Острый коронарный синдром: особенности поражения коронарного русла. Сравнительная эффективность и безопасность клопидогрела и тикагрелора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Мбита, Эбеле Парфэ

• Мбита, Эбеле Парфэ
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мбита, Эбеле Парфэ

содержание

Глава Стр.

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Определение и классификация ОКС

1.2 Стратификация риска

1.3 Антиагрегантная терапия при ОКС

1.3.1 Фармакокинетика и фармакодинамика антиагрегантов

1.3.2Антиагреганты в стадии изучения

1.3.3 Резистентность к антиагрегантам

1.3.4 Клинические исследования антиагрегантов

1.3.5 Рекомендации по применению ингибиторов Р2У12 рецептора у больных нестабильной стенокардией/ инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ

1.3.6 Рекомендации по применению ингибиторов Р2У12 рецептора у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т

1.4 Антиагрегантная терапия у больных ОКС и СД

1.5 Заключение

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. 1. Характеристика пациентов с ОКС, включенных в первую часть исследования

II.2 Характеристика пациентов включенных во вторую часть

исследования.

II-3 методы

II.4 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

III.1.1 Клиническо-демографическая характеристика больных с ОКС

III. 1.2 Особенность поражения коронарного русла и исходы

III. 1.3 Клинический прогноз больных ОКС в зависимости от

степени поражения коронарных артерий по шкале Syntax.

III.2 Эффективность и безопасность применения тикагрелора и клопидогрела у больных ОКС

III.2.1. Эффективность тикагрелора и клопидогрела у больных ОКС

III.2.2 Безопасность тикагрелора и клопидогрела у больных ОКС

Ш.З Эффективность и безопасность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и тикагрелором или клопидогрелом у больных с ОКС и сахарным диабетом

III.3.1 Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и тикагрелором или клопидогрелом у больных с ОКС и сахарным диабетом

III.3.2 Безопасность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином с тикагрелором или клопидогрелом у больных с ОКС и сахарным диабетом

III.4 Эффективность и безопасность тикагрелора и клопидогрела на фоне системной тромболитической терапии у больных OKCnST

III.4.1 Эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом и на фоне системной тромболитической терапии у больных ОКСп8Т

III.4.2 Безопасность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом на фоне системной тромболитической терапии у больных ОКСпБТ

ГЛАВА IV: ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГКБ - городская клиническая больница

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

КОМБ-комбинированные

КТ - конечные точки

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

ОКС - острый коронарный синдром

ОПН - острая почечная недостаточность

ОПП - острое почечное повреждение

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПЖ - правый желудочек

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

TIMI- the thrombolysis in myocardial infarction

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фракция выброса

ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФР - фактор(ы) риска

ХБП - Хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - Эхокардиография (ультразвуковое исследование сердца) AKIN - Acute Kidney Injury Network MDRD - Modification of Diet in Renal Disease

NYHA -классификация ХСН, предложенная Нью-Йоркской ассоциацией сердца

GRACE- Global Registry of Acute Coronary Event

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острый коронарный синдром: особенности поражения коронарного русла. Сравнительная эффективность и безопасность клопидогрела и тикагрелора»

Введение

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения в 2011 г. ишемическая болезнь сердца занимает первое место среди причин инвалидизации и смертности населения [ВОЗ, 2011]. От сердечно-сосудистых заболеваний в мире умирает более 17,3 млн человек в год, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) - более 7,3 млн, что составляет 30% и 12,6% соответственно в общей структуре смертности. ИБС и, в первую очередь, острая коронарная окклюзия, останется ведущей причиной заболеваемости и смертности до 2030 г. [ВОЗ,2010, Mathers CD,LoncarD, 2006]. В этой связи особую актуальность для практической медицины приобретают вопросы диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС).

В Российской Федерации в последние годы значительно увеличилась смертность от ИБС, при этом наиболее значительное увеличение этого показателя отмечено в активных возрастных группах [Чазов Е.И., 2011].

В 2013 г. только в США было госпитализировано 6 млн человек с подозрением на ОКС, из них у 1,14 млн был подтвержден диагноз. При инфаркте миокарда (ИМ) - 25-35% пациентов умирают еще до оказания медицинской помощи, в основном от фибрилляции желудочков. Снижение смертности у пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST происходит за счет своевременного первичного лечения, проведения тромболизиса или чрескожного вмешательства (4KB). Уровень внутрибольничной смертности у больных ИМ с элевацией сегмента ST, даже в развитых Европейских странах, остается высоким и составляет 6%-14%.

Основной причиной развития ОКС является: разрыв атеросклеротической бляшки с обнажением прокоагулянтных субстанций субэндотелиального пространства коронарного сосуда, а также липидного ядра бляшки, с

образованием тромба в результате адгезии и агрегации тромбоцитов. В связи с этим основными препаратами для лечения данной патологии являются антиагреганты и антикоагулянты.

В настоящее время в качестве антиагрегантной терапии применяют аспирин в сочетании с одним из интигибиторов P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел). Двойная антиагрегантная терапия рекомендуется всем пациентам с ОКС, не зависимо от тактики лечения (инвазивная или консервативная). Тем не менее, в литературе имеется мало данных об эффективности и безопасности данной терапии при сочетании ОКС и СД. Результаты небольших исследований показали противоречивые данные об эффективности различных ингибиторов P2Y12. Также, отсутствуют данные о применении тикагрелора у Больных ОКС с подъемом сегмента ST, кому проводилась тромболитическая терапия. В крупном исследовании PLATO по изучению эффективности тикагрелора такие пациенты не включались.

В настоящее время для стратификации пациентов с ОКС по риску развития ССО используются различные шкалы (TIMI, GRACE). Однако, особенности поражения коронарного русла, по данным коронарографии, в этих шкалах не учитывается.

К настоящему моменту поиски «идеального антиагреганта», препятствующего тромбообразованию и не увеличивающий при этом риска развития кровотечения пока не увенчались успехом.

В связи с этим остается актуальным дальнейшее изучение эффективности и безопасности рекомендованных антиагрегантов (клопидогрель и тикагрелора) у различных групп пациентов с ОКС.

Цель исследования

Изучение особенности поражения коронарного русла и сравнительной

эффективности и безопасности применения клопидогрела и тикагрелора у больных острым коронарным синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности поражения коронарного русла у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента БТ по данным коронарографии, и оценить риск развития ССО в зависимости от тяжести атеросклероза коронарных артерий.

2. Оценить эффективность и безопасность применения тикагрелора в сравнении с клопидогрелом у больных с ОКС с подъемом и без подъема 8Т.

3. Изучить эффективность и безопасность двойной антитромбоцитарной терапии на основе аспирина и тикагрелора по сравнению с аспирином и клопидогрелом у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

4. Оценить эффективность и безопасность применения двойной антитромбоцитарной терапии на основе аспирина и тикагрелора по сравнению с аспирином и клопидогрелом у больных ОКС с подъемом БТ на фоне и без тромболитической терапии.

Научная новизна

Изучены особенности поражения коронарного русла по данным коронарографии у больных острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента БТ. стенозируюшие поражения коронарных артерий отсутствовали у 53,2% пациентов с острым коронарным синдромом без подъема БТ и у 60% больных в группе больных с подъемом 8Т . Прогноз пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом или без подъема 8Т не коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных артерий.

Изучена эффективность и безопасность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема ЭТ. Сопоставимы эти препараты по эффективности и безопасности у данной категории пациентов. Эффективность тикагрелора была выше по сравнению с клопидогрелом в подгруппе пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа при сопоставимом профиле безопасности. Впервые изучена эффективность и безопасность тикагрелора в группе пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом 8Т на фоне тромболитической терапии. Эффективность тикагрелора была сопоставима по сравнению с клопидогрелом. Частота развития геморрагических осложнений на фоне терапии этими препаратами не отличалась.

