Возможности прогноза течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST с использованием маркеров системного воспаления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Манюкова, Эльвира Тахировна

• Манюкова, Эльвира Тахировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Манюкова, Эльвира Тахировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Риск летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний

и пути его снижения

1.2. Сравнительная характеристика прогностической способности шкал' в определении риска развития неблагоприятных исходов

при остром коронарном синдроме

1.3. Представление о прогностической роли иммунно -воспалительных маркеров при остром коронарном синдроме

1.4. Значение оценки саливарных показателей в прогнозировании

течения острого коронарного синдрома

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования. Общая характеристика исследованных групп больных

2.2. Клиническая характеристика больных разными клиническими формами ИБС

2.2.1. Клиническая характеристика больных острыми формами

ИБС

2.2.2 Клиническая характеристика больных стабильной стенокардией

2.3. Методы исследования

2.3.1. Инструментальные методы исследования

2.3.2. Лабораторные методы исследования

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 И -10, Ьб-СРБ, ТЧТргоВЫР В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

3.1. Особенности содержания интерлейкина-6, -10,

hs-СРБ и NTproBNP в плазме крови у больных острым коронарным синдромом

3.2. Особенности содержания интерлейкина-6 и -10 в слюне

у больных острым коронарным синдромом

3.3. Особенности содержания интерлейкина-6 и -10 в крови и слюне,

взятых единовременно, у больных острым коронарным синдромом

Глава 4. ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ГОСПИТАЛЬНОГО И ПОСТГОСПИТАЛЬНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP В РАЗНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ

4.1. Возможности оценки госпитального прогноза у больных острым коронарным синдромом

4.1.1. Оценка риска летального исхода или инфаркта миокарда в госпитальном периоде ОКС с помощью шкалы GRACE

4.1.2. Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP в крови и интерлейкина-6, -10 в слюне у больных с осложненным и неосложненным течением острого коронарного синдрома и возможность прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений с помощью этих маркеров

4.2. Возможности оценки отдаленного прогноза у больных острым коронарным синдромом

4.2.1. Оценка риска развития летального исхода и инфаркта миокарда в постгоспитальном периоде ОКС с помощью шкалы GRACE

4.2.2. Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ и NTproBNP в крови и интерлейкина-6, -10 в слюне у больных с различным течением постгоспитального периода острого коронарного синдрома и возможность оценки прогноза развития неблагоприятных исходов

с помощью биохимических маркеров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Список сокращений и условных обозначений, используемых в работе

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АСБ - атеросклеротическая бляшка

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БАБ - бета-адреноблокаторы

ВНОК — Всероссийское научное общество терапевтов

ГБ - гипертоническая болезнь

ГСБ - гематосаливарный барьер

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЕКО - Европейское кардиологическое общество

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМ - инфаркт миокарда

ИМБГОТ - инфаркт миокарда без подъёма сегмента 8Т

ИМГКТ - инфаркт миокарда с подъёмом сегмента БТ

КВО - кардиоваскулярное осложнение

КР - коэффициент распределения

КРИЛ_6 - коэффициент распределения ИЛ-6

КФК - креатинфосфокиназа

КШ - кардиогенный шок

ЛЖ - левый желудочек

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы не СЩМ - инфаркт миокарда без зубца НЖТ - наджелудочковая тахикардия НМГ - низкомолекулярный гепарин

НС - нестабильная стенокардия НФГ - нефракционированый гепарин ОАЛЖ - острая аневризма левого желудочка ОВО - общий воспалительный ответ ОКС - острый коронарный синдром

ОКСБП8Т - острый коронарный синдром без подъёма сегмента 8Т

ОКСП8Т - острый коронарный синдром с подъёмом сегмента 8Т

ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСН - острая сердечная недостаточность

РПИС - ранняя постинфарктная стенокардия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СдД - синдром Дресслера

СКГ - селективная коронароангиография

СРБ - С-реактивный белок

СС — стабильная стенокардия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистые события

СССУ - синдром слабости синусового узла

ТЛТ - тромболитическая терапия

ФВ - фракция выброса

ФЖ - фибрилляция желудочков

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦТ - цитокин

ЧД - частота дыхания

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика ЭКГ - электрокардиограмма ЭХОкг - ЭХО-кардиография

AUC - Area Under Curve (численный показатель площади под кривой)

CVCACS - Cardio Vascular Complication in Acute Coronary Syndrome

hs - highly sensitive (высокочувствительный)

hs-Tn - высокочувствительный тропонин

hs-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

Me (Р25; Р75) — средние значения (Me - медиана), где Р25 и Р75 - нижний и верхний квартили

NTproBNP - натрийуретический пептид

QHM - инфаркт миокарда с зуцом Q

R - ранговый коэффициент корреляции Спирмена

ROC-curve - Receiver-Operator Characteristic curve (характеристическая кривая, отражающая соотношение чувствительности и специфичности) Тп -тропонин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности прогноза течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST с использованием маркеров системного воспаления»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время лидирующую позицию по смертности в РФ занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (Оганов Р.Г. и др., 2013). Так по данным Росстата в 2010 г. смертность от ССЗ составила 805,9 на 100 тыс. человек населения РФ (Демографический ежегодник России. Официальное издание -2010).

В частности ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее острые формы: острый коронарный синдром (ОКС) с подъёмом (OKCITST) и без подъёма сегмента ST (OKCBI1ST) на протяжении уже нескольких десятков лет не теряет своей актуальности в силу высокой инвалидизации населения и смертности от этого класса заболеваний (Боровков Н.Н., 1993; Бубнова Н.Г., 2011; Шальнова С.А. и др., 2011; Димов А.С. и др., 2013).

В диагностике и оценке прогноза при ОКС широко используется тест на определение тропонина (Tn) (Morrow D.A. et al., 2001). Относительно недавно стал применяться высокочувствительный (highly sensitive-hs) Tn (hs-Tn) (Reichlin Т. et al., 2009), с помощью определения которого возможно диагностировать некроз в течение 3 часов от его появления, однако данных об использовании hs-Tn для прогнозирования течения ОКС недостаточно (В.В. Вельков, 2014).

В связи с этим активно ведутся поиски новых методов профилактики, диагностики, прогнозирования и лечения ОКСГОТ и ОКСБГОТ (Бубнова М.Г., Чазов Е.И. и др., 2009).

В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и ИБС с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке (Libby P. et al., 2010). В настоящее время широко изучается вопрос прогнозирования течения различных форм ИБС с помощью таких показателей, как hs С-реактивный белок (СРБ) (hs-СРБ) (Kaptoge S. et al., 2010;. Elliott P. et al., 2009; Пономарь Е.Г. и др., 2011; Liping H. et al., 2010) и натрийуретический пептид (NTproBNP) (Heeschen С. et al., 2004; Seino Y. et al., 2004; Kwan G. et al.,

2007; Morrow D. et al., 2005; Weber M. et al, 2008; De Lemos J. A. et al., 2010;. Lindahl B. et al., 2005; James S. et al., 2006).

В то же время, мощным стимулом асептического воспаления фиброзной капсулы при развитии нестабильности атеросклеротической бляшки (АСБ) являются цитокины (ЦТ) (Рагино Ю.И. и др., 2011). В настоящее время сформировалось представление о наличии про- и противовоспалительных "путей развития" атеросклероза, контролируемых, в частности ЦТ. В патогенезе ССЗ наибольшее значение имеют интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, -2, -4, -6, -8, -10, при этом только ИЛ-4 и -10 считают противовоспалительными (Кетлинский С.А. и др., 2008; Хаитов P.M., 2010; Ярилин А.А., 2010; Черешнев В.А. и др., 2013). На сегодняшний день результаты проведенных исследований по содержанию и предикторной способности ИЛ-6 и -10, как основных представителей про- и противовоспалительных ЦТ, при OKCnST и ОКСБШТ противоречивы (Смакаева Э.Р. и др., 2009; Шевченко О.П. и др., 2009; Архипова C.B., 2009; Шальнев В.И., 2011; Барбараш О.Л., 2011; Беленькова Ю.А., 2012; Данько А.А., 2012).

При развитии ОКС всегда существует риск развития неблагоприятных исходов: кардиоваскулярных осложнений (КВО), являющихся основной причиной летального исхода.

Поэтому именно стратификация риска и прогнозирование течения заболевания определяют ход дальнейших лечебных мероприятий: проведение консервативной терапии или раннего инвазивного вмешательства, поскольку наибольший эффект от проведенного первичного чрескожного коронарного вмешательства (4KB) наблюдался только у больных с высоким риском неблагоприятных исходов (Вострухова С. В. и др., 2008; O'Donoghue M. et al., 2008;. Fox K.A. et al., 2010; Эрлих А.Д., 2013).

Для объективизации прогноза при ОКС на протяжении последних 10 лет разрабатываются и используются прогностические системы (GRACE, TIMI, PAMI, PURSUIT, CADILLAC, РЕКОРД и др.) (Antman Е.М. et al., 2000; Fox K.A. et al., 2006; Эрлих A.Д. и др., 2010; D'Ascenzo F. et al., 2012). Каждая из

моделей обладает рядом преимуществ: учитывает несколько определенных факторов риска, способна прогнозировать развитие различных неблагоприятных исходов (инфаркт миокарда (ИМ), повторная ишемия, летальный исход) в разные сроки их наступления (14, 30 суток, 6 месяцев, 1 год). Однако, на сегодняшний день остаётся не решенным вопрос какую именно шкалу использовать: согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009) необходимо использовать бальную систему TIMI, вместе с тем в своих рекомендациях Европейское кардиологическое общество (ЕКО, 2012) отдало предпочтение шкале риска GRACE (Hamm C.W. et al., 2011). В то же время, по данным разных исследований, прогностическая способность этих шкал не одинакова. (Зыков М.В. и др., 2011; Мальцева О.В. и др., 2011; D'Ascenzo F. et al., 2012; Липченко A.A. и др., 2013). Кроме того, было выявлено, что ни одна из прогностических шкал (GRACE, TIM3, PAMI, CADILLAC) не обладает допустимой прогностической мощностью в отношении развития любого сосудистого события [смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии (НС), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН)] (Зыков М.В. и др., 2011).

Таким образом, находящиеся в арсенале врача-кардиолога рекомендованные системы риск-стратификации не универсальны. Поэтому на сегодняшний день продолжается поиск тех факторов риска, совокупность которых позволила бы с высокой точностью определить риск развития неблагоприятных исходов у больных ОКС.

