Изучение патогенетических механизмов фармакологической резистентности таргетной терапии у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в Нижегородской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Самойлова, Ольга Сергеевна

• Самойлова, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Самойлова, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................................................5

Актуальность темы исследования..............................................................................................5

Цель исследования..................................................................................................................................6

Задачи исследования..............................................................................................................................6

Научная новизна........................................................................................................................................7

Практическая значимость..................................................................................................................8

Материалы и методы исследования........................................................................................8

Характеристика пациентов..............................................................................................................8

Методы исследования..........................................................................................................................10

Положения, выносимые на защиту..........................................................................................12

Степень достоверности и апробация результатов......................................................13

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................14

1.1.Хронический миелолейкоз - актуальная медико-социальная проблема..........................................................................................................................................................14

1.1.1. Введение..............................................................................................................................14

1.1.2. Диагностика ХМЛ......................................................................................................18

1.1.3. Патогенез ХМЛ..........................................................................................................20

1.1.4. Клиническое течение ХМЛ..............................................................................23

1.1.5. Лечение ХМЛ..................................................................................................................31

1.2.Актуальность проблемы определения концентрации иматиниба в сыворотке крови........................................................................................................................................42

1.1.6. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики иматиниба..............................................................................................................................42

1.1.7. Проблема приверженности к терапии......................................................46

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..........................................................................50

2.1. Характеристика пациентов......................................................................................................50

2.2. Методы исследования..................................................................................................................58

2.2.1. Общеклиническое обследование..................................................................58

2.2.2. Общсклинический и биохимический анализы крови....................58

2.2.3. Измерение «офисного» АД....................................................................................58

2.2.4. Анализ ЭКГ......................................................................................................................58

2.2.5. Цитогенетический анализ костного мозга..........................................58

2.2.6. Молекулярно-биологическое исследование крови....................60

2.2.7. Высокоэффективная жидкостная хроматография методом тандемной масспектрометрии........................................................................................................63

2.2.8. Психологические методики................................................................................64

2.2.9. Математико-статистические методы исследования....................64

2.3. Критерии оценки эффективности терапии иматинибом..............................65

2.4. Дизайн исследования..................................................................................................................66

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................67

3.1. Оценка эффективности терапии пациентов с хроническим миелолейкозом с помощью мониторирования концентрации иматиниба в плазме......................................................................................................................................67

3.2. Оптимизация терапии пациентов при помощи неоднократного терапевтического лекарственного мониторинга при лечении хронического миелолейкоза........................................................................................................74

3.3. Исследование проявлений гематологической и негематологической токсичности иматиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом в Нижегородской области................................80

3.4. Результаты анкетирования по опроснику CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) пациентов с ХМЛ в Нижегородской области..........................86

3.4.1. Общие результаты анкетирования по опроснику «Коморбидность»..................................................................................................................................86

3.4.2. Оценка индекса коморбидности............................................................89

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................................93

ВЫВОДЫ......................................................................................................................................................100

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................................102

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................103

ПРИЛОЖЕНИЕ....................................................................................................................................119

Таблица 1. Бланк карты пациента..........................................................................................119

Таблица 2. Дневник пациента с ХМЛ................................................................................121

Таблица 3. Письмо первичным пациентам........................................................................125

Таблица 4. Письмо не первичным пациентам................................................................126

Таблица 5. Анкета по приверженности терапии..........................................................127

Таблица 6. Опросник CIRS..............................................................................................................129

Таблица 7. Результаты оценки коморбидной патологии по опроснику CIRS у пациентов с ХМЛ в Нижегородской области.......................

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение патогенетических механизмов фармакологической резистентности таргетной терапии у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в Нижегородской области»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования.

Цель терапии хронического миелолейкоза (XMJ1) на современном этапе - достижение цитогенетических и молекулярных ремиссий. Это стало возможным с внедрением в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ. С момента применения иматиниба мезилата (Гливека©) для лечения XMJI прошло уже более 10 лет, за это время глобально изменилось отношение к проблеме хронического миелолейкоза в целом [O'Brien S.G. et al., 2003; 2008]. В настоящее время важен не только факт достижения одной из конечных точек лечения - полного цитогенетического ответа (ПЦО), но и срок, к которому достигается этот ответ [Baccarani М. et al., 2006, 2009]. Получение полного цитогенетического и большого молекулярного (БМО) ответов к 12 месяцам терапии гарантирует 100%-ю безрецидивную выживаемость [Виноградова О.Ю., 2011]. Такого результата удается достичь не у всех больных. В основе развития резистентности к иматинибу лежат несколько механизмов, которые подразделяют на BCR-ABL-зависимые и BCR-ABL-независимые. К BCR-ABL-зависимым механизмам относят мутации и амплификацию гена BCR-ABL. BCR-ABL-независимые механизмы включают в себя «клональную эволюцию» (появление дополнительных хромосомных аберраций в Ph-позитивных лейкозных клетках), активацию BCR-ABL-независимых путей, например, членов семейства Src-киназ, избыточное связывание иматиниба с сывороточным а-1-кислым гликопротеипом, дисбаланс между клеточными белками-переносчиками препарата [Cortes J.E. et al., 2003; O'Dwyer M.E. et al., 2004; Widmer N. et al., 2006; Куцев С.И., Оксешок О.С. с соавт., 2010].

Первичная резистентность (или рефрактерпость) определяется как отсутствие полного цитогенетического через 12 месяцев, большого молекулярного ответа - через 18 месяцев терапии [Hochhaus А., 2003; Овсянникова Е.Г. с соавт., 2011]. Вторичная, или приобретенная, резистентность - это потеря гематологического, цитогенетического или

молекулярного ответов, либо прогрессия заболевания до фазы акселерации или бластного криза на фоне терапии [O'Brien S.G. et al., 2003; Wu J. et al., 2008]. Увеличение дозы иматипиба до 600-800 мг/день позволяет преодолеть резистентность и улучшить результаты терапии у 25-40 % больных в хронической фазе XMJI [Bixby D., Talpaz М., 2009]. Изучение механизмов резистентности к иматинибу и путей ее преодоления является чрезвычайно актуальным. Цель исследования:

Исследовать механизмы развития фармакологической резистентности таргегной терапии у больных хроническим миелолейкозом и выявить факторы, способствующие ее формированию. Задачи исследования:

1. Выявить объективные предикторы развития вторичной фармакорезистентности, как причины снижения эффективности и неудачи терапии при применении иматиниба мезилата (Гливек©) у пациентов с хроническим миелолейкозом (хроническая фаза, фаза акселерации, бластный криз), ранее получавших и не получавших химиотерапию.

2. Оценить уровень концентрации иматиниба в плазме у пациентов с хроническим миелолейкозом, достигших и не достигших оптимального ответа на терапию иматинибом в среднетерапевтических дозах.

3. Разработать показания к неоднократному исследованию концентрации иматиниба в плазме крови у пациентов с XMJ1 в клинической практике.

4. Оценить влияние показателей гематологической и негематологической токсичности иматиниба мезилата (Гливека®) у пациентов с XMJ1 (ХФ, ФА, БК), ранее получавших и не получавших химиотерапию.

5. Изучить роль коморбидных расстройств в развитии вторичной «ложной» фармакорезистентности к иматинибу мезилату у пациентов с хроническим миелолейкозом.

6. Выявить субъективные предикторы развития вторичной фармакорезистентиости, как причины снижения эффективности и неудачи терапии при применении иматиииба мезилата (Гливек®) у пациентов с ХМЛ. Научная новизна

Впервые предложено в термине «вторичная фармакорезистентность» к иматинибу у пациентов с ХМЛ выделить понятия «истинной» (основанной на объективных факторах) и «ложной» (основанной на субъективных факторах) фармакорезистентиости.