Практическая значимость

Определена клиническая характеристика больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом с и без подъема сегмента 8Т. Установлена ангиографическая особенность поражения сосудов коронарного русла у больных острым коронарным синдромом с и без подъема сегмента 8Т. Показана целесообразность применения тикагрелора в группе пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа. Продемонстрирована возможность применения как клопидогрела, так и тикагрелора в составе двойной антиагрегантной терапии у больных острым коронарным синдромом с подъемом 8Т на фоне тромболитической терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных острым коронарным синдромом , многососудистые поражения коронарного русла встречается в 36% случаев у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т и 59,8% у больных острым коронарным синдромом с подъемом

сегмента БТ соответственно (р<0,05). Нестенозируюший атеросклероз коронарных сосудов (стеноз <50% ) выявлен у 53,2% и 60% больных при острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т и острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т, соответственно. У больных острым коронарным синдромом не выявлена связь между прогнозом и степенью тяжести поражения коронарных сосудов.

2. У больных с подъемом сегмента БТ и без подъема сегмента БТ эффективность и безопасность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом сопоставима.

3. У больных острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа, прием тикагрелора эффективнее применения клопидогрела. При этом безопасность тикагрелора и клопидогрела сопоставима в отношении развития геморрагических осложнений.

4. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т эффективность и безопасность применения тикагрелора на фоне тромболитической терапии не отличается от терапии клопидогрелом.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Определение и классификация ОКС

XXI век является революционным в изучении атеросклероза и его тромботических осложнений. Взгляд на патофизиологию атеросклеротической бляшки изменился, это не могло не отразится на пересмотре подходов к диагностике и лечению многочисленного контингента пациентов, в том числе и больных с ОКС.

Термин «острый коронарный синдром» впервые введен американскими исследователями R.Gorlin, V. Fuster и J. A. Ambrose в 1986г. после признания общности морфологического субстрата нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда. Согласно действующим на сегодняшний день основным международным документам, диагноз «острый коронарный синдром» является временным, «рабочим» и включает любые группы симптомов, позволяющие подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию.

Рисунок 1

клинической классификации ОКС (ECS/ACC):

ОКС

Без подъема сегмента ST С подъемом сегмента ST

Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда

HMcST MM6ST

В 1971г. N. Fowler был введен впервые в клиническую практику термин «нестабильная стенокардия». В русскоязычной литературе термин обозначен как « прединфарктное состояние». В западных публикациях терминология была более обширной: «острая коронарная недостаточность», «угрожающий инфаркт миокарда», «промежуточный синдром» и т.д. Т. Killip (1980г.) считает, что нестабильная стенокардия- это появление более интенсивных болей, чаше в покое у пациентов со стабильной стенокардией, а также приступы преходящей ишемии миокарда в первые дни после острого инфаркта миокарда. H.Hultgren и соавторы (1985г.) добавляют, что нестабильной можно считать также впервые возникшую стенокардию с тенденцией к возрастанию частоты и тяжести приступов. По мнению Е. Schuster и Burkley, ранняя постинфарктная стенокардия- это ангинозная боль, возникающая у пациентов в состоянии покоя или при небольшой физической нагрузке в период от 24 чосов до 4-х недель после перенесенного инфаркта миокарда.

Столько терминов, применяемых различными авторами, а также полиморфизм клинических проявлений вносят ряд сложностей в изучение клиники и прогноза этого состояния. Согласно определению, принятому ВНОК, нестабильная стенокардия -это наличие ангинозного приступа с изменениями на ЭКГ (но без подъема сегмента ST), свидетельствующими об острой ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которой недостаточны для развития некроза миокарда.

Впервые было дано классическое описание клинической картины острого инфаркт миокарда в 1909г. Русскими учеными В.П. Образцовым и Н.Д. Стражеско.

Острый инфаркт миокарда классифицируется на сегодняшний день на:

-Острый инфаркт миокарда без стойкого подъема сегмента 8Т, который определяется как наличие острой ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда.

-Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ, который является острой, как правило, трансмуральной ишемией миокарда, которая возникает при окклюзии одной из магистральных артерий и приводящая к развитию некроза миокарда. Поражение коронарного русла отличается в двух основных формах атеросклеротической болезни сердца: при стенокардии напряжения — сужение коронарных сосудов; а при ОКС- разрыв атеросклеротической бляшки с острым образованием тромба. Активация тромбоцитов и их агрегация играет ключевую роль в патофизиологии ОКС. Поражение сосудистой стенки провоцирует выделение коллагена, что приводит к активации и адгезии тромбоцитов. Активация тромбоцитов вызывает дегранулацию и секрецию аденозиндифосфата (АЭР), тромбоксана А2 (ТхА2), и фактор активации тромбоцитов (РАР). Два гликопротеиновых рецептора Р2У1 и Р2У12 отвечают за агрегацию тромбоцитов, с Р2У1 степень активности тромбоцитов низкая, в то время как с Р2У12 процесс агрегации происходит постепенно [5-14].

Совместно европейским кардиологическим обществом и американской коллегией кардиологов была разработана клиническая классификация типов инфаркта миокарда:

Тип I. Инфаркт миокарда, развившийся без видимых причин (спонтанно) в результате первичного нарушения коронарного кровотока, обусловленного образованием эрозии или разрывом атеросклеротической бляшки.

Тип II. Инфаркт миокарда, развившийся в результате ишемии, связанной с дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой (спазм, эмболия, анемия, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия или гипотензия).

Тип III. Внезапная сердечная смерть, включая остановку сердца, часто на фоне симптомов, позволяющих заподозрить ишемию миокарда, у больных с предположительно остро возникшим подъемом сегмента БТ, остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) или образованием свежего тромба в коронарной артерии, выявленным при коронароангиографии и/или патологоанатомическом исследовании. При этом смерть наступила до появления возможности забора образцов или раньше, чем отмечается повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда в крови.

Тип 1Уа. Инфаркт миокарда, связанный с чрескожным коронарным вмешательством.

Тип ГУб. Инфаркт миокарда, вызванный тромбозом коронарного стента, документированным при коронарографии и/или патологоанатомическом исследовании.

Тип V. Инфаркт миокарда, связанный с операцией АКШ. 1.2. Стратификация риска

Своевременное и адекватное восстановление коронарного кровотока является основной целью лечения ОКС. Правильный выбор лечебной стратегии, особенно в случаях поздней госпитализации, определение «идеальных» сроков проведения эндоваскулярного или хирургического вмешательства- это центральные практические задачи при ведении пациентов с ОКС, решаются они с помощью стратификации риска, принцип которой базируется на формировании групп риска в зависимости от вероятности развития повторных кардиальных событий. ( таб.:1,2,3, 4,5,6)

Формирование групп риска среди данной категории пациентов производится с учетом анамнеза, клинической картины заболевания, результатов объективного осмотра, инструментальной и лабораторной диагностики. 14

Стратификация риска направлена на выявление наиболее неблагоприятных факторов, вытекающих из этих критериев, и заключается в отборе пациентов, подверженных наибольшему риску развития острых кардиальных событий (смерть, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), у которых можно улучшить прогноз при последующем использовании своевременной лечебной стратегии.

Существенная роль при стратификации риска у больных с ОКС или с подозрением на него отводится и другим немаловажным вопросам:

-обеспечению необходимой информацией пациентов и их родственников;

-определению лиц с низким уровнем риска, не нуждающихся в дополнительных (инвазивных и дорогостоящих) исследованиях.

-разработке программ реабилитации и мер по вторичной профилактике.

Оценка ближайших перспектив (для первых 14 дней) строится на основании ранней (48 часов) стратификации риска, включающей скоропомощной и ранний госпитальный периоды. Отдаленные прогнозы (для первого года после ИМ) складываются из анализа критериев, установленных для поздней госпитальной стратификации риска.

