Новые аспекты диагности, прогнозирования и оценки эффективности лечения хронического миелолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Овсянникова, Елена Георгиевна

• Овсянникова, Елена Георгиевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Овсянникова, Елена Георгиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................6

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА..................................17

1.1 Хронический миелолейкоз - современное состояние проблемы...................17

1.2. Влияние мутационного статуса на течение и исход хронического миелолейкоза..............................................................................................................27

1.3. Роль лекарственного мониторинга иматиниба в оценке эффективности терапии хронического миелолейкоза......................................................................33

1.4. Нарушение процессов апоптоза при ХМЛ (патогенетические и диагностические аспекты)........................................................................................39

1.5. Иммуногенетические аспекты хронического миелолейкоза..........................48

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................59

2.1. Материалы исследования..................................................................................59

2.2. Методы исследования.......................................................................................72

2.2.1. Лабораторно - инструментальные методы диагностики.............................72

2.2.2. Дополнительные методы исследования........................................................75

2.2.3 Измерение концентрации иматиниба мезилата в плазме крови..................75

2.2.4. Определение маркеров апоптоза....................................................................76

2.2.5. Определение генов НЬА.................................................................................83

2.3. Статистическая обработка данных...................................................................90

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ХМЛ В АСТРАХАНСКОЙ И ВОЛГОГРАДСКОЙ ОБЛАСТЯХ ЗА 1991-2011 Г.Г.......93

3.1. Анализ заболеваемости и распространенности хронического миелолейкоза в Астраханской области............................................................................................97

3.2. Анализ смертности и общей летальности при хроническом миелолейкозе в Астраханской области............................................................................................103

3.3. Анализ заболеваемости и распространенности хронического миелолейкоза в Волгоградской области........................................................................................107

3.4. Анализ смертности и общей летальности при хроническом миелолейкозе в Волгоградской области...........................................................................................111

3.5. Сравнительный анализ показателей заболеваемости, распространенности и смертности при хроническом миелолейкозе в Астраханской и Волгоградской

областях....................................................................................................................115

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ИМАТИНИБОМ

И ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ ХМЛ........120

4.1. Мониторинг терапии иматинибом, согласно критериям Е1ЛчГ-2009...........120

4.2. Структура цитогенетического и молекулярного ответов после 24 месяцев терапии иматинибом...............................................................................................126

4.3. Оценка влияния терапии иматинибом на общую, беспрогрессивную и бессобытийную выживаемости у больных ХМЛ.................................................134

4.4. Изучение прогностических факторов выживаемости больных ХМЛ в хронической фазе.....................................................................................................136

4.4.1. Влияние тендерного признака и возраста на выживаемость у больных ХМЛ в хронической фазе.......................................................................................136

4.4.2. Изучения влияния срока предлеченности и регулярности приема иматиниба на выживаемость у больных ХМЛ...................................................143

4.4.3. Изучение влияния неудачи терапии иматинибом на выживаемость у больных ХМЛ..........................................................................................................149

4.4.4. Изучения влияние факта достижения полного цитогенетического ответа на выживаемость у больных ХМЛ.......................................................................157

4.4.5. Изучение влияния дозы иматиниба на выживаемость у больных

хроническим миелолейкозом.................................................................................160

ГЛАВА 5. МУТАЦИОННЫЙ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ

ТЕРАПИИ ХМЛ......................................................................................................168

5.1. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных ХМЛ...............168

5.2. Анализ влияния концентрации иматиниба на достижение

цитогенетического и молекулярного ответов.......................................................184

ГЛАВА 6. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ АПОПТОЗА У БОЛЬНЫХ ХМЛ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ИМАТИНИБОМ...................................................202

6.1. Изучение концентрации каспазы 9 в сыворотке крови больных ХМЛ.......203

6.2. Изучение концентрации зГАБ-Ь в сыворотке крови больных ХМЛ..........212

6.3. Изучение концентрации белка р53 в сыворотке крови больных ХМЛ.......220

ГЛАВА 7. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНОВ НЬА КЛАССА II В ФОРМИРОВАНИИ ОТВЕТА НА ТАРГЕТНУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ...................................................................................................230

7.1. Анализ аллельного полиморфизма гена НЬА-011В1 при хроническом миелолейкозе............................................................................................................230

7.2. Половая и возрастная рестрикция аллельных вариантов гена НЬА-ОКВ1 при хроническом миелолейкозе.............................................................................238

7.3. Ассоциации аллелей гена НЬА-ОКВ1 у больных ХМЛ с ответом на

терапию иматинибом..............................................................................................246

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................274

ВЫВОДЫ.................................................................................................................316

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................................319

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................321

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМО - большой молекулярный ответ

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВБП - выживаемость без прогрессии

ИТК - ингибиторы тирозинкиназ

ИТК-2 - ингибиторы тирозинкиназ второго поколения

МалЦО - малый цитогенетический ответ

МинЦО - минимальный цитогенетический ответ

МО - молекулярный ответ

НЕ - неудача терапии

OB - общая выживаемость

ОпО - оптимальный ответ

ПГО - полный гематологический ответ

ПЦО - полный цитогенетический ответ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СО - субоптимальный ответ

СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование

XMJI - хронический миелолейкоз

ЦО - цитогенетический ответ

ЧЦО - частичный цитогенетический ответ

EF - этиологическая фракция

ELN - European LeukemiaNet

FISH - флуоресцентная in situ гибридизация

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

PF- превентивная фракция

Ph-хромосома - филадельфийская хромосома

RR - относительный риск

°/оооо- на 100 ООО населения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые аспекты диагности, прогнозирования и оценки эффективности лечения хронического миелолейкоза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Хронический миелолейкоз (XMJI) вошел в историю медицины как заболевание, при котором впервые описан цитогенетический маркер, ответственный за реализацию патологического процесса - транслокация t(9;22)(q34;ql 1.2) [48].

В общей структуре гемобластозов взрослых доля XMJ1 составляет 15-20%. Заболеваемость XMJI колеблется в различных странах в пределах 1-1,5 на 100 тыс. населения. Наиболее высокие показатели заболеваемости констатированы в США - 1,6 на 100 тыс. населения (за период 2004-2006 годы) [48, 221, 314]. Во Всероссийском регистре XMJI по данным на 2012 год на учете состояло 6510 больных [134]. ХМЛ диагностируется чаще у трудоспособных лиц в возрасте от 30 до 50 лет, что указывает на высокую социальную значимость заболевания [90]. Однако общероссийская статистика по эпидемиологии ХМЛ отсутствует. Исследований по изучению заболеваемости, смертности и распространенности ХМЛ в Астраханской и Волгоградской областях ранее не проводилось. В то же время анализ и прогнозирование ведущих эпидемиологических показателей ХМЛ имеет приоритетное значение для планирования высокотехнологичной гематологической помощи.

Хронический миелолейкоз - одно из первых заболеваний, ставших моделью реализации принципов персонифицированной медицины [82, 92]. Фундаментом значительных успехов в лечении ХМЛ на современном этапе явились достижения геномики и протеомики, приведшие к разработке таргетной терапии. Первым представителем препаратов таргетной направленности является ингибитор тирозинкиназ первого поколения -иматиниб. Эффективность иматиниба доказана более чем десятилетним опытом применения в клинических исследованиях (IRIS, CML IV) [169, 260, 304, 310,

342]. Тем не менее через 5 лет лечения иматинибом в первой линии только 2/3 больных достигают стабильного полного цитогенетического ответа [260,304]. Результаты терапии иматинибом XMJI зависят от множества доказанных факторов: времени достижения цитогенетического и молекулярного ответов, группы риска, мутационного статуса, наличия хромосомных аберраций [14, 32, 57, 99, 123, 159, 169, 175, 260]. Раскрываются новые механизмы резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ с участием генов онкосупрессоров (р53 и его основного эффекторного гена р21), цитокинов, естественных киллеров (KIR-HLA) [150, 227, 302, 267].

Резистентные к лечению иматинибом больные XMJI нуждаются в раннем переводе на вторую линию терапии и, что более важно, начинать лечение у таких больных желательно, минуя назначение иматиниба (исследования ENESTnd, DASISION) [207, 291]. В связи с этим актуальным является поиск предиктивно-диагностического инструментария, позволяющего на этапе диагностики XMJI и в процессе мониторинга заболевания формировать оптимальный, персонифицированный протокол терапии, включая препараты первой линии.

Для анализа нами были выбраны наиболее дискутабельные и малоизученные аспекты механизма резистентности к иматинибу: мутации гена BCR-ABL, концентрация иматиниба в плазме крови, роль индукторного звена апоптоза и роль генов HLA класса II.

По данным различных исследовательских групп, у резистентных к иматинибу больных XMJI мутации гена BCR-ABL регистрируются от 25 до 31% [56, 201, 256]. В одном из последних российских исследований указывается на частоту мутаций в хронической фазе XMJI у 35%, в фазе акселерации у 58% больных [70]. Используя значение половинной максимальной ингибирующей концентрации (IC50) ингибиторов тирозинкиназ по отношению к мутированному патологическому клону, можно провести коррекцию лечения. В то же время, при сравнении показателей IC50, полученных различными

авторами in vitro, выявляются значительные противоречия. В связи с этим окончательная оценка клинической значимости мутаций (за исключением мутации ТЗ151) определяется именно в клинической практике [190].

Результаты разноплановых клинических исследований указывают, что определение уровня концентрации иматиниба в плазме крови можно применять в качестве самостоятельного критерия для контроля над процессом лечения иматинибом у больных XMJI [253,255]. В то же время верхние границы необходимой эффективной терапевтической концентрации иматиниба не определены. Дальнейшие исследования в этом направлении необходимы для индивидуализации лечения, оптимизации терапии и более обоснованного перехода на ингибиторы тирозинкиназ последующих поколений [299, 331, 341].

Таргетное воздействие иматиниба при XMJI способствует восстановлению нарушенного равновесия между пролиферацией и апоптозом. Имеются данные, что развитие резистентности к химиотерапии может быть обусловлено снижением процессов апоптоза [15,16]. При XMJI большинство исследований проведены in vitro и в лизате клеток [9, 93]. Для практической медицины приоритетным является поиск доступных серологических маркеров. В связи с отсутствием исследований подобного типа при XMJI, нами изучены сывороточные маркеры апоптоза, принимающие участие в различных путях реализации индукторного звена апоптоза: митохондриальном, рецепторном, р53-опосредованном (каспаза 9, sFasL, белок р53).

