Использование терапевтического лекарственного мониторинга в рамках усовершенствованной "Школы для пациентов с Хроническим миелоидным лейкозом", как механизма преодоления субоптимального ответа и неуда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Самарина, Ирина Николаевна

• Самарина, Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Самарина, Ирина Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1.1 .Актуальность темы исследования

1.2.Цель исследования

1.3 .Задачи исследования

1.4.Научная новизна

1.5. практическая значимость

1.6.Материалы и методы

1.6.1 .Характеристика пациентов

1.6.2.Методы исследования

1.6.3.Методы статистической обработки данных

1.7.Положения, выносимые на защиту

1.8.Степень достоверности и апробация результатов

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклиническое обследование

2.2.2. Общеклинический и биохимический анализы крови

2.2.3. Измерение «офисного» АД

2.2.4. Анализ ЭКГ

2.2.5. Цитогенетический анализ костного мозга

2.2.6. Молекулярно-биологическое исследование крови

2.2.7. Высокоэффективная жидкостная хроматография методом тандемной масспектрометрии

2.2.8. Психологические методики

2.2.9. Математико-статистические методы исследования

2.3. Критерии оценки эффективности терапии иматинибом

2.4. Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Школы ХМЛ

3.1.1. Результаты анализа регистра пациентов с ХМЛ в Нижегородской области за период 2001-2011 гг

3.1.2. Результаты работы «Школы ХМЛ» в Нижегородской области

3.1.2.1. Структура Школы ХМЛ

3.1.2.2. Дневник для пациентов с XMJI

3.1.3. Структурирование групп пациентов с XMJI для проведения

«Школы XMJI» в Нижегородской области

3.2. Сравнительное исследование результатов мониторинга и оценки ответа на терапию иматинибом у пациентов с XMJI до и после внедрения «Школы XMJI» в Нижегородской области

3.3. Оптимизация терапии пациентов с подозрением на

некомплаентность при лечении XMJI в рамках «Школы XMJI

3.4. Результаты анкетирования пациентов с XMJI в Нижегородской области

3.4.1. Результаты анкетирования по модифицированному опроснику «Качество жизни»

3.4.1.1. Оценка показателей физического компонента здоровья на фоне терапии иматинибом

3.4.1.2. Оценка показателей психологического компонента здоровья на фоне терапии иматинибом

3.4.2.Результаты анкетирования по опроснику «Приверженность терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

1. Письмо первичным пациентам

2. Письмо не первичным пациентам

3. Дневник пациента с ХМЛ

4. Опросник SF-36 для оценки качества жизни

5. Сводные данные ответов на опросник по качеству жизни

6. Анкета по приверженности терапии

7. Результаты анкетирования по приверженности терапии

8. Опросник CIRS для оценки коморбидности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование терапевтического лекарственного мониторинга в рамках усовершенствованной "Школы для пациентов с Хроническим миелоидным лейкозом", как механизма преодоления субоптимального ответа и неуда»

ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность темы исследования

Хронический миелоидный лейкоз (XMJI) - первое клональное

миелопролиферативное заболевание, при котором выявлена генетическая

поломка - реципрокпая транслокация t(9;22)(q34;ql 1.2), в результате которой

на деривате 22 хромосомы образуется сливной геи BCR-ABL, продуктом

экспрессии которого является аномальный белок bcr-abl р210, обладающий

высокой тирозинкиназпой активностью [Silver R., 1998]. Появление

препаратов, ингибирующих тирозипкиназы (НТК), играющие основную роль

в развитии XMJI, коренным образом изменило тактику лечения, сделав ее

патогенетически направленной, что позволило получить клинико-

гематологическую, цитогенетическую, молекулярную ремиссию, в несколько

раз увеличить выживаемость, качество жизни пациентов, снизить ежегодную

летальность при применении первого ИТК - иматиниб мезилата [Gambacorti-

Passerini С. et al., 2002; O'Brien S.G. et al., 2003, 2008]. Результаты

клинического исследования IRIS показали, что к 7 годам монотерапии

иматинибом общая выживаемость пациентов с XMJT составила 86%, что

значительно выше таковой у пациентов, получавших интерферон-a в

сочетании с цитарабином [Roy L. Et al., 2006; Kantarjian H.M. et al., 2006].

Однако у 37-43% пациентов наблюдаются субоптимальпый ответ на лечение

или неудача терапии, что приводит, в конечном счете, к прогрессированию

заболевания и летальному исходу [O'Brien S.G. et al., 2008; de Lavallade H. et

al., 2008]. Кроме того, выяснилось, что у ряда пациентов имеет место

первичная либо приобретенная резистентность к лечению препаратами с

антитирозинкиназной активностью [O'Brien S.G. et al., 2003; Овсянникова

Е.Г., 2011]. Появилась необходимость анализа причин возникновения

резистентности, разработки путей ее профилактики и преодоления. Стала

актуальной оптимизация терапии XMJ1, основанная на данных

цитогенетического и молекулярного мониторинга заболевания,

терапевтического лекарственного мониторинга (определение концентрации

5

препарата в сыворотке крови), который позволяет выявлять ранние признаки резистентности к проводимому лечению и принимать решение о необходимости изменения терапии в зависимости от результатов лечения.

Появившиеся в литературе сведения о взаимосвязи эффективности лечения и уровня концентрации иматиниба в сыворотке крови в рамках результатов I, II и III фаз клинического исследования иматиниба [Peng В., 2004; Schimidli II., 2005; Titier К., Picard S., 2005; Blasdel С., 2006] требовали подтверждения в рутинной клинической практике.