Для объективизации выдвинутого предложения впервые в клинической практике проведен неоднократный мониторинг концентрации иматиниба в плазме у пациентов с ХМЛ.

Впервые в клинической практике показана роль терапевтического лекарственного мониторинга иматиниба для дифференциальной диагностики «истинной» и «ложной» фармакорезистентиости.

Впервые в рутинной практике проведен сравнительный анализ результатов исследований концентрации иматиниба у пациентов, достигших и не достигших оптимального ответа на терапию иматинибом.

Впервые уровень концентрации иматиниба в плазме крови у пациентов с ХМЛ стал показателем, на основании которого была произведена коррекция (эскалация, редукция) дозы препарата с последующим повторным мони торингом концентрации препарата и ответов на терапию.

Впервые продемонстрирована обратная зависимость улучшения показателей психопатологических реакций и ухудшения показателей приверженности к терапии иматинибом.

Впервые доказано отсутствие значимого влияния выявленных видов гематологической и негематологической токсичности иматиниба па эффективность препарата в адекватной дозе.

Впервые продемонстрировано отсутствие значимой роли выявленных видов коморбидной патологии у пациентов с ХМЛ в развитии вторичной фармакорезистентиости на иматиниб в адекватной дозе.

Практическая значимость

Внедрение результатов определения концентрации уровня иматиниба мезилата у пациентов с хроническим миелолейкозом в Нижегородской области позволило оптимизировать терапию иматииибом у пациентов с отсутствием оптимального ответа, уточнить комплаентность при подозрении на несоблюдение предписаний врача, оценить возможности развития межлекарственных взаимодействий, оценить особенности фармакокинетики и фармакодинамики иматиниба при выраженных клинических проявлениях токсичности препарата.

Впервые предложены критерии дифференциальной диагностики различных видов вторичной фармакорезистентности.

Впервые разработаны показания к неоднократному исследованию концентрации иматиниба в плазме у пациентов с ХМЛ в клинической практике.

Материалы и методы Характеристика пациентов.

В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное исследование больных на базе ГБУЗ НО «НОКБ им.Н.А. Семашко», г. Нижний Новгород и на базе ГБУЗ НО «БСМП» г. Дзержинск с 2006 по 2011 гг. Проведение исследования одобрено Локальными этическими комитетами, все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие в письменной форме.

В исследование было включено 93 пациента обоего пола (мужчины 38 чел. - 40,86 % и женщины 55 чел. - 59,14%) в возрасте от 23 до 80 лет (медиана возраста - 52,43 года) с установленным диагнозом ХМЛ (С 92.1 по МКБ-10), проживающие в Нижегородской области. Диагноз ХМЛ верифицирован цитогенетическим исследованием костного мозга (обнаружением РИ-хромосомы как минимум в 20 метафазах) - у 100% пациентов и у ряда пациентов подтвержден выявлением при молекулярпо-биологическом исследовании крови патологического химерного транскрипта

Ьсг-аЫ. Длительность заболевания ХМЛ составляла от 12 мес. до 189 мес. (15 лет). Средняя длительность заболевания, на момент исследования, составила 63,93 мес. От момента установления диагноза до назначения иматипиба прошло у разных пациентов от 0 мес. (препарат назначен сразу же после верификации диагноза) до 121 мес. Медиана времени от установления диагноза до начала терапии иматинибом - 15,35 мес. 78 пациентов (83,87%) до начала терапии иматинибом получали другие химиопрепараты (миелосан, гидроксикарбамид, интерфероны, химиотерапию (малые дозы цитозара, протокол «7+3»: цитозар + рубомицин)). 15 человек (16,13%) не получали никакого химиотерапетвического лечения до терапии иматинибом.

В настоящем исследовании были соблюдены принципы информированного согласия Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Эдинбург, 2000 год), принципы Хельсинкской декларации, Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Критерии включения пациентов в исследование:

•Диагноз Хронического миелолейкоза - С 92.1 (МКБ-10) - должен быть верифицирован цитогенетическим исследованием костного мозга (обнаружением РИ-хромосомы как минимум в 20 метафазах) и/или подтвержден выявлением при молекулярно-биологическом исследовании крови патологического транскрипта Ьсг-аЫ; (ХФ, ФА, БК).

• Возраст от 18 до 80 лет;

•Наличие подписанного и датированного информированного согласия.

Критерии невключения пациентов в исследование:

• Возраст до 18 и старше 80 лет;

• Отсутствие верифицированного диагноза ХМЛ;

•Отсутствие подписанного информированного согласия на участие в исследовании;

•Длительные перерывы в терапии иматинибом, связанные с любыми причинами.

С 01 января 2008 года исследуемые пациенты стали посещать «Школу ХМЛ», которая впервые была внедрена в практику работы врачей-гематологов Нижегородской области. Методы исследования.

1. Общеклиническое обследование: анамнез с учетом действия факторов риска (отягощенный наследственный анамнез, курение, социально-экономическое положение, профессиональные вредности), объективное обследование, клинический осмотр.

2. Общеклинический и биохимический анализ крови: забор крови из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания в пробирки «УАСиЕТТЕ©» (Австрия). Сыворотку получали центрифугированием в течение 10 мин. при 3000-3500 об/мин. Для получения плазмы кровь брали в пробирки с ЭДТА и флюоридом натрия, затем центрифугировали 10 мин. при 3000 об/мин.

3. Цитогенетический анализ костного мозга. (Получение препаратов хромосом человека из клеток костного мозга и проведение цитогенетического исследования).

Цитогенетические исследования проводились в ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко", заведующий клинико-диагностической лабораторией Серопян М. Ю., исполнитель врач-цитогенетик Гостюжова Е.А.

Цитогенетический ответ оценивали по содержанию РИ-положительных клеток в пунктате костного мозга согласно действующим критериям (Каг^афап Н. е1 а1., 2002). При этом выделяли:

• Полный ЦО (ПЦО) - 0% РН-положительных клеток

• Частичный ЦО (ЧЦО) - 1-35% РИ-положительных клеток

• Минимальный ЦО (МЦО) - 36-95% РЬ-положительных клеток

• Отсутствие ЦО - больше 95% РИ-положительных клеток.

Полный и частичный ЦО ответ объединены под названием большой ЦО (БЦО).

4. Молекулярно-биологическое исследование крови

Молекулярные исследования проводились в ГБУЗ НО "НОКБ им. H.A. Семашко", заведующий клинико-диагностической лабораторией Серопян М.Ю., исполнитель Шурыгина О.В. Использовался набор реагентов «АмплиСеис© Лейкоз Квант M-bcr-FRT» для выявления и количественного определения мРНК химерного гена Ьсг-аЫ (вариант M-bcr) и мРНК гена abl в клиническом материале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени», предприятие-изготовитель ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За), прибор «iQ5» («Bio-Rad», США).

5. Высокоэффективная жидкостная хроматография с детекцией методом тандемной массснектромегрии (ВЭЖ X / M С / MC).

Определение концентрации иматиниба в плазме крови проводили в лаборатории медицинской генетики "Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", 344022, г. Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский, 29, зав.лабораторией медицинской генетики - доцент Куцев С. И., врач-лаборант - Оксенюк О. С.

Для определения концентрации иматиниба в плазме крови использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией методом тандемной массспектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС) [Titier К., Picard S., Ducint D. et al. Quantification of Imatinib in Human Plasma by High-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Ther. Drug. Monit. 2005; 27: 634640.].