Одним из развивающихся направлений предиктивной диагностики на современном этапе является выявление ассоциативных связей с генами HLA. При XMJI, несмотря на внутриклеточное размещение слитного BCR-ABL гибридного белка, в результате процессинга на клеточной поверхности образуется комплекс пептид-HLA (p-HLA). Данный комплекс p-HLA распознается Т-клетками с развитием иммунного ответа [132]. Носители генов HLA, связывающих пептиды из региона слияния, могут быть устойчивы к развитию XMJI. Вопрос о роли генов HLA класса II в развитии

предрасположенности или устойчивости к XMJ1 обсуждается в работах исследователей различных стран, полученные данные разноречивы [130, 131, 164, 212, 222, 240, 286]. Фенотип HLA используется не только для прогнозирования риска заболевания, но и в качестве самостоятельного критерия его течения и исхода [53, 113, 127]. В связи с этим изучение возможной ассоциативной связи аллелей HLA-DRB1 с вариантом ответа на лечение иматинибом у больных XMJ1 представляется актуальным. Особое значение региональные исследования приобретают с учетом современных данных об этнических и внутриэтнических различиях иммуногенетического статуса в свете персонифицированной геномной медицины [118]. Работ по изучению влияния иммуногенетического полиморфизма на чувствительность к терапии иматинибом в доступной литературе нами не обнаружено. Актуальность использования иматиниба для лечения XMJ1 сохраняется для российских пациентов в связи с его широкой доступностью по линии федерального обеспечения.

В связи с вышеизложенным разработка нового предиктивно-диагностического алгоритма XMJI является актуальной научно-практической проблемой.

Связь темы исследования с планом научных работ ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия»

Минздрава России

Диссертационное исследование является завершающим этапом выполнения комплексной работы: «Современные аспекты диагностики, мониторинга, лечения и прогноза у больных хроническим миелолейкозом в отдельных популяциях Южного Федерального округа», номер госрегистрации 01201000902, протокол №45 Центральной проблемной комиссии от 26.10.2009 г., тема работы утверждена на Учёном совете 09.12.2009 г. Комплексная работа выполнялась в рамках Проблемы ГБОУ ВПО

«Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России: «Белки-маркёры и молекулярные основы патологических процессов», код ГРНТИ 31.27.03. Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования [43, 49, 50, 61, 72, 106]. Номер госрегистрации темы докторской диссертации -№01201000902 от 21.04.2010 г.

Цель исследования

Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение новых критериев развития, течения и эффективности терапии хронического миелолейкоза на основе комплексной оценки цитогенетического и молекулярного ответов, мутаций гена ВСЯ-АВЬ, аллельных вариантов гена НЬА-БКШ, концентрации иматиниба и маркеров индукторного звена апоптоза - каспазы 9, ББазЬ, белка р53 для оптимизации лечения.

Задачи исследования

1. Проанализировать основные клинико-эпидемиологические показатели хронического миелолейкоза в Астраханской и Волгоградской областях за 20022011 годы и разработать прогностический сценарий распространенности хронического миелолейкоза до 2021 года.

2. Определить прогностические факторы выживаемости при ХМЛ на основании комплексной оценки клинико-лабораторной характеристики заболевания и ответа на терапию иматинибом.

3. Определить клиническую и прогностическую значимость мутаций гена ВСЯ-АВЬ у больных ХМЛ для оптимального выбора ИТК.

4. Выявить клинико-диагностическую и прогностическую значимость концентрации иматиниба в плазме крови у больных ХМЛ.

5. Выявить клинико-диагностическую значимость серологических концентраций каспазы 9, зБазЬ и белка р53 для оценки эффективности терапии иматинибом больных ХМЛ.

6. Изучить характер распределения аллельных вариантов генов НЪА класса II локуса БЯВ1 у больных ХМЛ.

7. Разработать иммуногенетические критерии раннего и долгосрочного прогноза течения и исходов ХМЛ на основе ассоциаций с аллельными вариантами генов НЬА класса II локуса В11В1.

8. Разработать предикторный персонифицированный алгоритм прогноза хронического миелолейкоза.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые:

- проведен эпидемиологический мониторинг хронического миелолейкоза в Астраханской и Волгоградской областях за 2002-2011 гг. с анализом заболеваемости, распространенности и смертности

- разработан прогностический сценарий распространённости ХМЛ в Астраханской и Волгоградской областях до 2021 года

- представлены результаты проспективного наблюдения больных ХМЛ в хронической фазе заболевания из популяции жителей Астраханской и Волгоградской областей с оценкой эффективности терапии иматинибом по критериям ЕЬЫ-2009 и расчетом показателей долгосрочной выживаемости

- выявлены прогностически неблагоприятные факторы выживаемости обусловленные полом и возрастом на момент диагностики заболевания, сроком предлеченности, дозой и регулярностью приема иматиниба, концентрацией иматиниба в плазме крови, достижением цитогенетического и молекулярного ответов, наличием мутаций гена ВСЯ-АВЬ у больных ХМЛ в Астраханской и Волгоградской областях

- представлены результаты проспективного наблюдения и клинической тактики ведения больных ХМЛ в зависимости от мутации гена ВСЯ-АВЬ в Астраханской и Волгоградской областях

- определены оптимально ранние сроки исследования и нижние границы концентрации иматиниба в плазме крови, необходимые для достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов у больных ХМЛ в Астраханской и Волгоградской областях

- установлена клинико-диагностическая значимость сывороточных маркеров индукторного звена апоптоза при ХМЛ (каспазы 9, БраБЬ, белка р53)

- выявлена прогностическая значимость аллельного полиморфизма гена НЬА-БЫВ1 у больных ХМЛ

- разработан предикторный персонифицированный алгоритм прогноза хронического миелолейкоза на основе оценки цитогенетического и молекулярного ответов, мутаций гена ВСЯ-АВЬ, аллельных вариантов гена НЬА-ОИВ1, концентрации иматиниба и маркеров индукторного звена апоптоза - каспазы 9, БраБЬ, белка р53

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность ХМЛ за 2002-2011 гг. значительно увеличилась как в Астраханской, так и Волгоградской областях. Заболеваемость ХМЛ в Астраханской области имеет незначительную тенденцию к снижению, в Волгоградской области устойчивую тенденцию к повышению.

2. При развитии первичной и вторичной резистентности к иматинибу в стандартных и повышенных дозах, констатированной в контрольных точках, определенных ЕЫЧ-2009, через 36 месяцев терапии иматинибом 40 % больных ХМЛ в хронической фазе остаются резистентными к лечению и не достигают большого молекулярного ответа.

3. Пол, возраст, срок предлеченности, доза и регулярность терапии иматинибом, концентрация его в плазме крови, цитогенетический и

молекулярный ответы, мутации гена ВСК-АВЬ влияют на долгосрочную выживаемость больных ХМЛ.

4. Мутации гена ВСК-АВЬ являются одной из причин резистентности к терапии иматинибом ХМЛ в хронической фазе. Отсутствие коррекции лечения с учетом мутационного статуса может привести к прогрессии ХМЛ.

5. Уровень концентрации иматиниба в плазме крови оказывает влияние на эффективность терапии иматинибом, достижение ПЦО и БМО.

6. Концентрация маркеров индукции апоптоза (каспазы 9, эБазЬ, белка р53) в сыворотке крови больных ХМЛ является дополнительным критерием оценки и прогноза терапии иматинибом.

7. Иммуногенетический статус больного ХМЛ является основой для разработки персонифицированного прогноза течения хронического миелолейкоза и для оптимизации выбора терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Практическая значимость

Результаты оценки эпидемиологических показателей и прогноз распространенности ХМЛ в Астраханской и Волгоградской областях позволяют органам практического здравоохранения вносить коррективы в долгосрочное планирование гематологической службы и целевое распределение ресурсов для оптимизации высокотехнологичной специализированной гематологической помощи населению.

Определены тендерные, возрастные, клинические и лабораторные неблагоприятные факторы, снижающие долгосрочную выживаемость больных ХМЛ.

Доказано, что исследованию мутаций гена ВСК-АВЬ подлежат больные ХМЛ в хронической фазе как с первичной, так и вторичной резистентностью к иматинибу. При детекции мутаций требуется пересмотр текущей терапии ХМЛ. Полученные данные об исходах ХМЛ при наличии мутаций гена ВСК-АВЬ могут быть использованы при принятии решений о дальнейшей тактике

лечения резистентных к иматинибу больных ХМЛ с клинически значимыми мутациями гена ВСЯ-АВЬ.

Получены данные о клинической целесообразности определения концентрации иматиниба у больных ХМЛ в плазме крови как скрининга с целью выявления нарушения комплаентности к терапии и для пересмотра назначенной дозы иматиниба при низкой его концентрации. Установлены целевые концентрации иматиниба, необходимые для достижения цитогенетического и молекулярного ответов в популяции больных ХМЛ Астраханской и Волгоградской областей.

Представлены критерии интерпретации сывороточных концентраций маркеров индукторного звена апоптоза - каспазы 9, ББазЬ, белка р53 при хронической фазе ХМЛ, на их основе разработаны рекомендации коррекции терапии ХМЛ при неэффективности лечения иматинибом.

Определены иммуногенетические предикторы предрасположенности и устойчивости к развитию ХМЛ. Установлены гены-предикторы и гены-протекторы оптимального ответа, маркеры неудачи терапии иматинибом. Разработаны рекомендации по предпочтительному выбору терапии первой линии ХМЛ на основе полиморфизма аллелей НЬЛ-БИВ1.