В то же время, прогностические критерии должны быть универсальны: легко воспроизводимы, информативны и не сложны в применении. Всё большее внимание в этом аспекте уделяется возможности использования саливарных показателей для диагностики и прогнозирования ССЗ (Комарова Л.Г., Алексеева О.П. и др., 2006; Шаленкова М.А., 2006; Floriano P.N. et al., 2009; Buduneli E. et al., 2010; Долбин И.В., 2011; Горячева О.Г., 2011). В то же время, определение уровня ИЛ-6 и -10 в слюне при ОКС в доступной

литературе не описано, а определение роли и связи содержания этих ИЛ с прогнозом при ОКС мало изучены.

Таким образом, в связи с противоречивыми данными литературы остаётся открытым вопрос о роли про- (ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-10) ЦТ в прогнозировании ОКС. Это диктует необходимость исследования их содержания в различных биологических средах (кровь, слюна) и определение прогностической значимости при ОКС, наряду с Ьб-СРБ и ЫТргоВМ3. В связи с этим было выполнено настоящее исследование.

Цель исследования: оценить возможности прогнозирования течения и исхода острого коронарного синдрома без подъёма сегмента 8Т с использованием маркеров системного воспаления в крови и слюне.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения содержания маркеров системного воспаления (ИЛ-6, -10, Ьб-СРБ, ЫТргоВКР) в крови при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ и сравнить полученные результаты с таковыми при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента 8Т и стабильной стенокардии.

2. Изучить изменения уровня ИЛ-6, -10 в слюне при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т и сравнить полученные результаты с таковыми при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента 8Т и стабильной стенокардии.

3. Провести сравнительный анализ изменений уровня ИЛ-6 и -10 в крови и слюне при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т, остром коронарном синдроме с подъемом сегмента 8Т и стабильной стенокардии.

4. Оценить возможность прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т, острого коронарного синдрома с подъемом

сегмента 8Т с использованием маркеров системного воспаления (ИЛ-6, -10, Из-СРБ, ШргоВКР) в крови и (ИЛ-6, -10) слюне.

5. Оценить значимость уровня ИЛ-6 и -10 в крови и слюне у больных острым коронарным синдромом при благоприятном и неблагоприятном течении постгоспитального периода (6 месяцев).

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование содержания ИЛ-6, ИЛ-10, Ьэ-СРБ и ЫТргоВИР в крови и ИЛ-6, ИЛ-10 в слюне в 1-3 сутки острого коронарного синдрома без подъёма и с подъёмом сегмента 8Т.

Впервые на основании изучения содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови и слюне исследовано их распределение между биологическими средами и проведена оценка работы гематосаливарного барьера при остром коронарном синдроме (без подъёма и с подъёмом сегмента БТ) и стабильной стенокардии.

Впервые рассчитан коэффициент распределения ИЛ-6 (кровь/слюна) и создана модель «СУСАСЗ» на основании использования 4-х параметров (возраст, содержание Ьб-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне) и определена их значимость в прогнозировании развития любых кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде острого коронарного синдрома.

Впервые определена прогностическая значимость величины ИЛ-6 более 5,09 пг/мл в слюне в развитии ургентных кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде острого коронарного синдрома.

Научная новизна исследования защищена приоритетной справкой на изобретение «Способ прогнозирования развития осложнений при остром коронарном синдроме в остром периоде» рег. № 2013130507 от 02.07.2013 (в соавт. с Шаленковой М.А., Михайловой З.Д., Климкиным П.Ф., Румянцевой С.М.); в настоящее время проводится экспертиза по существу.

Практическая значимость

Использование коэффициента распределения ИЛ-6 (кровь/слюна) или модели «СУСАСЗ», учитывающей возраст, содержание Ьб-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне в 1-3 сутки при остром коронарном синдроме без подъёма и с подъемом сегмента 8Т, позволяет прогнозировать развитие любых кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде заболевания.

Исследование содержания ИЛ-6 в слюне в 1-3 сутки острого коронарного синдрома без подъёма и с подъемом сегмента 8Т позволяет прогнозировать развитие ургентных кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде заболевания.

Созданные модели стратификации риска позволяют, дополнительно к общепринятым методам прогнозирования (обследования), своевременно объективизировать выбор тактики ведения больных острым коронарным синдромом в госпитальном периоде.

Выявление у больных острым коронарным синдромом в 1-3 сутки заболевания преобладания содержания ИЛ-6 в крови, над его содержанием в слюне свидетельствует о возможности развития неблагоприятного постгоспитального (в течение 6 мес.) исхода.

Реализация результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии, кардиологических отделений ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 38», ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 5», ГБУЗ РК «Воркутинской больницы скорой медицинской помощи».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровень ИЛ-6, -10 в крови выше при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента 8Т (НС, не С>ИМ), чем при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента 8Т (С>ИМ), что свидетельствует о продолжении

иммуновоспалительной реакции в области поврежденной атеросклеротической бляшки при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента БТ. Уровень Ьб-СРБ и ЫТргоВЫР выше при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента 8Т (С£ИМ), чем при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента 8Т (НС, не <ЗИМ), что свидетельствует о воспалительной реакции, протекающей именно в некротизированном миокарде и о выраженности его дисфункции при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента 8Т.

2. Величина коэффициента распределения ИЛ-6 (кровь/слюна) <0,61 и величина прогностической модели «СУСАСЗ» > - 0,657 (учитывающей 4 показателя: возраст, уровень Из-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне), определенные в 1-3 сутки острого коронарного синдрома являются предикторами развития любых кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде. Уровень ИЛ-6 в слюне более 5,09 пг/мл, выявленный в 1-3 сутки острого коронарного синдрома, является предиктором развития ургентных кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде.

3. В 1-3 сутки заболевания у больных острым коронарным синдромом с неблагоприятным постгоспитальным (в течение 6 месяцев) исходом уровень ИЛ-6 выше в крови, чем в слюне; при любом течении постгоспитального периода (в течение 6 месяцев) содержание ИЛ-10 выше в слюне, чем в крови.

Публикации результатов диссертации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций», получена 1 приоритетная справка на изобретение.

Основные положения диссертации доложены на научных конференциях Института ФСБ России (г. Нижний Новгород, 2012, 2013), на конференции «Экстренная кардиология 2012» (Нижний Новгород, 2012), на конкурсе работ молодых ученых, проводившегося в рамках 17-й конференции «Неделя

здорового сердца», где присуждено первое место (Нижний Новгород, 2013), на объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), на II съезде терапевтов Приволжского федерального округа и VIII общероссийском медицинском форуме (Нижний Новгород, 2013).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Содержание диссертации дополняют 6 клинических примеров, 27 таблиц, 13 рисунков, 3 приложения. В диссертации цитируются 138 отечественных и 65 зарубежных источника литературы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Риск летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и пути его снижения.

Распространенность ССЗ в РФ неуклонно растет: по сравнению с 2000 годом (до 10,5%) в 2010 году увеличилась до 14,3% [35]. В РФ на протяжении многих лет именно эти заболевания остаются ведущей причиной смерти населения страны [73], составляя в структуре смертности 56,8% [28] (по сравнению с 1939 годом - 11%) [114]. Общее число прогнозируемых смертей от этого класса болезней к 2020 г. достигнет 20 млн. человек [69]. При этом Вологодская, Ивановская области и Приморский край занимают первое место по превышению среднего показателя смертности по РФ [124]. В наиболее трудоспособном возрасте (25-64 г.) от ИБС в 2009 году в РФ умерли 106,9 тыс. мужчин и 32,1 тыс. женщин [125], что приносит непрямой экономический ущерб [48]. Из всех смертей от любых причин, 28% в РФ приходится на ИБС, прежде всего на ОКС, включающий в себя ОКСШТ, ОКСБШТ, НС [69]. В РФ заболеваемость ИМ в последние годы составляет 142-147 на 100 тыс. взрослого населения в год [104], что существенно выше данных национальных регистров 30 европейских стран [198]. По данным статистики за 2009 г. почти у трети больных ИМ был летальный исход, из них 30% умерли на госпитальном этапе, что в 2 раза выше госпитальной летальности в странах Европы [28, 29]. Больной ОКС крайне уязвим в отношении развития КВО и летальных исходов в госпитальном периоде ОКС. Кроме того, пациенты, перенесшие ОКС, в том числе ИМ, в течение первого года имеют высокий риск развития неблагоприятных событий. Поэтому прогнозирование развития неблагоприятных исходов является неотъемлемой частью в стратегии ведения пациента. В первые сутки ОКС тактика ведения больного основывается на оценке риска развития неблагоприятных исходов у данной категории пациентов [99]. В частности, выделение больных высокого риска позволяет применить по отношению к ним более агрессивную лечебную тактику [77]: проведение ЧКВ. При этом несмотря на широкое внедрение использования новых методик

интервенционного вмешательства в последние 10 лет [9,21,199], их эффективность остается невысокой.. Согласно результатам проведенных исследований интервенционная стратегия оправдана только для больных высокого риска развития неблагоприятных исходов [20,93,133,152,181].

1.2. Сравнительная характеристика прогностической способности шкал в определении риска развития неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме.

Установлено, что для оптимальной оценки риска необходимо учитывать

/

несколько факторов, влияющих на прогноз: как клинических, так и лабораторно-инструментальных. С этой целью был разработан целый ряд систем риск-стратификации: GRACE, TIMI, PURSUIT, CADILLAC, РЕКОРД и др. [138-140,142,153,155,156]. Однако, до сих пор остаётся не решенным вопрос какую именно шкалу использовать: согласно рекомендациям ВНОК (2009) [75] необходимо использовать бальную систему TIMI, вместе с тем в своих рекомендациях ЕКО отдало предпочтение шкале риска GRACE [92,157]. На сегодняшний день активно изучается прогностическая способность вышеуказанных моделей [65,66,146,147,201,202]. В отношении развития неблагоприятных исходов в краткосрочный период установлена значимая прогностическая способность шкал TIMI, PURSUIT и достоверно меньшая прогностическая эффективность шкалы GRACE. В то же время, на период 6-месячного наблюдения шкала GRACE показала хорошую прогностическую способность, однако в сравнении с шкалой PURSUIT на период 12-месячного наблюдения шкала GRACE обладала меньшей прогностической точностью [65]. Согласно результатам других работ шкалы GRACE и PURSUIT превосходили модель TIMI, демонстрируя сопоставимую прогностическую мощность для прогнозирования летального исхода как в период госпитализации, так и в течение 1 года после ОКС [201,202]. Результаты других авторов сообщают о более высокой прогностической точности шкалы GRACE по сравнению с TIMI [146,147], PURSUIT [147]. Согласно результатам работы A.A. Липченко и

соавт. (2013) использование модели стратификации риска GRACE у больных OKCBIIST с фибрилляцией предсердий (ФП) даёт некорректные (завышенные) данные величины риска. По мнению авторов это связано с более высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) и депрессией ST, часто сопровождающей тахиаритмии, так как только после коррекции ФП шкала показала истинные значения риска. В то же время у данной категории больных хорошую информативность показала шкала TIMI, так как ее точность оценки риска не зависит от ритма и ЧСС [60]. Таким образом, имеющиеся ограничения в использовании в повседневной практике описанных систем стратификации риска диктует необходимость создания универсальных прогностических моделей.