Важными аспектами эффективной терапии считаются соблюдение режима приема препарата (комплаентность), которые ухудшаются по мере пролонгации терапии, например, только 40,2% пациентов продолжают принимать 100% от назначенной дозы иматиниба после 24 мес. терапии [Marin D., 2010]. Таким образом, необходимы унифицированные методы оценки комплаентности, доказательства связи приверженности терапии и оптимальных ответов на лечение и пути преодоления некомплаентности пациентов с XMJ1.

1.2. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оптимизация терапии пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении хронического миелоидного лейкоза в рамках усовершенствованной «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.

1.3. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Усовершенствовать структуру, алгоритм работы и рабочие инструменты «Школы ХМЛ» для оптимизации терапии пациентов с ХМЛ в Нижегородской области.

2. Провести сравнительное исследование регулярности мониторинга и оценки ответа на терапию иматинибом у пациентов с хронической фазой ХМЛ до и после внедрения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.

3. Оценить результаты терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении ХМЛ в рамках

«Школы ХМЛ» в Нижегородской области и оптимизировать терапию по полученным результатам.

4. Оцепить результаты анкетирования по модифицированному опроснику оценки качества жизни пациентов в рамках «Школы ХМЛ» в динамическом наблюдении согласно временным критериям ЕЬЫ 2009.

5. Определить сопоставимость результатов анкетирования по опроснику «Приверженность терапии» (субъективная оценка) с результатами терапевтического лекарственного мониторинга (объективная оценка) у пациентов ХМЛ в Нижегородской области.

1.4. Научная новизна.

Впервые предложены модифицированные схемы проведения «Школ ХМЛ» для пациентов Нижегородской области: деление на потоки в зависимости от длительности терапии; деление на потоки в зависимости от ответов на терапию; выделение в рамках работы Школы нескольких блоков: диагностического (забор анализов), образовательного (лекции по вопросам диагностики и лечения ХМЛ) и терапевтического (интерактивные и индивидуальные консультации, анкетирование); разработка и внедрение модифицированных «Дневников для пациента ХМЛ» с включением данных цитогенетических и молекулярных ответов.

Впервые проведено и проанализировано сравнение ответов на терапию (в соответствии с критериями ЕЬЫ 2009) у пациентов Нижегородской области, посещающих и не посещающих «Школы ХМЛ».

Впервые доказана важность проведения «Школ ХМЛ» для своевременного мониторинга за течением заболевания, в том числе у пациентов в хронической фазе (ХФ) ХМЛ для увеличения количества оптимальных ответов на лечение (оптимизации терапии).

Впервые оценено и проведено в динамике анкетирование пациентов,

посещающих «Школы ХМЛ» в рутинной клинической практике по

следующим направлениям: качество жизни пациентов с ХМЛ при

установлении диагноза и на фоне пролонгации терапии; приверженность

7

терапии в первые 3 мес. после назначения лечения и па фоне пролонгации терапии.

Впервые в рутинной клинической практике доказано улучшение физического и психологического компонентов качества жизни пациентов с ХМЛ на фоне терапии иматинибом.

Впервые в рутинной клинической практике осуществлен динамический терапевтический лекарственный мониторинг: а) у пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ» до и после проведения бесед о необходимости соблюдения режима терапии; б) у пациентов, соблюдающих режимы терапии при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ». Доказано, что концентрация препарата в сыворотке у пациентов, соблюдающих режим терапии, выше, чем у пациентов с низким комплаенсом.

Впервые проведено сопоставление и дана оценка результатов анкетирования по опроснику «Приверженность терапии» (субъективная оценка) и результатов терапевтического лекарственного мониторинга (объективная оценка) в рутинной клинической практике у пациентов Нижегородской области.

1.5. Практическая значимость.

1. Показано, что созданные и внедренные на территории Нижегородской области модифицированные Школы ХМЛ для пациентов являются эффективным инструментом для оценки диагностики и лечения на различных этапах наблюдения, что позволяет усовершенствовать организацию оказания медицинской помощи данной категории больных.

2. Доказано, что систематическое проведение Школ ХМЛ позволяет улучшить комплаентность пациентов, что повысит качество ведения пациентов с данной нозологией (своевременный всесторонний мониторинг и своевременная коррекция выявленных отклонений).

3. Показано, что внедрение в рутинную клиническую практику

анкетирования пациентов с ХМЛ позволяет своевременно оценить

8

различные параметры ответа пациента па терапию, обнаружить нарушение комплаепса, изменение качества жизни и принять меры по устранению возникающих нарушений.

4. Доказано, что введение динамического терапевтического лекарственного мониторинга позволяет выявить пациентов с нарушением комплаепса и своевременно принять меры к его улучшению. 1.6. Материалы и методы исследования 1.6.1. Характеристика пациентов.

В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное исследование больных па базе НОКБ им. Семашко, г. Нижний Новгород и на базе ГБУЗ НО «БСМП» г. Дзержинск с 2006 по 2011 гг. Проведение исследований одобрено Локальными этическими комитетами, все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие в письменной форме.

Диагноз ХМЛ верифицирован цитогенетическим исследованием костного мозга (обнаружением РИ-хромосомы как минимум в 20 метафазах) - у 100% пациентов и у ряда пациентов подтвержден выявлением при молекулярпо-биологическом исследовании крови патологического транскрипта Ьсг-аЫ. 78 пациентов (83,87%) до начала терапии иматинибом получали другие химиопрепараты (миелосап, гидроксикарбамид, интерфероны, химиотерапию (малые дозы цигозара, протокол «7+3»: цитозар + рубомицин). 15 человек (16,13%о) не получали никакого химиотерапегвического лечения до терапии иматинибом.