Внедрение в широкую клиническую практику разработанного персонифицированного алгоритма прогноза ХМЛ позволит оптимизировать терапию для улучшения долгосрочной выживаемости больных и рационального использования материальных ресурсов.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологического отделения и кабинета гематологического приема поликлиники ГБУЗ Астраханской области «Александро-Мариинская областная клиническая больница», ГБУЗ «Волгоградский областной онкологический диспансер №1», 1-го и 2-го гематологических отделений клиник ГБОУ ВПО «Самарский

государственный медицинский университет» Минздрава России. Материалы работы включены в лекционный материал кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедры госпитальной терапии с курсом трансфузиологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

Основные положения диссертации представлены 86-й, 87-й, 88-й, 89-й итоговых научно-практических конференциях (г. Астрахань, 2009 г., 2010 г.,

2011 г., 2012 г.), конференциях «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2009 г., 2010 г., 2011 г., 2012 г.); Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (г. Санкт-Петербург, 2009 г., 2010 г.), «Алмазовские чтения 2011» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.), «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (г. Санкт-Петербург, 2010 г., 2011 г., 2012 г.), на 7-й, 8-й, 9-й научно - практических конференциях с международным участием «Достижения фундаментальной науки в решении актуальных проблем медицины» (г. Астрахань, 2010 г., 2011 г.,

2012 г.), международной научно-практической конференции: «Многопрофильная клиника XXI века. Передовые медицинские технологии» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), I Конгрессе гематологов России (г. Москва, 2012 г.), региональной научно-практической конференции «Хронический миелолейкоз: на пути к выздоровлению» (г. Самара, 2012 г.), научно-практической конференции «Актуальные аспекты диагностики и лечения в гематологии» (г. Самара, 2012 г.), межрегиональной научно-практической конференции: «Перспективы терапии ХМЛ: международный и Российский опыт» (г. Самара,

2013 г.), 9-ой международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения» (г. Астрахань, 2013 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» (г. Санкт-Петербург, 2013 г.), 15th, 16th, 18th Congress of European Hemato-logists Association (Barcelona, 2010 г., London, 2011 г., Stockholm, 2013 г.).

По материалам диссертации опубликованы 64 научные работы, в т.ч., 15 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, издано 1 учебное пособие. Имеется патент на изобретение - патент РФ № 2481583.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 358 страницах машинописи и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 147 отечественных и 206 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 80 таблицами, 97 рисунками и 18 клиническими примерами.

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора. Автор лично разработала цели и задачи исследования, провела анализ литературных данных, разработала методические подходы к выполнению исследования, провела сбор первичных данных (сбор и анализ первичной документации по эпидемиологии ХМЛ; курация больных ХМЛ; мониторинг цитогенетических и молекулярных исследований; организация исследования концентрации иматиниба в плазме крови, мутаций гена BCR-ABL, маркеров апоптоза в сыворотке крови, иммуногенетического исследования), проанализировала полученные результаты, провела статистическую обработку полученных данных, написала и оформила рукопись, провела апробацию и презентацию работы на конференциях, конгрессах, подготовила к публикации научные статьи и тезисы по теме диссертации.

ГЛАВА 1.

Современные аспекты диагностики, прогнозирования и лечения хронического миелолейкоза (обзор литературы)

1.1 Хронический миел о лейкоз: современное состояние проблемы

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - заболевание, входившее до середины двадцатого века в список фатальных, по прошествии всего сорока лет (считая от открытия 1.Яош1еу в 1973 г.) стало считаться излечимым. Процесс синтеза науки и клинической практики при ХМЛ является уникальным примером мощнейшего прорыва научно-технического прогресса в области медицины.

Заболеваемость хроническим миелолейкозом за последние 50 лет колеблется в пределах 1-1,5 на 100 тыс. населения [1]. Наиболее высокие показатели среднемноголетней заболеваемости ХМЛ констатированы в США -1,6 на 100 тыс. населения (за период 2004-2006 гг.). В Великобритании (за период 1999-2000 гг.) и Франции (за период 1985-2006 гг.) данный показатель составил 0,8 на 100 тыс. населения [48, 211, 314, 329]. Во Всероссийском регистре по данным на 2012 год на учете состояло 6510 больных ХМЛ [134]. В общей структуре гемобластозов взрослых доля ХМЛ составляет 15-20%, в детской практике - менее 2-5%. Заболевание диагностируется чаще у трудоспособных лиц в возрасте от 30 до 50 лет. Около 30% составляют лица старше 60 лет, менее 10% - моложе 20 лет. У женщин ХМЛ диагностируется несколько реже, чем у мужчин (40-45%) [1. 48,89]. Из этиологических факторов развития ХМЛ подтвержден только факт воздействия ионизирующего излучения. Заболеваемость ХМЛ в Японии выросла в 50 раз у лиц, подвергшихся атомной бомбардировке [48, 102, 135].

Краткий экскурс в историю изучения ХМЛ позволяет проследить хронологию событий от первого упоминания о заболевании до внедрения первого препарата таргетной направленности (табл. 1.1).

Таблица 1.1.

Главные исторические моменты в изучении XMJI

Год Автор Событие

1845 D.Craigie J.Bennet Р.Вирчоу Р.Вирхов Первое упоминание о XMJ1, описание клиники, «гнойных телец» в крови Первое описание патоморфологической картины Введен термин «лейкемия», описана клиника ХМЛ

1865 Lissauer Применение раствора мышьяка для лечения ХМЛ

1879 Р.Ehrlich Разработка метода окраски мазков крови для классификации форменных элементов крови и лейкозов

1903 1955 W. Pusey E.Osgood Облучение селезенки Общее облучение тела

1953 D.Galton Начало применения химиотерапии (бусульфан, милеран)

1960 G. Nowell D. Hungerford Открытие Ph-хромосомы (21q-)

1966 B. Kennedi K.Yarbo Начало применения гидроксикарбамида

1970 T. Caspersson Установлено, что происходит делеция длинного плеча одной из хромосом не 21-й, а 22-й пары

1970 H.T. Abelson Описал мышиный протоонкоген W-ABL

1973 J.Rowley Описана реципроктная транслокация между 9 и 22 хромосомами

1981 M.Talpaz K.McCredie Начало применения ИНФ-а

1982 A.DeKlein В геноме человека на длинном плече 9 хромосомы картирован ген с-ABL, который при транслокации перемещается на 22 хромосому

1984 J.Groffen Открыт ген BCR (breakpoint cluster region) в месте отрыва длинного плеча 22 хромосомы

1985 E.Shtivelman Идентифицирован ген BCR-ABL

1986 M.Talpaz H.Kantarjian K.McCredie Опубликованы данные рандомизированного исследования по применению ИНФ-а. Впервые был достигнут частичный цитогенетический ответ

1983 K. Mullis Разработан метод полимеразной цепной реакции (ПЦР)

1990 J.Groffen В эксперименте на мышах продемонстрировано развитие ХМЛ - подобного процесса, вызванного геном BCR-ABL

1990 A.Gray Разработан метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

1993 R.Hehlmann H.Heimpel J.Hasford Опубликованы данные рандомизированного исследования по гидроксикарбамиду

1997 F.Guilhot C.Chastang M.Michallet Опубликованы данные рандомизированного исследования по применению ИНФ-а + малых доз цитозин-арабинозида (Ага-С). Впервые был достигнут полный цитогенетический ответ

1998 B. Druker Внедрен препарат - ингибитор BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы - STI-571 (Signal Transductor Inhibitor), иматиниба мезилат (гливек®, «Novartis Pharma AG», Швейцария)

Как представлено в таблице 1.1., первое описание XMJI относится к середине XIX-го века. Более, чем через 100 лет, ученые из Филадельфии G. Nowell и D. Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча, как они считали, хромосом 21-й пары. Хромосома была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой. Это событие вошло в историю медицины как открытие первого цитогенетического маркера заболевания [191]. И, несмотря на то, что заключение G. Nowell и D. Hungerford было несколько ошибочным (происходила делеция не 21-й, а 22-й пары хромосом), историческое обозначение транслокации t(9;22) сохранилось [31].

В результате данной перекрестной цитогенетической перестройки удлиняется длинное плечо одной из хромосом 9-й пары и укорачивается длинное плечо одной из хромосом 22-й пары. Данная хромосома с укороченным длинным плечом из 22-й пары типируется как Ph-хромосома. Хромосомные изменения при ХМЛ происходят на уровне гемопоэтической стволовой клетки [48].

Цитогенетические изменения описаны и при других хронических миелопролиферативных заболеваниях, однако, столь специфичных хромосомных аберраций, как при ХМЛ, установить не удалось [1, 48, 102].

В норме на длинном плече хромосомы 9 (9q34) расположен протоонкоген ABL, являющийся клеточным гомологом v-ABL, онкогена вируса, вызывающего лейкоз у мышей (A-MuLV) [274]. Нормальный ген ABL ответственен за продукцию белка с молекулярной массой 145 кД - p\45ABL, регулирующего нормальный клеточный цикл. Физиологическое действие ^5/,-тирозинкиназы состоит в связывании с аденозинтрифосфатом (АТФ) и переносе фосфата от АТФ к тирозину соответствующих белков, т.е., в реализации процесса фосфорилирования. АТФ соединяется с у4Я£,-тирозинкиназой в определенном месте молекулы ABL-тирозинкиназы (АТФ-карманом) [18].

Белок p\A5ABL обладает 3 доменами: домен SH1 (имеет функцию тирозинкиназы), SH2 и SH3 (физиологический блокатор активности

тирозинкиназы) [68]. Перемещение SH3 в другой участок способствует активации тирозинкиназы. Через домены SH2 и SH3 белок p\^SÄBL участвует в передаче клетке сигналов от микроокружения [273]. Таким образом, основные функции ABL-белка заключаются в регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптоза.

На участке хромосомы 22 (22qll) располагается ген ВСЯ, кодирующий в норме образование белка с молекулярной массой 160 кД - pl60BCR. Одна из функций данного белка - вызывать аутофосфорилирование белка тирозина pl60BCR и запускать факторы транскрипции, влияющие на пролиферативную активность клетки [48, 68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсянникова, Елена Георгиевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, K.M. Хронический миелолейкоз / K.M. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев, O.A. Рукавицын.-М.: Специальная литература, 2006, -464с.

2. Алексеев, Л.П. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации / Л.П. Алексеев, Н.М. Хаитова, В.В. Яздовский // Вестн. АМН СССР. - 1998. - №5. - С. 30-38.

3. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М.Хаитова, Н.И.Ильиной.-М.:Гэотар-Медиа, 2009.-656 с.

4. Анализ мутации T315I в гене BCR-ABL1 у больных хроническим миелолейкозом из Республики Башкортостан / И.Р. Минниахметов, Д.В. Исламгулов, Н.Р.Рябчикова [и др.] // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. -Т. 13. -№ 5(3).-С.263-267.

5. Анализ результатов таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом / Т.И. Поспелова, A.C. Лямкина, И.Н. Нечунаева [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (прилож.) - С. 20.

6. Ассоциации антигенов HLA системы с приобретенной апластической анемией и миелодиспластическим синдромом у детей / Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, Т.А. Астрелина [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 57.

7. Бадалова, Г.Ч. Изучение эффективности иматиниба у больных хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе: результаты 6-летнего исследования / Г.Ч. Бадалова, Р.Ш. Рустамов // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 30.

8. Баранова, A.A. Система HLA и патология человека / A.A. Баранова. - М., 2003.- 148 с.

9. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин - М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

10. Болдырева М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор.

«Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности: Автореферат дисс. ... д-ра. мед. Наук / М.Н.Болдырева.-Москва, 2007.-47 с.

П.Бондарева, В. А. Значение прогностических маркеров опухолевой прогрессии KI-67 и р53 в опухолях молочной железы / В.А. Бондарева, // Морфология. - 2007. - Т. 1, № 1. - С. 40-44.

12. Бондаренко, A.J1. HLA и болезни /A.JI. Бондаренко. - Киров, 1999. -194 с.

13. Введение в предиктивно-превентивную медицину: опыт прошлого и реалии дня завтрашнего / Т.А. Бодрова, Д.С. Костюшев, E.H. Антонова [и др.] Вестник РАМН. -2013. -№1. -С.58-64.

14. Виноградова, О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе терапии ингибиторами тирозинкиназ: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2011. - 45с.

15. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е.Б. Владимирская, A.A. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. - 1997. -Т.42. - №5. - С.4-9.

16. Владимирская, Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток / Е.Б. Владимирская//Гематология итрансфузиология-2002. -Т.47. - №2. - С.35-40.

17. Влияние различных клональных хромосомных аномалий на течение хронического миелолейкоза при лечении ингибиторами тирозинкиназ / О.Ю. Виноградова, Е.А. Асеева, А.Г. Туркина, [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 5.

18. Волкова, М.А. Гливек - революция в терапии хронического миелолейкоза/ М.А. Волкова // Фарматека.- 2003. - №14. - С.39-47.

19. Волкова, М.А. Новые возможности в терапии хронического миелолейкоза: дазатиниб / М.А. Волкова // Клиническая онкогематология. -2008. -Т.1, №3. - С.218-225.

20. Волкова, М. А. Терапия хронических лейкозов в XXI веке / М. А.Волкова // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии, радиологии. -2009. -№2. - С. 2-7.

21. Волкова, С.А. Эпидемиологическое исследование хронического миелолейкоза у взрослого населения Нижегородской области за 1980 - 2003 г.г. / С.А. Волкова, О.В. Ковалишена, М.В. Прыткова и др. // Гематология и трансфузиология. - 2005. - Т. 50, № 2. - С. 8-13.

22. Волкова, С.А. Сравнительный эпидемиологический анализ заболеваемости хроническим миелолейкозом в Нижегородской области за период 1980-2011гг. / С.А. Волкова, О.В. Ковалишена, Д.О. Бутусова // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (прилож.) - С. 6.

23. Волкова, Т.А. Экспериментальное моделирование процессов индукции дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток in vitro: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - Москва, 2009. -43с.

24. Генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту: роль генов и гаплотипов HLA класса II / Т.А. Суслова, А.Л.Бурмистрова, Е.Б.Хромова [и др.] // Иммунология.-2008.-Т.29, №3.-С. 137-141.

25. Герасимова, Л.П. Экспрессия онкогена BCR/ABL и р53 индуцированный апоптоз в суспензионных культурах гемопоэтических ph+ клеток хронического миелолейкоза // Л.П. Герасимова, Т.Е. Манакова, Т.В. Ахлынина и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, № 4.-С. 29-38.

26. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. Ю.А.Данилова. - М.: Практика, -1999.- 459с.

27. Гостюжова, Е.А. Сывороточное содержание растворимых дифференцировочных антигенов при разном цитогенетическом статусе больных хроническим миелолейкозом / Е.А. Гостюжова, Н.Б. Преснякова, H.A. Добротина // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2008, № 5. - С. 89-95.

28. Джумагазиев, A.A. Особенности состояния здоровья детей раннего возраста в зависимости от иммуногенетического и иммунного статуса при рождении: автореф.дис.... д-ра мед. наук. - М., -1992. - 27 с.

29. Длительное течение заболевания у больного хроническим миелолейкозом с мутацией T315I гена BCR-ABL / Ломаия Э., Романова Е.и др.// Клиническое наблюдение и обзор литературы/ Клиническая онкогематология //-Т.З. -№4, -С.375-379

30. Долгосрочные результаты применения иматиниба (Гливек) в лечении больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации / Л.А. Антипова, С.С. Лория, C.B. Семочкин, А.Г. Румянцев // Онкогематология. - 2009. - №1. -С. 14-20.

31. Домрачева, Е.В. Цитогенетика хронического миелолейкоза / Е.В. Домрачева, A.B. Захарова, Е.А. Асеева // Гематология и трансфузиология. -2005. - Т. 50, № 2. - С. 44-49.

32. Дополнительные хромосомные аберрации у больных хроническим миелолейкозом / И.С.Мартынкевич, Л.С.Мартыненко, М.П. Иванова [и др.] // Гематол. и трансфузиол. - 2007. - Т.52, №2. - С. 28-35.

33. Достижения в диагностике и лечении больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации (2004-2008 гг.) / А.Г.Туркина, О.Ю.Виноградова, Н.Д.Хорошко, А.И. Воробьев // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Приложение 3. - С.76-80.

34. Желтухин, А.О. Повседневные и индуцируемые функции гена р53 / А.О. Желтухин, П.М. Чумаков // Успехи биологической химии. - 2010. - Т. 50. -С. 447-454.

35. Заболеваемость и распространенность хроническим миелолейкозом за 2006-2011 в Санкт-Петербурге и Ленинградской области / К.М.Абдулкадыров, Е.Г.Ломаиа, В.А.Шуваев и др. // Бюллетень ФЦСКЭ им. Алмазова (прилож.). Тезисы всероссийской научно-практической конференции с международным участием ««Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии». - 2013. - № 1. -С.38.

36. Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина, 1983. -208с.

37. Зарецкая, Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека

Ю.М.Зарецкая, В.Ю. Абрамов. - М.Медицина, 1986.-165с.

38. Зарецкая, Ю.М. Факторы наследственной предрасположенности к лимфогранулематозу/ Ю.М. Зарецкая, A.B. Пивник, Э.Г. Клинов [и др.] // Терапевтический Архив. -1998. - №7. - Т.69. -С. 53-57.

39. Зарецкая Ю.М., Хамаганова Е.Г., Алещенко С.М., Пивник A.B. Иммуногенетические маркеры гемобластозов. — Тер. Арх, 2000, №12. - С. 54-57.

40. Зборовская, И. Б. Детекция молекулярных нарушений, характерных для рака легкого. Возможности использования в клинической практике // Новое в терапии рака легкого (терапия рака легкого начала XXI века) / Под ред. Н.И. Переводчиковой. Москва, 2003. http://medi.ru/doc/0446502.htm.

41. Иммуногенетические маркеры клеточных линий при системных заболеваниях крови / А.А.Рий, Е.А.Попов, Л.В.Заклякова и др. /7 Астраханский медицинский журнал. -2007. Т2. -№1.-С.13-18.

42. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астраханского региона / Л.В.Сароянц, М.Н.Болдырева, И.А.Гуськова [и др.] // Иммунология. - 2005. - №5. - С.263-267.

43. Исрапилова, З.М. Клинико-диагностическое и прогностическое значение генов HLA II класса у больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения: Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. - Астрахань, 2012. - 23с.

44. Исследование ассоциаций аллелей HLA II класса с микобактериозами в русской популяции / Л.В.Сароянц, М.Н.Болдырева, И.А.Гуськова [и др.] // Иммунология.-2007.-№1.- С.13-15.

45. Исследование экспрессии антигена CD95 (Fas/APO-1), опосредующего апоптоз, с помощью моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах / Е.Р. Полосухина, А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин и др. // Гематология и трансфузиология. - 2000. - Т. 45, № 4. - С. 3-6.

46. Камада, Н. Современная диагностика лейкемий (в том числе радиационных). Нагасаки (NASHIM). - 2005. http://www.nashim.org/ru_pdf

/spread.pdf.

47. Клиническая аллергология и иммунология. Под ред. Г.Лолора, Т.Фишера, Д.Адельмана. Пер. с англ.-М. ¡Практика,2000.-806 с.

48. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001. - 576 с.

49. Клиточенко, Т.Ю. Влияние концентрации гливека в плазме крови и режима терапии на достижение оптимального ответа и показатели выживаемости у больных хроническим миелолейкозом: Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. - Астрахань, 2012. - 23с.

50. Ковалинская, И.С. Патогенетическое и клинико-диагностическое значение индукторов апоптоза каспазы 9 и Fas-L в плановом достижении ответа на терапию гливеком у больных хроническим миелолейкозом: Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. - Астрахань, 2012. - 23с.

51. Козлов, A.B. Апоптотическая активность клеток костного мозга у больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения иматинибом (гливеком) / А. В. Козлов, Т. В. Сясина, С. С. Бессмельцев // Гематология. -2010. - Т. 11.-С. 268-283.

52. Копнин, Б.П. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей / Б.П. Копнин, П.Б. Копнин, Н.В. Хромова и др. // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, № 1. - С. 2-9.

53. Короткова, И.Ю. Клиническая иммуногенетика заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов: дис. ... д-ра мед. наук. - Новосибирск, 2007. - 452 с.

