 58 (3,9%)

Незначимые, п (%) 5 (0,3%) 79 (5,2%)

Таблица 5.7 - Прогностическая ценность шкал оценки геморрагического риска (госпитального и внегоспитального) в группе 2014 г. при использовании

различных критериев кровотечений

Шкала BARC 2-5 типов BARC 3-5 Т1М1 III типа TIMI II-III КТН ISTH

типов типов серьезные серьезные+ значимые

AUC [95%ДИ] Р* AUC [95% ДИ] Р AUC [95% ДИ] Р* AUC [95% ДИ] Р* AUC 95%ДИ Р* AUC [95% ДИ] Р*

ОРАКУЛ 0,762 [0,7270,795] - 0,794 [0,7610,825] - 0,739 [0,7120,764] - 0,699 [0,6580,737] - 0,642 [0,6000,682] - 0,696 [0,6550,734] -

CRUSADE 0,702 [0,665 -0,737] 0,185 0,643 [0,6040,680] 0,04 0,651 [0,6160,684] 0,11 0,652 [0,6090,690] 0,41 0,652 [0,6110,692] 0,80 0,628 [0,5860,669] 0,144

ACTION-ICU 0,524 [0,4910,557] 0,002 0,605 [0,5720,637] 0,01 0,502 [0,4710,534] 0,049 0,565 [0,5220,607] 0,03 0,512 [0,4690,555] 0,05 0,555 [0,5120,597] 0,004

ACUITY-HORIZONS 0,647 [0,6170,675] 0,117 0,630 [0,6000,659] 0,03 0,633 [0,6070,659] 0,05 0,592 [0,5580,624] 0,05 0,592 [0,5500,634] 0,57 0,581 [0,5480,613] 0,07

BleeMACS 0,642 [0,6130,670] 0,032 0,693 [0,6650,720] 0,32 0,661 [0,6350,685] 0,47 0,624 [0,5910,656] 0,13 0,711 [0,6700,749] 0,34 0,594 [0,5610,626] 0,17

PARIS 0,657 [0,6280,684] 0,05 0,601 [0,5720,630] 0,04 0,669 [0,6430,695] 0,29 0,644 [0,6110,675] 0,38 0,625 [0,5830,666] 0,55 0,642 [0,6000,683] 0,24

ORBIT 0,675 [0,6300,718] 0,09 0,661 [0,6160,705] 0,20 0.532 [0,4850,579] 0,03 0,626 [0,5800,671] 0,17 0,598 [0,5510,644] 0,31 0,587 [0,5400,633] 0,03

HASBLED 0,512 [0,4650,559] 0,003 0,525 [0,4780,572] 0,012 0,514 [0,4670,561] 0,02 0,515 [0,4670,562] 0,037 0,533 [0,4860,580] 0,26 0,516 [0,4690,563] 0,02

GRACE 0,609 [0,577 -0,641] 0,003 0,561 [0,4910,613] 0,004 0,507 [0,4760,538] 0,01 0,586 [0,5520,619] 0,02 0,610 [0,5580,643] 0,52 0,571 [0,5380,604] 0,03

TIMI 0,611 [0,5800,641] 0,003 0,618 [0,5870,649] 0,01 0,677 [0,6490,704] 0,97 0,585 [0,5510,617] 0,04 0,601 [0,5590,643] 0,41 0,617 [0,5740,658] 0,13

Примечания р* - по сравнению с АиС для шкалы ОРАКУЛ. Прогностическая ценность

Средняя

Отличная и очень хорошая

Хорошая

Низкая

Нет ценности Не вычисляема

Таблица 5.8 - Прогностическая ценность шкал оценки риска госпитальных

кровотечений

Шкала BARC 2-5 типов BARC 3-5 типов TIMI Ш типа TIMI П-Ш типов ISTH серьезные ISTH серьезные+ значимые

AUC Р* AUC Р AUC Р* AUC Р* AUC [95% Р* AUC Р*

[95% [95% [95% [95% ДИ] [95%

ДИ] ДИ] ДИ] ДИ] ДИ]

ОРАКУЛ 0,777 [0,7390,812] - 0,951 [0,9290,967] - 0,586 [0,5430,628] - 0,713 [0,6730,751] - 0,620 [0,5780,662] - 0,658 [0,6160,698] -

CRUSAD E 0,746 [0,7070,782] 0,75 0,688 [0,6470,727] 0,000 3 0,519 [0,4760,562] 0,77 0,688 [0,6470,727] 0,78 0,728 [0,6880,765] 0,34 0.669 [0,6280,709] 0,87

ACTION-ICU 0,676 [0,6350,716] 0,67 0,802 [0,7660,835] 0,001 0,599 [0,5560,641] 0,94 0,595 [0,5520,637] 0,26 0,649 0,6070,690] 0,91 0,545 [0,5020,588] 0,08

ACUITY- HORIZON S 0,750 [0,7110,786] 0,77 0,604 [0,5610,646] 0,000 1 0,561 [0,5180,604] 0,92 0,645 [0,602 -0,685] 0,71 0,617 [0,5740,658] 0,75 0,585 [0,5420,627] 0,12

BleeMAC S 0,817 [0,7820,849] 0,34 0,996 [0,9871,000] 0,99 0,817 [0,7820,849] 0,50 0,769 [0,7310,804] 0,32 0784 [0,7470,818] 0,82 0,693 [0,6530,732] 0,34

PARIS 0,717 [0,6770,755] 0,54 0,610 [0,5670,652] 0,001 0,550 [0,5070,593] 0,84 0,675 [0,6330,714] 0,31 0,650 [0,6090,691] 0,42 0,647 [0,6050,688] 0,78

ORBIT 0.662 [0,6160,706] 0,017 - 0,585 [0,5380,631] 0,8 0,660 [0,6140,703] 0,20 0,511 [0,4640,558] 0,048 0,661 [0,6150,704] 0,82

HASBLED 0.575 [0,5280,621] 0,009 0,549 [0,5020,596] 0,69 0,514 [0,4670,561] 0,005 0,594 [0,5480,640] 0,95 0,505 [0,4580,552] 0,005

GRACE 0,678 [0,6460,726] 0,42 0,694 [0,6530,733] 0,000 3 0,567 [0,5240,610] 0,92 0,646 [0,6040,686] 0,41 0,701 [0,6600,740] 0,54 0,614 [0,5710,655] 0,45

TIMI 0,798 [0,7620,831] 0,081 0,626 [0,5840,667] 0,003 0,718 [0,6780,755] 0,23 0,678 [0,6370,718] 0,82 0,718 [0,6780,756] 0,99 0,636 [0,5930,676] 0,66

Примечания: P* - по сравнению с АиС для шкалы ОРАКУЛ Прогностическая ценность

Отличная и

очень хорошая

Хорошая

Средняя

Низкая

Нет

ценности

Не

вычисляема

Таблица 5.9 - Прогностическая ценность шкал оценки риска кровотечений, зарегистрированных в течение 1 года после индексной госпитализации

Шкала BARC 2-5 типов BARC 3-5 типов TIMI III типа TIMI II-III типов серьезные ISTH серьезные+ значимые

AUC [95% Р* AUC Р AUC Р* AUC Р* AUC Р* AUC Р*

- ДИ] [95% [95% [95% [95% [95%

ДИ] ДИ] ДИ] ДИ] ДИ]