В настоящем исследовании были соблюдены принципы информированного согласия Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Эдинбург, 2000 год), принципы Хельсинкской декларации, Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Критерии включения пациентов в исследование:

Диагноз Хронического миелолейкоза - С 92.1 (МКБ-10)- должен быть верифицирован цитогенетическим исследованием костного мозга (обнаружением РИ-хромосомы как минимум в 20 метафазах) и \или подтвержден выявлением при молекулярно-биологическом исследовании крови патологического транскрипта Ьсг-аЫ; (ХФ, ФА, БК).

• Возраст от 18 до 80 лет;

• Наличие подписанного и датированного информированного согласия. Критерии невключения пациентов в исследование:

Возраст до 18 и старше 80 лет;

• Отсутствие верифицированного диагноза ХМЛ;

Отсутствие подписанного информированного согласия на участие в исследовании;

• Длительные перерывы в терапии иматинибом, связанные с любыми причинами.

1.6.2. Методы исследования.

1. Общеклиническое обследование: анамнез, объективное обследование клинический осмотр.

2. Общеклинический и биохимический анализы крови.

3. Цитогенетический анализ костного мозга. Цитогенегические исследования проводились в ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко", заведующий клинико-диагностической лабораторией Серопян М. Ю., исполнитель врач-цитогенетик Гостюжова Е.А. Цитогенетический ответ оценивали по содержанию РИ-положительных клеток в пунктате костного мозга согласно действующим критериям (Кап1агцап Н. е1 а!., 2002). При этом выделяли:

• Полный ЦО (ПЦО) - 0% РЬ-положительных клеток Частичный ЦО (ЧЦО) - 1-35% РИ-положительных клеток Минимальный ЦО (МЦО) - 36-95% РИ-положительных клеток

• Отсутствие ЦО - больше 95% РН-положительных клеток.

Полный и частичный ЦО ответ объединены под названием большой ЦО (БЦО).

4. Молекулярно-биологическое исследование крови. Молекулярные исследования проводились в ГБУЗ НО "НОКБ им. II. А. Семашко", заведующий клинико-диагностической лабораторией Серопян М. Ю., исполнитель Шурыгина О. В. Использовался набор реагентов «АмплиСенс© Лейкоз Квант M-bcr-FRT» для выявления и количественного определения мРНК химерного гена bcr-abl (вариант M-bcr) и мРНК гена abl в клиническом материале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени», предприятие-изготовитель ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За), прибор «iQ5» («Bio-Rad», США).

5. Высокоэффективная жидкостная хроматография с детекцией методом тандемной массспекгрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Определение концентрации иматиниба в плазме проводили в лаборатории медицинской генетики ФГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава РФ, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, зав. лабораторией медицинской генетики - доцент Куцев С.И., врач-лаборант - Оксешок О.С. Для определения концентрации иматиниба в плазме крови использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией методом тандемной массспектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС) [Titier К., Picard S., Ducint D. et al., 2005].

6. Психологические методики. Всем пациентам проводилось неоднократное анкетирование по модифицированному опроснику SF-36, используемому для оценки качества жизни в популяциоипых и специальных исследованиях [Ed. M.J. Statguet, 2001; Ware J.E. Sharbroune C.D., 2002], и анкетирование по оценке приверженности к терапии иматинибом (разработка автора) перед началом таргетной терапии (в первые 3 месяца), затем в 4-6 мес. терапии, в 712 мес. терапии, в 13-18 мес. терапии и более 18 мес. терапии.

7. Критерии оценки эффективности терапии. Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями ELN2006 с 2006 г. и с 2010 г. в соответствии с критериями ELN2009 г. Согласно рекомендациям ELN 2009 цитогенетический и молекулярпо-биологический мониторинг проводился нами через 6,12,18 мес. от начала терапии иматинибом [Baccarani М., Cortes J., Pane.F. et al., 2009].

1.6.3. Методы статистической обработки данных. Статистическая обработка данных проводилась с использованием ПК Pentium IV (операционная система MICROSOFT WINDOWS ХР) и пакета прикладных программ STATISTICA (Реброва О.Ю.,2003). Сравнение проводилось с использованием метода определения средних значений, сравнение результатов с применением критерия Стыодепта. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р< 0,05).

1.7. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Усовершенствование структуры, алгоритма работы и рабочих инструментов «Школы ХМЛ» достоверно улучшают мониторинг заболевания и ответ на терапию иматинибом.

2. Динамика молекулярно-генетических показателей зависит от уровня концентрации иматиниба в плазме. Повышение концентрации иматипиба способствует улучшению ответа на терапию.

3. Повышение качества жизни пациента с ХМЛ на фоне терапии иматинибом достоверно улучшает нарушенные в дебюте заболевания физический и психологический компоненты здоровья.

4. По мере улучшения клинических и лабораторных, в том числе и молекулярно-генетических показателей приверженность пациентов к терапии ХМЛ снижается, что требует необходимости постоянной работы «Школы ХМЛ».

1.8. степень достоверности и апробация результатов

Публикации: По теме диссертации опубликованы 24 научных работ, из них

13 - в журналах, рекомендуемых ВАК МОИ РФ для опубликования

12

основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук и 7 публикаций в зарубежных изданиях. Апробация работы. Апробация работы проходила па 15-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (ЕНА), 14-17 июня 20 Юг, Барселона, Испания; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трапсфузиологии и клинической медицины», 6-7 октября 2010г., г.Киров; Всероссийской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии», 17-19 мая 2011г., Курск; 16-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (ЕНА), 912 июня 2011 г, Лондон, Великобритания; Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы онкогенетики», 26-28 октября 2011г., Москва; Конгрессе гематологов России 2-4 июня 2012г, Москва; 17-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (ЕНА), 14-17 июня 2012г, Амстердам, Нидерланды; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии, 18-21 сентября 2012г., Казань; III Международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и нанотехнологии», 19-22 ноября, 2012г., Казань; Международной конференции «VEDA А TECHNOLOGIE: KROK DO BUDOUCNOSTI -2012», 27.02.2012-05.03.2012, Прага; Международном Медицинском Конгрессе «EUROMEDICA Hannover 2012», 31 мая- 01 июня 2012г., Ганновер; Международной конференции «Environmental Health 2013. Science and Policy to Protect Future Generations», 3-6 марта 2013, Бостон. Материалы исследований представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры патологии человека и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 24 апреля 2013 года.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Хронический миелолейкоз - актуальная медико-социальная проблема

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное

миелопролиферативное заболевание, развивающиеся в результате приобретенной хромосомной транслокации t(9;22).