1.3. Представление о прогностической роли

иммунновоспалительных маркеров при остром коронарном синдроме.

В оценке прогноза при ОКС в последнее время широко используются биохимические маркеры. Ранее для подтверждения некроза миокарда в основном использовали креатинфосфокиназу (КФК) и ее МВ-фракцию (МВ-КФК), которые могут давать ложноположительные результаты. В конце XX века для подтверждения некроза миокарда был предложен тест на определение Тп в крови [164]. В диагностике и определении степени риска при ОКС появление Тп тестов произвело буквально революцию. Еще в 2001 году Morrow и соавт. выявили связь незначительного повышения уровней Тп у пациентов с ОКС с риском повторных сердечно-сосудистых событий (ССС) и смерти [177]. Тогда же было показано, что «Тп+» пациенты имеют высокий риск неблагоприятных кардиальных событий, независимо от уровня МВ-КФК. Основным недостатком Тп является его диагностическое повышение через 4-6 часов от начала развития ИМ. В последние годы активно изучается и начал использоваться высокочувствительный метод определения Тп (hs-Tn). Чувствительность этого метода выше в 1000 - 10 000 раз, чем обычный Тп тест, что позволяет диагностировать ИМ в более ранние сроки [195]. Обнаружено,

что hs-Tnl тест позволяет измерять концентрацию Tn у здоровых лиц [167], может использоваться для диагностики у пациентов с предполагаемой ишемией миокарда [186] и имеет прогностическую ценность в развитии ССЗ в период наблюдения до 5 лет [170]. В исследовании G. Korosoglou и соавт. (2011) у пациентов стабильной стенокардией (СС) с ремоделированными и некальцифицированными бляшками были самые высокие уровни hs-TnT, что коррелировало с высоким риском развития ОКС [168]. Высокий уровень hs-TnT коррелировал со степенью стеноза аорты, гипертрофией миокарда, дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), легочной гипертензией [149]. В развитии повторных ССС при ХСН выявлена высокая прогностическая ценность hs-TnT, при этом сниженная фракция выброса (ФВ) ЛЖ и уровень NTproBNP оказались менее прогностически достоверными в сравнении с hs-TnT [165]. Главным преимуществом теста hs-TnT является более ранняя (в течение 3 часов) диагностика ИМ [184]. В то же время, постоянно повышенный уровень hs-Tn может быть результатом неишемических причин. В работе L.S. Rosenbaum (2008) у больных с терминальными стадиями ренальных заболеваний уровни hs-Tn оставались повышенными в течение 6 месяцев [185]. Поэтому даже при использовании hs-Tn необходимо его серийное определение, а для подтверждения или исключения острого ИМ значимо его повышение на 46% или снижение на 32% соответственно [141]. Недавно опубликовано новое международное универсальное определение ИМ в котором одним из важнейших диагностических критериев является измерение hs-Tn [18,194]. В то же время, на сегодняшний день в РФ определение hs-TnT не нашло широкого применения в связи с невысокой доступностью реактивов и ценой, превосходящей обычный Тп-тест.

В связи с этим продолжается поиск новых биохимических маркеров, которые были бы пригодны для выявления нестабильности АСБ до появления некроза миокарда, имели высокую прогностическую ценность. В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и ИБС с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке [43,45,171].

Пусковым механизмом тромбообразования на поверхности АСБ, приводящего к окклюзии артерии и развитию ОКС, является нарушение целостности эндотелия на участке деструкции покрышки «уязвимой» АСБ [187] с непосредственным участием реакций воспаления [3,11,33,62,83,117,130]. При этом парадоксальным является факт атеротромботического поражения молодых, незрелых бляшек [110]. В настоящее время наряду с инструментальными активно изучаются лабораторные методы определения нестабильных АСБ [71,89]. В развитии атеротромбоза изучается роль таких показателей, как СРБ, NTproBNP, ЦТ [82]. Одним из наиболее изученных маркеров воспаления является СРБ [25,107], синтезируемый в печени под влиянием ИЛ-6. В большом количестве работ показана прогностическая способность СРБ при разных формах ИБС [150,163]. Для выявления слабо выраженного воспаления, в том числе в АСБ, был разработан тест для определения СРБ с чувствительностью 0,5-10 мг/л, получивший название hs-СРБ. Этот тест рекомендуется использовать при скрининговом обследовании пациентов с риском ССЗ [180]. Повышение уровня hs-СРБ у здоровых людей связано с повышенным риском развития ОКС: hs-СРБ менее 1 мг/л свидетельствует о низком, 1-3 мг/л о среднем и более 3 мг/л о высоком риске [179]. Был выявлен высокий уровень hs-СРБ у больных ОКС [74,87,128]: при ИМ - в 100, а при НС - в 83% случаев [109]. По данным Е.В. Шрейдер и соавт. (2008) в 1-е сутки OKCBnST уровень hs-СРБ был выше, чем при OKCnST, однако на 3-й сутки выявлено значительное повышение hs-СРБ при OKCnST. В этой же работе показано более высокое содержание hs-СРБ при не QHM по сравнению с НС в 1-е, 3-й сутки и на момент выписки [132]. В то же время, по данным работы В.И. Шальнева (2011) при ОКСШТ содержание hs-СРБ в 1-е, 14-е сутки и через 6 месяцев после выписки было выше, чем при ОКСБШТ [122]. В работе Е.Г. Пономарь и соавт. (2011) показана связь уровня hs-СРБ с прогнозом у больных ИБС: повторные ССС происходили раньше у больных со СС и повышенным уровнем hs-СРБ, чем у больных с более низкими уровнями этого маркера [84]. По данным метаанализа (2010), ранний hs-СРБ является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с

ОКС [173]. Выявлено, что развитию неблагоприятных событий через 6 месяцев после выписки предшествует повышенное содержание hs-СРБ в госпитальном периоде ОКС [122]. Установлено, что у «Тп-» больных OKCIIST высокий уровень hs-СРБ являлся предиктором летального исхода в период от 6 месяцев до 6 лет [145]. По данным Ю.А. Беленьковой и соавт. (2012) высокий уровень hs-СРБ на 10-14 сутки OKCnST является прогностическим фактором развития неблагоприятных исходов [12]. В то же время, в работах Н.П. Копица и соавт. (2009), Е.Г. Пономарь и соавт. (2011) не были получены данные о его прогностической значимости у больных ОКС [49,84]. Выявлено, что высокий дооперационный уровень hs-СРБ связан с развитием послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений [7] и летального исхода [182]. Имеются сведения о том, что hs-СРБ является предиктором не только ССЗ, но и скорости прогрессирования атеросклероза [91]. В то же время, по данным Н.П. Копица и соавт. (2013) hs-СРБ не улучшает прогностическую стратификацию развития повторных ССС через 6 месяцев после ОКС, в отличие от hsTnl [51]. Таким образом, данные о прогностическом значении уровня hs-СРБ у больных ОКС противоречивы.

Наряду с маркерами системного воспаления для прогнозирования течения разных форм ИБС используется NTproBNP [50,111]. У больных ИБС ФВ JDK ниже 40% была ассоциирована с высоким уровнем NTproBNP [118]. Выявлена положительная корреляция между высоким уровнем NTproBNP и тяжестью атеросклеротических изменений в артериях сердца [8]. У больных ОКС концентрация NTproBNP исходно выше, чем у больных СС [38]. При ИМ уровень NTproBNP быстро увеличивается в течение первых 20-30 ч от начала развития симптомов болезни. У больных с ОКСШТ иногда отмечается двухфазная кривая увеличения концентрации данного маркера в крови. По данным Е.В. Шрейдера и соавт. (2008) у больных при ОКСБШТ исходные концентрации NTproBNP были выше, чем у пациентов с ОКСШТ [132]. При ОКСБШТ после достижения пика уровень маркера медленно снижался [158]. При ОКСШТ динамика уровня NTproBNP в большей степени отражает

симптомы ХСН. В работе J. Seino и соавт. (2004) были получены значения маркера 122 пг/мл и 622 пг/мл у больных I и II функционального класса (ФК) ХСН по NYHA, соответственно [189]. В связи с высокой чувствительностью NTproBNP в отношении клинически выраженной ХСН подтверждение или исключение ИМ с помощью данного маркера затруднительно [169]. Высокая прогностическая ценность NTproBNP у больных ОКС подтверждается во многих работах [131,161,176]. В исследовании FAST (2002) впервые было установлено, что повышение NTproBNP является независимым предиктором низкой выживаемости больных ОКС как в ближайший, так и в отдаленный периоды [161]. В случае снижения концентрации NTproBNP у больных с его исходно высоким уровнем прогноз заболевания благоприятный и наоборот, неблагоприятный, если его уровень нарастает [176]. Даже у пациентов с ОКС без повышения уровня Тп [197] и hs-СРБ [131] степень повышения NTproBNP выявляет больных с высокой степенью риска. Установлено, что высокое содержание NTproBNP является независимым предиктором ССС и смертности в первые 30 суток OKCnST [192]. В более крупном исследовании GUSTO-IV (п = 6800) (2004) наряду с прогностической значимостью высокого уровня NTproBNP в развитии ССС, была выявлена более высокая степень ассоциации с рецидивами ОКС в ближайшие 30 дней по сравнению с Тп [162]. В исследовании De Lemos и соавт. (2010) высокие концентрации NTproBNP позволяли прогнозировать развитие неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения независимо от ФВ ЛЖ и тяжести ХСН [148]. До настоящего времени общепризнанный уровень маркера для определения риска у больных с ОКС не установлен. В то же время, больных ОКСБШТ с концентрацией NTproBNP более 1000 пг/мл включали в группу высокого риска [160,172]. В исследовании М. Weber и соавт. (2008) группе повышенного риска соответствовала концентрация маркера более 474 пг/мл [197]. В работе С. Heeschen и соавт. (2004) показано, что повышение уровня NTproBNP > 250 нг/мл в динамике у больных с ОКСБШТ является предиктором высокой смертности в течение 6 мес. [158]. В ряде работ показана связь повышения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Манюкова, Эльвира Тахировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаджиди М.А. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская [и др.] // Цитокины и воспаление, 2002. - №3. - С.9 -14.

2. Алексеева О.П. Гемато-саливарные тесты в диагностике и прогнозировании острых форм ишемической болезни сердца / О.П. Алексеева, Л.Г. Комарова // Всероссийский съезд терапевтов: Тез. докл. - Горький, 1989. - С. 6 - 7.

3. Аронов Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии, 2011. - №1. - С.48-56.