54. Критерии неудачи лечения или субоптимального ответа, разработанные European LeukemiaNet, позволяют надежно выявлять пациентов с ранней хронической фазой ХМЛ, леченных иматинибом, у которых конечный исход является плохим / D. Marin, D.Milojkovic, E.Olavarria, J.Khorashad // BLOOD.-2008.- T.l 12, №12. - P.4437-4444.

55. Куцев, С. И. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации

таргетной терапии хронического миелолейкоза / С. И. Куцев, М. В. Вельченко //Клиническая онкогематология.- 2008.- 1(3).- С. 190 - 199.

56. Куцев, С.И. Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза: автореф. Дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2009. - 45с.

57. Куцев, С. И. Прогностическое значение дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках в терапии иматинибом хронического миелолейкоза / С. И. Куцев С. В. Морданов, А. Н.Зельцер // Медицинская генетика.- 2009.- 10. -С 27-33.

58. Левитан, Б.Н. Современные аспекты клинической иммуногенетики/ Б.Н.Левитан, Е.А.Попов.- Астрахань: АГМА, 2004. - 236с.

59. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом / С.И. Куцев, О.С. Оксенюк, Е.Г. Кравченко [и др.] // Клин, онкогематология. -2010. - Т.З . - № 1 - С. 1-9.

60. Логинова, М.А. Генетические особенности популяции, проживающей на территории Кировской области/ М.А.Логинова, М.П.Трофимова, И.В.Парамонов// Вестник службы крови России. - 2012. -N 1. -С.24-28.

61. Лунев, Д.А. Значение концентрации индуктора апоптоза белка р53 в достижении поздних цитогенетических и молекулярных ответов у больных хроническим миелолейкозом на терапии гливеком: Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. - Астрахань, 2012. - 23с.

62. Максимов, О.Д. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе / О.Д. Максимов, Г.А. Зайцев, Е.В. Бутина // Гематология и трансфузиология. - 2003. - №1. - С. 19-22.

63. Материалы Евразийской онкогематологической конференции (май 2012, Новосибирск) / Т.И. Поспелова, О.Ю. Виноградова, И.Л. Давыдкин, Л.В. [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2012. -Т.5, №3. -С.279-285.

64. Машенцева, Е.В. Генотипические и фенотипические маркеры у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е.В. Машенцева, A.B. Рыбас, A.B. Ягода // Клинич. медицина. - 2005. - №4. - С. 34-37.

65. Маянский, H.A. Номенклатура и функции главного комплекса гистосов-

местимости человека / H.A. Маянский, А.Н. Маянский // Иммунология. -2005.-№1.- С. 43-46.

66. Межэтнические различия генов HL II класса при СД1 типа. Актуальные проблемы современной эндокринологии/ A.B.Зилов, М.Н.Болдырева, Л.П. Алексеев [и др.]// IV Всероссийский конгресс эндокринологов. - СПб, 2001.-С.75.

67. Мило, К.И. Ген BCR/ABL при хроническом миелолейкозе / К. И. Милло // Гематология и трансфузиология. - 1993. - Т.38. - №2. - С. 3-7.

68. Мисюрин, А. В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний / А. В. Мисюрин // Клиническая онкогематология. - 2009. - Т. 2.-№3.-С. 211 -219.

69. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза / A.B. Мисюрин, Е.В. Аксенова, A.A. Крутов [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2007. -Т.52, № 2. - С.35-40.

70. Морданов, C.B. Роль аномалий гена BCR-ABL в развитии резистентности к терапии иматинибом у больных хроническим миелоидным лейкозом Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. - Москва, 2013. - 25с.

71. Мутации киназного домена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе / Челышева Е.Ю, Шухов О.А, Лазарева О.В [и др.] // Клиническая Онкогематология. - 2012. - Т 5. - №1. -С. 13-22.

72. Накстхоева, Э.Б. Клинико-диагностическое и прогностическое значение индукторов апоптоза каспазы 9 и sFas-L в лечении больных хроническим миелолейкозом гливеком: Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. - Астрахань, 2012. -23с.

73. Некоторые генетические аспекты болезни Бехтерева / Л.И.Беневоленская, Е.М.Михайлов, А.В.Орлов-Морозов, Л.М.Алексеева // Терапевтический архив. - 1990.- № 6. - С.7-9.

74. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков. -СПб.: Наука, 1996.-276 с.

75. Овсепян, В.А. Возможная ассоциация полиморфизма генов

онкосупрессора Р53 и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием хронического лимфолейкоза/ В.А. Овсепян, В.А. Росин, Т.П. Загоскина // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 68.

76. Олейник, Е.К. Система апоптоза Fas-FasL в онкогенезе / Е.К.Олейник, М.Ю.Донников, В.М. Олейник // Иммунология. -2004. -№ 4. -С. 251—255.

77. Определение экспрессии онкобелков р53 и Вс1-2 при лимфогранулематозе иммуногистохимическим методом / К.Д. Капланов, В.Б. Писарев, Е.П. Корнева и др. // Гематология и трансфузиология. - 2004. -Т. 49, № 2. -С.3-10.

78. Основы опухолевой прогрессии гемобластозов / Поспелова Т.И., Лосева М.И., Ковынев И.Б. и др. // Бюл. СО РАМН. - 2004. - Т. 112 - С. 73—76.

79. Особенности иммуногенетического статуса больных поллинозами / Е.Е. Андреева, Б.А.Шамгунова, Л.В.Заклякова, Е.А.Попов // Астраханский медицинский журнал.-2010.-Т.5, №2. - С. 19-26.

80. Особенности лечения ингибиторами тирозинкиназ пожилых больных хроническим миелолейкозом/ Кривова С.П., Степанова Т.Ю., Давыдкин И.Л., [и др.] // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. -2012. -Т.З, №1-2. С.40-41.

81. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). / О. В.Стахина, А. Г.Туркина, Г. А. Гусарова и др. // Вестник гематологии.- 2009.- Т.5.- № 2.- С. 42.

82. Пальцев, М.А. Персонифицированная медицина / Наука в России// -2011. -№1. -С. 12-17

83. Певницкий, Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями / Л.А. Певницкий // Вестн. РАМН. - 1988. - № 7. - С. 48-51.

84. Петри А.Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин.: Пер. с англ.- М.: Гэотар -медиа, -2009.- 168 с.

85. Петухов, В.Е. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противо-

опухолевого эффекта а-интерферона при хроническом миелолейкозе / В.Е. Петухов // Гематология и трансфузиология. - 2000. - Т. 45, № 4. - С. 29-33.

86. Полиморфизм генов ферментов цитохрома Р450 и глутатион S-трансферазы у пациентов с XMJI с отсутствием ответа или субоптимальным ответом на терапию иматинибом / Т. И. Кунгурова, А. Соколова, C.B. Мор данов [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 119.

87. Полиморфизм гена р53 как потенциальный маркер предрасположенности к развитию неходжскинских злокачественных лимфом Т.И.Поспелова, Е.Н.Воропаева, М.И.Воеводина и др. // Гематология и трансфузиология. -2010.-Т. 55, № 1.-С. 11-17.

88. Попов, Е.А. Иммуногенетические аспекты хронических заболеваний печени (патогенез, клиника, диагностика): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -Волгоград, 2004. -46с.

89.Проблемы организации лечения хронического миелолейкоза в России / О.Ю. Виноградова, С.М. Куликов, С.М. Куцев [и др.] // Клиническая Онкогематология. - 2011. - Т 2. - №4. -С. 292-297.

90. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Под ред.

B.Г.Савченко. - М.: Практика, 2012. - С. 17-65.

91. Прогностическое значение уровня спонтанного апоптоза лимфобластов в оценке ответа на индукционную терапию острого лимфобластного лейкоза у детей/ Е.Ю.Осипова, Т.А.Астрелина, С.А.Румянцева // Гематол. и трансфузиол. - 2003. - Т.48, №1. - С. 16-19.

92. Протеомика как фундаментальный инструмент доклинического скрининга, верификации анализов и оценки применяемой терапии/ C.B. Сучков, Д.А. Гнатенко, Д.С. Костюшев и др.//Вестник РАМН. -2013. -№1. -

C.65-71.

93. Различия в пролиферации и дифференцировке Ph+клеток от индивидуальных больных XMJI в суспензионной культуре. Ph+клетки с

низкой эффективностью пролиферации и способностью блокировать апоптоз / Сарычева Т.Г., Ковалева Л.Г., Туркина А.Г. и др.// Российский биотерапевтический журнал. -2010. -N2. -С.3-12.

94. Райхлин, Н.Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин // Вопросы онкологии. -2002. - Т. 48. - № 2. - С. 159-171.

95. Распределение аллелей гена БИВ 1*04 среди здоровых представителей 7 популяционных групп, проживающих в России/ М.Н.Болдырева, Е.Г.Грудакова, И.А.Гуськова [и др.] // Иммунология. - 2000. - №6.-С.12-15.

96. Распределение НЬА-аллелей в 8 этнических группах России/ М.Н.Болдырева, М.Р.Хаитов, И.В. Евсеева [и др.] // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. - М.: ВИНИТИ, 2001. -Т.П. - С.251.

97. Распределение НЬА - антигенов I класса у больных с множественной миеломой/ А.К.Голенков, И.Н.Назарова, А.Н.Петроченков [и др.]//Гематол. и трансфузиол.- 1993.-№ 2.- С. 10-11.

98. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М.: МедиаСфера, 2002. - 305 с.

99. Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации / С.С. Круглов, А.Г. Туркина, Н.Д. Хорошко [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т. 52, №2. - С. 17-25.

100. Результаты лечения больных РЬ-позитивным хроническим миелолейкозом ингибиторами тирозинкиназы в Самарской области / С.П. Кривова, Е.Ю. Федорова, Л.А. Давыдкин И.Л. [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (прилож.) - С. 55.

101. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / А.Ю.Зарицкий, Э.Г. Ломайа, О.Ю.Виноградова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2007.Т. 52, №2. - С.13-17.

102. Руководство по гематологии: в 3-х т. / под ред.А.И. Воробьёва. - M.: Ньюдимед, 2003. - Т.2. - 280 с.