ОРАКУЛ 0,748 [0,692-0,798] - 0,769 [0,7140,817] - 0,722 [0,6870,755] - 0,693 [0,6520,731] - 0,633 [0,5960,668] - 0,674 [0,6330,713] -

CRUSADE 0,665 [0,606-0,720] 0,26 0,609 [0,5490,667] 0,14 0,729 [0,6900,766] 0,91 0,613 [0,5700,654] 0,24 0,604 [0,5620,645] 0,63 0.587 [0,5450,629] 0,11

ACTION-ICU 0,542 [0,481-0,601] 0,01 0,503 [0,4430,564] 0,03 0,638 [0,5960,678] 0,06 0.516 [0,4730,559] 0,02 0,531 [0,4880,573] 0,28 0,530 [0,4880,573] 0, 01

ACUITY-HORIZONS 0,687 [0,629-0,741] 0,47 0,676 [0,6170,730] 0,40 0,755 [0,7170,790] 0,62 0,611 [0,5680,652] 0,31 0,582 [0,5400,624] 0,49 0,605 [0,5630,647] 0,27

BleeMACS 0,546 [0,509-0,583] 0,05 0,643 [0,5970,669] 0,37 0,546 [0,5270,601] 0,05 0,509 [0,4720,546] 0,02 0,575 [0,5490,602] 0,06 0,549 [0,5230,576] 0,06

PARIS 0,615 [0,578-0,651] 0,43 0,633 [0,5960,669] 0,38 0,643 [0,6070,678] 0,40 0,551 [0,5130,588] 0,59 0,595 [0,5580,632] 0,43 0,525 [0,4880,562] 0,012

ORBIT 0,607 [0,570-0,643] 0,30 0,647 [0,6110,683] 0,40 0,654 [0,6170,689] 0,39 0,530 [0,4930,568] 0,03 0,613 [0,5760,649] 0,77 0,523 [0,4850,560] 0,10

HASBLED 0,517 [0,475-0,559] 0,00 8 0,555 [0,5130,597] - 0,508 [0,4660,551] 0,02 0,548 [0,5060,590] 0,10 0,566 [0,5240,608] 0,06 0,540 [0,4970,582] 0,08

GRACE 0,552 [0,515-0,589] 0,04 0,579 [0,5410,615] 0,01 2 0,512 [0,4750,550] 0,05 0,555 [0,5180,592] 0,64 0,526 [0,4890,563] 0,02 4 0,500 [0,4630,538] 0,03

TIMI 0,508 [0,470-0,545] 0,01 0,591 [0,5530,627] 0,25 0,550 [0,5130,588] 0,07 0,544 [0,5070,582] 0,58 0,521 [0,4830,558] 0,21 0,500 [0,4630,537] 0,05

Примечания: Р* - по сравнению с АиС для шкалы ОРАКУЛ Прогностическая ценность

Отличная и очень хорошая

Хорошая

Средняя

Низкая

Нет ценности Не вычисляема

5.5 Разработка калькулятора риска кровотечений

Разработанная шкала легла в основу разработки онлайн калькулятора расчета риска кровотечений при ОКС [31]. В настоящее время калькулятор доступен по адресу (URL: https://oracul.msk.ru/calculators/index) и на сайте ГБУЗ «ГКБ № 51

ДЗМ». Расчет риска и заключение по нему имеют стандартную печатную форму, которая может быть использована как вкладной лист истории болезни (рисунок 5.6).

Рисунок 5.6 - Скриншот сайта с размещенным калькулятором риска кровотечений

(URL: https://oracul.msk.ru/calculators/index)

5.6 Кровотечения в отдельных группах

Была проанализирована прогностическая ценность шкалы ОРАКУЛ по отношению к риску кровотечений в группах пациентов разного пола, возраста (моложе и старше 75 лет), при наличии сопутствующих СД и ХБП, при ОКСПБТ и

ОКСБПБТ, в зависимости от проведенной реваскуляризации, а также у получающих и не получающих антикоагулянты [17]. Достоверных различий в прогностической ценности шкалы в разных клинических группах не зарегистрировано (таблица 5.10).

Таблица 5.10 - Прогностическая ценность шкалы ОРАКУЛ в разных клинических

группах

Факторы ЛИС 2-статистика Р (взаимодействие)

Возраст Моложе 75 лет Старше 75 лет 0,690±0,0505 0,683±0,0597 0,0915 0,9271

Пол Муж Жен 0,720±0,0507 0,702±0,0572 0,230 0,8180

ОКСШТ ОКСБШТ 0,715±0,0461 0,726±0,0659 0,139 0,8897

СД Нет Да 0,692±0,0445 0,803±0,0667 1,387 0,1653

ХБП 0-1 ст 2-5 ст 0,821±0,0804 0,705±0,0400 1,290 0,1970

Терапия антикоагулянтами Нет Да 0,694±0,0413 0,739±0,0521 1,370 0,1641

ЧКВ Нет Да 0,753±0,0624 0,681±0,0515 0,886 0,3754

3.6.1 Кровотечения в зависимости от возраста

Была проанализирована частота развития геморрагических событий в разных возрастных группах. Данные представлены в таблице 5.11.

Таблица 5.11 - Частота выявления кровотечений в разных возрастных

группах

Показатель Мужчины до 55 лет, женщины до 60 лет Мужчины 55-74 лет, жен 60-74 года Больные 75 лет и старше Р

Всего больных 456 851 496 -

Больные без кровотечений, п (%) 411 (90,1%) 772 (90,7%) 443 (89,3%) 0,765

Все кровотечения, п (%) 45 (9,9%) 79 (9,3%) 53 (10,7%) 0,715

1 тип по БЛЯС, п (%) 38 (8,0%) 50 (5,6%) 24 (4,2%) 0,658

2 тип по БЛЯС, п (%) 4 (0,9%) 19 (2,2%) 18 (3,6%) 0,044

3 тип по БЛЯС, п (%) 2 (0,4%) 7 (0,8%) 8 (1,6%) 0,027

4 тип по БЛЯС, п (%) 1 (0,2%) 1 (0,1%) 0 0,956

5 тип по БЛЯС, п (%) 0 (0,0%) 2 (0,2%) 3 (0,6%) 0,246

Значимые кровотечения (2-5 типы по БЛЯС) , п (%) 7 (1,5%) 29 (3,3%) 29 (5,7%) 0,002

Серьезные кровотечения (3-5 типы по БЛЯС) , п (%) 3 (0,6%) 10 (1,1%) 11 (2,2%) 0,034

Таким образом, при сопоставимом общем количестве кровотечений, с возрастом увеличивается доля серьезных и значимых кровотечений.

Был также проведен анализ прогностической ценности различных шкал оценки геморрагического риска в различных возрастных группах. Результаты сравнения представлены в таблице 5.12.