4. Архипова C.B. Цитокины при инфаркте миокарда / C.B. Архипова, H.A. Зорин, М.Ю. Янкин [ и др.] // Иммунология, 2009. - № 2. - С. 104 - 107.

5. Ахмедов В.А. Участие иммунологических нарушений в клинико-патогенетических механизмах формирования осложнений инфаркта миокарда с зубцом Q / В.А. Ахмедов, A.C. Тращенко // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация, 2011. - № 10. - С. 118-123.

6. Байдина Т.В. Цитокиновый профиль больных с атеросклеротическим поражением сонных артерий / Т.В. Байдина, В.Ю. Мишланов, М.А. Данилова // Медицинский альманах, 2011. - №1. - С.56 - 58.

7. Байракова Ю.В. Динамика С-реактивного белка в процессе шунтирования коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца /Ю.В. Байракова, Я.В. Казачек, О.В. Груздева [ и др. ] // Клиническая лабораторная диагностика, 2013. - № 3. - С.З - 6.

8. Барбараш О.Л. Возможность использования N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида как маркера мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST / О.Л. Барбараш, E.H. Усольцева, К.С. Шафранская и др. // Российский кардиологический журнал, 2012. - №3. - С. 12-18.

9. Барбараш О.Л. Европейская программа «STENT FOR LIFE»: предпосылки, история создания, основные цели и задачи / О.Л. Барбараш // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, 2013. - №1. - С. 10-18

10. Барбараш О.JI. Прогностическая ценность различных маркеров воспаления при инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST / О.Л. Барбараш, М.В. Зыков, В.В. Кашталап//Кардиология, 2011.-№3.-С. 24-30.

11. Баркаган З.С. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко // Бюллетень СО РАМН, 2006. - №2. - С. 132 - 138.

12. Беленькова Ю.А. Факторы воспаления, влияющие на прогноз у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / Ю.А. Беленькова, В.В. Кашталап, В.Н. Каретникова [и др.] // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2012. - №29. - С.51 - 58.

13. Бокарев И.Н. Атеротромбоз и острый коронарный синдром / H.H. Бокарев, E.H. Немчинов, O.A. Ермолаева // Клиническая медицина, 2005. - №2. - С. 4 -9.

14. Бондарь Т.П. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов / Т.П. Бондарь, Т.В. Цогоева // Новости: Вектор-Бест, 2005. - № 4.

15. Бутюгин И.А. Состояние системы перикисное окисление липидов -антиоксидантная защита в смешанной слюне у больных хроническим генерализованным пародонтитом / И.А. Бутюгин, И.А. Волчегорский // Клиническая лабораторная диагностика, 2014. - №2. - С.44-47.

16. Бююль, A. SPSS: искусство обработки информации. Platinum Edition. Пер. с нем. / А. Бююль, П. Цёфель - СПб.,2005. - Издательство ДиаСофтЮП. - 608 с.

17. Вавилова Т.П. Биохимия тканей и жидкостей полости рта / Т.П. Вавилова // Москва, 2008. - Издательство ГЭОТАР-Медиа. - 215с.

18. Вельков В.В. Новые международные критерии инфаркта миокарда и высокочувствительные тропонины: новые возможности и новые проблемы / В.В. Вельков // Клиническая лабораторная диагностика, 2014. - №1. - С. 43 -53.

19. Волкова С.Ю. Прогностическая ценность определения уровня в плазме нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / С.Ю. Волкова // Кардиология, 2008. - №10. - С.24-27.

20. Вострухова C.B. Интервенционная и консервативная тактика лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: клинико-экономические результаты через 12 мес. / C.B. Вострухова, В.Ю. Калашников, В.А. Сулимов [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2008, № 2. - С. 18 - 21.

21. Ганюков В.И. «STENT FOR LIFE» Siberia. История. Задачи. План действий на 2013 год / В.И. Ганюков, A.B. Протопопов // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, 2013. - №1 - С. 35-39.

22. Гильмиярова Ф.Н. Аналитические подходы к изучению показателей метаболизма в ротовой жидкости / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Е.А. Рыскина и др. // Москва, 2006. - Издательство Книга. - 312с.

23. Гитель Е.П. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза / Е.П. Гитель, Д.Е. Гусев, Е.Г. Пономарь // Клиническая медицина, 2006. - №6. - С. 10-16.

24. Горячева О.Г. Взаимосвязь показателей антиоксидантной защиты и клинико-гемодинамического статуса при инфаркте миокарда: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05. / О.Г. Горячева // Пермь, 2011. - 24 с.

25. Гусев Е.Ю. С-реактивный белок: патогенетическое и диагностическое значение / Е.Ю. Гусев // Уральский медицинский журнал, 2014. - №1. - С.113-121.

26. Данько A.A. Цитокиновый профиль при сочетанном течении острого инфаркта миокарда с внебольничной пневмонией / A.A. Данько, С.А. Белков, Н.Г. Репетий [ и др. ] // Военно-медицинский журнал, 2012. - №11. - С.59 - 61.

27. Дегтярева О.В. Сывороточный неоптерин и С-реактивный белок у больных с разными клиническими вариантами ОКС / О.В. Дегтярева, О.В. Петюнина // Украинский терапевтический журнал, 2008. - № 1. - С.41 - 44.

28. Демографический ежегодник России. 2010: Стат. сб./ Росстат. - М., 2010. — 525 с.

29. Димов A.C. К обоснованию системного подхода в превенции внезапной сердечной смерти как возможного пути решения проблемы сверхсмертности в России (обзор литературы) Часть I. Кардиоваскулярные аспекты сверхсмертности в России: анализ ситуации и возможности профилактики /A.C. Димов, Н.И. Максимов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013. - № 12. - С. 98 - 104.

30. Долбин И.В. Кардиальный синдром X: особенности патогенеза и лечения. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. 14.01.05. / И.В. Долбин // Нижний Новгород, 2011. - 39 с.

31.Дубникова Э.В. Система про- и противовоспалительных цитокинов при хронических гастродуоденитах у детей / Э.В. Дубникова // «Современные проблемы науки и образования», 2012, №1. - 0421200037X0055

32. Евдокимова М.А. Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца / М.А. Евдокимова, Н.Е. Резниченко, О.Ю. Асейчева [и др.] // Фарматека, 2009. - №20. - С.68 -73.

33. Жданов B.C. Структурные особенности и некоторые механизмы развития нестабильности атеросклеротических бляшек в коронарных артериях при ишемической болезни сердца / B.C. Жданов, И.П. Дробкова, В.Г. Цыпленкова [ и др. ] // Кардиологический вестник, 2012. - №2. - С. 24 - 28.

34. Закирова А.Н. Про- и противовоспалительные цитокины и функция эндотелия при стабильной стенокардии / А.Н. Закирова, Н.Э. Закирова, Г.М. Салахова [и др.] // Материалы 10-го форума «Кардиология - 2008». Москва. -2008.-С.35

35. Здравоохранение в России 2011: Статистический сборник // Москва: Росстат, 2011.-326 с.

36. Зорина В.Н. Реактанты острой фазы воспаления и провоспалительные цитокины при различных осложнениях инфаркта миокарда / В.Н. Зорина, К.П.

Белоконева, H.A. Бичан // Клиническая лабораторная диагностика, 2012. - № 1. -С. 28-30.

37. Зубаирова Г.Ш. Некоторые показатели местного иммунитета у больных хроническим генерализованным пародонтитом / Г.Ш. Зубаирова, А.И. Булгакова, Ю.А. Медведев [и др.] // Новости «Вектор-Бест», 2009. - №3.

38. Зыков К.А. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты / К.А. Зыков, Э.Ю. Нуралиев, Е.И. Казначеева [и др.] // Кардиологический вестник, 2011. -№ 1.-С. 23-32.

39. Зыков М.В. Использование биомаркеров-цитокинов в диагностике и прогнозировании течения инфаркта миокарда / М.В. Зыков, O.JI. Барбараш, В.Н. Каретникова [ и др. ] // Кемерово, 2012. - 24 с.)

40. Зыков М.В. Прогнозирование осложнений инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения / М.В. Зыков, В.В. Кашталап, Д.С. Зыкова [и др.] // Сибирский медицинский журнал, 2011. - №4 - 1. - С.41 - 46.

41. Игнатов М.Ю. Содержание некоторых цитокинов и аутоантител к ним в сыворотке крови, ротовой и зубодесневой жидкости при одонтогенных абсцессах челюстно-лицевой области / М.Ю. Игнатов, H.H. Цыбиков, Е.Т. Доманова [и др.] // Стоматология, 2010. - №5. - С. 15 - 16.

42. Кан Л.Э. Сравнительная оценка показателей эндотелиальной функции и биомаркеров воспаления у больных с нестабильной и стабильной стенокардией / Л.Э. Кан, А.О. Кан, Ф.М. Бекметова [и др.] // Тезисы республиканской научно-практической конференции с международным участием «Кардиология: от стандартов диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний до высоких технологий». Кардиология Узбекистана, 2012. - № 1-2. - С.218 - 219.

43. Карпов A.M. Современные представления об иммуновоспалительных механизмах атеросклероза / A.M. Карпов, A.B. Рвачева, М.Х. Шогенова [ и др.] // Атеросклероз и дислипидемии, 2014. - №1. - С. 25-30.

44. Колотова Н.Н Иммунологические показатели ротовой жидкости у больных ревматоидным артритом. H.H. Колотова, Г.И. Ронь, Г.Б. Колотова [ и др. ] // Уральский медицинский журнал, 2012. - №8. - С.9 - 12.

45. Комаров A.JI. Роль воспаления в развитии атеротромбоза: "противовоспалительные" эффекты клопидогрела / A.JI. Комаров, Е.П. Панченко // Фарматека, 2007. - №8/9. - С. 23-29.

46. Комарова Л.Г. Клинико-биохимическая оценка формирования и течения язвенной болезни и хронических гастродуоденитов у детей: автореф. Дис. ... д-ра. мед. наук / Л.Г. Комарова // Москва, 1987. - 24с.

47. Комарова Л.Г. Саливалогия / Л.Г. Комарова, О.П. Алексеева // Н.Новгород, 2006. - Издательство Нижегородской государственной медицинской академии. - 180 с.

48. Концевая A.B. Социально-экономический ущерб от острого коронарного синдрома в России / A.B. Концевая, A.M. Калинина, И.Е. Колтунов [и др.] // Новости кардиологии, 2013.- №2.-С. 10-11.

49. Копица Н.П. Интерлейкин-10 и С-реактивный протеин как прогностические маркеры повторных сосудистых событий после перенесенного острого коронарного синдрома / Н.П. Копица, Е.И. Литвин // Вюник Харювського нащонального ушверситету ¡меш В.Н. Каразша, 2010. - № 898.