Таблица 1

Ранняя стратификация риска у больных с ОКС

Высокая степень риска (при Средняя степень риска Низкая степень риска

наличии хотя бы одного из (отсутствие критериев (отсутствие критериев

критериев): высокого риска, но высокого или

необходимо наличие одного среднего риска, но

из следующих критериев): имеет место один

следующих

критериев):

Появление клинических симптомов или признаков ишемии в предшествующие 48 часов Ранее перенесенный ИМ, АКШ, поражение других артериальных бассейнов (сосудов нижних конечностей, головного мозга); исходный прием аспирина Увеличение частоты, тяжести или продолжительности приступа стенокардии

Боль в покое, продолжающаяся более 20 минут Боль в покое, продолжающаяся более 20 минут, но уже купировавшаяся, с вероятностью ИБС от умеренной до высокой* Снижение толерантности к физической нагрузке

Любое из перечисленного: отек легких, вновь появившаяся митральная регургитация или увеличение ее степени, желудочковый ритм «галопа» или усиление шумов; гипотония, брадикардия, тахикардия Боль в покое, продолжающаяся более 20 минут или купировавшаяся в состоянии покоя или сублингвальным приемом нитроглицерина Впервые возникшая стенокардия в период от двух предыдущих недель до двух месяцев

Возраст более 75 лет Прогрессирующая стенокардия Отсутствие повышения уровня биохимических кардиомаркеров

Любое из перечисленного: стенокардия покоя с приходящими изменениями сегмента БТ (>0,5мм); вновь появившаяся блокада ножки пучка гиса; устойчивая желудочковая тахикардия Впервые появившаяся или прогрессирующая стенокардия III или IV ФК по классификации CCS в течение двух предыдущих недель при отсутствии пролонгированных приступов в покое более 20мин с вероятностью ИБС от умеренной до высокой*

Повышение уровня биохимических кардиомаркеров (тропонин I или Т, МВ-КФК) Возраст более 70 лет

Любое из перечесленного: инверсия зубца Т; наличие патологического зубца-С? или остаточной депрессии сегмента БТ<1мм в нескольких группах отведений (передние, боковые, нижние)

Незначительное повышение уровней биохимических кардиомаркеров (тропонин I или Т, МВ-КФК)

* Умеренная или высокая вероятность ИБС включает в себя наличие диабета, гипертонии, атеросклеротического поражения других артериальных бассейнов, курение, концентрации ЛПВП в крови менее 40мг/дл (1,05ммоль/л), отягощенной наследственности по ИБС.

С целью стратификации риска у больных с ОКС в раннем периоде, существует несколько шкал [15-25]:

Шкала TIMI (The thrombolysis in myocardial infarction) при стратификации риска у больных с OKC6ST [15,16]:

Критерий Баллы

Возраст>65лет 1

Три фактора риска ИБС и более: 1

-Сахарный диабет

-Курение

-Артериальная гипертензия (или впервые зарегистрированный подъем АД до 140/90 мм рт. ст.)

Гиперхолестеринемия или низкий уровень ЛПВП<40мг/дл

Наследственность (ИБС у родственников первой линии- у отца в возрасте до 55 лет или у матери в возрасте до до 65 лет)

Документированная ИБС (и/или стеноз коронарных артерий>50% при ранее выполненной ангиографии) 1

Прием аспирина в предшествующие 7 дней

Тяжелая стенокардия (>2 эпизодов в предшествующие 24часа) 1

Смещение сегмента БТ>0,5мм 1

Повышение уровня кардиомаркеров 1 1

Определение степени риска при ОКС68Т по шкале Т1М1:

Сумма баллов Смерть от любых причин, развитие повторного ИМ, рецидивирующая ишемия, требующие срочной реваскуляризации, в течение 14дней, (%)

0-1 4,7

2 8,3

3 13,2

4 19,9

5 26,2

6-7 40,9

Шкалы Т1М1 при стратификации риска у больных с ИМп8Т

Критерий баллы

возраст>75лет 3

возраст 65-74года 2

АДс<100 мм РТ. Ст. 3

ЧСС>1 ООуд/мин. 2

Класс сердечной недостаточности по КАШр II-IV 2

Передняя локализация ИМ или блокада ЛНПГ 1

Сахарный диабет, артериальная гипертензия или стенокардия в 1

анамнезе

Вес<67кг 1

Время от появления первых симптомов>4 ч. 1

Определение степени риска HMnST по шкале TIMI

Сумма баллов Риск наступления летального исхода в течение ЗОдней ( при условии проведения тромболитической терапии (ТЛТ)

0 0,8

1 1,6

2 2,2

3 4,4

4 7,7

5 12,4

6 16,1

7 23,4

8 26,8

>8 35,9

Шкала риска GRACE (Global Registry of Acute Coronary Event): эта шкала базируется на основании результатов исследований GRACE и GUSTO-2b и может быть полезной для врачей при выборе метода лечения. С помощью этих шкал можно прогнозировать осложнения во время госпитализации и в течение шести месяцев после выписки из стационара у пациентов с HMnST, и нестабильная стенокардия/ИМб8Т. Расчет производится с учетом возраста, чистоты сердечных сокращений, систолического АД, уровня сывороточного креатинина, класса ОСН по Killip при поступлении, наличия отклонения

сегмента ST, повышения кардиомаркеров и остановки сердечной деятельности(таб.б) [17].

Таблица 6

Определение степени риска по шкале GRACE

Категория риска Сумма баллов Госпитальная летальность,% Сумма баллов 6-месячная летальность после выписки, %

Низкий <108 <1 <88 <3

Средний 109-140 1-3 89-118 3-8

высокий >140 >3 >118 >8

Шкалы риска кровотечения в период госпитализации у больных с ОКС

Шкала TIMI: В соответствии с этой шкалы выделяют большие кровотечения (внутричерепные кровотечения; любые явные кровотечения, сопровождавшиеся снижением уровня гемоглобина по крайней мере на 5 мг/дл или гематокрита по крайней мере на 15%; тампонада сердца; смерть от кровотечения); умеренные кровотечение- любые видимые кровотечения (в т.ч. выявленные с помощью различных методов визуализации) со снижением уровня гемоглобина на >3г/дл или гематокрита на >10%, отсутствие видимой потери крови и снижение уровня гемоглобина на >4г/дл или гематокрита на >12%; и малые кровотечения (любые явные кровотечения, сопровождавшиеся снижением уровня гемоглобина менее чем на 3 г/дл или гематокрита менее чем на 9%).

CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress AD verse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines): в число параметров, связанных с риском кровотечения по результатам

■ многофакторного анализа, вошли исходный гематокрит, клиренс креатинина,

■ частота сердечных сокращений, женский пол, признаки сердечной недостаточности, предшествующее заболевание сосудов, сахарный диабет,

■ систолическое артериальное давление [160].

Наличие высокого риска развития кардиальных событий и жизнеугрожающих

■ кровотечений у пациентов с ОКС может быть четко определено на

■ догоспитальном или раннем госпитальном этапе также с помощью шкалы PURSUIT.

■ Поздняя госпитальная (предвыписная) стратификация риска при ОКС

■ Определить функциональные резервы миокарда (в первую очередь наличие/отсутствие резидуальной ишемии) среди пациентов, отнесенных

■ исходно к низкой и средней степени риска и уточнить отдаленный прогноз

■ заболевания являются задачами поздней госпитальной стратификации риска. Эта информация является ключевой для планирования последующих лечебных

I мероприятий. Диагностические стратегии включают неинвазивную оценку функции левого желудочка, тесты для выявления ишемии миокарда Я (безболевой или стресс-индуцированной), а также обследование на предмет

■ электрической нестабильности миокарда.

Одним из грозных осложнений ИМ является ремоделирование ЛЖ, I характеризующихся дилатацией полостей сердца, изменением его геометрии и

■ прогрессивным ухудшением функции ЛЖ.

Функция левого желудочка один из основных факторов, определяющих риск | отдаленного периода при ОКС. Нарушении функции левого желудочка в является мощным независимым предиктором летальности, развития сердечной недостаточности и повторных инфарктов миокарда.

I Вторичные аритмии, возникающие в более позднем периоде, как правило, « связаны с дисфункцией ЛЖ и определяют группу высокого риска смерти в

течение первого года. Наибольшему риску подвержены пациенты с обширным повреждением миокарда, о которых свидетельствует наличие зубцов передняя локализация инфаркта, блокада ЛНПГ или сердечная недостаточность. Значительное возрастает риск при появлении желудочковых аритмий высоких градаций до выписки из стационара.

Холтеровское мониторирование после инфаркта миокарда позволяет анализировать вегетативные функции путем измерения вариабельности сердечного ритма. Симптомы ишемии в постинфарктном периоде, как правило, уменшаются, а дальнейший прогноз и риск внезапной смерти определяет, в первую очередь, развитие жизнеугрожающих аритмий.