Критерии оценки эффективности терапии. Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями ELN2006 с 2006 г. и с 2010 г. в соответствии с критериями ELN2009 г. Согласно рекомендациям

ELN 2009 цитогенетический и молекулярно-биологический мониторинг проводился нами через 6,12,18 мес. от начала терапии иматинибом [Baccarani М., Cortes J., Pane.F. et al., 2009].

6. Психологические методики. Всем пациентам проводилось неоднократное анкетирование по валидизированному опроснику коморбидности CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) перед началом таргетной терапии (в первые 3 месяца), затем в 4-6 мес. терапии, в 7-12 мес. терапии, в 13-18 мес. терапии и более 18 мес. терапии.

7. Методы статистической обработки данных. Статистическая обработка данных проводилась с использованием ПК Pentium IV (операционная система MICROSOFT WINDOWS ХР) и пакета прикладных программ STATISTICA (Реброва О.Ю.,2003). Сравнение проводилось с использованием метода определения средних значений, сравнение результатов с применением критерия Стыодепта. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р< 0,05).

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективным методом дифференциальной диагностики формирования вторичной «ложной» от вторичной «истинной» фармакорезистентности к иматинибу является определение уровня концентрации препарата в плазме.

2. Сохранение уровня концентрации иматиниба в плазме в терапевтическом диапазоне при наличии признаков потери ответа на таргетную терапию свидетельствует о формировании генетических или феногипических объективных факторов, влияющих на фармакодинамику и фармакокипетику препарата, как патогенетических признаков формирования вторичной «истинной» фармакорезистентности.

3. Регрессия психопатологических факторов (депрессии, тревоги, ажитации), развивающаяся на фоне положительной клинической, лабораторной, в том числе и молекулярно-генетической динамики на

таргетную терапию, является предиктором формирования вторичной «ложной» фармакорезистентпости к иматинибу у пациентов с XMJ1. Степень достоверности и апробация результатов: Публикации.

По теме диссертации опубликованы 16 научных работ, из них 6 - в журналах, рекомендуемых ВАК МОИ РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, и 3 публикации в зарубежных источниках. Апробация работы.

Апробация работы проходила на Всероссийской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии», 17-19 мая 2011г., Курск; Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы онкогенетики», 26-28 октября 2011г., Москва; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии, 18-21 сентября 2012г., Казань; III Международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и нанотехнологии», 19-22 ноября, 2012г., Казань; Международной конференции «VEDA А TECHNOLOGIE: KROK DO BUDOUCNOSTI -2012», 27.02.2012-05.03.2012, Прага; Международном Медицинском Конгрессе «EUROMEDICA Hannover 2012», 31 мая- 01 июня 2012г., Ганновер; Международной конференции «Environmental Health 2013. Science and Policy to Protect Future Generations», 3-6 марта 2013, Бостон. Материалы исследований представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры патологии человека и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО врачей ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и 24 апреля 2013 года.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Хронический миелолейкоз - актуальная медико-социальная

проблема. 1.1.1. Введение.

В современном мире хронический миелолейкоз остается одним из наиболее распространенных гематологических заболеваний. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, развивающиеся в результате приобретенной хромосомной транслокации t(9;22). Заболеваемость ХМЛ достигает 1-1,5 на 100 ООО населения [5,18,29]. Несмотря на то, что ХМЛ встречается во всех возрастных группах, больные моложе 20 лет составляют менее 10%, а у детей заболевание встречается крайне редко - менее 5% случаев всех гемобластозов [51]. Несколько чаще болеют мужчины, и соотношение мужчин и женщин составляет 1,4-2,2:1. Медиана возраста больных на момент диагноза составляет 50-60 [29]. По данным Всероссийского регистра число больных ХМЛ в 2011 году превысило 7000 человек, медиана возраста которых на момент установления диагноза - 48 лет [3].

Значимый прогресс в понимании молекулярных основ миелопролпферативных заболеваний связан с обнаружением ряда генетических дефектов, в результате функционирования гены которых кодируют регуляторные белки, обладающие тирозипкиназной активностью. Дефекты этих генов являются характерной особенностью данной группы заболеваний системы кроветворения [5,39]. Специфическим маркером ХМЛ является филадельфийская хромосома (Ph), которая возникает в результате реципрокной транслокации t(9;22) [1,2,40]. Почти во всех случаях развития хронического миелолейкоза происходит разрыв 22 хромосомы в гене Всг на уровне локуса M-bcr. Разрыв 9 хромосомы возникает в протяженной 5'-области гена АЫ [1]. При осуществлении транслокации t(9;22) в составе Ph-хромосомы образуется химерный ген Bcr-Abl, белковый продукт которого

p210 Bcr-Abl и служит причиной развития XMJ1 [2]. Аномальная тирозинкиназная активность белка р210 Bcr-Abl приводит к нарушению регуляции многих внутриклеточных сигнальных путей [3,4,45,75]. Трансформирующее влияние онкогена Bcr-Abl реализуется многими способами, которые взаимно дополняют друг друга. Белок Bcr-Abl реализует свою онкогенную активность путем фосфорилирования и/или физического связывания с различными регуляторпыми и адаптерными белками в клетках-предшественницах гемопоэза, в результате чего наблюдается подавление апоптоза в опухолевых клетках, нарушение их созревания, уменьшение зависимости от ростовых факторов, ослабевает способность к адгезии и изменяется характер миграции клеток. В этот процесс оказываются вовлеченными киназы семейства Ras, Р13К/АКТ, JNK и Ser, фосфатазы белков и липидов, факторы транскрипции STAT, NF-кВ и с-MYC [4,5,41]. Предполагают, что действуя на регуляцию транскрипционных факторов ВАСН2 C/EBPß, а также изменяя характер сплайсинга м-РНК Ikaros, белок р210 Bcr-Abl приводит к блоку дифференцировки. Кроме того, этот белок воздействует на процессы гомологичной рекомбинации, репарации, уменьшает защитную роль контрольных точек клеточного цикла, увеличивает опасность окислительного повреждения ДНК, что приводит к накоплению дополнительных генетических поломок [5].

В конце прошлого столетия стало понятно, что возникновение опухоли - это следствие мутаций геномонормальных клеток (изменений последовательности ДНК), возникающих под действием факторов внешней среды: УФО, курения, прочих химических канцерогенов, ионизирующей радиации, вирусов, пищевых продуктов, выхлопных газов транспорта и т.д.[38]. В начале 21-го века благодаря успехам молекулярной биологии был расшифрован человеческий геном. К 2004 году было идентифицировано 22000 генов, 1.5% из них - 291 ген - вовлечены в процесс опухолевой трансформации, 260 измененных мутациями генов обнаружено в соматических клетках эпителиальных опухолей, 77 - в мезенхимальных

новообразованиях (лейкозы, лимфомы). Терминальные мутации описаны в 62 генах. Таким образом, были распознаны главные причины - «мишени-враги», от которых зависит возникновение опухолей и их развитие. На основании полученных знаний учеными были разработаны современные подходы к терапии, заключающиеся в создании новой стратегии и терапевтической тактики, направленной против обозначенных

молекулярных мишеней, вовлеченных в процесс онкогенеза. Такой подход получил название «таргетной» (от англ. target - мишень, цель) терапии [52,65].

Группа молекулярно-иацеленных (таргетных) препаратов активно изучается с конца XX - начала XXI-го века. Их основное отличие от классических цитотоксических препаратов заключается в том, что мишеныо их являю 1ся не сами опухолевые клетки, а белки, участвующие в канцерогенезе, определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазированию, и общебиологические процессы, гакие как синтез ДНК и митоз. Препараты этой группы характеризуются в основном цитостатическим действием, и те из них, которые в настоящее время используются в клинической практике, являются либо моноклональными антителами и их копъюгатами, либо синтетическими малыми молекулами -ингибиторами протеинкиназ. Именно для терапии XMJI был разработан специфический таргетный подход к лечению - воздействие на функционирование онкогена препаратом иматиниб мезилат (ИМ) - Гливек («Новартис Фарма АГ», Швейцария).