50. Копица Н.П. Прогностическая ценность мозгового натрийуретического пептида у больных острым коронарным синдромом / Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая [и др.] // Международный медицинский журнал, 2011.- № 1.-С. 54-57.

51. Копица Н.П. Роль С-реактивного белка в стратификации кардиоваскулярного риска у больных с острым коронарным синдромом: оправдаются ли надежды клиницистов? / Н.П. Копица, Е.И. Литвин // Украинский терапевтический журнал, 2013. - № 4. - С. 13 - 17.

52. Королева О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека, 2007. - №8/9. -С. 30-36.

53. Кочурова E.B. Диагностические возможности слюны / Е.В. Кочурова, C.B. Козлов // Клиническая лабораторная диагностика, 2014. - №1. - С. 13-15.

54. Краснова Е.Е. Характеристика гемато-саливарного барьера у детей с гастро-дуоденальными заболеваниями / Е.Е. Краснова, В.В. Чемоданов, Е.Ю. Егорова [и др.] // Успехи современного естествознания, 2005. - № 8. - С. 13 -16.

55. Кубенский Г.Е. Оценка изменений уровня цитокинов, сывороточного неоптерина и С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда / Г.Е. Кубенский, С. А. Чернов, C.B. Скворцов [и др.] // Российский кардиологический журнал, 2005. -№ 5.-С. 12-15.

56. Кубенский Г.Е. Параметры клеточного иммунитета у больных острым коронарным синдромом / Г.Е. Кубенский, В.Н. Ардашев, С.А. Чернов // Клиническая медицина, 2006. - № 2. - С. 32 - 35.

57. Кухарчук В.В. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимические и иммунологические аспекты / В.В. Кухарчук, К.А. Зыков, В.П. Масенко [и др.] // Кардиологический вестник, 2007. - № 2. -С.48-55.

58. Кухтина Н.Б. Экспрессия хемокинов и цитокинов в атеросклеротических бляшках и внутренней оболочке артерий у больных ИБС / Н.Б. Кухтина, Т.И. Арефьева, A.M. Арефьева [и др.] // Терапевтический архив, 2008. - № 4. - С.63 - 69.

59. Лебедева А.Ю. Возможность прогнозирования развития сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST на ЭКГ / А.Ю. Лебедева, Л.Л. Клыков, И.Г. Гордеев // Сердце: журнал для практикующих врачей, 2011. - №6. -С.321 - 324.

60. Лилли Л. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / Л. Лилли // Москва, 2010. - Издательство: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 672 с.

61. Липченко A.A. Оценка информативности прогностических моделей GRACE и TIMI у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента

ST на ЭКГ и сопутствующей фибрилляцией предсердий / A.A. Липченко, В.Г. Грачев, Е.Г. Фокина [и др.] // Уральский медицинский журнал, 2013. -№ 7. - С.80 - 86.

62. Лысова Н.Л. Патологическая анатомия нестабильной атеросклеротической бляшки при ишемической болезни сердца / Н.Л. Лысова, O.A. Трусов, А.И. Щеголев [ и др.] // Архив патологии, 2007. - №4. - С.22-25.

63. Мазур H.A. Практическая кардиология / H.A. Мазур // Москва, 2012. -Издательство: МЕДПРАКТИКА. - 680с.

64. Макконен К.Ф. Содержание провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью с систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца / К.Ф. Макконен, С.Б. Суязова, O.A. Осипова [ и др. ] // Фундаментальные исследования: медицинские науки, 2012. - № 7. - С. 123 - 127.

65. Мальцева О.В. Использование дифференцированного подхода в стратификации риска у больных OKCBnST с применением различных прогностических моделей /О.В. Мальцева, З.М. Сафиуллина, C.B. Шалаев // Уральский медицинский журнал, 2011.- №10. - С. 17-21.

66. Мальцева О.В. Оценка риска при остром коронарном синдроме / О.В. Мальцева, З.М. Сафиуллина, О.М. Рейтблат // Уральский медицинский журнал, 2012. - № 12. - С.14 - 19.

67. Маншарипова А.Т. Динамика маркеров межклеточного взаимодействия и апоптоза у больных ИБС пожилого возраста / А.Т. Маншарипова, Г.К. Нургалиева, Г.К. Молдабек [и др.] // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Современная медицина: теоретические и практические аспекты», 2012. - С.71 - 75.

68. Маркелова Е.В. Роль локального цитокинового дисбаланса в патогенезе кариеса у детей / Е.В. Маркелова, С.А. Милехина, Л.С. Шушанян // Фундаментальные исследования, 2011. - №5. - С.104 - 108.

69. Мохов A.A. Концепция развития системы здравоохранения в Российской Федерации до 2020 г. и ее правовое обеспечение / A.A. Мохов // Российская юстиция, 2011. - № 8. - С. 48 - 50.

70. Новичихина И.А. Прогнозирование течения острого инфаркта миокарда с использованием показателей гемодинамики и биохимических параметров крови и слюны: Автореф. дис. ... к-та мед. наук. 14.00.06. / И.А. Новичихина // Москва, 2002. - 21 с.

71.Нозадзе Д.Н. Инструментальные и лабораторные методы в выявлении нестабильных атеросклеротических бляшек / Д.Н. Нозадзе, О.С. Бурмистенко, А.Е. Семенова [ и др. ] // Атеросклероз и дислипидемии, 2013. -№3. - С.4 - 10.

72. Носков В.Б. Слюна в клинической лабораторной диагностике / В.Б. Носков // Клиническая лабораторная диагностика, 2008. - № 6. - С.14-17.

73. Оганов Р.Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний, 2013. - №1. - С. 3-10.

74. Оганов Р.Г. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме / Р.Г. Оганов, Н.Э. Закирова, А.Н. Закирова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2007. - № 5. - С. 15 - 19.

75. Оганов Р.Г. Национальные клинические рекомендации. Сборник / Р.Г. Оганов // Москва, 2009. - издательство: Силицея-Полиграф. - 528 с.

76. Орлова Н.В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / Н. В. Орлова. -Москва, 2008. - 48 с.)

77. Остроумова JI.A. Роль современных стратегий в снижении риска смерти от острых коронарных синдромов / JI.A. Остроумова, C.B. Шалаев, И.В. Ярков [и др.] // Уральский медицинский журнал, 2013. - №1. - С.78-83

78. Ощепкова Е.В. Организация медицинской помощи больным с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST в региональных

сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях в 2009-2012гг (по данным регистра ОКС) / Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев, В.И. Гриднев [ и др. ] // Терапевтический архив, 2013. - №12. - С.4 - 8.

79. Ощепкова Е.В. Трехлетний опыт работы регистра больных с острым коронарным синдромом в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях / Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев, В.И. Гриднев [ и др. ] // Кардиологический вестник, 2012. - № 1. - С.5 - 9.

80. Павлов И.П. Лекции о работе главных пищеварительных желез / Павлов И.П. // Поли. сбор, соч., 2 изд. - Т. 2, кн. 2, М. - Л., 1951

81. Павлунина Т.О. Ассоциация уровней интерлейкина-6 и холестерина липопротеидов высокой плотности с тяжестью атеросклеротического поражения коронарных артерий / Т.О. Павлунина, Ю.А. Шувалова, В.И. Каминная [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии, 2013. - № 4. - С.57-61

82. Палеев Ф.Н. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец [ и др. ] // Кардиология, 2009. - №9. - С.59 - 65.

83. Пигаревский П.В. Прогрессирующие атеросклеротические поражения у человека. Морфологические и иммуновоспалительные аспекты / П.В. Пигаревский, C.B. Мальцева, В.А. Снегова // Цитокины и воспаление, 2013. -№1-2. -С.5 -12.

84. Пономарь Е.Г. Маркеры воспаления и долгосрочный прогноз у больных с острым коронарным синдромом и стабильной формой ишемической болезни сердца / Е.Г. Пономарь, А.Л. Сыркин, Д.Е. Гусев [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2011. - №6. - С. 10 - 15.

85. Постникова Л.Б. Иммуно-биохимические механизмы системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких: диссертация ... д-ра мед. наук: 14.00.05 / Л.Б. Постникова // Нижний Новгород, 2005. - 232 с.

86. Просекова Е.В. Состояние иммунных и цитокиновых механизмов при аллергических заболеваниях у детей / Е.В. Просекова, В.В. Деркач, В.А.

Сабыныч [ и др. ] // Тихоокеанский медицинский журнал, 2007. - №2. -С.57-60.

87. Рагино Ю.И. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме / Ю.И. Рагино, А.Д. Куимов, Я.В. Полонская [и др. ] // Кардиология, 2012. - № 2. - С. 18 - 22.

88. Рагино Ю.И. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, Я.В. Полонская [и др.] // Кардиология, 2009. - №6. - С.43 - 50.

89. Рагино Ю.И. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактанов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, Я.В. Полонская [ и др. ] // Атеросклероз и дислипидемии, 2011. - №1. - С.23 -27.

90. Рагино Ю.И. Факторы и механизмы коронарного атеросклероза и его осложнений / Ю.И. Рагино // Атеросклероз, 2012. - №1. - С. 61-65.

91. Ребров А.Л. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза / А.Л. Ребров, И.В. Воскобой // Терапевтический архив, 2004. -№ 1. - С.78 - 82.

92. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента ST/ Рабочая группа Европейского общества кардиологов // Рациональная Фармакотерапия в кардиологии, 2012. - №2 (приложение). -С.1 -61.

93. Рекомендации по реваскуляризации миокарда / Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов (EACTS) // Рациональная Фармакотерапия в кардиологии, 2011. -№3 (приложение). - С. 1 - 61.

94. Рувинская Г.Р. Гематосаливарный барьер: морфофункциональные особенности в норме и патологии / Г.Р. Рувинская, Л.Р. Мухамеджанова // Практическая медицина, 2013. - №4. - С.21 - 25.

95. Савченко А.П. Интервенционная кардиология. Коронарная ангиография и стентирование: руководство / А.П. Савченко, О.В. Черкавская, Б.А. Руденко [ и др.] // Москва, 2010. - Издательство: ГЭОТАР - Медиа. - 448 с.

96. Салахова Г.М. Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при ишемической болезни сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06. / Г.М. Салахова. - Челябинск, 2009. - 23 с.

97. Селезнева Е.С. Прогностические факторы неблагоприятных сердечнососудистых исходов у больных острым коронарным синдромом / Е.С. Селезнева, С.А. Берне, Е.А. Шмидт [и др.] // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2008. - №14. - С.19.

98. Смакаева Э.Р. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме / Э.Р. Смакаева, А.Р. Хасанова, В.Р. Галлямова [и др.] // Профилактическая медицина, 2009. - № 6. - С. 44-45.