По накопленному на сегодняшний день опыту, использование нагрузочного стресс-теста возможно у больных с ОКС только если они клинически стабильны. Приблизительно один из 5-6 пациентов с ОКС, направленных на проведение нагрузочного теста, по разным причинам не в состоянии выполнить нагрузку необходимой интенсивности, еще в одном случае не достигаются критерии для однозначной трактовки результатов теста, и, как правило, еще в одном случае ЭКГ не поддается интерпретации. Важными альтернативными возможностями и большей диагностической точностью обладает ЭКГ-контролируемый стресс-тест в сочетании с радионуклидной

вентрикулографией, перфузионной сцинтиграфией, компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией или эхокардиографией.

Предвыписная стратификация риска кардиальных событий у пациентов с ОКС в основном делается на основании методов неинвазивной диагностики.

Принципы стратификации риска на основании методов неинвазивной диагностики АСС/АНА [161]:

Высокий риск (уровень ежегодной смертности>3%) Средний риск (уровень ежегодной смертности 13%) Низкий риск (уровень ежегодной смертности<1%)

1 2 3

Тяжелая дисфункция ЛЖ в покое (ОФВ ЛЖ<35%)

Тредмил-индекс риска (<-11)

высокого

Тяжелая дисфункция ЛЖ на пике нагрузки (ОФВ ЛЖ<35%).

Большой индуцированный перфузии передний).

Множественные индуцированные

стресс-дефект (особенно

стресс-дефекты перфузии средних размеров.

Обширный фиксированный дефект перфузии с дилатацией полости ЛЖ или с повышением захвата

радиофармпрепарата в легких (Т1201).

Стресс-индуцированный

дефект перфузии среднего

размера с дилатацией полости

ЛЖ или с повышением

1

захвата в легких (ТГ )

Нарушение сократимости ЛЖ при ЭхоКГ (с захватом >2сегментов), развивающийся на фоне малых доз добутамина (< 1 Омгк/кг/мин) или при низкой ЧСС (<120 уд/мин)

Обширная зона ишемии при стресс-ЭхоКГ.

Умеренная дисфункция ЛЖ в покое (ОФВ 35-49%)

Тредмил-индекс среднего риска (от -10 до +4)

Стресс-индуцированный дефект перфузии среднего размера без дилатации полости ЛЖ

или

повышения

радиофармпрепарата легких (Т1 )

захвата в

Ограниченная зона ишемии с нарушением сократимости, развившимся на фоне только высоких доз добутамина (с захватом<2сегментов)

ОФВ ЛЖ>49%

Тредмил-индекс риска (>+5)

низкого

Перфузия нормальная или имеется дефект перфузии малого размера в покое или при нагрузке.

Результат стресс-ЭхоКГ отрицательный.

1.3. Антиагрегантная терапия при ОКС

Антиагреганты используются при ОКС для ингибирования разных рецепторов тромбоцитов отвечающие за агрегацию. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу СОХ2 фермент, который является первым посредником в биосинтезе ТхА2 из арахидоновой кислоты. Блокаторы АЭР (ингибиторы РгУ^) ингибируют связь АЭР со специфическими рецепторами тромбоцитов, а также блокирует активацию вР НЬ/Ша, таким образом, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Антагонисты вР ПЬ/Ша ингибирует общий путь агрегации тромбоцитов и может также предотвратить адгезию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мбита, Эбеле Парфэ, 2014 год

Литература

1.Cohen М. Improving long-term ACS management: is there a role for the new antiplatelets? Journal of Interventional Cardiology. 2012;25(5):425^132.

2. Bhatheja R, Mukheijee D. Acute Coronary syndromes: unstable angina/non-ST elevation myocardial infarction. Critical Care Clinics. 2007;23(4):709-735.

3. Kumar A, Cannon CP. Acute coronary syndromes: Diagnosis and management, 81

Part 1. Mayo Clin Proc. 2009; 84(10): 917-38.

4. Institut canadien d'information sur la santS. Comprendre le syndrome coronarien aigu, Ire partie. Programme autodidacte 2008.

5. Stone GW, Aronow HD. Long-term care after percutaneous coronary intervention: focus on the role of antiplatelet therapy. Mayo Clinic Proceedings. 2006;81(5):641-652.

6. Gladding P, Webster M, Ormiston J, Olsen S, White H. Antiplatelet drug nonresponsiveness.American Heart Journal. 2008; 155(4):591-599.

7. Lusis AJ, Mar R, Pajukanta P. Genetics of atherosclerosis. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2004; 5: 189-218.

8. Falk, E., Shah, P. K., & Fuster, V. (1995). Coronary plaque disruption. Circulation, 92(3), 657-671.

9. Kolodgie, F. D., et al. (2003). Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. The New England Journal of

Medicine, 349(24), 2316-2325.

10. Kullo, I. J., Edwards, W. D., & Schwartz, R. S. (1998). Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications. Annals of Internal Medicine, 129(12), 10501060.

11. Libby, P., Ridker, P. M., & Maseri, A. (2002). Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 105(9), 1135-1143.

12. Fuster, V., et al. (1988). Insights into the pathogenesis of acute ischemic syndromes. Circulation, 77(6), 1213-1220.

13. Davies, M. J., et al. (1986). Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac

death. Circulation, 73(3), 418-427.

14. Fuster, V., & Lewis, A. (1994). Conner memorial lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from

studies of vascular biology. Circulation, 90(4), 2126-2146.

15. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina/ non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making. Jama 2000 ; 284 : 835-42.

16. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making. Jama 2000 ; 284 : 835-42.

17. Fox K.A., Dabbous O.H., Goldberg R.J. et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). Bmj 2006 ; 333 : 1091.

18. Moscucci M., Fox K.A., Cannon C.P. et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003 ; 24 : 1815-23.

19. Subherwal S., Bach R.G., Chen A.Y. et al. Baseline risk of major bleeding in non-STsegment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation 2009 ; 119: 1873-82.

20. Geleijnse M.L., Elhendy A., Kasprzak J.D. et al. Safety and prognostic value of early dobutamine-atropine stress echocardiography in patients with spontaneous chest pain and a non-diagnostic electrocardiogram. Eur Heart J 2000 ; 21 : 397-406.

21. Goldman L., Cook E.F., Johnson P.A., Brand D.A., Rouan G.W., Lee T.H. Prediction of the need for intensive care in patients who come to the emergency departments with acute chest pain. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1498-504.

22. Sanchis J., Bodi V., Nunez J. et al. New risk score for patients with acute chest pain, non-ST-segment deviation, and normal troponin concentrations: a comparison with the TIMI risk score. J Am Coll Cardiol 2005 ; 46(3): 443-9.

23. Campbell C.F., Chang A.M., Sease K.L. et al. Combining Thrombolysis in Myocardial Infarction risk score and clear-cut alternative diagnosis for chest pain risk stratification. Am J Emerg Med 2009 ; 27 : 37-42.

24. Ramsay G., Podogrodzka M., McClure C., Fox KA. Risk prediction in patients presenting with suspected cardiac pain: the GRACE and TIMI risk scores versus clinical evaluation. Qjm 2007 ; 100 : 11-8.

25. Manini A.F., Dannemann N., Brown D.F. et al. Limitations of risk score models in patients with acute chest pain. Am J Emerg Med 2009 ; 27 : 43-8.

26. Taubert D, Kastrati A, Harlfinger S, et al. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thrombosis and Haemostasis. 2004;92(2):311-316.

27. Plavix. http://products.sanofi.ca/en/plavix.pdf.

28. Hall R, Mazer CD. Antiplatelet drugs: a review of their pharmacology and management in the perioperative period. Anesthesia and Analgesia. 2011; 112(2):292-318.

29. Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation. 2005; 111(20):2560-2564.

30. Slugg PH, Much DR, Smith WB, Vargas R, Nichola P, Necciari J. Cirrhosis does not afffect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel. Journal of

Clinical Pharmacology.2000;40(4):396-^01.

31. Deray G, Bagnis C, Brouard R, et al. Clopidogrel activities in patients with renal function impairment. Clinical Drug Investigation. 1998; 16(4):319-328.