Таблица 5.12 - Площадь под ROC кривой разных шкал для оценки риска

кровотечений в разных возрастных группах

Шкала Больные муж до 55 лет, женщины до 60 лет AUC [95%ДИ] Больные муж 55-74 лет, жен 60-74 года AUC [95%ДИ] Больные 75 лет и старше AUC [95%ДИ]

ОРАКУЛ 0,658 [0,601 -0,712] 0,696 [0,655 - 0,736] 0,706 [0,653 - 0,755] 0,688

ACTION-ICU 0,556 [0,493 -0,617] 0,519 [0,471-0,567] 0,525 [0,466 - 0,584] 0,788

CRUSADE 0,675 [0,635 - 0,713] 0,641 [0,591 - 0,689] 0,509 [0,438 - 0,580] 0,048

ACUITY-HORIZONS 0,628 [0,572 - 0,681] 0,567 [0,497 - 0,579] 0,542 [0,490 - 0,593] 0,086

BleeMACS 0,621 [0,571 - 0,677] 0,595 [0,555 - 0,633] 0,564 [0,515 - 0,613] 0,686

PARIS 0,664 [0,609 - 0,718] 0,618 [0,578 - 0,658] 0,584 [0,531 - 0,635] 0,044

ORBIT 0,563 [0,499 - 0,626] 0,601 [0,554 -0,648] 0,529 [0,469 - 0,589] 0,420

HASBLED 0,644 [0,556 - 0,722] 0,634 [0,568 - 0,703] 0,621 [0,546 - 0,692] 0,096

GRACE 0,616 [0,555 - 0,675] 0,599 [0,552 - 0,645] 0,519 [0,462 - 0,577] 0,398

TIMI 0,519 [0,460- 0,578] 0,536 [0,492 -0,579] 0,506 [0,452 - 0,560] 0,747

Из таблицы 5.12 видно, что большинство шкал имеют достаточно низкую прогностическую ценность в группе ИБС старческого возраста. Особенно существенное снижение прогностической ценности в старшей возрастной группе было показано для шкалы CRUSADE, которая используется для оценки риска кровотечений согласно действующим рекомендациям. Разработанная нами шкала ОРАКУЛ имеет наибольшую площадь под ROC кривой и не имеет существенных различий по прогностической ценности в разных возрастных группах.

5.6.2 Риск кровотечений при сахарном диабете

В настоящем фрагменте исследования были проанализированы данные 354 больных СД, 7 - с СД I типа и 347 - с СД II типа из группы 2014 г. Клиническая характеристика представлена в таблице 5.13.

Таблица 5.13 - Сравнительная клиническая характеристика в зависимости от

наличия СД (группа 2014 г.)

Показатель Больные без СД (п=1148) Больные с СД (п=354)

Мужчины / Женщины, п (%) 729 (63,5%) / 419 (36,2%) 165 (46,6%)/ 189 (53,4%)*

Возраст при включении, лет 64,9±13,40 68,4±11,08*

ИМТ, кг/ м2 27,8±4,75 29,9±5,41

ОКСШТ/ОКСБШТ, п (%) 445 (38,8%)/ 703 (61,2%) 115 (32,5%)/ 239 (67,5%)*

Анамнез ИБС, п (%) 834 (72,6%) 288 (81,3%)*

Анамнез ИМ, п (%) 334 (28,8%) 142 (40,1%)*

Анамнез АГ, п (%) 985 (85,8%) 335 (94,6%)*

Анамнез инсульта, п (%) 140 (12,2%) 54 (15,3%)

Анамнез ХСН, п (%) 539 (47,0%) 230 (65,2%)*

Атеросклероз периферических артерий, п (%) 281 (34,5%) 120 (34,1%)

СКФ, мл/мин/1,73 м2 79,1±32,5 75,9±32,9

Примечания: * р <0,01 при СД по сравнению с группой без СД

Среди имевших СД была выше доля женщин, ОКСБПБТ, чаще встречались ИМ и ИБС в анамнезе, АГ и инсульт до настоящей госпитализации.

При выписке из стационара большинству рекомендовалась антитромбоцитарная терапия. Следует отметить, что в группе 2014 г., 41,8% больных в составе двойной терапии рекомендовался прием тикагрелора, 41% -клопидогрела, 7,2% - при выписке получили только один антитромбоцитарный препарат (АСК или клопидогрел). Частота кровотечений при СД и без него существенно не отличалась (таблица 5.14).

Таблица 5.14 - Частота кровотечений при СД

Показатель Больные без СД (п=1148) Больные с СД (n=354) P

Больные без кровотечений, п (%) 1020 (88,8%) 312 (88,1%) 0,849

Все кровотечения, п (%) 128 (11,2%) 42 (11,8%) 0,849

1 тип по ВАКС, п (%) 82 (7,1%) 25 (7,01%) 0,465

2 тип по ВАКС, п (%) 32 (2,8%) 9 (2,5%) 0,832

3 тип по ВАКС, п (%) 11 (0,9%) 6 (1,7%) 0,246

4 тип по ВАКС, п (%) 2 (0,2%) 0 (0%) 0,865

5 тип по ВАКС, п (%) 1 (0,1%) 2 (0,56%) 0,285

Значимые кровотечения (2-5 типы по ВАКС), п (%) 46 (4,0%) 17 (4,8%) 0,375

Серьезные кровотечения (3-5 типы по ВАКС), п (%) 14 (1,22%) 8 (2,3%) 0,114

Была проанализирована прогностическая ценность разных шкал оценки риска кровотечений при СД в сопоставлении со шкалой ОРАКУЛ (таблица 5.15).

В целом при СД шкала ОРАКУЛ имела большую прогностическую ценность, чем у больных без СД, хотя различия оказались недостоверными. При СД прогностическая ценность шкалы ОРАКУЛ превышала ценность всех других использованных для анализа шкал.

Таблица 5.15 - Сравнение прогностичекой ценности разных шкал оценки риска

кровотечений при СД

Шкала AUC SE 95% ДИ p (к шкале ОРАКУЛ)

ОРАКУЛ 0,803 0,0667 0,736 - 0,871

CRUSADE 0,635 0,0649 0,551 - 0,713 0,0001

ACTION-ICU 0,616 0,0868 0,545 - 0,683 0,0128

ACUITY-HORIZONS 0,581 0,0740 0,516 - 0,644 0,0144

BleeMACS 0,623 0,100 0,560 - 0,683 0,0531

PARIS 0,634 0,0794 0,572 - 0,693 0,0217

ORBIT 0,627 0,0924 0,557 - 0,693 0,0171

HASBLED 0,542 0,0698 0,457 - 0,624 0,0011

GRACE 0,543 0,101 0,456 - 0,628 0,0117

TIMI 0,654 0,0905 0,588 - 0,716 0,0147

5.6.3 Кровотечения у больных с аортальным стенозом

5.6.3.1 Частота кровотечений при аортальном стенозе

Мы проанализировали риск кровотечений при наличии АС. Данные сравнения представлены в таблице 5.16.

Таблица 5.16 - Частота кровотечений в зависимости от наличия АС

Показатель Больные без АС (п= 1311) Больные с АС (п=99) P

Больные без кровотечений, п ( %) 1172 (89,4%) 91 (91,9%) 0,271

Все кровотечения, п (%) 139 (10,6%) 9 (9,1%) 0,271

1 тип по БЛЯС, п (%) 90 (6,9%) 4 (4,0%) 0,342

2 тип по БЛЯС, п (%) 33 (2,5%) 2 (2,0%) 0,832

3 тип по БЛЯС, п (%) 12 (0,9%) 3 (3,0%) 0,047

4 тип по БЛЯС, п (%) 1 (0,1%) 0 (0%) 0,956

5 тип по БЛЯС, п (%) 3 (0,2%) 0 (0,0%) 0,932

Клинически значимые

кровотечения (2-5 типы по 48 (3,6%) 5 (5,1%) 0,512

БЛЯС), п (%)

Серьезные кровотечения (35 типы по ВАКС), п (%) 16 (1,22%) 3 (3,03%) 0,146

Достоверных различий в частоте кровотечений выявлено не было, за исключением более высокой частоты кровотечений 3 типа по ВАКС.