В современном мире ХМЛ остается одним из наиболее распространенных гематологических заболеваний. Заболеваемость ХМЛ достигает 1-1,5 на 100 ООО населения [5,18,20,29]. Несмотря на то, что ХМЛ встречается во всех возрастных группах, больные моложе 20 лет составляют менее 10%, а у детей заболевание встречается крайне редко - менее 5% случаев всех гемобластозов [51]. Несколько чаще болеют мужчины, и соотношение мужчин и женщин составляет 1,4-2,2:1. Медиана возраста больных на момент диагноза составляет 50-60 [29]. По данным Всероссийского регистра число больных ХМЛ в 2011 году превысило 7000 человек, медиана возраста которых на момент установления диагноза - 48 лет[3].

Существенный прогресс в понимании молекулярных основ

миелопролиферативных заболеваний связан с обнаружением ряда

генетических дефектов, в результате функционирования гены которых

кодируют регуляторные белки, обладающие тирозиикиназпой активностью.

Дефекты этих генов являются характерной особенностью данной группы

заболеваний системы кроветворения[5,39]. Специфическим маркером ХМЛ

является филадельфийская хромосома (Ph), которая возникает в результате

реципроктной транслокации t(9;22)[40]. Почти во всех случаях развития

хронического миелолейкоза происходит разрыв 22 хромосомы в гене Всг на

уровне локуса M-bcr. Разрыв 9 хромосомы возникает в протяженной 5'-

области гена АЫ. При осуществлении транслокации t(9;22) в составе Ph-

хромосомы образуется химерный ген Bcr-Abl, белковый продукт которого

р210 Всг-АЫ и служит причиной развития ХМЛ[41]. Аномальная

14

гирозинкиназная активность белка р210 Bcr-Abl приводит к нарушению регуляции многих внутриклеточных сигнальных путей. Трансформирующее влияиие онкогена Bcr-Abl реализуется многими способами, которые взаимно дополняют друг друга. Белок Bcr-Abl реализует свою опкогенную активность путем фосфорилировапия и/или физического связывания с различными регуляторными и адапгерными белками в клетках-предшественницах гемопоэза, в результате чего наблюдается подавление апоптоза в опухолевых клетках, нарушение их созревания, уменьшение зависимости от ростовых факторов, ослабевает способность к адгезии и изменяется характер миграции клеток. В этот процесс оказываются вовлеченными киназы семейства Ras, Р13К/АКТ, INK и Ser, фосфатазы белков и липидов, факторы транскрипции STAT, NF-кВ и c-MYC. Предполагают, что действуя па регуляцию транскрипционных факторов ВАСН2 C/EBPß, а также изменяя характер сплайсинга м-РНК Ikaros, белок р210 Bcr-Abl приводит к блоку дифференцировки[45,75]. Кроме того, этот белок воздействует на процессы гомологичной рекомбинации, репарации, уменьшает защитную роль контрольных точек клеточного цикла, увеличивает опасность окислительного повреждения ДНК, что приводит к накоплению дополнительных генетических поломок.

Еще в конце прошлого столетия стало понятно, что возникновение

опухоли - это следствие мутаций геномонормальных клеток (изменений

последовательности ДНК), возникающих под действием факторов внешней

среды: УФО, курения, прочих химических канцерогенов, ионизирующей

радиации, вирусов, пищевых продуктов, выхлопных газов транспорта и

т.д.[38]. В начале 21-го века благодаря успехам молекулярной биологии был

расшифрован человеческий геном. К 2004 году было идентифицировано

22000 генов, 1.5% из них - 291 ген - вовлечены в процесс опухолевой

трансформации, 260 измененных мутациями генов обнаружено в

соматических клетках эпителиальных опухолей, 77 - в мезепхимальных

новообразованиях (лейкозы, лимфомы). Терминальные мутации описаны в

15

62 генах. Таким образом, были распознаны главные причины - «мишени-враги», от которых зависит возникновение опухолей и их развитие. На основании полученных знаний учеными были разработаны современные подходы к терапии, заключающиеся в создании новой стратегии и терапевтической тактики, направленной против обозначенных

молекулярных мишеней, вовлеченных в процесс онкогенеза. Такой подход получил название «таргетной» (от англ. target - мишень, цель) терапии[52,65].

Группа молекулярно-нацеленных (таргетиых) препаратов активно изучается с конца XX- начала XXI-го века. Их основное отличие от классических цитотоксических препаратов заключается в том, что мишеныо их являются не сами опухолевые клетки, а белки, участвующие в канцерогенезе, определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазировапию, и общебиологические процессы, такие как синтез ДНК и митоз. Препараты этой группы характеризуются в основном цитостатическим действием, и те из них, которые в настоящее время используются в клинической практике, являются либо моноклональпыми антителами и их коныогатами, либо синтетическими малыми молекулами -ингибиторами протеинкиназ. Именно для терапии ХМЛ был разработан специфический таргетный подход к лечению - воздействие на функционирование онкогена препаратом иматиниб мезилат (ИМ) - Гливек («Новартис Фарма АГ», Швейцария).