32. Bhatt DL. Prasugrel in clinical practice. The New England Journal of Medicine. 2009;361(10):940-942.

33. Wiviott SD, Antman EM, Braunwald E. Prasugrel. Circulation. 2010;122(4):394-403.

34. Dobesh PP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel, a

thienopyridine P2Y inhibitor. Pharmacotherapy. 2009;29(9): 1089-1102.

12

35. Martin MT, Spinier SA, Nutescu EA. Emerging antiplatelet therapies in percutaneous coronary intervention: a focus on prasugrel. Clinical Therapeutics. 2011;33(4):425^42.

36. Small DS, Wrishko RE, Ernest CS, et al. Prasugrel pharmacokinetics and pharmacodynamics in subjects with moderate renal impairment and end-stage renal disease. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2009;34(5):585-594.

37. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine. 2007;357(20):2001-2015.

38. Wrishko RE, Ernest CS, Small DS, et al. Population pharmacokinetic analyses to evaluate the influence of intrinsic and extrinsic factors on exposure of prasugrel active metabolite in TRITON-TIMI 38. Journal of Clinical Pharmacology. 2009;49(8):984-998.

39. Trumel C, Payrastre B, Plantavid M, et al. A key role of adenosine diphosphate in the irreversible platelet aggregation induced by the PARI-activating peptide through the late activation of phosphoinositide 3-kinase. Blood. 1999;94(12):4156-^4165.

40. Wihlborg AK, Wang L, Braun 00, et al. ADP receptor P2Y12 is expressed in vascular smooth muscle cells and stimulates contraction in human blood vessels. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24( 10): 1810— 1815.

41.Nawarskas JJ, Clark SM. Ticagrelor: a novel reversible oral antiplatelet agent. Cardiology in Review.2011;19(2):95-100.

42. Kowalczyk M, Banach M, Mikhailidis DP, Hannam S, Rysz J. Ticagrelor—a new platelet aggregation inhibitor in patients with acute coronary syndromes. An improvement of other inhibitors? Medical Science Monitor. 2009; 15(12):MS24-MS30.

43. Anderson SD, Shah NK, Yim J, Epstein BJ. Efficacy and safety of ticagrelor: a reversible P2Y12 receptor antagonist. Annals of Pharmacotherapy. 2010;44(3):524-537.

44. Butler K, Teng R. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of ticagrelor in volunteers with mild hepatic impairment. Journal of Clinical Pharmacology. 2011;51(7):978-987.

45. Storey RF, Bliden KP, Ecob R, et al. Earlier recovery of platelet function after discontinuation of treatment with ticagrelor compared with clopidogrel in patients with high antiplatelet responses.Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011 ;9(9): 1730-1737.

46. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120(25):2577-2585.

47. Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in

patients with acute coronary syndromes. Journal of the American College of

86

Cardiology. 2007;50(19): 1852-1856.

48. Alexopoulos D, Galati A, Xanthopoulou I, et al. Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: a pharmacodynamic study. Journal of the American College of Cardiology.2012;60(3): 193-199.

49. Norgard NB. Cangrelor: a novel P2Y12 receptor antagonist. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2009; 18(8): 1219-1230.

50. Berger JS, Roe MT, Gibson CM, et al. Safety and feasibility of adjunctive antiplatelet therapy with intravenous elinogrel, a direct-acting and reversible P2Y12 ADP-receptor antagonist, before primary percutaneous intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction: the Early Rapid ReversAl of Platelet ThromboSis with Intravenous Elinogrel before PCI to Optimize REperfusion in Acute Myocardial Infarction (ERASE MI) American Heart Journal. 2009;158(6):998.el-1004.el.

51. Sabatine MS. Novel antiplatelet strategies in acute coronary syndromes. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2009;76(supplement 1):S8-S15.

52. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, et al. Aspirin resistance: position paper of the working group on aspirin resistance. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005;3(6): 1309-1311.

53. Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(12):919-933.

54. Santilli F, Vazzana N, Liani R, Guagnano MT, Davi G. Platelet activation in obesity and metabolic syndrome. Obesity Reviews. 2012;13(l):27-42.

55. Gurbel PA, Antonino M J, Tantry US. Recent developments in clopidogrel pharmacology and their relation to clinical outcomes. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 2009;5(8):989-1004.

56. Qureshi Z, Hobson AR. Clopidogrel "resistance": where are we now? Cardiovascular Therapeutics.2013;31 (1 ):3-l 1.

57. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clinical Pharmacokinetics. 2002;41(5):343-370.

58. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003; 107(1 ):32-37.

59. Lau WC, Gurbel PA. The drug-drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel.Canadian Medical Association Journal. 2009;180(7):699-700.

60. Abraham NS. Prescribing proton pump inhibitor and clopidogrel together: current state of recommendations. Current Opinion in Gastroenterology. 2011;27(6):558-564.

61.Burkard T, Kaiser CA, Brunner-La Rocca H, et al. Combined clopidogrel and proton pump inhibitor therapy is associated with higher cardiovascular event rates after percutaneous coronary intervention: a report from the BASKET trial. Journal of Internal Medicine. 2012;271(3):257-263.

62. Cuisset T, Morange PE, Alessi MC. Recent advances in the pharmacogenetics of clopidogrel. Human Genetics. 2012;131(5):653-664.

63. Karazniewicz-Lada M, Danielak D, Glowka F. Genetic and non-genetic factors affecting the response to clopidogrel therapy. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012; 13(5):663-683.

64. Hulot JS, Collet JP, Silvain J, et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration. A systematic meta-analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(2): 134-143.

65. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and

risk of adverse clinical outcomes among patients treated with Clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. The Journal of the American Medical Association. 2010;304( 16): 1821-1830.

66. Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D, O'Gara PT, Stein CM. ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents and the American heart association. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(4):321-341.

67. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2cl9*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement.Circulation. 2010;121(4):512-518.

68. Tiroch KA, Sibbing D, Koch W, et al. Protective effect of the CYP2C19*17 polymorphism with increased activation of Clopidogrel on cardiovascular events. American Heart Journal.2010;160(3):506-512.

69. Frère C, Cuisset T, Gaborit B, Alessi MC, Hulot JS. The CYP2C19*17 allele is associated with better platelet response to Clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009;7(8):1409-1411.

70. Holmes MV, Perel P, Shah T, Hingorani AD, Casas JP. CYP2C19 genotype, Clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. The Journal of the American Medical Association. 2011;306(24):2704-2714.

71. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with Clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. The Lancet. 2010;376(9749): 1312-1319.

72. Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single 89

nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus Clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. The Lancet. 2010;376(9749):1320-1328.

73. Bouman HJ, Schömig E, van Werkum JW, et al. Paraoxonase-1 is a major determinant of Clopidogrel efficacy. Nature Medicine. 2011; 17(1): 110-116.

74. Sibbing D, Koch W, Massberg S, et al. No association of paraoxonase-1 Q192R genotypes with platelet response to Clopidogrel and risk of stent thrombosis after coronary stenting. European Heart Journal. 2011;32(13): 1605-1613.

75. Hulot JS, Collet JP, Cayla G, et al. CYP2C19 but not PON1 genetic variants influence Clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical efficacy in post-myocardial infarction patients.Circulation: Cardiovascular Interventions. 2011;4(5):422^128.

76. Bonello L, Pansieri M, Mancini J, et al. High on-treatment platelet reactivity after prasugrel loading dose and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes.Journal of the American College of Cardiology. 2011;58(5):467-473.

77. Farid NA, Smith RL, Gillespie TA, et al. The disposition of prasugrel, a novel thienopyridine, in humans. Drug Metabolism and Disposition. 2007;35(7): 10961104.

78. Rehmel JLF, Eckstein JA, Farid NA, et al. Interactions of two major metabolites of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent, with the cytochromes P450. Drug Metabolism and Disposition.2006;34(4):600-607.

79. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. The biotransformation of prasugrel, a new thienopyridine prodrug, by the human carboxylesterases 1 and 2. Drug Metabolism and Disposition. 2008;36(7): 1227-1232.

80. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and

CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to Clopidogrel but not prasugrel. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007;5(12):2429-2436.