103. Рыжов, C.B. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / C.B. Рыжов, В.В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. -Т. 1, № 3. - С. 27-33.

104. Сабырбаева, Г.А. Роль ингибиторов тирозинкиназы в регуляции апоптоза при хроническом миелолёйкозе / Г.А. Сабырбаева // Астана медиц. ж урн. -2009. - №4 (56).-С. 66-68.

105. Сароянц, JI.B. Иммуногенетика лепры. Межпопуляционный аспект: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2011. - 46 с.

106. Сарсенгалиева, А.К. Значение маркёра апоптоза р53 у больных хроническим миелолейкозом в диагностике и прогнозировании стандартных ответов на терапию Гливеком: Автореф. дис. ... канд-та мед. наук. -Астрахань, 2010. - 23с.

107. Сенькина, Е.А. О распределении HLA-антигенов класса II у больных множественной миеломой / Е.А.Сенькина, Г.А.Зайцева, Т.П.Загоскина [и др.] // Вестник гематологии. - 2007. - Т.З, №2. - С. 44.

108. Серова, Л.Д. Биологические основы формирования ассоциаций антигенов системы HLA и предрасположенности к заболеванию/Л.Д.Серова, В.П.Шабалин // Вестник АМН СССР.- 1988.- №7.-С. 17-23.

109. Система HLA и патология человека/под ред. А.А.Баранова, Б.С.Каганова, С.А.Шер, А.Е.Богорад. -М.:Издательский дом «Династия», 2003.- 152с.

110. Случанко, H.H. Белки семейства 14-3-3 и регуляция цитоскелета / H.H. Случанко, Н. Б. Гусев // Успехи биологической химии. -2010. -Т. 50, -С. 69-116

111. Содержание белка р53 в сыворотке крови больных распространенным раком молочной железы и его изменение при химиотерапии / Е.М.Миль, Д.Б Корман, О.В. Мышлякова, С.Г.Микаэлян // Вопросы онкологии,.- 2006. - №2. -С.21-26.

112. Соколова Ю.В., Строение и функции иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток в норме и патологии / Ю.В.Соколова, JI.H. Бубнова, С.С. Бессмельцев // www.medline.ru. -2010. -Т.11, гематология.

113. Соколова Ю.В. Роль полиморфизма генов иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток, их лигандов и генов HLA в патогенезе и прогнозе множественной миеломы: Автореф. дис. ...канд. биол. наук. - С-Петербург, 2012. -22 с.

114. Сочнев, A.M. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации / А.М.Сочнев, Л.П.Алексеев,А.Т.Татанов.- Рига: Зинатне, 1987.- 168с.

115. Спаркс, P.C. Картирование генов и анализ сцепления // Иммуногенетика человека / под ред. С. Литвин. - М.,1994. - Т.1. - С.45-63.

116. Сравнение вклада системы HLA и других генов иммунного ответа в формирование генетической предрасположенности к развитию сахарного диабета 1-го типа / Д.Д, Абрамов, И.И.Дедов, Р.М.Хаитов // Иммунология -2012. -N 1.-С.4-6.

117. Степанова, Е.В. Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров при злокачественных новообразованиях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2012. - 46с.

118. Степанов, В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика

и персонифицированная медицина/ В.А. Степанов//Acta naturae. - 2010. -Т. 2. -№4(7). -С. 18-34

119. Тананов, А.Т. Теоретическое и практическое значение ассоциации между HLA и болезнями//Гематология и трансфузиология. -1984.-Т.29, №2.- С.53-58.

120. Тананов, А.Т. Номенклатура системы HLA // Гематология и переливание крови.- 1986.- №4.- С.60-63.

121. Трансплантация аллогенного костного мозга у больных хроническим миелолейкозом / Л. С. Любимова, В. Г. Савченко, И. А. Демидова и др. // Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т. 52.- № 6. - С. 27-31.

122. Тургунова, JI.Г. Заболеваемость лейкозами в республике Казахстан / Л.Г.Тургунова, Н.С. Умбеталина, Р.С.Досмагамбетова // Гематология и трансфузиология. - 2006. - Т. 51.- № 2. - С. 18-22

123. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе pH-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России / А.Ю. Зарицкий, Е.Г. Ломаиа, О.Ю. Виноградов [и др. ] // Терапевтический архив. -2007. - Т.79, №8. - С. 17-22.

124. Фильченков, A.A. Апоптоз: краткая история, молекулярные механизмы, методы выявления и возможное значение в онкологии / A.A. Фильченков, P.C. Стойка // Экспериментальная онкология. - 1996. - Т. 18. -С.435-448.

125. Фильченков, A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / A.A. Фильченков // Биохимия. - 2003. - Т. 68, № 4. - С. 453-466.

126. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / Р.М.Хаитов, Л.П.Алексеев // Иммунология.-

2000.-№3.-С.4-12.

127. Хаитов, P.M. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека / Р.М.Хаитов, И.И.Дедов, М.Н.Болдырева // Молекулярная медицина. - 2006. - № 3. - С. 47-51.

128. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А Ярилин. -М. :ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

129. Хамаганова, Е.Г., Зарецкая Ю.М. и др. Генодиагностика в современной медицине. - М.: Медицина, 2000.- С. 167-168.

130. Хамаганова Е.Г. Главный комплекс гистосовместимости у больных гемобластозами: полиморфизм генов HLA класса II: Дисс. ... докт. биол. наук. Москва, 2002. 185с.

131. Хамаганова, Е.Г. Молекулярные механизмы ассоциации HLA-системы с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза / Е.Г. Хамаганова,

Ю.М. Зарецкая // Гематология и трансфузиология. - 2006. - Т. 51, № 1. - С. 12-17.

132. Хамаганова, Е.Г. Активная вакцинация при хроническом миелолейкозе / Е.Г. Хамаганова // Гематология и трансфузиология. - 2008. - Т. 53, № 2. - С. 42-49.

133. Хамаганова, Е.Г. KIR-рецепторы естественных киллерных клеток и их HLA-лиганды у больных некоторыми гемобластозами / Е.Г. Хамаганова, Т.П. Чугреева, E.H. Паровичникова//Гематология и трансфузиология - 2012. -Т.57, №3. (приложение) - С. 26.

134. Хронический миелолейкоз / Материалы конгресса гематологов России (июль 2012г. Москва), подг. Е.Ю.Челышева // Клиническая онкогематология. -2012. -Т5, №4. - С.389.

135. Хронический миелолейкоз — до и после применения иматиниба (часть

I) / Е.Г.Ломаиа, Д.В.Моторин, Е.Г.Романова, А.Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2009. - №2. - С.4-16.

136. Хронический миелолейкоз — до и после применения иматиниба (часть

II) / Е.Г. Ломаиа, Н.С.Лозорко, Е.Саламатова [и др.] // Онкогематология. -2009.-№3.- С.40-56.

137. Челышева, Е.Ю. Мониторинг минимальной остаточной болезни у больных хроническим миелолейкозом: клиническое значение полимеразной цепной реакции в режиме реального времени / Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина, A.B. Мисюрин и др. // Терапевтический архив. -2007. - Т. 79, № 4. - С. 49-53.

138. Чумаков, П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков // Успехи биологической химии. -2007.-Т. 47.-С. 3-52.

139. Шухов, О.А Характеристика больных хроническим миелолейкозом с резистентностью к терапии иматинибом, у которых выполнено исследование мутаций киназного домена гена BCR-ABL / O.A. Шухов, Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 90.

140. Широкова, A.A. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки / A.A. Широкова // Цитология. - 2007. - Т. 49, № 5. -С. 385-394

141. Экспрессия белка KI-67 гемопоэтическими клетками периферический крови у больных хроническим миелоидным лейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназы / Е.В. Шороп, А.И. Гордиенко, Т.П. Перехрестенко [и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - Т.57, №3. (приложение) - С. 146.

142. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике / А.К. Голенков, J1.JI. Высоцкая, Е.В. Трифонова [и др.] // Онкогематология. - 2012.-№3.- С.17-22.

143. Эффект от терапии иматинибом по данным клинико-эпидемиологического мониторинга хронического миелолейкоза в Нижегородской области за период 2000-2010 гг. / С.А. Волкова, О.В. Ковалишена, Е.А. Гостюжова [и др.] // Гематология и транфузиология. - 2011. - Т 56. - №4. - С. 17-22.

144. Яздовский, В.В. HLA-генетический профиль русской популяции/ В.В. Яздовский, A.B. Воронин, Л.П.Алексеев //Иммунология.-1998.- № 2.-С.30-31.

145. HLA-ассоциированная предрасположенность к бронхиальной астме / Н.Р.Аралов, Х.И.Турдибеков, М.И.Зиядуллаева, Г.А.Душанова // Аллергология и иммунология.-2006.- Том 7,№3.-с.308

146. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские / М.Н.Болдырева, Л.П.Алексеев, P.M. Хаитов [и др.] // Иммунология. - 2005.Т. 26, № 5. - С.260-263.

147. HLA-идентичная трансплантация костного мозга в первой хронической фазе хронического миелолейкоза в ранние сроки заболевания или длительная терапия ингибиторами тирозинкиназ? / Любимова Л. С., Кузьмина Л. А., Урнова Е. С.[и др.] // Гематология и трансфузиология - 2012. - №3. - С. 6-10.

148. A BCR-ABL oncoprotein р210 Ь2а2 fusion region sequence is recognized by HLA-DR2a-restricted cytotoxic T-lymphocytes and presented by HLA-DR-matched cells transfected with an L-li (Ь2а2) construct / G. J. ten Bosch, J Kessler,

A. Joosten [etal.] //Blood. - 1999. - Vol. 94. - P. 1038-45.

149. A close link between Fas, p53 and Apaf-1 in chronic myeloid leukemia/ Q. F. Alenzi, K. Richard, G .Waleed [et al.] // Saudi Med J. -2007.-Vol. 28 (7). -P.129-8

150. Activation of p53 by SIRT1 inhibition enhances elimination of CML leukemia stem cells in combination with imatinib/ Li L., Wang L., Li L. / Cancer Cell. -2012. -Vol.21(2). -P.266-281.

151. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance / J. Thomas, L. Wang, R.E. Clark, M. Pirmohamed // Blood. - 2004,-Vol.l04.-P.3739-3745.

152. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome / B.J. Druker, C.L. Sawyers, H. Kantarjian [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2001.- Vol. 344.- P.1038-1042.

153. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants./ Redaelli S, Piazza R, Rostagno R et al. // J Clin Oncol 2009;27:469-471.

154. Analysis of plasma trough level of imatinib in Chinese CML patients / L. Zhou, F.Y. Meng, J. Jin [et al.] // -2012. http://www. ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/ 22781603

155. A New Nonpeptidic Inhibitor of 14-3-3 Induces Apoptotic Cell Death in Chronic Myeloid Leukemia Sensitive or Resistant to Imatinib / M.Mancini, V.Corradi, S. Petta [et al.] // JPET. -2011. -Vol.336, №3. -P.596-604.

156. Annino, L. HLA typing in hairy cell Leukemia/ L.Annino, A.Ferrari, L.Laurenti [et al.] // Leuk-Lymphom.-1994.-Vol. 14, №1.- P.63.

157. A phase 2 study of the combination of omacetaxine and imatinib in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) in advanced stages or after failure to imatinib/ M. Ayoubi, H.M. Kantarjian, W.Wierda [et al.] // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2009. - Vol.114.

158. A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of

imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study / J.Cortes, M.Baccarani, F.Guilhot [et al.] // Blood. - 2008.- Vol. 112.-P. 130-131.

159. Apperley JF. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia / Lancet Oncol // - 2007;8:1018-1029.

160. AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I Mutant and Overcomes Mutation-Based Resistance Thomas O'Hare, William C. Shakespeare, Xiaotian Zhu, Christopher A. Eide, et al / Cancer Cell // - 2009. November 6; 16(5): 401^112.

161. Association between HLA-DRB1 allele polymorphism and susceptibility to chronic myelogenous leukemia in Chinese Han / M. Huo, H.Liu, Y. Yu Yan // Chinese Journal of Immunology. -2010. - Vol. 4. http://en.cnki.com.cn

162. Association between imatinib transporters and metabolizing enzymes genotype and response in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients receiving imatinib therapy / S.Angelini, M. Baccarani, M.Barnett [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol.98 ( 2 ). -P. 193-200.

163. Association of HLA antigens and BCR-ABL transcripts in leukemia patients with the Philadelphia chromosome / D.L. Carvalho, C.D. Barbosa, A.L.Carvalho, S.T .Beck // Rev Bras Hematol Hemoter. - 2012. - Vol. 34 (4). -P. 280-284.

164. Association of HLA class I and leukemia in mestizo patients of the state of Zulia, Venezuela / C.Villalobos, S.Rivera, J.Weir-Medina et al. // Invest. Clin.-2003.- Vol.44, №4.- P.283-289.

165. Autoimmunity, Multiple sclerosis risk markers in HLA-DRA, HLA-C, and IFNG genes are associated with sex-specific childhood leukemia risk / B.A. Morrison, E. Ucisik-Akkaya, H. Flores [et al.] // - 2010. -Vol. 43, №8.- P.690-697.

166. Available from:www.ebi.ac.uk/imgt/HLA

167. Available from: www.gks.ru

168. Azam, M. Mechanisms of autoinhibition and STI-571 imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL / Azam M., Latek R., Daley G. Q. [et al.] // Cell. - 2003. -Vol 112. -P.831-43.

169. Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M.Baccarani, J.Cortes, F.Pane [et al.] // J.Clin. Oncol.- 2009. - Vol.27, №35. - P.6041—6051.

170. Bacco, A.D. p53 expression in K562 cells is associated with caspase-mediated cleavage of c-ABL and BCR-ABL protein kinases / A.D Bacco, T.G. Cotter // British Journal of Haematology. -2002. -Vol. 117, №3. -P.588-597.

171. Bakr, A. HLA-DRB1* alleles in Egyptian children with poststreptococcal acute glomerulonephritis / A.Bakr, L.A.Mahmoud, F.Al-Chenawi, A.Salah // Pediatr. Nephrol.-2006.-Vol.46, №6.- P.356-359.

172. Bcl-2 modulation of apoptosis induced by anticancer drugs / T.C. Fisher, A.E. Milner, C.D. Gregory [et al.] // Cancer Res.- 1993.-Vol. 53.-P.3321 -3326.

173. BCR - ABL and Interleukin- 3 Promote Haematopoietic Cell Proliferation and Survival through Modulation of Cyclin D2 and p27Kipl Expression / Y. Parada, L. Banerji, J. Glassford et al // J. Biol. Chem. - 2001.- V.276.- P. 23572 -23580.

174. BCR-ABL inhibits mismatch repair to protect from apoptosis and induce point mutations / T. Stoklosa, T. Poplawski, M. Koptyra et al // Cancer Res.-2008.- 15.-68(8).-P.2576-80.

175. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet/ S.Soverini, A. Hochhaus [et al.] // Blood. -2011. -Vol.18, №.5. -P.1208-1215.

176. BCR-ABL kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib. Corbin A., La Rose P., Stoffregen E. et al. Blood 2003; 101(11): 4611^1.

177. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. O'Hare T, Eide CA, Deininger MW Blood 2007;110:2242-2249.

178. BMS-214662 induces mitochondrial apoptosis in chronic myeloid leukemia (CML) stem/progenitor cells, including CD34 + 38 - cells, through activation of protein kinase C|3 / F. Pellicano, M. Copland, H.G.Jorgensen // Blood. -2009. -Vol. 114(19). -P4186-4196

179. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class I and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma / Shi J., Tricot G.J., Garg T.K. et al // Blood. 2008. - Vol.111, №3. - P. 1309-1317.

180. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial / J.E.Cortes, D.W. Kim, H.M. Kantarjian et al // J Clin Oncol. 2012 Oct l;30(28):3486-92. Epub 2012 Sep 4.

181. Branford, S. Chronic myeloid leukemia: molecular monitoring in clinical practice. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2007: 376-83

182. Brayer, J. Developing Strategies in the Immunotherapy of Leukemias/ J.Brayer, J.Pinilla-Ibarz // Cancer Control. -2013. -Vol. 20, №1. -P.49-59

183. Brewerton, D.A. Discovery: HLA and disease / D.A.Brewerton // Curr. Opin. Rheumatol.- 2003.-Vol.15, №4.-P.369-373.

184. Brown, M.A. Non-major-histocompatibility-complex, genetics of ankylosing spondylitis / M.A. Brown // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol.-2006.-Vol.20,№3.-P.611-621.

185. Buc, M. Associations between HLA class II alleles and type I diabetes mellitus in the Slovak population / M. Buc, M. Bucova, J. Javor // Endocr. Regul. -2006.-Vol. 40, № 1. - P. 1-6.

186. Cacoub, P. Influence of HLA-DR phenotype on the risk of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia/P.Cacoub, C.Renou, G.Kerr [et al.] // Arthr.Rheum.-2001.-Vol.44, №9.- P.2118-2124

187. Cavestro, G.M. Association of HLA DRB 1*0401 Allele with Chronic Pancreatitis / G.M.Cavestro, L.Frulloni, T.M. Neri [et al.] // Pancreas . -2003. -Vol. 26, №4 . -P. 388-391; Vol.4, №9.-P.615-619.

188. Chhaya, S. Human leukocyte antigens in Indian patients with chronic myeloid leukemia / Leukemia & Lymphoma // - 2006. -Vol. 47, №2. -P.291-295

189. Chiewsilp, P. Preliminary study of HLA-ABCDR antigens in CML, ANLL, thalassemia and severe aplastic anemia in Thais / P.Chiewsilp, K.Sujirachato, T.Mongkolsuk [et al.] //J. Med. Assoc. Thai.-2000.-Vol.83, №1.-P.130-136.

190. Choosing the best second-line tyrosine kinase inhibitor in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients harboring Bcr-Abl kinase domain mutations: how reliable is the IC50? / Soverini S., Rosti G. et al // The Oncologist 2011;16:868-876.

191. Chromosome studies in human leukemia / D. A. Hunderford, A.J. Donelli, P.C. Nowell, S. Beck//Hum. Genet. - 1959. - Vol.61.- P.696-671.

192. Chronic myeloid leukemia stem cells / C.H. Jamieson [et al.] // Am. Soc. Hematol. Educ. Program. -2008:436-42. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.43

193. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Baccarani, S. Pileri, J.-L. Steegmann [et al.] // Annals of Oncology.-2012.-Vol.23, №7.-P.72-77.

194. Chronic myeloid leukemia: mechanisms of resistance and treatment / E. Jabbour, S.A. Parikh, H. Kantarjian, J. Cortes et al // Hematol. Oncol. Clin. North Am.-2011.-25(5).-P. 981 -95.

195. Circulating free DNA and p53 antibodies in plasma of patients with ovarian epithelial cancers / B. Dobrzyckal, S. J. Terlikowski 1, M. Kinalski [et al.] // Ann Oncol. -2010. doi: 10.1093/annonc/mdq584

196. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification / M.E. Gorre, M. Mohammed, K. Ellwood [et al.] // Science.-2001.- Vol. 293.- P.876-880.

197. Clinical significance of serum p53 antigen in patients with pancreatic

Carcinomas / H. Suwa, G. Ohshio, N. Okada[et al.] // Gut. -1997.- Vol. 40(5). -P.647-653.

198. Colbert, R.A. The immunobiology of HLA-B27: variations on a theme / R.A.Colbert // Curr. Mol. Med.- 2004.- Vol.4, №1.- P.21-30.

199. Colovai, A.I. HLA class I self peptides isolated from a T-cell leukemia reveal the allele-specific motif of HLA-B38 / A.I.Colovai, N.Suciu Foca, G.E.Baiulescu, P.E. Harris // Tissue-Antigens.-1994.-Vol.44, №2.-P.65-72.

200. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet Study / M.Baccarani, G. Rosti, F. Castagnetti [et al.] // Blood. -2009. - Vol. 113. -P.4497-4504.

201. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia / Soverini S., Colarossi S., Gnani A. et al. // Clin. Cancer Res. 2006; 12(24): 7374-9.