Учитывая существенные различия по возрасту, частоте сопутствующих заболеваний и тактике ведения была проведена процедура приведения групп по возрасту, частоте проведения ЧКВ, наличию СД и функции почек с использованием применения процедуры балансирования групп по основным клиническим характеристикам. Частота кровотечений в группах, сформированных в результате этой процедуры, представлена в таблице 5.17.

Таблица 5.17 - Частота кровотечений в зависимости от наличия АС после

балансирования групп по основным клиническим характеристикам

Показатель Больные без АС (п=99) Больные с АС (п=99) Р

Больные без кровотечений, п ( %) 92 (92,9%) 90 (90,9%) 0,606

Все кровотечения, п (%) 7 (7,1%) 9 (9,1%) 0,606

1 тип по ВАКС, п (%) 5 (5,1%) 4 (4,0%) 0,711

2 тип по ВАКС, п (%) 1 (1,01%) 2 (2,0%) 0,568

3 тип по ВАКС, п (%) 1 (1,01%) 3 (3,0%) 0,313

4 тип по ВАКС, п (%) 0 (0%) 0 (0%) 1,000

5 тип по ВАКС, п (%) 0 (0%) 0 (0,0%) 1,000

Клинически значимые кровотечения (2-5 типы по ВАКС), п (%) 2 (2,0%) 5 (5,1%) 0,249

Серьезные кровотечения (3-5 типы по ВАКС), п (%) 1 (1,01%) 3 (3,03%) 0,313

Как видно из таблицы 5.17, существенных различий в частоте кровотечений не выявлено.

5.6.3.2 Сравнение шкал риска кровотечений при аортальном стенозе

Был проведен анализ прогностической ценности различных шкал оценки геморрагического риска в зависимости от наличия АС. Результаты сравнения представлены в таблице 5.18.

Таблица 5.18 - Площадь под ROC кривой разных шкал оценки риска

кровотечений в зависимости от наличия АС

Шкала Больные без АС Больные с АС P

AUC [95% ДИ] AUC [95% ДИ]

ОРАКУЛ 0,692 [0,663 -0,721] 0,716 [0,585 - 0,825] 0,885

ACTION-ICU 0,538 [0,505 - 0,572] 0,605 [0,455 - 0,741] 0,566

CRUSADE 0,659 [0,621 - 0,694] 0,562 [0,415 - 0,702] 0,413

ACUITY-HORIZONS 0,565 [0,535 - 0,594] 0,651 [0,534 - 0,755] 0,445

BleeMACS 0,616 [0,589 - 0,643] 0,825 [0,730 - 0,897] 0,052

PARIS 0,646 [0,617 - 0,674] 0,620 [0,501 - 0,730] 0,854

ORBIT 0,595 [0,561 - 0,628] 0,638 [0,492 - 0,768] 0,782

HASBLED 0,547 [0,518 - 0,575] 0,564 [0,441 - 0,683] 0,888

GRACE 0,585 [0,553 - 0,618] 0,621 [0,483 - 0,746] 0,806

TIMI 0,553 [0,522 - 0,584] 0,595 [0,458 - 0,715] 0,771

Из таблицы 5.18 видно, что максимальной прогностической ценностью при АС в отношении риска кровотечений обладают шкалы BleeMACS и ОРАКУЛ. При этом площадь под кривой для шкалы BleeMACS у больных АС оказалась достоверно больше, чем площадь кривой шкалы CRUSADE (р = 0,0273). Для шкалы ОРАКУЛ эта разница также оказалась достоверной (р = 0,047).

5.6.4 Риск кровотечений при многокомпонентной антитромботической терапии

В наблюдаемой группе 137 больных получали антикоагулянты в составе двойной или тройной АТТ [15], их средний возраст составил 72,3±11,52, 54% -мужчины. 36 (26,3%) имели ОКСГОТ, 130 (94,9%) - АГ, 101 (73,7%) - сердечную недостаточность, 25 (18,2%) - СД, 42 (30,6%) - периферический атеросклероз, 60 (43,8%) - ХБП. Поводом для дополнения лечения антикоагулянтом было наличие МА во всех случаях, 64 (46,7%) перенесли ЧКВ в связи с данным эпизодом ОКС. Варфарин получали 97 больных, 14 - дабигатран, 19 - ривароксабан, 7 - апиксабан. Тройную терапию получали 74 больных, остальные - двойную. В составе двойной или тройной терапии 119 больных получали клопидогрел, 5 - тикагрелор, 13 больных получали терапию, состоявшую их АСК и антикоагулянта. Больные, получавшие антикоагулянты, чаще имели сопутствующую сердечную недостаточность и инсульты в анамнезе и реже переносили процедуры реваскуляризации. При анализе прогностической ценности шкалы ОРАКУЛ и специфических шкал, используемых для оценки рисков кровотечений при приеме антикоагулянтов (ORBIT и HAS-BLED), оказалось, что шкала HAS-BLED практически не обладает прогностической ценностью, а шкала ORBIT уступает по значимости шкале ОРАКУЛ. Площадь под ROC-кривой для шкалы ОРАКУЛ была максимальной (таблица 5.19, рисунок 5.7).

Таблица 5.19 - Риск кровотечений на фоне трехкомпонентной АТТ: оценка

возможности использования шкал

Шкала AUC SE 95% ДИ р

ОРАКУЛ 0,808 0,062 0,686-0,929 -

ORBIT 0,736 0,062 0,615-0,858 0,149

HAS-BLED 0,590 0,133 0,329-0,851 0,0137

CRUSADE 0,649 0,097 0,460-0,838 0,0167

100-Специфичность

Рисунок 5.7 - Риск кровотечений на фоне трехкомпонентной АТТ: площадь под кривой (АиС) при использовании различных шкал

5.7 Обсуждение полученных результатов

Итак, в данной главе нами представлен анализ частоты развития основного осложнения, связанного с применением антитромботических лекарств -кровотечения. Поскольку при сборе данных нами собирались подробные сведения по развитию геморрагических осложнений, при анализе мы могли использовать различные классификации тяжести кровотечений.

5.7.1 Анализ частоты кровотечений, метаанализ данных по частоте кровотечений

Взаимосвязь кровотечений и ишемических событий после перенесенного обострения ИБС была впервые отмечена в метаанализе данных трех исследований:

GUSTO IIb, PURSUIT и PARAGON, куда вошло 240112 больных. Принципиальной находкой данного метаанализа явилось то, что те больные, кому в период госпитализации в связи с ОКС приходилось осуществлять гемотрансфузию по поводу кровотечения (таких в данном метаанализе был 2401 человек), показали существенно более высокий уровень смертности и повторных ИМ в течение 30 дней после индексного эпизода [261]. Прямым доказательством такой взаимосвязи явились результаты исследования OASIS-5, в котором парадоксальным, на первый взгляд, образом, ведение ОКСБШТ с использованием фондапаринукса (n = 10057) в сравнении с эноксапарином (n = 10021), не отличаясь по эффективности в период лечения, при последующем наблюдении оказалось ассоциированным с меньшим числом повторных ишемических эпизодов и смертей. Единственным фактором, отличавшим группу фондапаринукса, было достоверно меньшее число кровотечений в сравнении с теми, кто получил эноксапарин. Расчеты показали, что, по крайней мере, одна из каждых шести смертей, случившихся во время месячного периода наблюдения после индексного события, произошла у больных, у которых до этого фиксировалось кровотечение. Иначе говоря, большая безопасность лечения в остром периоде трансформировалось в большую эффективность в дальнейшем [107]. В исследовании PLATO, в котором при ОКС сопоставляли эффективность тикагрелора в составе двойной антитромбоцитарной терапии с эффективностью клопидогрела, риск неблагоприятного исхода также был выше у перенесших кровотечение, при этом кровотечения часто предшествовали повторным ишемическим эпизодам [144]. Корреляция кровотечений и ишемических событий найдена и в исследовании Swiss ACS Cohort, в котором проспективно был включен 1901 больной ОКС [305]. Еще одним фактом, который подчеркивает значимость кровотечений как предиктора риска ишемических

событий после перенесенного ОКС, является ассоциация анемии с частотой неблагоприятных исходов [310].