99. Соколов М.Ю. Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST: особенности интервенционной терапии / М.Ю. Соколов, М.И. Студзинская //Украинский кардиологический журнал, 2013.-№5.-С. 14 -26).

100. Старикова Э.А. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов / Э.А. Старикова, Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов [и др.] // Медицинская иммунология, 2003. - №1-2. - С.39 - 48.

101. Столов C.B. Иммунологические аспекты коронарного атеросклероза / C.B. Столов, М.И. Зарайский // Клиническая физиология кровообращения, 2006. -№ З.-С. 9- 15.

102. Столов C.B. Роль провоспалительных цитокинов в развитии коронарного атеросклероза. / C.B. Столов, В.И. Мазуров, М.И. Зарайский [и др.] // Медицинский академический журнал, 2004. - № 1, С. 42 - 48.

103. Стрюк Р.И. Параметры микроциркуляции у больных инфарктом миокарда / Р.И. Стрюк, A.C. Тектова, С.А. Берне [ и др. ] // Терапевтический архив, 2012. - №12. - С.8 - 12.

104. Ступаков И.Н. Смертность от ишемической болезни сердца в Российской Федерации / И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова // Здравоохранение, 2008. - № 7. -С. 21 -34.

105. Тавлуева Е.В. Тендерные различия маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST / Е.В. Тавлуева, О.В. Груздева, В.В. Кашталап // Журнал Сибирское медицинское обозрение, 2011.-№2. -С. 21-26.

106. Терехина H.A. Исследование ai-антитрипсина, орозомукоида и церулоплазмина в крови и ротовой жидкости при инфаркте миокарда и пародонтите. Подтверждение роли пародонтита как фактора риска инфаркта миокарда / H.A. Терехина, О.Г. Горячева, Ю.А. Петрович [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2012. - №2. -С. 18-21.

107. Титов В.Н. С-реактивный белок - вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика, 2008. -№ 6. - С.З -13.

108. Тращенко A.C. Клинико-иммунологические особенности течения инфаркта миокарда с зубцом Q: автореф. дис. ... к-та. мед. наук: 14.01.05 / A.C. Тращенко // Кемерово, 2010. - 23 с.

109. Турна A.A. С-реактивный белок и липидный обмен при остром коронарном синдроме / A.A. Турна, Р.Т. Тогузов, В.Н. Паршукова // Клиническая геронтология, 2010. - № 1-2. - С. 59 - 63.

110. Уразалина С.Ж. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечнососудистых осложнений / С.Ж. Уразалина, А.Е. Семенова, И.В. Сергиенко [ и др. ] // Атеросклероз и дислипидемии, 2012. - № 2. - С. 13 - 19.

111. Федотова И.Н. Диагностическая значимость NT-proBNP у кардиологических больных / И.Н. Федотова, A.A. Белопольский, Н.В. Стуров // Трудный пациент, 2013.-№ 7.-С.32-35.

112. Фуштей И.М. Диагностическое значение про- и противовоспалительных цитокинов у больных с разными клиническими формами острого коронарного синдрома / И.М. Фуштей, С.П. Подсевахина, З.В. Лашкул // Медицина неотложных состояний,2007. - № 6. - С.83 - 94.

113. Фуштей И.М. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов у больных с острым инфарктом миокарда / И.М. Фуштей, С.Л. Подсевахина, О.В. Ткаченко [и др.] // Медицина неотложных состояний, 2007. - № 6. — С.69 - 71.

114. Чазов Е.И. Охрана здоровья населения и ее роль в социально-экономическом прогрессе / Е.И. Чазов // Терапевтический архив, 1983. - № 12.- С. 3-7.

115. Черешнев В.А. Иммунология / В.А. Черешнев, К.В. Шмагель. - Москва, 2013. - Издательский Дом «МАГИСТР-ПРЕСС». - 448 с.

116. Чернова С.И. Воспалительные процессы в эволюции атеросклероза и их коррекция полиизопреноидами / С.И.Чернова, A.B. Пронин, А.Н. Наровлянский [ и др. ] // Терапевт, 2012. - №4. - С. 15 - 21.

117. Чернова С.И. Дисбаланс провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца / С.И. Чернова, В.Н. Плохов // Вестник ВолГМУ, 2010. - №1. С.59 - 62.

118. Шалаев C.B. N - терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ИБС / C.B. Шалаев, С.Ю. Волкова // Терапевтический архив, 2009. - №5. - С.30 -36.

119. Шаленкова М.А. Ишемическая болезнь сердца: новое в диагностике, прогнозировании и лечении / М.А. Шаленкова // Нижний Новгород, 2012. -Издательство «Пламя». - 176 с.

120. Шаленкова М.А. Новые подходы к диагностике и прогнозированию ишемической болезни сердца: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06. / М.А. Шаленкова // Москва, 2006. - 256 с.

121. Шальнев В.И. Динамика содержания интерлейкина-6 в плазме крови больных с острым коронарным синдромом / В.И. Шальнев // Скорая медицинская помощь, 2011. - №1. - С.75 - 79.

122. Шальнев В.И. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме: содержание в плазме крови, роль в патогенезе и прогностическое значение /

B.И. Шальнев, В.И. Мазуров // Скорая медицинская помощь, 2012. - №2. -

C. 70-75.

123. Шальнев В.И. Регуляторные нарушения ИЛ-10 при остром коронарном синдроме / В.И. Шальнев, В.И. Мазуров // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, 2010. -№4. - С.65 - 69.

124. Шальнова С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С.А. Шальнова, А.О. Конради, Ю.А. Карпов [и др.] // Российский кардиологический журнал, 2012. - №5. - С. 6 - 11.

125. Шальнова С.А., Деев А.Д. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. - № 6. - С. 5 - 11.

126. Шамсиддинова А. Изменение интерлейкина-6 у больных с острым коронарным синдромом /А. Шамсиддинова, Н.Р. Узбекова, М.А. Хужамбердиев // Тезисы республиканской научно-практической конференции с международным участием «Кардиология: от стандартов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний до высоких технологий». Кардиология Узбекистана, 2012. - № 1-2. - С. 312.

127. Шахнович P.M. Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза исходов заболевания: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.05. / P.M. Шахнович. - Москва, 2010. - 44 с.

128. Шевченко О. П. Сравнительный анализ уровня протеина плазмы А и других маркеров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом / О.П. Шевченко, Ю.С. Слесарева, А.О. Шевченко // Российский кардиологический журнал. - 2008. - № 6. - С. 14-23.

129. Шевченко О.П. Ишемическая болезнь сердца / О.П. Шевченко, О.Д. Мишнёв, А.О. Шевченко // Москва, 2005. - Издательство: Реафарм. - 416 с.

130. Шлычкова Т.П. Патоморфологические особенности атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме / Т.П. Шлычкова, Н.М. Черпаченко, П.В. Чумаченко [ и др.] // Кардиология, 2003. -№12. - С.42-46.

131. Шрейдер Е.В. Прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения пациентов с острым коронарным синдромом / Е.В. Шрейдер, P.M. Шахнович, Е.И. Казначеева [ и др.] // Кардиологический вестник, 2008. - № 2. - С. 44-53.

132. Шрейдер Е.В. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е.В. Шрейдер, P.M. Шахнович, Е.И. Казначеева [и др.] // Кардиология, 2008. - №8. - С. 20 - 27.

133. Эрлих А.Д. Возможность отбора пациентов для первичного инвазивного вмешательства при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST при помощи модифицированной шкалы «РЕКОРД» / А.Д. Эрлих // Трудный пациент, 2013. - №7. - С. 36 - 38

134. Эрлих А. Д. Двойная антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST (данные регистров РЕКОРД и РЕКОРД-2 / А.Д. Эрлих // Атеротромбоз, 2012. - №1. - С. 44 - 48.

135. Эрлих А.Д. Организация и использование российского регистра для оценки качества лечения и поиска путей по улучшению исходов при остром коронарном синдроме: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.05. / А.Д. Эрлих // Москва, 2013. - 43 с.

136. Эрлих А.Д. Первый Московский регистр острого коронарного синдрома: характеристика больных, лечение и исходы за время пребывания в

стационаре / А.Д. Эрлих, С.Т. Мацкеплишвили, Н.А. Грацианский [и др.] Кардиология, 2013. - № 12. - С 4 - 13.

137. Эрлих А.Д. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД Характеристика больных и лечение до выписки из стационара / А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский//Кардиология, 2009. - №7-8.- С.4-12.

138. Эрлих А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда в период пребывания в стационаре больных с острыми коронарными синдромами (на основании данных регистра РЕКОРД) / А.Д. Эрлих // Кардиология, 2010. - № 10. - С. 11-16.

139. Antman Е.М. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial / E.M. Antman, C.H. McCabe, E.P. Gurfinkel [et al.] // Circulation, 1999. -Vol. 100. - P. 1593 - 601.

140. Antman E.M. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making / E.M. Antman, M. Cohen, P.J. Bernink [et al.] // JAMA, 2000. - Vol. 284. - P. 835-42.

141. Apple F.S. Use of the bio Merieux VIDAS troponin I ultra assay for the diagnosis of myocardial infarction and detection of adverse events in patients presenting with symptoms suggestive of acute coronary syndrome /F.S. Apple, S.W. Smith, L.A. Pearce [et al.] // Clin. Chim. Acta., 2008. - Vol. 390. - P. 72 -5.

142. Boersma E. Predictors of Outcome in Patients With Acute Coronary Syndromes Without Persistent ST-Segment Elevation: Results From an Internation al Trial of 9461 Patients / E. Boersma, K.S. Pieper, E.W. Steyerberg [et al.] // Circulation, 2000. - Vol. 101. - P. 2557 - 2567)

143. Chew D.P. Current management of acute coronary syndromes in Australia: observations from the acute coronary syndromes prospective audit / D.P. Chew, J. Amerena, S. Coverdale [et al.] // Internal Medicine Journal, 2007. - Vol. 37. - P. 741-8.

144. Chiappin S. Saliva specimen: a new laboratory tool for diagnostic and basic investigation / S. Chiappin, G. Antonelli, R. Gatti [et al.] // Clin. Chim. Acta., 2007.-Vol. 383.-P. 30-40.

145. Conti R. C-reactive protein and ST-segment elevation myocardial infarction discordance / R. Conti // J. Am. Coll. Cardiol., 2011. - Vol. 58. - P. 2662 - 2663.

146. D'Ascenzo F. TIMI, GRACE and alternative risk scores in Acute Coronary Syndromes: a meta-analysis of 40 derivation studies on 216,552 patients and of 42 validation studies on 31,625 patients / F. D'Ascenzo, G. Biondi-Zoccai, C. Moretti [et al.] // Contemp. Clin. Trials., 2012. - Vol. 33. - P. 507 - 514.