Гливек - современный таргетный препарат, являющийся производным Ы-фенил-2-пиримидинамипа, основной мишеныо которого является Bcr-Abl-тирозинкиназа. Ингибирование Bcr-Abl-тирозинкиназы па клеточном уровне вызывает подавление пролиферации и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl. Кроме этого, ИМ подавляет активность Abl-тирозинкиназы, оказывает ингибирующее действие на р-рецептор тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), c-kit и ARG-

тирозинкиназ, подавляя клеточные реакции, опосредованные вышеназванными факторами. Имагиниб является высокоселективным ингибитором онкопротеина Всг-АЫ, что обуславливает высокую эффективность использования этого препарата для лечения пациентов с хроническим миелолейкозом и РИ-позитивным острым лимфобластиым лейкозом [43,101].

Первым из описанных лейкозов был хронический миелолейкоз. В 1845 году английские врачи D.Craige [30] и независимо от него I. Втпе1 [38] описали больных со значительно увеличенной селезенкой и огромным количеством «гнойных телец» в крови. В том же году выдающийся немецкий патолог Рудольф Вирхов впервые опубликовал результаты подробного гистологического исследования органов и тканей при этой болезни. Связав воедино изменения крови и внутренних органов, он назвал это заболевание «селезеночная лейкемия» [38].Таким образом, ХМЛ стал первым заболеванием, для которого был применен термин «лейкемия».

Специальные факторы, предрасполагающие к возникновению ХМЛ, неизвестны. В каждом конкретном наблюдении, как правило, не удается связать возникновение заболевания с какими-либо внешними воздействиями, однако ряд данных позволяет считать, что несомненную роль может играть ионизирующая радиация, и некоторые химические агенты. Доказано увеличение частоты ХМЛ по сравнению с популяцией у переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки и среди больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию [1,57,63]. Среди химических веществ, с воздействием которых может быть связано развитие ХМЛ, несомненна лишь роль бензола [68]. Имеются работы, подтверждающие более быстрое развитие бластного криза и более короткая продолжительность жизни у пациентов ХМЛ, выкуривающих более 5 сигарет в день.

При ХМЛ не замечено признаков конкордантности близнецов и других признаков наследования заболевания. До настоящего времени нет сообщений о случаях «семейного « ХМЛ.

1Л.2. Диагностика ХМЛ.

Диагноз ХМЛ в большинстве случаев установить или, по крайней мере, заподозрить нетрудно по характерным изменениям картины крови. Это постепенно нарастающий лейкоцитоз, небольшой в начале заболевания (10-5x10%) и достигающем по мере прогрессирования заболевания без лечения огромных цифр (200-300x109/л) и более. Одновременно с нарастанием числа лейкоцитов отмечаются характерные изменения лейкоцитарной формулы: увеличение числа гранулоцитов до 85-90%, появление и увеличение числа незрелых гранулоцитов-миелоцитов, метамиелоцитов, а при значительном лейкоцитозе - промиелоцитов и бластов. Очень характерно повышение уровня базофилов до 5-10% при одновременном нарастании числа эозинофилов - до 5-8% («базофильно-эозинофильная ассоциация»), не встречающиеся при других заболеваниях и уменьшение числа лимфоцитов до 5-10%. Хочется отметить, что нарастание в динамике процента эозинофилов и особенно базофилов, рассматривается как признак прогрессирования заболевания, более продвинутой стадии болезни. У большинства пациентов увеличено число тромбоцитов до 400-600x109/л, а иногда и более - до 800-1000, редко - выше. Содержание гемоглобина и эритроцитов долгое время остается нормальным. У ряда пациентов в начале заболевания наблюдается даже небольшой эритроцитоз.

Исследование костно-мозгового пунктага обнаруживает увеличение числа миелокариоцитов и процента незрелых гранулоцитов с увеличением миелоидно-эритроцитарноно отношения до 20-25/1 (вместо нормального 34/1). Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов, а также имеется большое количество фигур митоза. Число мегакариоцитов, как правило, увеличено и они имеют черты дисплазии.

При морфологическом исследовании не отмечается каких-либо изменений в строении клеток гранулоцитарного ряда при ХМЛ по сравнению с нормальными, однако при электронной микроскопии выявляется асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы.

Из цитохимических особенностей очень характерно резкое снижение или полное исчезновение щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови и костного мозга.

При трепанобиопсии обнаруживается выраженная гиперплазия миелоидного ростка, резкое уменьшение содержания жира, у 20-30% больных уже в начале заболевания - та или иная степень миелофиброза [89].

Морфологическое исследование селезенки обнаруживает инфильтрацию красной пульпы лейкемическими клетками.

Из биохимических изменений характерным является увеличение содержания мочевой кислоты. Оно оказывается высоким практически у всех нелеченых больных при значительном лейкоцитозе и может повышаться еще больше при проведении цитостатической терапии. У подавляющего большинства пациентов отмечается повышение ЛДГ сыворотки крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самойлова, Ольга Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M., Ломана Э.Г., Шуваев В.А., Абдулкадырова A.C., H др. Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию Иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим миелолейкозом Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Вестник гематологии, 2010.№5(2):с.5.

2. Аксенова Е.В., Кругов A.A., Челышева Е.Ю., Мисюрин A.B. Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом:корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение,оценка ответа на терапию. Клиническая онкогематология, 2010.3(2):с.151-159.

3. Виноградова О.Ю., Лазарева О.В., Куливков С.М., Черников М.В., Туркина А.Г., Протокол ведения Всероссийского Регистра больных хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология, 2010(2):с.13-25.

4. Волкова М.А. Новые возможности в терапии хронического милолейкоза. Клиническая онкогематология.2008; 1(3):с.218-225.

5. Волкова М.А. и др. Клиническая онкогематология. М. « Медицина», 2007.

6. Воробьев А.И., Руководство по гематологии. М.:Ньюдиамед,2003,т.3.с.9-15.

7. Голенков А.К., Высоцкая Л.П., Трифонова Е.В и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом

иматинибом в широкой клинической практике.

0нкогематология,2012;3 :с. 17-21.

8. Голенков А.К. Высоцкая Л.П., Трифонова Е.В., Эффективность программы лечения хронического миелоидного лейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины МОНИКИ, 2008(18):с.9-13.

9. Домрачева Е.В., Асеева Е.А. Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология,2007.№52(2):с.25-28.

10. Зарицкий А.Ю. Хронический миелолейкоз: принять решение. Вклад таргетной терапии в лечение ХМЛ. Оптимизация дозы иматиниба. Современная онкология, экстравыпуск.2009:с.3-9.

И. Зарицкий А.Ю., Виноградова О.Ю., Лория С.С., и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилагом у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический архив, 2007(8): с. 17-22.

12. Куцев С.И., Оксенюк О.С., Вельченко М.В. Влияние концентрации иматиниба в плазме на достижение молекулярной ремиссии у больных хроническим миелолейкозом. Казанский медицинский журнал.2009(3):с.339-342.

13. Мисюрин A.B., Аксенова Е.В., Кругов A.A. с соавт. Молекулярная диагностика хронического миелоидного лейкоза. Гематология и трансфузиология. 2007.52(2):с.35-40.

14. Михайлова Н.В. Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза - 2010.-№11.