81. Alexopoulos D, Panagiotou A, Xanthopoulou I, et al. Antiplatelet effects of prasugrel versus double Clopidogrel in patients on hemodialysis and with high on-treatment platelet reactivity. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011;9(12):2379-2385.

82. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Davlouros P, et al. Prasugrel overcomes high on-clopidogrel platelet reactivity in chronic coronary artery disease patients more effectively than high dose (150 mg) Clopidogrel. American Heart Journal. 2011; 162(4):733-739.

83. Alexopoulos D, Dimitropoulos G, Davlouros P, et al. Prasugrel overcomes high on-clopidogrel platelet reactivity post-stenting more effectively than high-dose (150-mg) Clopidogrel: the importance of cyp2cl9 (*)2 genotyping. JACC: Cardiovascular Interventions. 2011;4(4):403-410.

84. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel.The New England Journal of Medicine. 2009;360(4):354-362.

85. Neubauer H, Kaiser A, Busse B, Mügge A. Identification, evaluation and treatment of prasugrel low-response after coronary stent implantation—a preliminary study. Thrombosis Research.2010;126(5):e389-e391.

86. Angiolillo DJ, Badimon JJ, Saucedo JF, et al. A pharmacodynamic comparison of prasugrel versus high-dose Clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy in diabetes Mellitus (OPTIMUS)-3 Trial. European Heart Journal.2011;32(7):838-846.

87. Alexopoulos D. Prasugrel resistance: fact or fiction. Platelets. 2012;23(2):83-90.

88. Xanthopoulou I, Stavrou EF, Kassimis G, Goudas P, Alexopoulos D. Resistance

to high-maintenance dose of prasugrel treated by ticagrelor: a case report. Platelets. In press.

89. Teng R. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic profile of the oral antiplatelet agent ticagrelor. Clinical Pharmacokinetics. 2012;51 (5):305—318.

90. Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. American Journal of Cardiology.2009; 103(3, supplement):20A-26A.

91.Gremmel T, Steiner S, Seidinger D, Koppensteiner R, Panzer S, Kopp CW. Comparison of methods to evaluate clopidogrel-mediated platelet inhibition after percutaneous intervention with stent implantation. Thrombosis and Haemostasis. 2009; 101 (2):333-339.

92. Bouman HJ, Parlak E, van Werkum JW, et al. Which platelet function test is suitable to monitor clopidogrel responsiveness? A pharmacokinetic analysis on the active metabolite of clopidogrel. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010;8(3):482-488.

93. Sibbing D, Braun S, Jawansky S, et al. Assessment of ADP-induced platelet aggregation with light transmission aggregometry and multiple electrode platelet aggregometry before and after clopidogrel treatment. Thrombosis and Haemostasis. 2008;99(1): 121-126.

94. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, et al. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on> thrombotic events after drug-eluting stent implantation.European Heart Journal. 2008;29(8):992-1000.

95. Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay a 12-month follow-up. Circulation.2009;l 19(2):237-242.

96. Sharma RK, Voelker DJ, Sharma R, Reddy HK, Dod H, Marsh JD. Evolving role

of platelet function testing in coronary artery interventions. Vascular Health and Risk Management. 2012;8:65-75.

97. Codner P, Vaduganathan M, Rechavia E, et al. Clopidogrel response up to six months after acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology. 2012;110(3):321-325.

98. Jang J, Lim J, Chang K, et al. A comparison of INNOVANCE PFA P2Y and VerifyNow P2Y12 assay for the assessment of clopidogrel resistance in patients undergoing percutaneous coronary intervention.Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2012;26(4):262-266.

99. Gibbs NM. Point-of-care assessment of antiplatelet agents in the perioperative period: a review.Anaesthesia and Intensive Care. 2009;37(3):354-369.

100. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. The Journal of the American Medical Association. 2010;303(8):754-762.

101. Sibbing D, Braun S, Morath T, et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53(10):849-856.

102. Mangiacapra F, Patti G, Barbato E, et al. A therapeutic window for platelet reactivity for patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-PROVE (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity for Outcome Validation Effort) study. JACC: Cardiovascular Interventions. 2012;5(3):281-289.

103. Antithrombotic trialist's collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction,and stroke in high-risk patients. BMJ,2002,324,71-86.

104. Antithrombotic trialist's (ATT) collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet, 2009, 373, 1849-1860.

105. CAPRIE Steering committee. A randomized, blinded trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet , 1996,348, 13291339.

106. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al. Double-dose versus standard-dose Clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. The Lancet.2010;376(9748): 1233-1243.

107. Gurbel P., Erlinge D., Ohman E. et al. platelet function during extended prasugrel and Clopidogrel therapy for patients with ACS treated without revascularization: the TRILOGY ACS platelet function substudy. JAMA,2012,308 (17),1785-1794.

108. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al. Prasugrel versus Clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. The New England Journal of Medicine. 2012;367(14): 1297-1309.

109. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine. 2007;357(20):2001-2015.

110. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al. Prasugrel versus Clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. The New England Journal of Medicine. 2012;367(14):1297-1309.

111. Harrington RA, Stone GW, McNulty S, et al. Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI. The New England Journal of Medicine. 2009;361(24):2318-2329.

112. Bhatt DL, Lineoff AM, Gibson CM, et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI.The New England Journal of Medicine. 2009;361 (24):2330-2341.

113.Yusuf S., Zhao F., Mehta S. et al. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. Lancet ,1996, 348,1329-1339.

114. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneus coronary intervention : the PCI-CURE study . Lancet, 2001, 358 (9281), 527-533.

115. Steinhubel S., Berger P., Mann J., et al. early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneus coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 2002,288(19), 2411-2420.

116. Chen Z., Jiang L. Chen Y. et al. Addittion of Clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction : randomized placebo-controlled trial. Lancet, 2005, 366(9497), 1607-1621.

117. Sabatine M., Cannon C. , Gibson C. et al. addition of Clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST segment elevation. N. Engl. J., 2005, 352(12), 1179-1189.

118. Bhatt D., Fox K., Hacke W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events . N. Engl. J. Med., 2006,354 (16), 1706-1717.

119. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al. Double-dose versus standarddose Clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. The Lancet.2010;376(9748):1233-1243.

120. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in

patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine. 2009;361 (11): 1045-1057.

121. Mahaffey K., Wojdyla B., Caroll K., ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Circulation,2011,124,544-554.

122. Becker R., Bassand J., Budaj A., et al. bleding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel an ticagrelor in the PLATelet inhibition an patient outcomes (PLATO) trial. Europ. Heart J., 2011, 32, 2933-2944.

123. Cannon C., Husted S., Harrington R., et al. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non- ST elevation acute coronary syndrome J. Am. Coll.Cardiol., 2007, 50, 1844-1851.

124. Storey R., Becker R., Harington R., et al. pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel ( from the Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) pulmonary function substudy). Am. J. Cardiol., September 3, 2011. Epub ahead of print.

125. Nawarskas J., Snowden S., Critical appraisal of ticagrelor in the management of acute coronary syndrome. Ther. Clinical Risk Manag., 2011, 7, 473-488.

126. Cattaneo Mio, Faioni E., Why does ticagrelor Indus dyspnea? Thromb. Haemost., 2012, 108 (6), 1031 1036.

127. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines. Circulation. 2012;126(7):875-910.

128. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline

for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2011;124:e574-e651.

129. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the task force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal. 2011;32(23):2999-3054.

130. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal.2012;33(20):2569-2619.

131. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2005 ;366(9497): 1607-1621.

132. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. The New England Journal of Medicine.2005;352(12):l 179-1189.

133. Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D, O'Gara PT, Stein CM. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents and the American heart association. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(4):321-341.

134. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and

Interventions. Circulation. 2011;124:e574-e651.

135. Barker CM, Murray SS, Teirstein PS, Kandzari DE, Topol EJ, Price MJ. Pilot study of the antiplatelet effect of increased clopidogrel maintenance dosing and its relationship to CYP2C19 genotype in patients with high on-treatment reactivity. JACC: Cardiovascular Interventions. 2010;3( 10): 1001—1007.