Гливек - современный таргетный препарат, являющийся производным

1Ч-фенил-2-пиримидинамина, основной мишеныо которого является Всг-АЫ-

тирозипкиназа. Ингибирование Bcr-Abl-тирозинкиназы на клеточном уровне

вызывает подавление пролиферации и вызывает апоптоз клеточных линий,

позитивных по Bcr-Abl. Кроме этого, ИМ подавляет активность Abl-

тирозинкиназы, оказывает ингибирующее действие на Р-рецептор

тирозипкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), c-kit и ARG-

тирозинкиназ, подавляя клеточные реакции, опосредованные

вышеназванными факторами. Иматиниб является высокоселективным

16

ингибитором онкопротеина Всг-АЫ, что обуславливает высокую эффективность использования этого препарата для лечения пациентов с хроническим миелолейкозом и РЬ-позитивным острым лимфобластным лейкозом[43,101].

Хронический миелолейкоз был первым из описанных лейкозов. В 1845 г. Английские врачи О.Сга1§е [30] и независимо от него .Г ВтпеИ [38] описали больных со значительно увеличенной селезенкой и огромным количеством « гнойных телец» в крови .В этом же году выдающийся немецкий патолог Рудольф Вирхов впервые опубликовал результаты подробного гистологического исследования органов и тканей при этой болезни .Связав воедино изменения крови и внутренних органов, он назвал это заболевание «селезеночная лейкемия»[38].Таким образом, ХМЛ стал первым заболеванием, для которого был применен термин «лейкемия».

Специальные факторы, предрасполагающие к возникновению ХМЛ, неизвестны. В каждом конкретном наблюдении, как правило, не удается связать возникновение заболевания с какими-либо внешними воздействиями, однако ряд данных позволяет считать, что несомненную роль может играть ионизирующая радиация, и некоторые химические агенты. Доказано увеличение частоты ХМЛ по сравнению с популяцией у переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки и среди больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию. [1,57,63].Среди химических веществ, с воздействием которых может быть связано развитие ХМЛ, несомненна лишь роль бензола[68].Имеются работы, подтверждающие более быстрое развитие бластного криза и более короткая продолжительность жизни у пациентов ХМЛ, выкуривающих более 5 сигарет в день[69].

При ХМЛ не замечено признаков конкордантности близнецов и других признаков наследования заболевания. До настоящего времени нет сообщений о случаях «семейного» ХМЛ.

Диагностика ХМЛ

Диагноз ХМЛ в большинстве случаев установить или, по крайней мере, заподозрить нетрудно по характерным изменениям картины крови. Это постепенно нарастающий лейкоцитоз, небольшой в начале заболевания (10-15x10%) и достигающем по мере прогрессирования заболевания без лечения огромных цифр (200-300x109/л) и более. Одновременно с нарастанием числа лейкоцитов отмечаются характерные изменения лейкоцитарной формулы: увеличение числа гранулоцитов до 85-90%, появление и увеличение числа незрелых гранулоцитов-миелоцитов, метамиелоцитов, а при значительном лейкоцитозе - промиелоцитов и бластов. Очень характерно повышение уровня базофилов до 5-10% при одновременном нарастании числа эозинофилов - до 5-8% («базофильно-эозинофильная ассоциация»), не встречающиеся при других заболеваниях и уменьшение числа лимфоцитов до 5-10%. Хочется отметить, что нарастание в динамике процента эозинофилов и особенно базофилов, рассматривается как признак прогрессирования заболевания, более продвинутой стадии болезни.

У большинства пациентов увеличено число тромбоцитов до 400-600x107л, а иногда и более - до 800-1000, редко - выше. Содержание гемоглобина и эритроцитов долгое время остается нормальным. У ряда пациентов в начале заболевания наблюдается даже небольшой эритроцитоз.

Исследование костно-мозгового пунктата обнаруживает увеличение числа миелокариоцитов и процента незрелых гранулоцитов с увеличением миелоидно-эритроцитарноно отношения до 20-25/1 (вместо нормального 34/1). Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов, а также имеется большое количество фигур митоза. Число мегакариоцитов, как правило, увеличено и они имеют черты дисплазии.

При морфологическом исследовании не отмечается каких-либо изменений в строении клеток гранулоцитарного ряда при ХМЛ по

сравнению с нормальными, однако при электронной микроскопии выявляется асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы.

Из цитохимических особенностей очень характерно резкое снижение или полное исчезновение щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови и костного мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самарина, Ирина Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M., Ломана Э.Г., Шуваев В.А., Абдулкадырова A.C., и др. Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию Иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим миелолейкозом Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Вестник гематологии,2010.№5(2):с.5.

2. Аксенова Е.В., Крутов A.A., Челышева Е.Ю., Мисюрин A.B. Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом:корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение,оценка ответа на терапию. Клиническая онкогематология,2010.3(2):с. 151 -159.

3. Виноградова О.Ю., Лазарева О.В., Куливков С.М., Черников М.В., Туркина А.Г., Протокол ведения Всероссийского Регистра больных хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология, 2010(2):с.13-25.

4. Волкова М.А. Новые возможности в терапии хронического милолейкоза. Клиническая онкогематология.2008;1(3):с.218-225.

5. Волкова М.А. и др. Клиническая онкогематология. М. « Медицина», 2007.

6. Воробьев А.И., Руководство по гематологии. М.:Ньюдиамед,2003,т.3.с.9-15.

7. Голенков А.К., Высоцкая Л.П., Трифонова Е.В и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике. 0нкогематология,2012;3:с. 17-21.

8. Голенков А.К. Высоцкая Л.П., Трифонова Е.В., Эффективность программы лечения хронического миелоидного лейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины МОНИКИ, 2008(18):с.9-13.

9. Домрачева Е.В., Асеева Е.А. Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология,2007.№52(2):с.25-28.