147. De Araujo Goncalves P. TIMI, PURSUIT and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS / P. de Araujo Goncalves, J. Ferreira, C. Aguiar [et al.] // Eur. Heart J., 2005. - Vol. 26. -P. 865-872.

148. De Lemos J. A. Natriuretic peptides in the prognosis and management of acute coronary syndromes / J. A. De Lemos, W.F. Peacock, P.A. McCullough // Rev. Cardiovasc. Med., 2010. - Vol. 11.2. - P. 24 - 34.

149. Eggers K.M. High-sensitive troponin T and I are related to invasive hemodynamic data and mortality in patients with left-ventricular dysfunction and precapillary pulmonary hypertension / K.M. Eggers, M. Nygren, P. Venge [et al.] // Clin. Chim. Acta., 2011. - Vol. 412. - P. 1582 - 8.

150. Elliott P. Genetic loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease / P. Elliott, J.C. Chambers, W. Zhang [et al.] // JAMA, 2009. - Vol. 302. - P. 37 - 48.

151. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // European Heart Journal, 2012. - Vol. 33. -P. 2569-2619

152. Fox K.A. Longterm outcomes of a routine versus selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: a metaanalysis of individual patient data / K.A. Fox, T.C. Clayton, P. Damman [ et al. ] // J. Am. Coll. Cardiol., 2010. - Vol. 55. - P. 2435-2445

153. Fox K.A. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six month after presentation with acute coronary syndrome: prospective multination al observation al study (GRACE) / K.A. Fox, O.H. Dabbous, RJ. Goldberg [et al.] // BMG 2, 2006. - Vol. 333. - P. 1091 - 1094.

154. Galvani M. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide on admission has prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromes / M. Galvani, F. Ottani, L. Oltrona et al. // Circulation, 2004. - Vol.110. - P. 128-34;

155. Granger C.B. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events / C.B. Granger, R.J. Goldberg, O.H. Dabbous [et al.] // Arch. Intern. Med., 2003. - Vol. 163. - P. 2345-2353.

156. Halkin A. Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: the CADILLAC risk score / A. Halkin, M. Singh, E. Nikolsky [et al.] / J. Am. Coll. Cardiol., 2005. - Vol. 45. -P. 1397-405.

157. Hamm C.W. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / C.W. Hamm, J.P. Bassand, S. Agewall [et al.] // Eur. Heart. J., 2011. - Vol. 32. - P. 2999-3054.)

158. Heeschen C. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes / C. Heeschen, C. Hamm, V. Mitrivic [et al.] // Circulation, 2004. - Vol.110. - P. 3206 - 3212.

159. Heeschen C. Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes / C. Heeschen, S. Dimmeler, C.W. Hamm [et al.] // Circulation, 2003. - Vol.107. - P. 2109-14.

160. James S. Troponin T and N-Terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes. A

GUSTO-IV substudy / S. James, J. Lindback, J. Tilly [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol, 2006. - Vol. 48. - P. 1146 - 1154.

161. Jernberg T. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation / T. Jernberg, M. Stridsberg, P. Venge [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol, 2002. - Vol.7. -P. 437-445.

162. Jernberg T. NT-proBNP in unstable coronary artery disease-experiences from the FAST, GUSTO IV and FRISC II trials / T. Jernberg, S. James, B. Lindahl [et al.] // Eur. J. Heart. Fail, 2004. - Vol. 15. - P. 319 - 325.

163. Kaptoge S. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis / S. Kaptoge, E. Di Angelantonio, G. Lowe [et al.] // Lancet, 2010. - Vol. 375. - P.132 - 40.

164. Katus H.A. Diagnostic efficiency of troponin T measurements in acute myocardial infarction / H.A. Katus, A. Remppis, F.J. Neumann [et al.] // Circulation, 1991. - Vol.83. - P. 902 - 12.

165. Kawahara C. Prognostic role of high-sensitivity cardiac troponin T in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy / C. Kawahara, T. Tsutamoto, K. Nishiyama [et al.] // Cire. J, 2011. - Vol. 75. - P. 656 - 61.

166. Killip T. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two years experience with 250 patients / T. Killip, J. Kimball // Am. J. Cardiol, 1967.-Vol. 20.-P. 457-461.

167. Koerbin G. Analytical characteristics of the Roche highly sensitive troponin T assay and its application to a cardio-healthy population / G. Koerbin, J.R. Tate, P.E. Hickman // Ann Clin Biochem, 2010. - Vol. 47. - P. 524 - 528.

168. Korosoglou G. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease: insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque / G. Korosoglou, S. Lehrke, D. Mueller [et al.] // Heart, 2011.-Vol. 97.-P. 823 -31.

169. Kwan G. Short-term serial sampling of natriuretic peptides in patients presenting with chest pain / G. Kwan, S. Isakson, J. Beede [et al.] J. Am. Coll. Cardiol., 2007. - Vol. 49. - P. 1186 - 1192.

170. Leistner D.M. Circulating troponin as measured by a sensitive assay for cardiovascular risk assessment in primary prevention / D.M. Leistner, J. Klotsche, L. Pieper [et al.] // Clin. Chem., 2012. - Vol. 58. - P. 200 - 208.

171. Libby P. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha [et al.] // Cire J., 2010. - Vol. 74. - P. 213 -220.

172. Lindahl B. Serial analyses of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with non-ST-segment acute coronary syndromes: a Fragmin and fast Revascularization during IN Stability in Coronary artery disease (FRISC)-II substudy / B. Lindahl, J. Lindback, T. Jemberg [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol., 2005.-Vol. 45. -P.533 - 541.

173. Liping H. Early C-reactive protein in the prediction of long-term outcomes after acute coronary syndrome: a meta-analisys of longitudinal studies / H. Liping, T. Xinyi, L. Wenhua // Heart, 2010. - Vol.96. - P. 339 - 346.

174. Martins T.B. Risk factor analysis of plasma cytokines in patient with coronary artery disease by a multiplexed fluorescent immunoassay / T.B. Martins, J.L. Anderson, J.B. Muhlestein [et al.] // Am. J. Clin. Pathol., 2006. - Vol. 125. - P. 906-13.

175. Medina M.L. Utilidad de la saliva como fluido diagnostic / M.L. Medina, L.A. Merino, J.O. Gorodner // Bol. Inst. Med. Reg., 2004. - Vol. 7. - P. 78-88.

176. Morrow D. Prognostic value of serial B-type natriuretic peptide testing during follow-up of patients with unstable coronary artery disease / D.Morrow, J. de Lemos, M. Blazing [et al.] // Jama, 2005. - Vol.294. P. 2866 - 2871.

177. Morrow D.A. Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: results from a randomized trial / D.A.

Morrow, C.P. Cannon, N. Rifai [ et al.] // JAMA, 2001. - Vol. 286. - P.2405 -12.

178. Moura S.A. Valor diagnostico da saliva em doen?as orais e sistemicas: uma revisao de literature / S.A. Moura, A.M. Medeiros, F.R. Costa [et al.] // Pesq. Bras. Odontoped Clin. Integr. 2007. - Vol. 7. - P. 187-194.

179. Myers G.L. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice: report from the laboratory science discussion group / G.L. Myers, N. Rifai, N.F. Rifai [et al.] // Circulation, 2004. - Vol. 110. - P. 543 - 544.

180. Nathan D. Wong Доказательная оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний / Nathan D. Wong // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний, 2013. - №1. - С. 11-19.

181. O'Donoghue М. Early invasive vs conservative treatment strategies in women and men with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: a meta-analysis / M. O'Donoghue, W.E. Boden, E. Braunwald [et al.] // JAMA,

2008.-Vol. 300.-P. 71-80.

182. Palmerini T. Preoperative C-reactive protein levels predict 9-month mortality after coronary artery bypass grafting surgery for the treatment of left main coronary artery stenosis / T. Palmerini, A. Marzocchi, C. Marrozzini [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg, 2007. - Vol.31 - P. 685 -690.

183. Pieper K.S. Validity of a risk-prediction tool for hospital mortality: the Global Registry of Acute Coronary Events / K.S. Pieper, J.M. Gore, G. Fitzgerald [et al.] // Am. Heart J, 2009. - Vol.157. - P.1097 - 1105.

184. Reichlin T. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays / T. Reichlin, W. Hochholzer, S. Bassetti [et al.] // Engl. J. Med,

2009.-Vol. 361.-P. 858-67.

185. Rosenbaum L.S. Moving troponin testing into the 21st century: will greater sensitivity be met with greater sensibility? / L.S. Rosenbaum, J.L. Januzzi // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets, 2008. - Vol. 8. - P. 118 - 26.

186. Sabatine M.S. Detection of acute changes in circulating troponin in the setting of transient stress test-induced myocardial ischaemia using an ultrasensitive assay: results from TIMI 35 / M.S. Sabatine, D.A. Morrow, J.A. de Lemos [et al.] // Eur. Heart J., 2009. - Vol. 30. - P. 162 - 9.

187. Sadeghi M.M. Imaging Atherosclerosis and Vulnerable Plaque / M.M. Sadeghi, D.K. Glover, G.M. Lanza [et al.] // J. Nucl. Med., 2010. - Vol. 51. - P. 51-65.

188. Schnabel R. for the atherogene investigators analysis of N-terminal-pro-brain natriuretic peptide and C-reactive protein for risk stratification in stable and unstable coronary artery disease: results from the Atherogene study / R. Schnabel, H.J. Rupprecht, K.J. Lackner [et al.] // Eur. Heart J., 2005. - Vol. 26. P. 241 - 49.

189. Seino Y. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: A more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure / Y. Seino, A. Ogawa, T. Yamashita [et al.] // Eur. J. Heart Fail., 2004. - Vol. 6. - P. 295-300.

190. Siegbahn A. Raised interleukin-10 is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in patients with acute coronary syndrome / A. Siegbahn, A. Malarstig, P. Eriksson [et al.] // Heart, 2008. - Vol. 94. - P.724 -729.

191. Smith D.A. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina / D.A. Smith, S.D. Irving, J. Sheldon [et al.] // Circulation, 2001. - Vol.104. - P. 746 - 9.

192. Sun Y.H. Prognostic value of point of care B-type natriuretic peptide testing and GRACE score in patients with acute coronary syndrome / Y.H. Sun, G.L. Wang, Y.Y. Fu [et al.] / Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 2009. - Vol. 37. -P.716 - 720.

193. Tan J. Clinical implications of elevated serum interleukin-6, soluble CD40-Ligand, Metalloproteinase-9, and tissue inhibitor of Metalloproteinase-1 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction / J. Tan, Q. Hua, J. Gao [et al.] // Clin. Cardiol., 2008. - Vol. 31. - P. 413 - 418.