Незначительные кровотечения (1-й тип по классификации BARC) не влияют на риск развития ишемических эпизодов, в отличие от кровотечений 2 типа и выше [328]. Если за точку отсчета «неблагоприятности» прогноза принять частоту исходов после повторного ИМ, то степень влияния на смертность кровотечений 2-го и 3а типа по BARC несколько меньше, а кровотечения типа 3b влияют на смертность сопоставимым с повторным ИМ образом [110].

В нашем исследовании в группе 2014 г. частота клинически значимых кровотечений оказалась несколько ниже, чем в большинстве опубликованных ранее исследований. Метаанализ выявил значительную гетерогенность данных, касающихся частоты кровотечений. Мы предполагаем, что это может быть связано с меньшей частотой применения высокоинтенсивной антитромбоцитарной терапии. Что касается частоты кровотечений во время индексной госпитализации, метаанализ показывает существенно большую их однородность.

Если сопоставить наши данные с данными регистра BleeMACS, интересного в нашем случае тем, что по основным клиническим характеристикам эти данные близки к нашим, то годичная частота серьезных (3-5 тип по BARC) кровотечений после ЧКВ была 3,2% в год, в то время как в нашей группе их было 2,3%. По-видимому, именно этот факт лежит в основе того, что шкала данного регистра близка по набору факторов к нашей шкале [263]. Обе шкалы включают возраст, креатинин (у нас КК), уровень гемоглобина. Однако, анамнез ЯБ желудка и 12 п.к. оказался в нашем случае более значимым, чем анамнез кровотечений (как в BleeMACS). Онкологический анамнез значимо на прогноз не влиял. Значительное число факторов риска в разных шкалах совпадают между собой. Общими являются возраст, уровень гемоглобина или анамнез анемии, снижение функции почек. Например, КК <60 мл/мин входит в шкалу PARIS. Важно, что, как и у нас, использован показатель КК, а не СКФ. Несмотря на то, что формулы MDRD и

CKD-EPI имеют преимущества перед формулой Кокрофта-Голта в отношении оценки функции почек, с прогностической точки зрения, как было показано в одном из американских регистров ОКС [270], они уступали последнему.

Только длительная трехкомпонентная АТТ в шкале PARIS являлась индикатором риска кровотечений, тогда как у нас таковым оказался любой режим лечения, включавший применение антикоагулянтов.

Наличие сердечной недостаточности при поступлении в стационар стало еще одним фактором, имевшим независимое влияние на риск кровотечений в нашем исследовании. Наличие сердечной недостаточности используется также при расчете риска по шкалам ACTION и CRUSADE. В одном из исследований независимым фактором риска кровотечений оказалась сниженная ФВ ЛЖ [341].

Существенное значение в нашем исследовании имела также тактика ведения - перенесшие ЧКВ больные имели в 3 раза более высокий риск кровотечений. Это согласуется, например, с данными исследования ACCOAST, где проведение ЧКВ увеличивало риск кровотечений в 2,2 раза [341].

Метаанализ частоты кровотечений при ОКС, включавший исследования, опубликованные в 2014-2020 гг., был проведен на основании данных, отобранных по публикациям библиографической базы данных PubMed, по ключевым словам, «acute coronary syndrome», «bleeding», «risk». В метаанализ были включены исследования, содержащие данные о частоте кровотечений в период госпитализации при ОКС и данные по годичному наблюдению. Для внутригоспитальных кровотечений учитывалась частота значимых кровотечений (2-5 типы по BARC), для годичного наблюдения - частота серьезных кровотечений (3-5 типы по BARC). В метаанализ частот внутригоспитальных кровотечений вошли данные 11 исследований, включавших 25457 больных ОКС, средний возраст 66,3±3,001 лет, частота реваскуляризаций - 86,5 ± 12,03% (таблица 5.20). Средняя частота значимых кровотечений составила 1,91% [1,74-2,09] (рисунок 5.8).

Таблица 5.20 - Исследования, отобранные в метаанализ данных по частоте кровотечений во время индексной госпитализации

Исследование Возраст больных, лет % больных с ЧКВ Число больных Больные с кровотечениями (%) 95% ДИ

CIAM multicenter registry [259] 65 90 2101 4,760 3,889 - 5,759

Sirker A [301] 69 85 8119 0,493 0,352 - 0,670

Flores-Blanco [158] 66 74 3115 2,279 1,784 - 2,866

Sánchez-Martínez [283] 67 71 1589 2,329 1,645 - 3,195

Yazji K [354] 65 100 1739 3,450 2,643 - 4,419

Группа 2014 65 70 1803 1,498 0,989 - 2,171

ACSIS [312] 70 80 1464 3,279 2,427 - 4,324

Marc Laine [206] 65 100 530 3,208 1,879 - 5,086

Dong-A University [122] 66 904 12,611 10,516 - 14,952

AMARCORD [170] 73 100 2117 1,086 0,690 - 1,626

Hospital Universitari de Bellvitge [90] 62 96 1976 2,429 1,796 - 3,208

Всего(fixed effects) 25457 1,914 1,749 - 2,089

Всего (random effects) 25457 2,931 1,671 -4,529

Рисунок 5.8 - Результаты метаанализа данных 11 исследований по

CIAM mul ti center regi s try Si rker A Fl ores-Blanco Sanchez-Martinez Yazji К

Когорта 2014 ACSIS Marc Laine Dong-A University AMARCORD

Hospital Universitari de

Total (fixed effects) Total (randomeffects)

Частота кровотечений

Пропорциональность

внутригоспитальным кровотечениям, гетерогенность I2 =97,72% В метаанализ частоты кровотечений за 1 год наблюдения при ОКС вошли данные 13 исследований, включавших 31767 больных ОКС, средний возраст 64,1 ± 3,96 лет, частота реваскуляризаций - 83,75 ± 6,23%. Средняя частота значимых кровотечений составила 1,68 % [1,55 - 1,83] (таблица 5.21, рисунок 5.9).