15. Новик А.А., Иоиова Т.Н. Руководство по исследованию качества жизни в медицине,3-е изд., перераб. И дополненное. Под ред. Шевченко ЮЛ.,М.:РАЕН,2012.

16. Оксенюк, О.С., С.И. Куцев. Значение исследования концентрации иматиниба в плазме крови и костном мозге у пациентов с хроническим миелолейкозом. Материалы IV научно-практической конференции ЮФО "Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг". Кисловодск, 2009.: С.42-50.

17. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического милолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек). Вестник гематологии, 2009.5(2): с.42.

18. Туркина А.Г., Хельман Р., Поспелова Т.Н., Виноградова О.Ю., Ионова Т.Н. «Практические аспекты терапии хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе». Материалы выступлений Всероссийского конгресса гематологов, Москва,3 июля 2012г., Онкогематология №3, 2012,с.8-15.

19. Alvarado Y, Kantarjian Н, O'Brien S, et al: Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in long-term outcome for patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer 115:3709-3718, 2009.

20. Apperley JF: Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Lancet Oncol 8:1018-1029, 2007.

21. Apperley JF: Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 8:1116-1129, 2007.

22. Alvarado Y, Kantarjian II, O'Brien S, et al: Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in longterm outcome for patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer 115:3709-3718, 2009.

23. Archimbaud E., Maupas J., Lecluze-Palazzolo C. Et al. Cancer. 1989. Vol.63.:P.2060-2065.

24. Azam M, Latek RR, Daley GQ: Mechanisms of autoinhibition and STI571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell 112:831843,2003.

25. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108:1809-1820, 2006

26. Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, et al: A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the first-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: An European LeukemiaNet Study. Blood 113:44974504, 2009.

27. Burgess M, Skaggs BJ, Shah NP, et al: Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance. PNAS 102:3395-3400, 2005.

28. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggests that earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 112:735-736, 2008 (abstr 2113).

29. Branford S, Fletcher L, Cross NCP, et al: Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale to allow consistent interpretation of individual patient response and

comparison of response rates between clinical trials. Blood 1 12:3330-3337, 2008.

30. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggests that earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 112:735-736, 2008 (abstr2113).

31. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al: BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res 13:70807085, 2007.

32. Baccarani M, Pane F, Saglio G: Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica 92:161-169, 2008.

33. Branford S, Fletcher L, Cross NCP, et al: Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale to allow consistent interpretation of individual patient response and comparison of response rates between clinical trials. Blood 1 12:3330-3337, 2008

34. Binnett J.H.Edinburg Med.Surg.J. 1845.Vol.64.:P.413.

35. Bhatia R., Munthe H., Verfaillie C.M. Blood.-1996.-Vol.88.-P.2537a.

36. Brincker H.//Scand.J.Haemat.-1982.-Vol.29.-P.241-242.

37. Caspersson T., Zech L., Jphasson C. Exp.Cell Res.-1970.-Vol.62.-P.490-492.

38. Call T., Noel P., Habermann T.et al. May clin.Proc.-1994.-Vol.69,-P.315-319.

39. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F., et al. Blood. -2003.-Vol.101.-P.3794-3800.

40. Cortes J, Baccarani M, Guilhot F, et al: A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study. Blood 112:130-131,2008 (abstr325).

41. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 344:1031 -1037, 2001.

42. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al: Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL-positive cells. Nat Med 2:561-566, 1999.

43. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SO, et al: Fiveyear follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:24082417, 2006.

44. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112:4808-4815, 2008.

45. De Lavallade H, Apperley JF, Khorashad J, et al: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 26:3358-3363, 2008

46. Deenik W, van der Holt B, Verhoef GEG, et al: Dose-finding study of imatinib in combination with intravenous cytarabine: Feasibility in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Blood 111:2581-2588, 2008

47. Druker B.J For the IRIS Study Group.//Program/Proceedings ASCO.-2002.-Vol.21,part I.-P la,№ 1.

48. Druker B.J., Sawyers Ch.L., Kantarjian H.et.al. New Engl.J.Med.-2001.-Vol.344.-P. 1038.

49. Fleishman E.W., Prigorina E.L., Volkova M.A. et. al. Human Genetics.-1981 .-Vol.58.-P.285-293.

50. Frank O, Brors B, Fabarius A, et al: Gene expression signature of primary imatinib-resistance chronic myeloid leukemia patients. Leukemia 20:1400-1407, 2006.

51. Guilhot F, Mahon FX, Guilhot J, et al: Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia (CML) patients in chronic phase (CP): First results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). Blood 112:74, 2008 (abstr 183).

52. Goldman JM: How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood 110:2828-2837, 2007.

53. Guilhot F, Hughes TP, Cortes J, et al: Imatinib (IM) pharmacokinetics (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronicphase chronic myeloid leukemia (CML-CP) for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Dose Optimization Study [TOPS]). Blood 112:170, 2008 (abstr 447).

54. Gambacorti-Passerini C., Rossi F.,Verga M.et.al. Blood.-Cells Mol.Dis.-2002.-Vol.28.-P.361-372.

55. Guilhot F.G.,Larson R.A., 0,Brien S.G. et.al. Haematologica.-2006.-S.I.-P.170,N 0466.

56. Heinrich M.C.,Griffin D.J.,Druker B.J. et.al. Blood.-2000.-Vol.96,-P.925-932.

57. Heyworth P.G.,Kraus U.G.,Settleman J. et.al.Molec.Biol.Cell.-l993.-Vol.4.-P.1217-1221.

58. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, on behalf of the European LeukemiaNet: Chronic myeloid leukemia. Lancet 370:342-350, 2007.

59. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al: Drug treatment is superior to allografting as firstline therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 109:4686-4692, 2007.

60. Hughes TP, Kaeda J, Brandford S, et al: Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 349:14231432, 2003.

61. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, et al: Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 23:1054-1061, 2009.

62. Hehlmann R, Saussele S, Lauseker M, et al: Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + araC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: Optimized treatment and survival—Designed first interim analysis of the German CML Study IV. Blood 112:75, 2008 (abstr 184).

63. Hochhaus A, Erben P, et al: Resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 44:S15-S24, 2007 (suppl 1).

64. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al: Molecular and chromosomal mechanism of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 16:21902196, 2002.

65. Hughes T, Hochhaus A, Branford S, et al: Reduction of BCR-ABL transcript levels at 6, 12, and 18 months correlates with long-term outcomes on imatinib (IM) at 72 mo: An analysis from the international randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP). Blood 112:129-130, 2008 (abstr 334).

66. Infante P.F., Rinsky R.A.,Wagoner J.K. et al //Lancet.- 1977.-Vol.2.-P.76-77.

67. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia // New Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-P.820-829.

68. Jabbour E, Cortes JE, Giles F, et al: Current and emerging treatment options in chronic myeloid leukemia. Cancer 109:2171-2181, 2007.

69. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia. Semin Hemat 44:S1-S150, 2007 (suppl 1).

70. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, et al: Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable response in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. Blood 113:2154-2160, 2009.

71. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM: Molecular monitoring in chronic myeloid leukemia. Cancer 112:2112-2118, 2008.

72. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM: Molecular monitoring in chronic myeloid leukemia. Cancer 112:2112-2118, 2008.

73. Kantarjian H., Dixon D., Keating M.et.al.//Cancer.-1988.-Vol.l0.-P.l 134-1138.

74. Kantarjian H.M., Giles F.J., 0,Brien S.M. et al. Hematology/Oncology, Clinics of Noth America.-Philadelphia-London-Toronto-Monreal-Sydney-Tokyo, 1998,- P.31 -80.