10. Зарицкий А.Ю. Хронический миелолейкоз: принять решение. Вклад таргетной терапии в лечение ХМЛ. Оптимизация дозы иматиниба. Современная онкология, экстравыпуск.2009:с.З-9.

11. Зарицкий А.Ю., Виноградова О.Ю., Лория С.С., и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический архив, 2007(8): с. 17-22.

12. Куцев С.И., Оксешок О.С., Вельченко М.В. Влияние концентрации иматиниба в плазме на достижение молекулярной ремиссии у больных хроническим миелолейкозом. Казанский медицинский журнал.2009(3):с.339-342.

13. Мисюрин A.B., Аксенова Е.В., Кругов A.A. с соавт. Молекулярная диагностика хронического миелоидного лейкоза. Гематология и трансфузиология. 2007.52(2):с.35-40.

14. Михайлова Н.В. Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза - 2010.-№11.

15. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине,3-е изд., перераб. И дополненное. Под ред. Шевченко Ю.Л.,М.:РАЕН,2012.

16. Оксенюк, О.С., С.И. Куцев. Значение исследования концентрации иматиниба в плазме крови и костном мозге у пациентов с хроническим миелолейкозом. Материалы IV научно-практической конференции ЮФО "Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг". Кисловодск, 2009.: С.42-50.

17. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического милолейкоза при лечении иматиниб мезилагом (Гливек). Вестник гематологии,2009.5(2): с.42.

18. Туркина А.Г., Хельман Р., Поспелова Т.Н., Виноградова О.Ю., Ионова Т.И. «Практические аспекты терапии хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе». Материалы выступлений Всероссийского конгресса гематологов, Москва,3 июля 2012г., Онкогематология №3,2012,с.8-15.

19. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Практические рекомендации по

лечению больных хроническим миелолейкозом. М.Тверь: Триада,2005.

125

20. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др. Материалы VII Российского онкологического конгресса 25-27 ноября 2003 г.-М.,2003.-С.100-103.

21. Туркина А.Г. Мониторинг и интерпретация результатов молекулярного ответа при XMJI. Современная онкология, экстравыпуск.2009:с.9-11.

22. Федорова Л., Михайлова Н., Комаров Ю. ИСО 9000:2000 золотой стандарт качества медицинской помощи. Медицинская газета № 91 (6219), Предприниматель № 4 (35). 30 ноября, 2001.

23. Alvarado Y, Kantarjian Н, O'Brien S, et al: Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in long-term outcome for patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer 115:3709-3718,2009.

24. Apperley JF: Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Lancet Oncol 8:1018-1029, 2007.

25. Apperley JF: Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 8:1116-1129, 2007.

26. Alvarado Y, Kantarjian H, O'Brien S, ct al: Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in longterm outcome for patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer 115:3709-3718,2009.

27. Archimbaud E., Maupas J., Lecluze-Palazzolo C. Et al. Cancer. 1989. Vol.63.:P.2060-2065.

28. Azam M, Latek RR, Daley GQ: Mechanisms of autoinhibition and STI571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell 112:831843,2003.

29. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108:1809-1820, 2006

30. Burgess M, Skaggs BJ, Shah NP, et al: Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance. PNAS 102:3395-3400, 2005.

31. Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, et al: A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the first-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: An European LeukemiaNet Study. Blood 113:44974504, 2009.

32. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggests that earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 112:735-736, 2008 (abstr 2113).

33. Branford S, Fletcher L, Cross NCP, et al: Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale to allow consistent interpretation of individual patient response and comparison of response rates between clinical trials. Blood 112:3330-3337, 2008.

34. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggests that earlier

achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 112:735-736, 2008 (abstr 2113).

35. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al: BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res 13:70807085, 2007.

36. Baccarani M, Pane F, Saglio G: Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica 92:161-169, 2008.

37. Branford S, Fletcher L, Cross NCP, et al: Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale to allow consistent interpretation of individual patient response and comparison of response rates between clinical trials. Blood 112:3330-3337, 2008

38. Binnett J.H.Edinburg Med.Surg.J.l 845.Vol.64.:P.413.

39. Bhatia R., Munthe H., Verfaillie C.M. Blood.-1996.-Vol.88.-P.2537a.

40. Brincker H.//Scand.J.Haemat.-1982.-Vol.29.-P.241 -242.

41. Caspersson T.,Zech L.,Jphasson C.Exp.Cell Res.-1970.-Vol.62.-P.490-492.

42. Call T.,Noel P.,Habermann T.et al.May clin.Proc.-1994.-Vol.69.-P.315-319.

43. Cortes J.E., Talpaz M.,Giles F.,et.al.Blood.-2003.-Vol.l01.-P.3794-3800.

44. Cortes J, Baccarani M, Guilhot F, et al: A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase

Inhibitor Optimization and Selectivity) study. Blood 112:130-131, 2008 (abstr 325).

45. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 344:1031-1037, 2001.

46. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al: Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL-positive cells. Nat Med 2:561-566, 1999.

47. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SO, et al: Fiveyear follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:24082417, 2006.

48. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112:4808-4815, 2008.

49. De Lavallade H, Apperley JF, Khorashad J, et al: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 26:3358-3363, 2008

50. Deenik W, van der Holt B, Verhoef GEG, et al: Dose-finding study of imatinib in combination with intravenous cytarabine: Feasibility in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Blood 111:2581-2588, 2008

51. Druker B.J For the IRIS Study Group.//Program/Proceedings ASCO.-2002.-Vol.21,part I.-P la,№ 1.

52. Druker B.J., Sawyers Ch.L., Kantarjian H.et.al. New Engl.J.Med.-2001.-Vol.344.-P. 1038.

53. Fleishman E.W., Prigorina E.L., Volkova M.A. et. al. Human Genetics.-1981.-Vol.58.-P.285-293.

54. Frank O, Brors B, Fabarius A, et al: Gene expression signature of primary imatinib-resistance chronic myeloid leukemia patients. Leukemia 20:1400-1407, 2006.