Таблица 5.21 - Исследования, отобранные в метаанализ данных по частоте кровотечений в течение года наблюдения

Исследование Возраст % больных с Число Больные с крово- 95% ДИ

больных, лет ЧКВ больных течениями(%)

RENAMI [101] 60 100 4424 0,995 0,724- 1,333

Dong-A University [122] 66 904 7,190 5,593- 9,073

BRIC-ACS [119] 62 30 2381 0,798 0,481- 1,243

Beijing Anzhen Hospital [333] 60 100 1046 8,126 6,542- 9,950

AMARCORD [170] 73 100 2117 2,362 1,758- 3,102

ACHILLES [279] 65 90 1270 2,205 1,470- 3,171

Tscherny K. [323] 64 70 4087 1,590 1,230- 2,023

START-ANTIPLATELET Registry [109] 66 85 1209 1,985 1,276 - 2,939

He-Yang Wang [336] 61 100 2816 2,344 1,817 - 2,972

Группа 2014 64 60 1803 1,331 0,855 - 1,974

Song L. [304] 58 100 6087 0,312 0,188 - 0,487

ACHILLES Registry [269] 67 70 1576 2,348 1,658 - 3,222

GreekAntiPlatElet(GRAPE) Registry [346] 67 100 2047 5,423 4,482 -6,494

Всего (fixed effects) 31767 1,686 1,547 - 1,833

Всего (random effects) 31767 2,430 1,483 -3,603

üAM multicenter registry Si rker A Flores-Blanco Sánchez-Martínez Yazji К

Когорта 2014 ACSIS Marc Laine Dong-A University AMARCO RD

Hospital Univer5itari deBellvitge

Total (fixed effects) Total (random rffects)

0,2 -0,1

Частота кровотечений

0,0

Пропорциональность

Рисунок 5.9 - Результат метааналнза данных 13 исследований частоты кровотечений в течение года наблюдения после обострения ИБС, гетерогенность

данных 12=97,35%

Наш метаанализ показал значительную гетерогенность как частоты развития кровотечений во время индексной госпитализации, так и для тех кровотечений, которые развивались за годичный период наблюдения после выписки из стационара - Q-критерий 429,23 и 435,01 соответственно. Распределение Фуннела для частоты госпитальных кровотечений было симметричным, а для кровотечений

после выписки - асимметричным, что говорит о большем разнообразии влияющих факторов. Тем не менее, наши данные группы были внутри 95% ДИ.

5.7.2 Внешняя валидация шкалы риска кровотечений

Для внешней валидации шкалы, полученной в нашем исследовании, нами использованы данные регистра РЕКОРД-3 (данные предоставлены А. Д. Эрлихом). Сопоставление клинических характеристик, включенных в группе 2014 г. и РЕКОРД-3, показывает некоторые различия, которые обусловлены как различными методиками сбора данных, так и тем, что наши данные получены в сосудистых центрах, и основным критерием включения было показание для выполнения ЧКВ (вне зависимости от того, выполнялось ли оно в последующем), в то время как в исследование РЕКОРД-3 включались все больные ОКС [65]. Кроме этого, среди участников регистра РЕКОРД-3 было значительное число неинвазивных стационаров. Вследствие этого, ишемический риск, частота реваскуляризации и проводимая медикаментозная терапия различались.

Эти различия также привели к тому, что частота назначения тикагрелора, антикоагулянтов и инвазивного лечения обусловили большее число госпитальных кровотечений в группе 2014 г., однако, частота геморрагических эпизодов после выписки оказалась одинаковой.

В исследовании РЕКОРД-3 не фиксировали анамнез ЯБ желудка и 12п.к., кроме того не проводилась оценка тяжести и значимости кровотечений по какой-либо из используемых шкал. Вероятно, вследствие всех перечисленных факторов, прогностическая ценность шкалы ОРАКУЛ, оцененная на материале регистра РЕКОРД-3, оказалась несколько ниже, чем при внутренней валидации, однако, также достоверно предсказывала развитие геморрагических осложнений.

Достаточно принципиальным моментом, на наш взгляд, является тот факт, что большинство наиболее распространенных шкал оценки риска кровотечений

построены на материале сравнительно короткого наблюдения. Это касается таких шкал, как ACTION [232], CRUSADE [311], ACUITY-HORIZONS [235], где рассматривается риск только внутригоспитальных кровотечений. Есть шкалы, оценивающие только постгоспитальные кровотечения - BleeMACS [263], PARIS [93]. Представленная шкала обладает хорошей предсказательной силой и для госпитальных и для постгоспитальных кровотечений, что было подтверждено внешней валидацией.

Важно подчеркнуть, что наша шкала разработана на основе группы больных, наблюдавшихся и получавших терапию в условиях сосудистых центров. Внешняя валидация на материале более широкого и более разнообразного регистра показало, что внедрение этой системы оценки риска возможно и для неинвазивной стратегии ведения.

5.7.3 Сравнение шкалы ОРАКУЛ с другими шкалами риска кровотечений

В настоящее время в клинической практике используются несколько шкал оценки риска кровотечений. Следует обратить внимание, что факторы, используемые при расчете геморрагических рисков, часто одновременно являются факторами риска ишемических событий - уровень АД, ЧСС, возраст, функция почек, сопутствующие заболевания (АГ, СД, периферический атеросклероз и пр.). В ряде исследований для оценки геморрагических рисков пытаются использовать и шкалы оценки риска ишемических событий, такие как GRACE и TIMI. Мы в своей работе сравнили прогностическую ценность этих шкал с разработанной нами моделью расчета риска кровотечений.

В клинической практике шкала GRACE используется для оценки риска ишемических событий при ОКСБЖТ и разработки тактики ведения, поэтому используется у большинства больных. Мы попытались оценить, существует ли возможность ее использования и для оценки риска кровотечений, особенно с

учетом наличия у тромботических и геморрагических осложнений общих факторов риска (возраст, функция почек). Шкала GRACE обладала хорошей прогностической ценностью в отношении риска серьезных и малых кровотечений и недостаточной по отношению кровотечениям 3-5-го типа по BARC. Ранее было показано, что шкала GRACE может обладать даже большей прогностической ценностью, чем шкала CRUSADE [230]. В метаанализе 9 исследований, включавшем более 13700 больных ОКС, шкала GRACE по отношению к риску кровотечений была сопоставима со шкалами ACTION, CRUSADE и ACUITY [318].

Оценка риска по шкале TIMI, использующаяся для стратификации риска осложнений ОКС в первые 14 дней от момента госпитализации, коррелирует не только с риском ишемических осложнений, но и с риском кровотечений. У больных высокого риска по шкале TIMI риск кровотечений более чем в 4 раза выше, чем в группе низкого риска [84]. С-критерий в отношении риска серьезных кровотечений для шкалы TIMI достигает 0,71 [250]. В нашем исследовании он несколько меньше - 0,61.

Для предсказания риска серьезных кровотечений после выписки из стационара использовали и шкалы риска, изначально разработанные для оценки риска внутригоспитальных кровотечений: CRUSADE, ACTION и ACUITY-HORIZONS. Эти шкалы неоднократно валидировались на внешних когортах больных ОКС. Так, по данным итальянского регистра ОКС площадь под ROC-кривой для шкалы CRUSADE составила 0,69, а для ACUITY-HORIZONS - 0,73 [114]. В китайском регистре по наблюдению после ОКС для шкал CRUSADE и ACUIRY-HORIZONS величина С-критерия по отношению к риску серьезных кровотечений после выписки из стационара составила 0,579 и 0,591 соответственно [359]. Шкала CRUSADE лучше предсказывает риск серьезных кровотечений в течение 1 месяца после ЧКВ при ОКС, чем тестирование остаточной активности тромбоцитов методом VerifyNow - С-критерий для шкалы CRUSADE 0,81, а для тестирования агрегации тромбоцитов - 0,61 [95].