75. Kantarjian H., Keating M., Smith T.et.al. Amer.J.Med.-1990.-Vol.88.-P.l-12.

76. Kantarjian H., Keating M., Talpaz M. et.al.Blood.-1997.-Vol.90, suppl.l.-P.2236.

77. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. et al. Cancer.-2003.-Vol.97.-P.225-228.

78. Kantarjian H, O'Brien S, Shan J, et al: Cytogenetic and molecular responses and outcome in chronic myelogenous leukemia. Cancer 112:837845,2008.

79. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al: Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 108:1835-1840, 2006

80. Kantarjian HM, Larson RA, Guilhot F, et al: Efficacy of imatinib dose escalation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 115:551-560, 2009.

81. Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, et al: New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 145:913-923, 2006.

82. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, et al: Finding of kinase domain mutations in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol 26:4806-4813, 2008.

83. Kantarjian H, Scheffer C, Jones D, et al: Monitoring the response and course of chronic myeloid leukemia in the modern era of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors: Practical advice on the use and interpretation of monitoring methods. Blood 111:1774-1779, 2008.

84. Lucas CM, Austin GM, Knight K, et al: A population study of imatinib in chronic myeloid leukemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials. Leukemia 22:1963-1966, 2008.

85. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al: Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: A subanalysis of the IRIS study. Blood 111:4022-4028, 2008.

86. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112:3500-3507, 2008.

87. Laneuville P., Heisterkamp N., Groffen J.Oncogene.-1991.-Vol. 18.-P.497-503.

88. Le Coutre P., Mologni L., Cleris L. Et.al. J. natl. Cancer Inst.-1999.-Vol.91.-P.163-168.

89. Minot G., Buckman T., Isaacs R.JAMA.-1924.-Vol.82.-P.1489-1494.

90. Mussnoff K., Boutis L., Obrecht P. et al. Klin.Wschr.-1969.-Bd.47,-S.179-183.

91. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al: European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 112:4437-4444, 2008.

92. Marin D, et al. J Clin Oncol 2010;28( 14):2381-2388.

93. Manley PW, Cowan-Jacob SW, Mestan J: Advances in the structural biology, design, and clinical development of BCR-ABL kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia. Biophys Acta 1754:3-13, 2005.

94. Muller MC, Hanfstein B, Erben P, et al: Molecular response to first line imatinib therapy is predictive for long-term event-free survival in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukaemia: An interim analysis of the randomized German CML study IV. Blood 112:129, 2008 (abstr 333).

95. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, Mazumdar S, Stack JA, Rifai AH, et al. "Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale" //Psychiatry Res. 1992 Mar;41(3):237-48.

96. Milojkovic D, Bua M, Apperly JF, et al: Prediction of cytogenetic response to second-generation TKI therapy in CML chronic-phase patients who have failed imatinib therapy and early identification of factors that influence survival. Blood 112:129, 2008 (abstr 332).

97. Mahon FX, Huguet F, Guilhot F, et al: Is it possible to stop imatinib in patients with chronic myeloid leukemia? An update from a French Pilot Study and first results from the multicentre Stop Imatinib (STIM) study. Blood 112:76, 2008 (abstr 187).

98. Muller MC, Erben P, Saglio G, et al: Harmonization of a BCR-ABL mRNA quantification using a uniform multifunctional control plasmid in 37 international laboratories. Leukemia 22:96-102, 2008.

99. Nowell P.C., Hungerford D.A.Science.-1960.-Vol.l32.-P.1497-1498

100. O'Brien SG, Guilhot F, Larson R, et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348:994-1004, 2003.

101. Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of BCR-ABL1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113:1619-1630, 2009.

102. O'Brien SG, Guilhot F, Goldman J, et al: International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: Sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). Blood 112:76, 2008 (abstr 186).

103. O'Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A.et.al. New Engl.J.Med.-2003.-Vol.348.-P.994-1004.

104. O'Hare T, Eide CA, Deininger MWN: Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 110:2242-2249, 2007.

105. Press RD, Love Z, Tronnes AA, et al: BCRABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate-treated patients with CML. Blood 107:42504256, 2006.

106. Press RD, Galderisi C, Yang R, et al: A halflog increase in BCR-ABL RNA predicts a higher risk of relapse in patients with chronic myeloid leukemia with an imatinib-induced complete cytogenetic response. Clin Cancer Res 13:6136-6143,2007.

107. Palandri F, Iacobucci I, Castagnetti F, et al: Front-line treatment of Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia with imatinib and interferonalfa: 5-year outcome. Haematologica 93:770-774, 2008.

108. Peng B, Loyd P, Schran H: Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin Pharmacokinet 44:879894, 2005.

109. Picard S., Titier K.et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standart-dose imatinib in chronic myeloid leukemia.Blood.2007.Vol.l00.№8:p.3496-3499.

110. Shah N, Tran C, Lee FY, et al: Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 305:399-401, 2004

111. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al: An evidence based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: Developed for the American Society of Hematology. Blood 94:1517-1536, 1999.

112. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63:789-799, 1984.

113. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al: Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon alfa plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: Historical comparison between two phase 3 trials. Blood 108:14781484, 2006.

114. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al: Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 12:7374-7379 2006.

115. Soverini S, Baccarani M, Iacobucci 1, et al: Resistance to tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive leukemias: Which mutations matter. Clin Leukemia 1:223-228, 2007.

116. Soverini S, Iacobucci I, Baccarani M, et al: Targeted therapy and the T315I mutation in Philadelphiapositive leukemias. Haematologica 92:437439, 2007.

117. Schmidli H., Peng B, Rivioere G-J, et al: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate in patients with chronic phase chronic myeloid leukaemia: Results of a phase 111 study. Br J Clin Pharmacol 60:35-44, 2005.

118. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al: Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 12:7374-7379 2006.

119. Soverini S, Baccarani M, Iacobucci I, et al: Resistance to tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive leukemias: Which mutations matter? Clin Leukemia 1:223-228, 2007.

120. Soverini S, Iacobucci I, Baccarani M, et al: Targeted therapy and the T315I mutation in Philadelphiapositive leukemias. Haematologica 92:437439, 2007.

121. Saldanha J, Silvy M, Beaufils N, et al: Characterization of a reference material for BCR-ABL (M-BCR) mRNA quantitation by real-time amplification assays: Towards new standards for gene expression measurements. Leukemia 21:1481-1487, 2007.

122. Selected Proceedings of the First Europian School of Haematology Course on Chronic Mielogenous Leukemia //Biotherapy update. -1997.-Vol.L-P.1-16.

123. Silver R.,Talpaz M., Sawyers Ch.et.al. // Blood.-2004.-Vol. 104.-P.l la.Abstr.23.

124. Sokal J.E., Baillieres Clin.Haemat.-1987.-Vol. 1 .-P.907-929.

125. Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M.et al.Blood.-1984.-Vol.63.-P.789-799.

126. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al: Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 109:58-60, 2007.

127. Ross MD, Grigg A, Schwarer, Arthur C, et al: The majority of chronic myeloid leukaemia patients who cease imatinib after achieving a sustained complete molecular response (CMR) remain in CMR, and any relapses occur early. Blood 112:402403, 2008 (abstr 1102).

128. Richebourg S, Eclache V, Perot C, et al: Mechanisms of genesis of variant translocations in chronic myeloid leukemia are not correlated with ABL1 or BCR deletion status or response to imatinib therapy. Cancer Gen Cytogen 182:95-102, 2008.

129. Rowley J.D.Nature.-1973.-Vol.243.-P.290-293.

130. Titier K., Picard S.et al. Quantification of imatinib in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Ther. Drug, monit. 2005.Vol.27.:290-293.