194. Thygesen K. ESC/ACCF/AHA/WHF Third Universal Definition of Myocardial Infarction / K. Thygesen, J.S. Alpert, A.S. Jaffe [et al.] // Circulation, 2012.- Aug 24.-P. 1 - 16.

195. Twerenbold R, Jaffe A, Reichlin T, et al. High-sensitive troponin T measurements: what do we gain and what are the challenges? / R. Twerenbold, A. Jaffe, T. Reichlin [et al] // Eur. Heart J, 2012. - Vol. 33. - P. 579 - 586.

196. Tziakas D.N. Anti-inflammatory cytokine profile in acute coronary syndromes: behavior of interleukin-10 in association with serum metalloproteinases and proinflammatory cytokines /D.N. Tziakas, G.K. Chalikias, H.I. Hatzinikolaou [ et al.] // Int. J. Cardiol, 2003. - Vol. 92. P. 169 - 75.

197. Weber M. N-Terminal pro-B-type natriuretic peptide assessment provides incremental prognostic information in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values upon admission / M.Weber, O. Bazzino, J. L. Navarro Estrada [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol, 2008. - Vol. 51. - P.l 188 - 1195.

198. Widimsky P. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30 countries / P. Widimsky, W. Wijns, J. Fajadet et al. // Eur. Heart J, 2010. - No 31. - P. 943-957.

199. Widimsky P. Stent for Life: how this initiative began? / P. Widimsky, W. Wijns, Z. Kaifozova [et al.] // Euro Intervention Suppl, 2012. - Vol. 8. - P. 8 -11

200. Woods A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease? The central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries [et al.] // Eur. Heart J, 2000. - Vol.21. - P. 1574 - 1583.

201. Yan A.T. Rise scores for risk stratification in acute coronary syndromes: useful but simpler is not necessarily better / A.T. Yan, R.T. Yan, M. Tan et al. // Eur Heart J, 2007. - Vol. 28. - P. 1072 - 1078.

202. Yan A.T. Understanding physicians' risk stratification of acute coronary syndromes: insights from the Canadian ACS 2 Registry / A.T. Yan, R.T. Yan, T. Huynh et al. // Arch. Intern. Med, 2009. - Vol.169. - P. 372 - 378.

203. Ziakas A. In-hospital and long-term prognostic value of fibrinogen, CRP and IL6 levels in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis / A. Ziakas, S. Gavrilidis, G. Giannoglou [et al.] // Angiology, 2006. - Vol. 57. -P. 283-293.

КАРТА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО OK С

Ф.И.О.

возраст

№ ИБ

Дата пост. Дата выписки к / дни

Дата и причина смерти

Адрес:

Телефон: моб. дом. родств.

Место работы должность

Диагноз при поступлении: ОКС 6e3fST (не-Q; НС, ВВС), ОКС cTST (ИМ-Q), локализация : передний, задний, переднебоковой, заднебоковой, циркулярный

I. Данные анамнеза:

Время поступления время начала заболевания (ОКС) Длит. ИБС: до 30 дней, до 1 года, 1-5 лет, >5лет ИМ в анамнезе: нет, да: до1 года, 1-3 года, >3 лет ГБ: нет, да: I, II, III ст.; 1,2, 3 степ. Нарушение ритма: нет, да СН (до поступления): нет, да I, IIa ст.АКШ: да( год) нет.Стентирование: да( год), нет СД нет, да: компенс., некомпенсир. ЯБ: да, нет Курение да, нет; длительность , кол-во ;

Злоупотребление алкоголем да, нет; кол-во ;

Др. con.заболевания: Вес Рост

Прием лекарств до поступления: эпизодический, постоянный. Нитраты нет, да; бета-блокаторы нет, да; ант. Ca нет, да; блокаторы APA-II нет, да; ИАПФ нет, да; статины нет, да; сердечные гликозиды нет, да; мочегонные нет, да; аспирин нет, да;

II. Данные острого периода

Госпитализация в ОРИТ да, нет; Дл. нахожд. в отд. реанимации

Клиника при поступлении: болевой синдром да, нет; тип., атип. цианоз да, нет; величина АД ;ЧД ;ЧСС ; вл. хрипы да, нет

Осложнения острого периода нет, да; кПНр 1,2,3,4 ОЛЖН, кардиогенный шок, аритмия (вид), о.аневризма другие

Лечение в остром периоде-. Тромболитики НМТ

аспирин ИАПФ

бета-блокаторы

статины др. преп.

Ш. Данные подострого периода

АД ;ЧД ; ЧСС Осложнения в п/остром периоде нет, да; Ранняя постинф. ст. нет, да; число приступов: >4 в день, 2-4 в день, 1 в день, 1 в 3-4 дня. Проявления НК: нет, да. Цианоз нет, да; вл. хрипы да, нет; отеки да, нет;

Нарушение ритма да, нет; какое Формирование аневризмы да. нет Другие осложнения

Лечение в подостром периоде:

Тромболитики НМТ НФГ аспирин

ИАПФ клопидогрель

бета-блокаторы мочегонные

статины др. преп.

НФГ нитраты в/в клопидогрель мочегонные

IV Данные обследования в динамике;

ЭКГ при поступлении:

ЭКГ в динамике: ЭКГ при выписке:

Лабораторные данные: Кровь: Слюна:

показатель дата время результаты показатель дата время результаты

МВ:КФК ИЛ-6

Общая КФК ИЛ-10

Тропонин Т

СОЭ ОХс

лпнп

ТТЛ АЛТ АСТ

Билирубин Прям Непрям СРВ ИЛ-6 ИЛ-10 ЛТ-ргоВ^ Инструментальные данные: Рентген орг. гр. клетки: ЭХОКГ:

КДО КСО УО ФВ_Клапаны_,__

V. Данные при выписке Степень НК I, П, III; НР(какое) аневризма да, нет Диагноз при выписке:

Лечение, реккомендованное при выписке с указанием дозы:

Нитраты (название)

бета - блокаторы ант.Са

ИАПФ статины

аспирин клопидогрель

мочегонные

Летальный исход: нет да. Время суток:

Причина: ФЖ, ОЛЖН, Кард, шок, асистолия, блокады,

Др.

Результаты патанатом. исследования:

VI. Данные через 1 год после выписки

Летальный исход: нет; да. Дата . Причина

Госпитализация в течение года: нет; да. Дата

Причина: НС, ИМ, другие

Частота приступов стенок./нед(ФК)

Кол-во требуемого нитроглицерина/нед

Лечение (препараты, принимаемые больным, с дозами):

Нитраты бета - блокаторы

ант.Са ИАПФ

аспирин статины

мочегонные клопидогрель

другие

Примечания:

КАРТА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО СС

Ф.И.О. возраст амб-но/ № ИБ

Дата пост. Дата выписки к / дни

Адрес:

Телефон: моб. дом. родств.

Место работы должность

Диагноз при поступлении: СС (2 ФК, 3 ФК, 4ФК) I. Данные анамнеза:

Длит. ИБС: до 30 дней, до 1 года, 1-5 лет, >5лет

ИМ в анамнезе: нет, да: до1 года, 1-3 года, >3 лет

ГБ: нет, да: I, II, III ст.; 1,2,3 степ. Нарушение ритма: нет, да

СН (до поступления): нет, да I, IIa ст.

СКГ

АКШ: да( год) нет.Стентирование: да( год), нет СД нет, да: компенс., некомпенсир. ЯБ: да, нет Курение да, нет; длительность , кол-во ;

Злоупотребление алкоголем да, нет; кол-во ;

Др. con. заболевания:

Прием лекарств до поступления: эпизодический, постоянный. Нитраты нет, да; бета-блокаторы нет, да; ант. Ca нет, да; блокаторы APA-II нет, да; ИАПФ нет, да; статины нет, да; сердечные гликозиды нет, да; мочегонные нет, да; аспирин нет, да; др.

АД ;ЧД ;ЧСС

Тромболитики аспирин бета-блокаторы статины

Лечение на момент взятия слюны

НМТ НФГ нитраты в/в

ИАПФ клопидогрель мочегонные

др. преп.

число приступов стенокардии:

>4 в день, 2-4 в день, 1 в день, 1 в 3-4 дня.

Условия купирования:нитроглиц-н, изокет-спрей, в покое

Проявления НК : нет, да. Цианоз нет, да; вл. хрипы да, нет;

отеки да, нет;

Нарушение ритма да, нет; какое Формирование аневризмы да, нет Другие осложнения

ЭКГ при поступлении ЭКГ при выписке:

Лабораторные данные: Кровь:

МВ-КФК Общая КФК

СОЭ

ЛПНП

АЛТ

Тропонин Т

ОХс

ТТЛ

АСТ

Прям

СРб

Билирубин Непрям

Инструментальные данные:

Рентген орг. гр. клетки: ЭХОКГ:

Данные при выписке

Степень НК I, П, Ш; НР(какое) аневризма да, нет Диагноз при выписке:

Лечение. рекомендованное гти выписке с указанием дозы:

Нитраты (название)

бета - блокаторы ант.Са

ИАПФ статины

аспирин клопидогрель

мочегонные

Летальный исход: нет да. Время суток:

Причина: ФЖ, ОЛЖН, Кард, шок, асистолия, блокады,

Др.

Результаты патанатом. исследования:

VI. Данные через 6 мес после выписки

Летальный исход: нет; да. Дата . Причина

Госпитализация в течение года: нет; да. Дата

Причина: НС, ИМ, другие

Частота приступов стенок./нед(ФК)

Кол-во требуемого нитроглицерина/нед

Лечение (препараты, принимаемые больным, с дозами):

Нитраты бета - блокаторы

ант.Са ИАПФ

аспирин статины

мочегонные клопидогрель

другие

Примечания:_____

Примечания:

52 * 002219

Министерство здравоохранения Нижегородской области

Л 0-52-01 -001377

22 . декабря

На осуществление медицинской деятельности

Вит [>*•'»I <.с.1-11 чмнилищеыыг » и«с ¿ипмэкДОМ«г> м.^а юисдиюлм

(к озшчигинм «и т», кпсопкк «мамш*» 2 ч»11.< !* Фсдерааыч*» 1льона

■Л) ' Ч' и м. ПК мМЮк 1-«ОС1>ЛЧ .Ю-чЛт». . • . ,

)*»*.* Я«*»* :,!. ЧПМР 1

Согласно приложению(ям)

Общество о тграниченной ответственностью "Централизованная лаборатория "АВК-Мед" ООО "АВК-Мед"

Ос ИОННОЙ НСИИЫМ РС1 Иъ. гряиилииь.й иимср Ж-Шжи О Г0С>ЧирС1тМ"1>И МкТраат»

кфИ 1ИЧССк*»Г<' ЛИЦ« ИЛИ ИИ4в1<иУ>1ЬИШ0 прС1ПрИИИМ»1С.1>

1055238125690