CRUSADE считается одной из самых точных шкал риска кровотечений, ее чувствительность составляет 80%, специфичность - 73% [69]. Шкала ОРАКУЛ оказалась сопоставимой с CRUSADE по специфичности, но уступала по чувствительности. Прогностическая ценность шкалы CRUSADE в нашем исследовании оказалась несколько ниже по отношению к серьезным кровотечениям, развившимся в течение года. При ОКС и сопутствующей патологии ценность шкал может снижаться. Если для всех больных ОКС площадь под ROC-кривой составляет 0,71, то при ХБП ниже - 0,65 [283]. У больных старше 75 лет шкала CRUSADE теряет прогностическую ценность (С-критерий 0,51), хотя шкала GRACE сохраняет достаточную прогностическую ценность по отношению к риску смерти и ИМ [153].

Шкала PARIS, разработанная на основе анализа данных 4190 больных (как стабильной ИБС, так и ОКС), подвергнутых ЧКВ с использованием стентов, выделяющих лекарства, показала высокую прогностическую ценность в отношении риска серьезных кровотечений (С-критерий 0,71) [93]. В нашем исследовании шкала PARIS позволяла достоверно оценивать риск и серьезных и малых кровотечений, хотя прогностическая ценность и была ниже, чем разработанной нами шкалы.

Еще одна шкала для оценки риска кровотечений при ЧКВ по поводу ОКС -шкала BleeMACS - была разработана при ретроспективном анализе данных регистра, включавшего 15401 больного, наблюдавшихся в 15 стационарах 10 стран Америки, Европы и Азии. Средний возраст в регистре составил 63,6 года, что близко к возрасту больных в нашем регистре. Частота серьезных кровотечений по BARC в течение 1-го года после выписки из стационара составила 3,6 на 100 больных в год (в нашем исследовании таких было меньше - 1,3%). Шкала BleeMACS включает такие факторы, как возраст, уровень креатинина, анамнез кровотечений и онкологических заболеваний, уровень гемоглобина, анамнез АГ и сосудистых заболеваний. Внешняя валидация шкалы была проведена на когорте

больных ОКС SWEDEHEART, включавшей 96239 больных после ЧКВ и 93150 без ЧКВ. В оригинальном исследовании С-критерий составил 0,71, в когорте SWEDEHEART - 0,63 после ЧКВ и 0,61 без ЧКВ, что демонстрирует хорошую предсказательную способность и адекватную классификацию (р>0,2 по тесту Хосмера-Лемешева) [263]. В нашем исследовании прогностическая ценность шкалы BleeMACS составила 0,691 по отношению к серьезным кровотечениям и она оказалась единственной шкалой, сопоставимой по прогностической ценности со шкалой ОРАКУЛ. В отношении серьезных и малых кровотечений прогностическая ценность BleeMACS была достоверно меньше.

Таким образом, шкала риска кровотечений ОРАКУЛ выглядит наиболее приемлемым инструментом оценки риска кровотечений после ОКС в условиях реальной отечественной клинической практики.

5.7.4 Риск кровотечений в разных возрастных группах

Частота кровотечений после ОКС увеличивается с возрастом. Это неоднократно подтверждалось во многих исследованиях. Например, в польском регистре ОКС было показано, что частота серьезных кровотечений существенно увеличивается в возрасте после 65 лет [233]. В итальянском исследовании ОКС было показано, что у больных старше 75 лет существенно выше частота серьезных кровотечений по классификации TIMI [255]. В греческом регистре GRAPE, включавшем больных ОКС, которым проводилась реваскуляризация, риск серьезных кровотечений увеличивался после 74 лет [75]. В молодом возрасте риск кровотечений обычно ниже, однако имеют значение некоторые другие факторы риска - курение, избыточная масса тела, анамнез ЖКК [246].

Мы провели анализ предсказующей ценности разных шкал оценки геморрагического риска в разных возрастных группах. Ценность практически всех

шкал у пожилых пациентов снижалась. Литературные данные по поводу использования стандартных шкал у пожилых больных разноречивы. В одном из регистровых исследований было показано, что при общей умеренной прогностической ценности (площадь под ROC-кривой 0,73) в группах высокого риска кровотечений (в том числе в группе ИБС в старческом возрасте) шкала переоценивает риск кровотечений, что затрудняет ее использование [98].

В португальском регистре ОКС у больных старше 80 лет шкала GRACE позволяла хорошо предсказывать риск смерти после выписки из стационара, а шкала CRUSADE имела у них крайне низкий уровень предсказательной ценности (площадь под ROC-кривой 0,51) [153].

Такая невысокая прогностическая ценность стандартных шкал заставляет искать дополнительные возможности оценки геморрагического риска у пожилых больных. В испанском многоцентровом регистре ОКС LONGEVO-SCA шкала CRUSADE имела умеренную прогностическую ценность у пожилых (С-критерий 0,62). Независимым предиктором риска кровотечений в пожилом возрасте оказался индекс коморбидности. Комбинация шкалы CRUSADE и индекса коморбидности позволила увеличить величину С-критерия до 0,68 [91]. Индекс хрупкости также был независимым предиктором серьезных кровотечений у пожилых больных ОКС [81].

Рассматриваются и некоторые новые модели оценки геморрагического риска. В регистре BleeMACS больные старшего возраста (старше 75 лет) имели больший риск значимых и серьезных кровотечений. Как и в нашем регистре, больным старческого возраста чаще назначался в составе двойной АТТ клопидогрел и реже - тикагрелор или прасугрел. Разработанная на основе регистра одноименная шкала несколько хуже предсказывала риск кровотечений у лиц старческого возраста [164]. Аналогичные данные по шкале BleeMACS были получены в нашем исследовании. Разработанная нами шкала ОРАКУЛ одинаково предсказывала риск кровотечений во всех возрастных группах.

5.7.5 Риск кровотечений при сахарном диабете

Данные о риске кровотечений на фоне АТТ при СД достаточно противоречивы. С одной стороны, при СД часто фиксируется более высокая активность тромбоцитов на фоне антиагрегантов, что рядом авторов трактуется как резистентность. С другой стороны, известно, что при СД может существенно изменяться слизистая желудочно-кишечного тракта, что с одной стороны, влияет на всасывание лекарственных препаратов, а с другой стороны слизистая становится более чувствительной к повреждающим факторам [111]. Данные о частоте кровотечений при СД также очень противоречивы. В американском многоцентровом регистре, включавшем 2334 больных, перенесших ЧКВ, было показано, что после ЧКВ при СД на оптимальной АТТ частота как серьезных, так и малых кровотечений оказалась ниже, чем у больных без СД [173].

С другой стороны, в исследовании ACUITY было показано, что больные СД имеют более высокий риск серьезных кровотечений [154].

С увеличением возраста СД может существенно (в 1,8 раза) увеличивать риск ЖКК на фоне АТТ после ОКС. Такое увеличение риска кровотечений коррелирует с увеличением смертности [338].

В греческом регистре GRAPE СД зафиксирован у 22% больных ОКС. Частота атеротромботических событий у них была выше, а частота серьезных и значимых кровотечений существенно не отличалась от частоты в группе без СД. Более высокая частота атеротромботических событий в основном регистрировалась у получавших клопидогрел, при лечении тикагрелором и прасугрелом эта разница нивелировалась [178].

Проведенный в 2017 году метаанализ 10 регистров ОКС, включавший 28 899 больных с СД и 97505 - без СД показал, что при СД чаще регистрировались серьезные кровотечения. Частота малых и фатальных кровотечений при СД и без

него существенно не отличалась. Отмечался очень высокий разброс данных. В целом риск кровотечений при СД увеличивался в 1,35 раза [214]. В нашем исследовании существенных различий в частоте кровотечений при СД и без него не было.