131. Turhan A.G., Ahmed M., Novauet et al. //Blood. -1997.-Vol.90, suppl.l.-P.353.

132. Van Etten R.A. //Trends Cell Biol. -1999. -Vol.9.-P.179.

133. Wolff N.C., Richardson J.A., Egorin M.et.al. // Blood.-2003.-Vol. 101.-P.5010-5013.

134. Selected Proceedings of the First Europian School of Haematology Course on Chronic Mielogenous Leukemia //Biotherapy update.-1997.-Vol.L-P.1-16.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Бланк карты пациента с ХМЛ

ФАМИЛИЯ:

ИМЯ:

ОТЧЕСТВО:

ДАТА РОЖДЕНИЯ

ЛЕЧЕБНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

город)

дд/мм/гг

ВОЗРАСТ

полных лет

(название,

ДИАГНОЗ:

ДАТА УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА

ЛЕЧЕНИЕ: Препараты

Гливек Гливек Гливек

число/меся ц/год

Начало лечения

Окончание лечения

Доза

Проведение цитогенетического , молекулярного исследования и определение концентрации гливека в плазме:

Дата проведения Мес. от начала терапии Гливеко м Доза Глив ека % Всг-АЫ, о/ /0 Концентр ация гливека в плазме Нежелате льные явления Примечани я

Сопутствующая патология (йв): 1._

2._

3 ._

4 ._

5 ._

6.

Лекарственные препараты, принимаемые пациентом по поводу других соматических заболеваний:

1._

2._

5 ._

6 ._

Дополнения:

ДЛЯ ЗАМЕТОК ДНЕВНИК ПАЦИЕНТА С ХМЛ

ФАМИЛИЯ_

ИМЯ_

ОТЧЕСТВО_

ДАТА РОЖДЕНИЯ_

ДАТА установления диагноза ХМЛ_

ДАТА начала терапии ГЛИВЕКОМ_

АДРЕС САЙТА пациентской организации СОДЕЙСТВИЕ в интернете

www.sodeystvie-cml.ru

ДОЗА ГЛИВЕКА

_МГ/СУТ, (_КАПСУЛ)

С_МГ/СУТ, (_КАПСУЛ)

С_МГ/СУТ, (_КАПСУЛ)

ВРАЧ-ГЕМАТОЛОГ, ОТВЕТСТВЕННЫЙ ЗА РЕГИСТР ПАЦИЕНТОВ С ХМЛ

САМАРИНА ИРИНА НИКОЛАЕВНА мобильный телефон [phone]

ПРЕДСЕДАТЕЛЬ НИЖЕГОРОДСКОГО ФИЛИАЛА ПАЦИЕНТСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «СОДЕЙСТВИЕ»: ГУСЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА мобильный телефон

6. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

7. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

8. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

9. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

10. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

О результатах цитогенетического исследования костного мозга Вы можете узнать у гематолога на приеме в поликлинике (ОКБ им. Семашко -для областных пациентов и в соответствующих поликлиниках г. Н.Новгорода - для нижегородцев) или у врача-гематолога, ответственного за ведение регистра ХМЛ по Нижегородской области.

После достижения полного цитогенетического ответа (РИ=0%), т.е. получения полной цитогеиетической ремиссии, костный мозг на исследование забирается 1 раз в 12 мес. для подтверждения ремиссии.

3. Молекулярно- биологическое исследование

После достижения Р11=0% ( полного цитогенетического ответа), необходимо сдавать кровь из вены 1 раз в 3 мес. для подтверждения и наблюдения за молекулярной ремиссией заболевания.

О датах забора крови на это исследование Вам будет сообщаться дополнительно.

Анализ производится в Гематологическом Научном Центре г. Москвы или в НИИ гематологии г.Кирова.

О результатах анализов Вы также можете узнать у гематолога на приеме в поликлинике или у врача, ответственного за ведение регистра ХМЛ по Нижегородской области.

Если у Вас появились или появятся какие-либо вопросы, связанные с контролем над заболеванием, Вы всегда можете их задать своему гематологу или врачу, ответственному за ведение регистра ХМЛ по Нижегородской области, Самариной Ирине Николаевне по телефону 8-9056684576.

Результаты Ваших цитогенетических исследований.

1. Цитогенетическое исследование костного мозга

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

2. Цитогенетическое исследование костного мозга

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

3. Цитогенетическое исследование костного мозга

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

4. Цитогенетическое исследование костного мозга

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

5. Цитогенетическое исследование костного мозга

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

Результаты Ваших молекулярно-биологических исследований:

1. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

2. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

3. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

4. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

5. Молекулярно-биологическое исследование крови

Дата исследования_

Результат исследования_

Очередное исследование планируется_

Основные исследования, необходимые для контроля эффективности терапии ХМЛ препаратом Гливек:

1. Общий анализ крови с тромбоцитами

Этот анализ Вам необходимо сдавать в поликлинике по месту жительства не реже, чем 1 раз в 10 дней с начала терапии Гливеком, и до тех пор, пока полностью не нормализуются показатели крови, т.е. до наступления гематологической ремиссии.

В понятие «гематологическая ремиссия» входят:

- количество лейкоцитов крови менее 9x10 \л,

- отсутствие в лейкоцитарной формуле незрелых лейкоцитов (незрелыми считаются: бласты, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, юные гранулоциты)

- отсутствие тромбоцитопении ниже 100х10\л и тромбоцитоза выше 450x10 \л

После достижения гематологической ремиссии , анализ крови необходимо сдавать не реже 1 раза в месяц.

2. Цитогенетическое исследование костного мозга

Проводится первично при установлении диагноза хронического миелолейкоза (у Вас это исследование уже проведено).

Далее проводится 1 раз в 6 мсс. до достижения полного цитогенетического ответа (т.е. такого состояния, при котором РЬ -хромосома не определяется, т.е. процент РЬ - положительных клеток равен 0).

Уважаемый(-ая)

Письмо первичным пациентам

!

Сообщаем Вам, что 14 декабря 2011 г. в 10-00 ч. состоится школа для пациентов с Хроническим миелолейкозом.

Планируются :

- выступление заведующей гематологическим отделением НОКБ им. Н.А.Семашко Самойловой Ольги Сергеевны, тема лекции: «Ваш диагноз «Хронический милолейкоз»: как жить дальше?».

- выступление заведующей гематологическим отделением МУЗ БСМП г.Дзержинска, Самариной Ирины Николаевны, тема выступления: «Основные клинико-лабораторные показатели в норме и при ХМЛ: на что обращать внимание».

Вы сможете задать все интересующие Вас вопросы.

Школа состоится по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Родионова, д. 190, НОКБ им. H.A. Семашко, 1-й корпус, 3-й этаж, каб.310, рядом-конференц-зал.

Прошу Вас сообщить о получении данного письма, а также о том, сможете ли Вы приехать на школу по телефону 8-905-668-45-76- (Самарина Ирина Николаевна - врач-гематолог, ответственный за ведение регистра пациентов с ХМЛ ).

Письмо не первичным пациентам

Уважаемый(-ая)

1

Сообщаем Вам, что 14 декабря 2011 г. в 12-00 ч. состоится школа для пациентов с Хроническим миелолейкозом.

Планируются:

- выступление заведующей отделением химиотерапии и патологии эритрона ГНЦ РАМН г.Москва, к.м.н. Гусаровой Г.А. «Побочные эффекты при лечении гливеком. Как с ними справиться?»;

- выступление заведующей гематологическим отделением МУЗ БСМП г. Дзержинска, Самариной Ирины Николаевны, тема выступления: «Приверженность терапии как один из основных факторов успешного лечения XMJ1»;

Вы сможете задать все интересующие Вас вопросы.