136. Bonello L, Paganelli F, Arpin-Bornet M, et al. Vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation analysis prior to percutaneous coronary intervention for exclusion of postprocedural major adverse cardiovascular events. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007;5(8): 1630-1636.

137. Bauer T, Bouman HJ, van Werkum JW, Ford NF, ten Berg JM, Taubert D. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. The British Medical Journal. 201 l;343d4588

138. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. The Lancet. 2009;373(9660):309-317.

139. Collet JP, Hulot JS, Anzaha G, et al. High doses of clopidogrel to overcome genetic resistance: the randomized crossover clovis-2 (clopidogrel and response variability investigation study 2) JACC: Cardiovascular Interventions. 2011;4(4):392-402.

140. Fontana P, Hulot JS, de Moerloose P, Gaussem P. Influence of CYP2C19 and CYP3A4 gene polymorphisms on clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007;5(10):2153-2155.

141.Geisler T, Schaeffeler E, Dippon J, et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation. Pharmacogenomics.2008;9(9): 1251-1259.

142. Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-fiinction polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. American Journal of Cardiology. 2009; 103(6): 806-811.

143. Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism, but not CYP3A4 IVS10+12G/A and P2Y12 T744C polymorphisms, is associated with response variability to dual antiplatelet treatment in high-risk vascular patients. Pharmacogenetics and Genomics.2007; 17(12): 1057-1064.

144. Gladding P, Webster M, Zeng I, et al. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response. An analysis from the princ (plavix response in coronary intervention) trial. JACC: Cardiovascular Interventions. 2008;l(6):620-627.

145. Harmsze A, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. Besides CYP2C19*2, the variant allele CYP2C9*3 is associated with higher on-clopidogrel platelet reactivity in patients on dual antiplatelet therapy undergoing elective coronary stent implantation. Pharmacogenetics and Genomics. 2010;20(1): 18-25.

146. Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-fiinction polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement.Journal of the American College of Cardiology. 2010;55(22):2427-2434.

147. Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006;108(7):2244-2247.

148. Jinnai T, Horiuchi H, Makiyama T, et al. Impact of CYP2C19 polymorphisms on the antiplatelet effect of clopidogrel in an actual clinical setting in Japan. Circulation Journal. 2009;73(8): 1498-1503.

149. Lee JM, Park S, Shin DJ, et al. Relation of genetic polymorphisms in the 99

cytochrome P450 gene with Clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans. American Journal of Cardiology. 2009; 104(1):46—51.

150. Maeda A, Ando H, Asai T, et al. Differential impacts of CYP2C19 gene polymorphisms on the antiplatelet effects of Clopidogrel and ticlopidine. Clinical Pharmacology and Therapeutics.2011 ;89(2):229—233.

151. Oh IY, Park KW, Kang SH, et al. Association of cytochrome P450 2C19*2 polymorphism with Clopidogrel response variability and cardiovascular events in Koreans treated with drug-eluting stents.Heart. 2012;98(2): 139-144.

152. Park KJ, Chung HS, Kim SR, Kim HJ, Han JY, Lee SY. Clinical, pharmacokinetic, and pharmacogenetic determinants of Clopidogrel resistance in Korean patients with acute coronary syndrome. Korean Journal of Laboratory Medicine. 2011;31(2):91-94.

153. Pettersen AAR, Arnesen H, Opstad TB, Seljeflot I. The influence of CYP 2C19*2 polymorphism on platelet function testing during single antiplatelet treatment with Clopidogrel. Thrombosis Journal.2011;9, article 4

154. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to Clopidogrel and cardiovascular events. The New England Journal of Medicine. 2009;360(4):363-375.

155. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of Clopidogrel therapy. The Journal of the American Medical Association. 2009;302(8):849-858.

156. Umemura K, Furuta T, Kondo K. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of Clopidogrel in healthy subjects. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2008;6(8): 1439-1441.

157. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Contribution of gene

sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel.Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006;26(8): 1895-1900.

158. Suh JW, Koo BK, Zhang SY, et al. Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel. Canadian Medical Association Journal. 2006; 174(12): 1715-1722.

159. Smith SMG, Judge HM, Peters G, et al. Common sequence variations in the P2Y12 and CYP3A5 genes do not explain the variability in the inhibitory effects of clopidogrel therapy. Platelets.2006;17(4):250-258.

160. Sumeet Subherwal. MD; Richard G. Bach, MD; Anita Y. Chen, MS; Brian F. Gage, MD, MSc; Sunil V. Rao, MD; L. Kristin Newbv, MD, MHS; Tracy Y. Wang, MD, MS; W. Brian Gibler, MD; E. Magnus Qhman, MD; Matthew T. Roe, MD, MHS; Charles V. Pollack Jr, MD, MA; Eric D. Peterson, MD, MPH; Karen P. Alexander, MD. The CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Bleeding Score.Circulation.2009; 119: 1873-1882

161. Christopher P. Cannon, MD, FACC, Chair; Ralph G. Brindis, MD, MPH, FACC; Bernard R. Chaitman. MD, FACC; David J. Cohen, MD, MSC:J. Thomas Cross Jr, MD, MPH; Joseph P. Drozda Jr, MD, FACC;Francis M. Fesmire, MD, FACEP; Dan J. Fintel, MD, FACC§:Gregg C. Fonarow, MD, FACC, FAHA; Keith A. Fox, MB, ChB; Darrvl T. Gray, MD, ScD, FAHA; Robert A. Harrington, MD, FACC, FAHA; Karen A. Hicks, MD, FACC: Judd E. Hollander, MD, FACEP; Harlan Krumholz, MD, SM, FACC; Darwin R. Labarthe, MD, MPH, PhD:Janet B. Long, MSN, ACNP, FAHA; Alice M. Mascette, MD, FACC, FAHA, FACP; Connie Meyer, MICT, AAS; Eric D. Peterson, MD, FACC, FAHA; Martha J. Radford, MD, FACC, FAHA; Matthew T. Roe, MD, MHS, FACC; James B. Richmann, RN, BS, MHA, CEN; Harry P. Selker, MD, MSPH, FAHA; David M. Shahian, MD, FACC, FAHA; Richard E. Shaw. MA, PhD, FACC, FAHA; Sharon Sprenger, RHIA, CPHQ,

MPA; Robert Swor, DO, FACEP; James A. Underberg, MD; Frans Van de Werf, MD, FACC; Bonnie H. Weiner. MD, MSEC, MBA; William S. Weintraub, MD, FACC, FAHA .2013 ACCF/AHA Key Data Elements and Definitions for Measuring the Clinical Management and Outcomes of Patients With Acute Coronary Syndrom es and Coronary Artery Disease. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards (Writing Committee to Develop Acute Coronary Syndromes and Coronary Artery Disease Clinical Data Standards).CIRCULATION 2013; 127: 1052-1089

162. Payne CD, Li YG, Small DS, et coll. Increased active metabolite formation explains the greater platelet inhibition with prasugrel compared to high-dose Clopidogrel. J Cardiovasc Pharmacol.

2007;50(5):555-56

163. Siller-Matulla JM, Trenk D, Schror K, Gawaz M, Kristensen SD, Storey RF, Hubert K, EPA(European Platelet Academy). Response variability to P2Y12 Receptor Inhibitors: Expectations and reality. JACC Cardiovasc Interv 2013;6:1111

164. Gorog DA, Fuster V. Platelet Function tests in Clinical cardiology Unfulfilled Expectations. Am Coll Cardiol 2013; 61:2115

165. Fontana P, Cattaneo M, Combescure C, Reny J-L. Tailored thienopyridine therapy; No Urgency For CYP2C19 Genotyping. J.Am Heart Asoc 2013; originally published Mar 27.

166. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJT, Bai ET, Deneer VH, Harmsze AM, van der Heyden JAS, Rensing BJWM, Suttorp MJ, Hackeng CM, ten Berg JM. JAMA 2010;303:754-762.

167.Fox K.A.A., Dabbous O.H., Goldberg R.J. et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). Heart. 2007; 93(2): 177-182.

168. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, Fioretti PM, Simoons ML, Battler A. Eur Heart J 2002;23:1190-1201

169.Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, et al. for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57

170. Эрлих А.Д., Харченко M.C., Барбараш О.JI. и др. Степень приверженности к выполнению руководств по лечению острого коронарного синдрома в клинической практике российских стационаров (данные регистра РЕКОРД-2) Кардиология 2013;2:14-22.

171. Masoudi FA et al. Am Heart J. 2004;147(4):623-9.

172. Rallidis LS, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C, et al. (2007). Effects of smoking on myocardial infarction in young people. International Journal of Cardiology 120( 1): 136-137.

173.World health organization. Nutritional Anemia: Report of WHO Scienific Group. World Health Organization. Geneva, 1968.

174. Эрлих А.Д., Грацианский H.A. особенность лечения и исходы у больных с острым коронарным синдромом и анемией. Результаты регистра РЕКОРД. Российский кардиологический журнал 2012, 5 (97): 12-16.

175. Antman EMI, Tanas ijevic MJ, Thompson B, Schactman ЪА,МсСаЪе CH, Cannon CP, Fischer GA, Fung AY, Thompson C, Wybenga D, Braunwald E. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1996 ;335(18): 1342-9.

176. Wijeysundera H.C., Vijayaraghavan R., Nallamothu B.K. et al. Rescue Angioplasty or Repeat Fibrinolysis After Failed Fibrinolytic Therapy for ST-Segment Myocardial Infarction. A Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Cardiol. Jan. 30, 2007;49:422-30.

103

177. Keller PF, Carballo D, Roffi M, et al. Diabetes acute coronary syndromes. Minerva Medica 2010; 101:81 -104.

178. GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) project: a multinational registry of patients hospitalized

with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001; 141:190-9.

179.Deedwania P, Kosiborod M, Barrett H, et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: A scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the council on Nutrition. Physical Activity, and Metabolism.Circulation 2008; 117:1610-19.

180. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al., for the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa 1301092.

181. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P., et al., on behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Am Heart J. 2010; 160: 30-35.

182. Bhatt D.L. Timely PCI for STEMI — Still the Treatment of Choice. N Engl J. Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMe 1302670.

183. Sheps D.S., McMahon R.P. Becker L. et al. // Circulation. 2002; 105: 17801784.

184. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. // Circulation. 2003; 108: 1664-1672.

185. Giblon RM, Abbas A, Wheateroft SB, et al. Diabetes mellitus and mortality after coronary syndrome as a first or reccurrent cardiovascular event. Plos ONE

2008;3:3483.

186.Anguilar D, Solomon SD, et al. Newly diagnosed and previously know diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myocardial infarction: the Valsartan in Acute

myocardial infarction(VALIANT) trial. Circulation 2004;21:1572-78.

187. Deedwania P, Kosiborod M, Barrett H, et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: A scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the council on Nutrition. Physical Activity, and Metabolism.Circulation 2008; 117:1610-19.

188. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Europ Heart J 2007;28(1):88-136.

189. Bhatt DL, Marso SP, Linkoff AK, et al. Abciximab reduces mortality in diabeties following percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2000;35:922-8.

190. Chen J, Marciniack TA, Radford MJ, et al. Beta-blocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly diabetic patients. J Am Coll Cardiol 1999;34:1388-94.

191. James S, Angiolillo D, Cornel J, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010;31:3006 16.

192. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) collaborative group. The Lancet. 1988;332:349-360

193. CURE Study Investigatots. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme: rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J 2000;21-2033-41.

194. L'Allier P.L., Ducrocq G., Pranno N. et al. Clopidogrel 600-Mg Double Loading 105

Dose Achieves Stronger Platelet Inhibition Than Conventional Regimens. Results From the PREPAIR Randomized Study. J Am Coll Cardiol.2008;51:1066-72

195. Donahoe SM, Stewart GC, McCabe CH, et al. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes. JAMA 2007;298(7):765-75.

196. лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006,8 (5), 32с.

197. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (20). P. 25692619.

198. Hochman J.S., Lamas G.A., Buller C.E. et al. Coronary intervention for persistent occlusion after myocardial infarction // NEJM. 2006. Vol. 355. P. 23952407.

199.Ioannidis J.P., Katritsis D.G. Percutaneous coronary intervention for late reperfusion after myocardial infarction in stable patients // Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42. P. 7-16.

200. Widimsky P., Budesinsky Т., Vorac D. et al. Long distance transport for primary angioplasty vs. immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial—PRAGUE-2 // Eur. H. J. 2003. Vol. 24. P. 94-104.

201. Wijns W., Kolh Ph., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2501-2555.

202. Zijlstra F., Hoorntje J.C., de Boer M. et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction //

N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341(19). P. 1413-1419.

203. Widimsky P., Fajadet J., Danchin N., Wijns W. «Stent 4 Life». Targeting PCI at all who will benefit the most. A joint project between EAPCI, Euro-PCR, EUCOMED and the ESC Working Group on Acute Cardiac Care // Eur. Interv. 2009. Vol. 4. P. 555-557.

204. Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 13-20.

205. Andersen H.R., Nielsen T.T., Rasmussen K. et al. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 733-742.

206. Boersma E. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary

intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction / Boersma E., the PCAT-2 Trialists' Collaborative Group .Eur Heart J. - 2006 - Vol.27 - P.779-788

207.Danchin N. Effect of reperfusion therapy on long-term outcome in patients>70 years of age / Danchin N., Angioi M., Demicheli Т., [et al]. // Am J Cardiol. - 2002. - Vol.90-P.l 142-1145.

208. Danchin N., Blanchard D., Steg P., et al, for the USIC Investigators. Impact of prehospital thrombolysis for acute myocardial

infarction on 1-year outcome / Danchin N., Blanchard D., Steg P., [et al], for the USIC Investigators. // Circulation. - 2004 -

Vol.110 -P.1909-1915.

209. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва. 2008, 25-26.

107

2 Ю.Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно сосудистой системы. РМЖ. 2009. Т. 17. №8 (347), 558-569.

211. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых средств. Москва. Бином. 2002. 625-655.

212.Шилов A.M. Инфаркт миокарда. Мосва. Миклош. 2008. 85-90.

213. 2007 focused update of the ACCAHASCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of American College of CardiologyAmerican Heart Association Task Force on Practice guidelines. King. SB. 3rd, Smith S,C, Jr, Hirshfeld J,W. Jr. et all. J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Jan. 15, 51(2), 172-209.

214.The ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE-W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006. 367, 1903-1912

215. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494-502.

216. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-21.

217.Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et. al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.

218. Melandri G., Vagnarelli F, Calabrese D. et al. Review of tenecteplase (TNKase) in the treatment of acute myocardial infarction. Vascular Health and Risk Management 2009: 5; 249-256

219.Cannon C.P, McCabe C.H., Gibson C.M. et al. TN K-tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation 1997;95:351 -356.

220.Cannon C.P, Gibson C.M., McCabe C.H. et al. TN K-tissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. Circulation 1998;98:2805-281 4.

221.Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell' Infarcto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397-402.

222.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Ibid. 1988; 2: 349360.

223.The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med 1993; 329: 673-682.

224.Early effects of tissue-type plasminigen activator added to conventional therapy on the culprit coronary lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest. Resultsof the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI Ilia) Trial. Circulation 1993; 87: 38-52.

225Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group. Lancet 1994; 343: 31 1 -22.

226.Topol E.J. Gusto V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial

infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and 109

platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibition: the Gusto V randomised trial. Lancet 2001; 357: 1905-14.

227.Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. //Lancet - 2003. - Vol. 361. - P. 13-20.

228.Grines C.L,. Cox D.A., Stone G.W. et al. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group. //N Engl J Med - 1999. - Vol. 341. - P. 19491956.

229.Stone G.W., Grines C.L., Cox D.A. et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. //N Engl J Med -2002. - Vol. 346. - P. 957-966.

230.Werf F.V. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. //Eur Heart J - 2008. - Vol. 29, P.2909.

231.Widimsky P., Wijns W., Fajadet J. et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30countries. // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31 - P. 943-957.

232. Hochman JS, Tami JE, Thomson TD, et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes lib Investigators. N. Engl. J Med 1999; 341:226-232.