55. Guilhot F, Mahon FX, Guilhot J, et al: Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia (CML) patients in chronic phase (CP): First results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). Blood 112:74, 2008 (abstr 183).

56. Goldman JM: How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood 110:2828-2837, 2007.

57. Guilhot F, Hughes TP, Cortes J, et al: Imatinib (IM) pharmacokinetics (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronicphase chronic myeloid leukemia (CML-CP) for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Dose Optimization Study [TOPS]). Blood 112:170, 2008 (abstr 447).

58. Gambacorti-Passerini C.,Rossi F.,Verga M.et.al. Blood.-Cells Mol.Dis.-2002.-Vol.28.-P.361-372.

59. Guilhot F.G.,Larson R.A., O'Brien S.G. et.al. Haematologica.-2006.-S.I.-P.170,N 0466.

60. Heinrich M.C.,Griffin D.J.,Druker B.J. et.al. Blood.-2000.-Vol.96.-P.925-932.

61. Heyworth P.G.,Kraus U.G.,Settleman J. et.al.Molec.Biol.Cell.-1993.-Vol.4.-P. 1217-1221.

62. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, on behalf of the European LeukemiaNet: Chronic myeloid leukemia. Lancet 370:342-350, 2007.

63. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al: Drug treatment is superior to allografting as iirstline therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 109:46864692, 2007.

64. Hughes TP, Kaeda J, Brandford S, et al: Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 349:14231432, 2003.

65. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, et al: Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 23:1054-1061, 2009.

66. Hehlmann R, Saussele S, Lauseker M, et al: Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + araC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: Optimized treatment and survival—Designed first interim analysis of the German CML Study IV. Blood 112:75, 2008 (abstr 184).

67. Hochhaus A, Erben P, et al: Resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 44:S15-S24, 2007 (suppl 1).

68. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al: Molecular and chromosomal mechanism of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 16:2190-2196, 2002.

69. Hughes T, Hochhaus A, Branford S, et al: Reduction of BCR-ABL

transcript levels at 6, 12, and 18 months correlates with long-term outcomes on

131

imatinib (IM) at 72 mo: An analysis from the international randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP). Blood 112:129-130, 2008 (abstr 334).

70. Infante P.F.,Rinsky R.A.,Wagoner J.K.et al//Lancet.-1977.-Vol.2.-P.76-77.

71. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia // New Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-P.820-829.

72. Jabbour E, Cortes JE, Giles F, et al: Current and emerging treatment options in chronic myeloid leukemia. Cancer 109:2171-2181, 2007.

73. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia. Semin Hemat 44:S1-S150, 2007 (suppl 1).

74. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, et al: Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable response in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. Blood 113:2154-2160, 2009.

75. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM: Molecular monitoring in chronic myeloid leukemia. Cancer 112:2112-2118, 2008.

76. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM: Molecular monitoring in chronic myeloid leukemia. Cancer 112:2112-2118, 2008.

77. Kantarjian H.,Dixon D.,Keating M.et.al.//Cancer.-1988.-Vol.l0.-P.l 1341138.

78. Kantarjian H.M., Giles F.J., O'Brien S.M. et al. Hematology/Oncology, Clinics of Noth America.-Philadelphia-London-Toronto-Monreal-Sydney-Tokyo,1998.-P.31-80.

79. Kantarjian H., Keating M., Smith T.et.al. Amer.J.Med.-1990.-Vol.88.-P.l-12.

80. Kantarjian H., Keating M., Talpaz M. et.al.Blood.-1997.-Vol.90, suppl.l.-P.2236.

81. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. et.al.Cancer.-2003.-Vol.97.-P.225-228.

82. Kantarjian H, O'Brien S, Shan J, et al: Cytogenetic and molecular responses and outcome in chronic myelogenous leukemia. Cancer 112:837845, 2008.

83. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al: Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 108:1835-1840, 2006

84. Kantarjian HM, Larson RA, Guilhot F, et al: Efficacy of imatinib dose escalation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 115:551-560, 2009.

85. Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, et al: New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 145:913-923,2006.

86. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, et al: Finding of kinase domain mutations in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol 26:4806-4813, 2008.

87. Kantarjian H, Scheffer C, Jones D, et al: Monitoring the response and course of chronic myeloid leukemia in the modern era of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors: Practical advice on the use and interpretation of monitoring methods. Blood 111:1774-1779, 2008.

88. Lucas CM, Austin GM, Knight K, et al: A population study of imatinib in chronic myeloid leukemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials. Leukemia 22:1963-1966, 2008.

89. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al: Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: A subanalysis of the IRIS study. Blood 111:4022-4028, 2008.

90. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112:3500-3507, 2008.

91. Laneuville P., Heisterkamp N., Groffen J.Oncogene.-1991.-Vol. 18.-P.497-503.

92. Le Coutre P., Mologni L., Cleris L. Et.al. J. natl. Cancer Inst.-1999.-Vol.91.-P.163-168.

93. Minot G., Buckman T., Isaacs R.JAMA.-1924.-Vol.82.-P.1489-1494.

94. Mussnoff K., Boutis L., Obrecht P. et.al.Klin.Wschr.-1969.-Bd.47.-S.179-183.

95. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al: European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 112:4437-4444, 2008.

96. Marin D, et al. J Clin Oncol 2010;28(14):2381-2388.

97. Manley PW, Cowan-Jacob SW, Mestan J: Advances in the structural

biology, design, and clinical development of BCR-ABL kinase inhibitors for the

treatment of chronic myeloid leukemia. Biophys Acta 1754:3-13, 2005.