Во время работы Школы у Вас будут взяты анализы крови из вены на молекулярно-биологическое исследование и выполнена пункция костного мозга для взятия материала на цитогенетическое исследование.

Просим иметь сменную обувь и халат.

Школа состоится по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Родионова, д. 190, НОКБ им. H.A. Семашко, 1-й корпус, 3-й этаж, каб.310, рядом - конференц-зал.

Прошу Вас сообщить о получении данного письма, а также о том, сможете ли Вы приехать на школу по телефону 8-905-668-45-76 (Самарина Ирина Николаевна - врач-гематолог, ответственный за ведение регистра пациентов с XMJ1).

Анкета по приверженности терапии. Уважаемый пациент!

Предлагаем Вам ответить на несколько вопросов, касающихся Вашего лечения.

Укажите, пожалуйста, Ваши фамилию, имя и отчество_

Ваш год рождения_

Когда Вы начали принимать Гливек (месяц, год)?_

Какую дозу Гливека Вы принимаете в настоящее время?_

Далее Вам необходимо выбирать один из вариантов ответа, отмечая его любым знаком в нужной клетке.__

Вопрос да нет Затрудняюсь ответить

Получаете ли вы Гливек в качестве основного лечения ХМЛ?

Выписывает ли Вам препарат Гливек ежемесячно участковый терапевт \онколог?

Выписываете ли Вы рецепт на Гливек в одни и те же числа каждого месяца?

Принимаете ли Вы Гливек ежедневно?

Принимаетет ли Вы Гливек в одно и то же времясуток(например, всегда утром)?

Били ли за последние 3 месяца дни, когда Вы не принимали Гливек?

Били ли за последний месяц дни, когда Вы не принимали Гливек?

Пропускали ли Вы за последний месяц прием Гливека в течении более 2-х дней?

Пропускали ли Вы за последний месяц прием Гливека более 7 дней?

Пропускали ли Вы за последние 3 мес прием Гливека более 30 дней?

Можете ли Вы сказать, что за последний месяц Вы « чаще НЕ принимали Гливек, чем принимали его»?

Принимаете ли Вы Гливек в те дни, когда употребляете алкоголь?

Принимаете ли Вы Гливек в те дни, когда отмечаете праздники?

Берете ли Вы с собой Гливек, если уезжаете в командировку?

Верно ли утверждение, что «именно прием Гливека заставляет меня чувствовать, что я болен»?

Понимаете ли Вы важность ежедневного приема Гливека в одной и той же дозировке и в одно и то же время?

Есть ли у Вас побочные эффекты при приеме Гливека?

Прекращали ли Вы когда-нибудь прием Гливека самостоятельно (без совета с гематологом), ориентируясь на собственное самочувствие?

Если Вы пропускаете прием Гливека, то делаете это потому что НЕ ХОТИТЕ по какой-то причине принимать Гливек?

Если Вы пропускаете прием Гливека, то делаете это потому что НЕ МОЖЕТЕ по какой-то причине принимать Гливек?

Вы можете оставить комментарий_

Дата_

Подпись

Опросник CIRS (Cumulative Illness Rating Scale)

ФИО Дата

CIRS

отсутствие заболеваний выбранной системы 0

лёгкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболеваниям 1

болезни, нуждающиеся в назначении медикаментозной терапии 2

заболевания, ставшие причиной инвалидности 3

тяжелая органная недостаточность, требующая проведения неотложной терапии 4

Уровень 0-4

a Заболевание сердца

6 Артериальная гипертензия

в Болезни крови (селезенки, лимфатических узлов), васкулиты

г Болезни органов дыхания (легких, бронхов, трахеи, гортани)

д Болезни глаза, уха, горла, носа, гортани

e Болезни верхних отделов ЖКТ (пищевод, желудок, 12 перстпая кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа (исключая диабет)

ж Болезни нижних отделов ЖКТ (кишечник, грыжи)

3 Болезни печени (гепатит, цирроз)

и Болезни почек (пиелонефрит, гломерулонефрит)

к Болезни моче-половой системы (матки, мочевого пузыря, уретры, простаты, яичников)

л Болезни костно-мышечной системы (мышц, костей, кожи)

m Неврологические заболевания (головного, спинного мозга, исключая деменцию)

h Эндокринно-метаболические болезни (диабет, системные инфекции, токсические заболевания)

о Психиатрическо/поведенческие заболевания (депрессия, тревога, возбуждение, психоз, но не деменция)

Индекс СИаг^оп

Сопутствующее заболевание Балл

1 Инфаркт миокарда 1

2 Сердечная недостаточность 1

3 Поражение периферических сосудов (наличие перемежающейся хромоты, аневризма аорты более 6 см, острая артериальная недостаточность, гангрена) 1

4 Преходящее нарушение мозгового кровообращения 1

5 Острое нарушение мозгового кровообращения с минимальными остаточными явлениями 1

6 Деменция 1

7 Бронхиальная астма 1

8 Хронические неспецифические заболевания легких 1

9 Коллагенозы 1

10 Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки 1

11 Цирроз печени без портальной гипертензии 1

12 Сахарный диабет без конечно-органных поражений 1

13 Острое нарушение мозгового кровообращения с гемиплегией или параплегией 2

14 Хроническая почечная недостаточность с уровнем креагинина более 3 мг% 2

15 Сахарный диабет с конечно-органными поражениями 2

16 Злокачественные опухоли без метастазов 2

17 Острый и хронический лимфо- или миелолейкоз 2

18 Лимфомы 2

19 Цирроз печени с портальной гипертензией 2

20 Злокачественные опухоли с метастазами 2

21 Синдром приобретенного иммунодефицита 6

Собственные заболевания: Год установления

Таблица 7.

Результаты оценки коморбидной патологии по опроснику С1Я8 у пациентов с ХМЛ в Нижегородской области.

1-3 4-6 7-12 13-18 БОЛЕЕ 18

МЕС.ТЕР МЕС.ТЕР МЕС.ТЕР МЕС.ТЕР МЕС.ТЕР

АПИИ АПИИ АПИИ АПИИ АПИИ

Сердеч- 0 22-50% 23-52,3% 23-52,3% 23-52,3% 21-47,7%

но- 1 3-6,8% 3-6,8% 2-4,5% 3-6,8% 7-15,9%

сосуди- 2 14-31,8% 13-29,3% 14-31,6% 13-29,3% 12-27,3%

стые 3 5-11,4% 5-11,6% 5-11,6% 5-11,4% 4-9,1%

заболева

ния

АГ 0 15-34,1% 14-31,8% 15-34,1% 15-34,1% 15-34,1%

1 1-2,3% 3-6,8% 3-6,8% 3-6,8% 4-9,1%

2 26-59,1% 25-56,85 24-54,5% 25-56,8% 24-54,5%

3 2-4,5% 2-4,5% 2-4,5% 1-2,3% 1-2,3%

Болезни 0 0 0 0 0 0

крови 1 0 0 0 0 0

2 18-40,9% 20-45.5% 24-54,5% 23-52,3% 24-54,5%

3 26-59,1% 24-54,5% 20-45,5% 21-47.7% 20-45.5%

Болезни 0 31-70,5% 31-70,5% 31-70,5% 30-68,1% 29-65,9%

органов 1 6-13,6% 8-18.1% 8-18,1% 9-20,5% 10-22,7%

дыхания 2 7-15,9% 5-11,4% 5-11,4% 5-11,4% 5-11,4%

3 0 0 0 0 0

Болезни 0 39-88,6% 40-43,1% 34-77,2% 33-75% 38-86,3%

ЛОР- 1 3-6,8% 3-6,8% 5-11,4% 6-13,6% 4-9,1%