Данных об информативности различных шкал оценки риска кровотечений при СД немного. В небольшом исследовании, включавшем 629 больных ОКС, получивших лечение тикагрелором после ОКС, было показано, что и шкала CRUSADE и шкала ACUITY демонстрировали высокую прогностическую значимость как в целом для всей группы (площадь под ROC кривой 0,78 для обеих шкал), так и при СД (площадь под ROC кривой 0,8 для шкалы CRUSADE и 0,9 для шкалы ACUITY) [347]. В нашем исследовании шкалы CRUSADE и ACUITY демонстрировали более низкую прогностическую значимость при СД, а максимальную площадь под ROC кривой имела разработанная нами шкала ОРАКУЛ.

5.7.6 Кровотечения при аортальном стенозе

В европейском регистре Euro Heart Survey ACS (опубликованном в 2003 г) из 10207 больных 489 (4,8%) имели клинически значимые клапанные пороки сердца. Преобладающей патологией клапанов сердца была митральная регургитация от умеренной до тяжелой степени, встречающаяся в 54,0% случаев. Умеренный и тяжелый АС встречался в 31,7% случаев (26,4% - без сопутствующей аортальной регургитации, 5,3% - с умеренной и тяжелой регургитацией). Еще 6,7% имели сочетанные пороки митрального и аортального клапанов. Кровотечения при пороках сердца встречались чаще, чем у остальных больных ОКС [182].

При сопоставлении частоты кровотечений после ЧКВ у имеющих и не имеющих АС, была также продемонстрирована их большая частота что, однако, авторы связали не с наличием порока сердца, а с большей степенью коморбидности

[187]. В нашей группе подобной закономерности мы не обнаружили. Наши данные также не выявили и преимущества какой-либо шкалы оценки риска при АС. Ограничением исследования можно считать сравнительно небольшое число таких больных.

5.7.7 Риск кровотечений при проведении трехкомпонентной антитромботической

терапии

Процент больных ОКС, у которых регистрируется МА (т.е. имеются показания для назначения антикоагулянта в дополнение к основной терапии) довольно высок и составляет от 10 до 17%, что ведет к дополнительному увеличению геморрагического риска в данной группе. Зачастую это приводит к уменьшению частоты назначения антикоагулянтов, например, в регистре ОКС, проведенном в Новой Зеландии, оказалось, что лишь 11,6% больных МА, выписываясь после ОКС из стационара, принимают антикоагулянты, а прогнозирование риска кровотечений с помощью шкалы CRUSADE было неточным [152]. Частота применения оральных антикоагулянтов в нашем исследовании была около 8%, что примерно соответствует данным из других популяций. Так, в шведском регистре ОКС 7% из 2243 больных получали антикоагулянты [302]. Шкала HAS-BLED, использованная в данном исследовании, показала хорошую прогностическую ценность (площадь под ROC кривой 0,67; 95% ДИ 0,54-0,79; p = 0,048). В бразильском регистре больных ОКС шкала HAS-BLED показала сопоставимую прогностическую ценность (С-критерий - 0,71) [113]. При МА ее ценность в предсказании риска кровотечений была выше, чем у других, используемых в настоящее время шкал.

Следует обратить внимание, что при исследовании прогностической ценности шкалы HAS-BLED при ОКС на двойной антитромбоцитарной терапии, эта шкала обладала очень низкой прогностической ценностью. Она уступала шкале

CRUSADE по предсказанию риска кровотечений, в том числе у больных, получающих антикоагулянтую терапию, не позволяя провести среди них адекватную стратификацию риска, что влияло на продолжительность тройной и двойной АТТ [130]. В отечественном исследовании РЕКОРД продемонстрирована весьма умеренная прогностическая ценность шкалы CRUSADE для больших госпитальных кровотечений (С-критерий - 0,681) [54]. В нашем исследовании при оценке риска кровотечений максимальная прогностическая ценность оказалась у шкалы ОРАКУЛ. Таким образом, применение шкалы оценки риска кровотечений ОРАКУЛ может быть рекомендовано при ОКС, в случае необходимости дополнительного назначения антикоагулянтов.

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ТЕРАПИИ И ИСХОДЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ

ОСОБЕННОСТЯХ ЛЕЧЕНИЯ

В данной главе проанализированы аспекты применения в реальной клинической практике в группе 2014 г. двух ключевых медикаментозных групп препаратов, улучшающих выживаемость после перенесенного обострения ИБС -антиагрегантов и статинов.

6.1 Анализ тактики терапии антиагрегантами в реальной клинической

практике

Оценка применения АТТ после выписки из стационара после первого эпизода ОКС [105; 120] проведена у 1652 больных. В таблице 6.1 представлена АТТ на момент выписки и при последнем известном визите наблюдения. Оценивались состав терапии и приверженность к лечению.

Таблица 6.1 - АТТ при выписке и при последнем известном визите

АТТ При выписке Последний известный визит наблюдения

Нет АТТ, п 12 92

Монотерапия (АСК или клопидогрел), п 127 254

АСК + клопидогрел, п 739 434

АСК+ тикагрелор, п 640 283

Деэскалация (смена тикагрелора на клопидогрел), п - 357

Нет данных, п 98

Терапия антикоагулянтами (в составе двойной или тройной терапии) 134 -

При выписке из стационара 134 больных получали терапию пероральными антикоагулянтами в составе двойной или тройной АТТ. При каждом визите

наблюдения (телефонном контакте), задавался вопрос о частоте приема антитромботических препаратов. Низкой считали приверженность, если больной отвечал, что не принимает или принимает нерегулярно (по требованию) какие-либо из назначенных препаратов, либо отказался от приема каких-либо препаратов (получал только 1 антитромботический препарат или не принимал совсем). Всего из 1699 выписанных из стационара больных приверженность к АТТ была оценена как низкая в 609 (35,8%) случаях. Исходы после выписки из стационара представлены в таблице 6.2.

Таблица 6.2 - Неблагоприятные исходы в зависимости от приверженности к

АТТ

Исход Постоянный прием рекомендованной АТТ (п=1090) Низкая приверженность / отсутствие АТТ (п=609) р

Смерть от любой причины, п (%) 49 (4,5%) 71 (12,9%) 0,001

Коронарная смерть, п (%) 26 (2,38%) 41 (6,73%) 0,0001

Фатальный инсульт, п (%) 5 (0,45%) 6 (0,98%) 0,797

Смерть от ХСН, п (%) 6 (0,55%) 13 (2,13%) 0,103

Смерть от ТЭЛА, п (%) 1 (0,09%) 1 (0,16%) 0,545

Смерть от других причин, п (%) 11 (1,09%) 10 (1,64%) 0,365

Повторные эпизоды ОКС, п (%) 101 (9,26%) 42 (6,89%) 0,076

Все коронарные исходы, п (%) 127 (11,7%) 83 (13,6%) 0,156

Нефатальный инсульт, п (%) 15 (1,37%) 5 (0,82%) 0,130

Госпитализации в связи с ХСН, п (%) 29 (2,66%) 13 (2,13%) 0,554

Осложненный атеросклероз, п (%) 7 (0,64%) 5 (0,82%) 0,645

При проведении анализа Каплана-Мейера было показано, что выживаемость и риск коронарных НИ статистически значимо отличается в зависимости от проводимой АТТ (рисунок 6.1, 6.2).

Б

о ^

ф

сс

со ^