134

98. Muller MC, Hanfstein B, Erben P, et al: Molecular response to first line imatinib therapy is predictive for long-term event-free survival in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukaemia: An interim analysis of the randomized German CML study IV. Blood 112:129, 2008 (abstr 333).

99. Milojkovic D, Bua M, Apperly JF, et al: Prediction of cytogenetic response to second-generation TKI therapy in CML chronic-phase patients who have failed imatinib therapy and early identification of factors that influence survival. Blood 112:129, 2008 (abstr 332).

100. Mahon FX, Huguet F, Guilhot F, et al: Is it possible to stop imatinib in patients with chronic myeloid leukemia? An update from a French Pilot Study and first results from the multicentre Stop Imatinib (STIM) study. Blood 112:76, 2008 (abstr 187).

101. Muller MC, Erben P, Saglio G, et al: Harmonization of a BCR-ABL mRNA quantification using a uniform multifunctional control plasmid in 37 international laboratories. Leukemia 22:96-102, 2008.

102. Nowell P.C.,.Hungerford D.A.Science.-1960.-Vol.l32.-P. 1497-1498

103. O'Brien SG, Guilhot F, Larson R, et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348:994-1004, 2003.

104. Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of BCR-ABL1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113:1619-1630, 2009.

105. O'Brien SG, Guilhot F, Goldman J, et al: International randomized study

of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: Sustained survival, low rate

of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in

135

patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). Blood 112:76, 2008 (abstr 186).

106. O'Hare T, Eide CA, Deininger MWN: Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 110:2242-2249, 2007.

107. O'Brien S.G.,.Guilhot F.,.Larson R.A.et.al. New Engl.J.Med.-2003.-Vol.348.-P.994-1004.

108. Press RD, Love Z, Tronnes AA, et al: BCRABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate-treated patients with CML. Blood 107:4250-4256, 2006.

109. Press RD, Galderisi C, Yang R, et al: A halflog increase in BCR-ABL RNA predicts a higher risk of relapse in patients with chronic myeloid leukemia with an imatinib-induced complete cytogenetic response. Clin Cancer Res 13:6136-6143,2007.

110. Palandri F, lacobucci I, Castagnetti F, et al: Front-line treatment of Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia with imatinib and interfcron-alfa: 5-year outcome. Haematologica 93:770-774, 2008.

111. Peng B, Loyd P, Schran H: Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin Pharmacokinet 44:879894, 2005.

112. Picard S., Titier K.et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standart-dose imatinib in chronic myeloid leukemia.Blood.2007.Vol. 100.№8:p.3496-3499.

113. Shah N, Tran C, Lee FY, et al: Overriding imatinib resistance with a novel

ABL kinase inhibitor. Science 305:399-401, 2004

136

114. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al: An evidence based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: Developed for the American Society of Hematology. Blood 94:1517-1536, 1999.

115. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63:789-799, 1984.

116. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al: Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon alfa plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: Historical comparison between two phase 3 trials. Blood 108:14781484, 2006.

117. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al: Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 12:7374-7379 2006.

118. Soverini S, Baccarani M, Iacobucci I, et al: Resistance to tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive leukemias: Which mutations matter. Clin Leukemia 1:223-228, 2007.

119. Soverini S, Iacobucci I, Baccarani M, et al: Targeted therapy and the T315I mutation in Philadelphiapositive leukemias. Haematologica 92:437439, 2007.

120. Schmidli H., Peng B, Rivioere G-J, et al: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate in patients with chronic phase chronic myeloid leukaemia: Results of a phase III study. Br J Clin Pharmacol 60:35-44, 2005.

121. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al: Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 12:7374-7379 2006.

122. Soverini S, Baccarani M, Iacobucci I, et al: Resistance to tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive leukemias: Which mutations matter? Clin Leukemia 1:223-228, 2007.

123. Soverini S, Iacobucci I, Baccarani M, et al: Targeted therapy and the T315I mutation in Philadelphiapositive leukemias. Haematologica 92:437439, 2007.

124. Saldanha J, Silvy M, Beaufils N, et al: Characterization of a reference material for BCR-ABL (M-BCR) mRNA quantitation by real-time amplification assays: Towards new standards for gene expression measurements. Leukemia 21:1481-1487, 2007

125. Selected Proceedings of the First Europian School of Haematology Course on Chronic Mielogenous Leukemia //Biotherapy update.-1997.-Vol. 1 .-P. 1-16.

126. Sokal J.E., Bailliere's Clin.Haemat.-1987,-Vol. 1 .-P.907-929.

127. Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M.et al.Blood.-1984.-Vol.63.-P.789-799.

128. Titier K., Picard S.et al. Quantification of imatinib in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Ther.Drug.monit.2005.Vol.27.:290-293.

129. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al: Imatinib mesylate discontinuation in

patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for

more than 2 years. Blood 109:58-60, 2007.

138

130. Ross MD, Grigg A, Schwarer, Arthur C, et al: The majority of chronic myeloid leukaemia patients who cease imatinib after achieving a sustained complete molecular response (CMR) remain in CMR, and any relapses occur early. Blood 112:402403, 2008 (abstr 1102).

131. Richebourg S, Eclache V, Perot C, et al: Mechanisms of genesis of variant translocations in chronic myeloid leukemia are not correlated with ABL1 or BCR deletion status or response to imatinib therapy. Cancer Gen Cytogen 182:95102, 2008.

132. Rowley J.D.Nature.-1973.-Vol.243.-P.290-293.

133. Titier K., Picard S.et al.Quantification of imatinib in human plasma by highperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.Ther.Drug.monit.2005.Vol.27.:290-293.