202. Correlation between polymorphism of HLA and chronic myelogenous leukemia / L.Nan, Y.Fang, L.Fei [et al.] // Military Medical Sciences. -2011.-№03

203. Crossman, L. C. hOCT 1 and resistance to imatinib / L. C. Crossman., B. J. Druker., M. W Deininger [et al.] // Blood.-2005. Vol. 106, №3. - P. 1133^.

204. Cuttner, J. Increased incidence of HLA antigen B35 in patients with chronic lymphocytic leukemia / J.Cuttner. D.Skerrett, O.Rosina [et al.] // Leuk.Res.- 1994.-Vol.18, №8.- P.565-7.

205. Cytogenetic and molecular responses to standarddose imatinib in chronic myeloid leukemia are correlated with Sokal risk scores and duration of therapy but not trough imatinib plasma levels / D. L. Forrest, S.Trainor, R. R. Brinkman [et al.] // Leuk.Res. - 2008.-Vol. 33, №2 . - P. 271-5.

206. Danque, P.O. HLA-DR expression in bile duct damage in hepatitis C / P.O.Danque, N.Bach, F.Schaffner [et al.] // Mod-Pathol.-1993.- Vol.6.-P.327-32.

207. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H.M. Kantarjian, N.P. Shah, J.E. Cortes [et al.] // Blood. -2012. -Vol. 119(5). -P.l 123-9.

208. Deininder, M.W. The molecular biology of chronic myeloid leukemia / M.W. Deininder, J.M. Goldman, J. Melo //Blood.-2000.- Vol.96, №10.-P.3343-3356.

209. Deininger, M. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia / Deininger M., Buchdunger E., Druker B. // Blood 2005; 105(7):2640-53.

210. Detection of aberrant transcription of major histocompatibility complex class II antigen presentation genes in chronic lymphocytic leukaemia identifies HLA-DOA mRNA as a prognostic factor for survival / Y.Souwer, M.Chamuleau, A.Loosdrecht [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. - Vol. 145 (3). -P.334-43.

211. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis / S. Branford, Z. Rudzki, S. Walsh [et al.] // Blood.- 2003.- Vol. 102.-P.276-283.

212. Dorak, M.T., Chalmers E.A. HLA and leukemia: is it a simple allelic association? / M.T.Dorak // Turk-J-Pediatr.- 1992.- №1.- P.55.

213. Dorak, M.T. Human major histocompatibility complex contains several leukemia susceptibility genes / M.T.Dorak, E.A.Chalmers, D.Gaffney [et al.] // Leuk. Lymphoma.-1994 . -Vol.12, №3.- P.211-222.

214. Dorak, M.T. Unravelling an HLA-DR association in childhood acute lymphoblastic leukemia / M.T.Dorak, T.Lawson, H.K. Machulla [et al.] // Blood.-1999.-Vol.94, №2.-P.694-700.

215. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standarddose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia / H.M. Kantarjian, M. Talpaz, S. O'Brien [et al.] //Blood. - 2003. - Vol. 101.-P.473-475.

216. Druker, B.J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies / B.J. Druker // Adv. Cancer. Res. -2004. - Vol. 91.- P. 1-30.

217. Effective targeting of quiescent chronic myelogenous leukemia stem cells by histone deacetylase inhibitors in combination with imatinib mesylate / B. Zhang, A. C. Strauss, S. Chu et al. // Cancer Cell.- 2010. - Vol.17. -P. 427-42.

218. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger [et al.] // Nat. Med.- 1996. - Vol. 2, №5.- P.561-566.

219. Effects of the BCR/ABL kinase inhibitors AG957 and NSC 680410 on chronic myelogenous leukemia cells in vitro / P. A. Svingen, A. Tefferi, T. J. Kottke//Clin. Cancer Res. -2000. - Vol 6. -P.23.

220. Engineering a BCR-ABL-activated caspase for the selective elimination of leukemic cells / M.Kurokawaa, T. Itoc, C.S.Yangb [et al.] // Published online before print January 16, 2013, doi: 10.1073/pnas.l206551110

221. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia (CML) /M. Rohrbacher, J.Hasford [et al.] // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2009. - Vol. 22. -P. 295-302.

222. Expression and analysis of HLA-A, B and DRB1 genes in patients with chronic myelogenous leukemia in Guangdong area / L. Wei, L. Xiao., X.Y. [et al.] // Journal of experimental hematology. -2008..- Vol .16(4). - P. 915-8.

223. Expression and role of MHC class I-related chain in myeloma cells / M.Okamoto, T.Inaba, N.Yamada [et al.] // Cytotherapy.-2006.-V.8, №5.-P.509-16.

224. Fas ligand is highly expressed in acute leukemia and during the Transformation of chronic myeloid leukemia to blast crisis / J.D. Lickliter, R.A. Kratzke, P.L. Nguyen [et al.] //Exp Hematol. -1999. - Vol. 27(10).-P. 1519-27.

225. Fialkow, P.J. Clonal origin of chronic myelocytic leukemia in man / P.J.Fialkow, S.M. Ganther, A. Yoshida //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1967.- Vol. 58.- P.1468-1471.

226. Fialkow, P.J. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage / P.J. Fialkow, R.J. Jacobson, T. Papayannopoulou // Am. J. Med.- 1977.- Vol. 63.-P.125-130.

227. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to. imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / V.Guillem, P. Amat., F.Cervantes [et al.]//Leuk. Res. -2012. - Vol 36(2).-P. 174-81.

228. Giunta, M. BCR-ABL rearrangement and HLA antigens: a possible link to leukemia pathogenesis and immunotherapy / M.Giunta, C. Pucillo // Rev Bras Hematol Hemoter- 2012. -Vol. 34(5). -P. 323-324

229. Goldman, J.M. Chronic myeloid leukemia-still a few questions / J.M. Goldman // Exp. Hematol.- 2004.- Vol. 32.- P.2-10.

230. Goldman, J.M. Ponatinib for chronic myeloid leukemia / N Engl J Med. // -2012 Nov 29;367(22):2148-9.

231. Gruen, J.R. Evolving Niews of the Major Histocompatibility Complex / J.R.Gruen, S.M. Weissman // Blood.- 1997.-Vol. 90, №1.- P.4252-4265.

232. Haplotype profiles predict imatinib pharmacokinetics in Asian patients with chronic myeloid leukemia / Singh O., Chan J.Y., Lin K. [et al.] // -2012. doi: 10.1371/journal.pone.0051771

233. Hasford J., Pfirmann M., Hehlmann R.A. New prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group./ J Nat Cancer Institut 1998;90:850-8

234. Hehlmann, R. Chronic myeloid leukemia: a model for oncology / R. Hehlmann, U. Berger, A. Hochhaus // Ann. Hematol.- 2005.- Vol.84.-P.487-497.

235. Hester, J. P. Frequency of HLA antigens in chronic myelocytic leukemia / J.P.Hester, R.Rossen, J.Trujillo [et al.] // South. Med. J.- 1977.- Vol.70, №6.-P.691-93.

236. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature. 2000. 12;407(6805):770-6

237. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate-binding region of BCR/ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib

(STI571) resistance / S. Branford, Z. Rudzki, S. Walsh [et al.] // Blood.- 2002.-Vol. 99.- P.3472-3475.

238. Highdose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia / Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 2873-8.

239. Highly sensitive fluorescence in situ hybridization method to detect double BCR/ABL fusion and monitor response to therapy in chronic myeloid leukemia / G.W. Dewald, W.A. Wyatt, A.L. Juneau [et al.] // Blood.- 1998.- Vol.91.-P.3357.

240. HLA-B8 and HLA-A3 in association with HLA-B8 is associated with a diminished incidence of chronic myeloid leukemia / E.F.Posthuma, J.Falkenburg, J.Apperley [et al.] // Blood. - 1999. -Vol. 93. - P. 3863-3865.

241. HLA class I in acute promyelocytic leukemia (APL): possible correlation with clinical outcome / E. Bolognesil, G. Cimino, D. Diverio [et al.] // Leuk. -2000. -Vol. 14, № 3. -P.393-398.

242. HLA Class II Allele and Haplotype Frequencies in Iranian Patients with Leukemia/ F.Khosravi, A.Amirzargar, A.Sarafnejad [et al.] // Iran. J. Allergy Asthma Immunol. September. - 2007. - Vol.6, №3. - P. 137-142.

243. HLA class II-restricted antigen presentation of endogenous bcr-abl fusion protein by chronic myelogenous leukemia-derived dendritic cells to CD4+ T lymphocytes / M. Yasukawa, H. Ohminami, K.Kojima [et al.] // Blood. -2001 -Vol. 98. -P.1498-1505.

244. HLA-DR1-restricted BCR-ABL (b3a2)-specific CD4+ T lymphocytes respond to dendritic cells pulsed with b3a2 peptide and antigen-presenting cells exposed to b3a2 containing cell lysates / S.I. Mannering, J.L. McKenzie, D.B. Fearnley [et al.] //Blood. -1997. -Vol. 90. -P. 290-297.

245. HLA-DR4 is associated with a diminished risk of the development of chronic myeloid leukemia (CML) Chronic Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Registry / E. F .Posthuma, J.Falkenburg, J.Apperley [et al.] // Leukemia. - 2000. -Vol. 14, № 5. - P.859-862.

246. HLA system affects the age-at-onset in chronic myeloid leukemia / F.S. Oguz, S. Kalayoglu , A.S.Diler [et al.] // Am. J. Hematol. - 2003, Aug.- Vol.73, №4.- P.256-262.

247. Honda, H. Acquired loss of p53 induces blastic transformation in p210 (bcr/abl)-expressing hematopoietic cells: a transgenic study for blast crisis of human CML / H.Honda, T.Ushijima, K.Wakazono [et al.] // Blood. -2000. - Vol 95(4). -P. 1144-50.

248. Human leukocyte antigens in 295 Chinese patients with chronic myeloid Leukemia / K.R. Miao, Q.Q. Pan, M. Xue [et al.] // Leuk. Lymphoma. -2007. .Vol. 48.-P. 2152-2156.

249. Imatinib mesylate and nilotinib affect MHC-class I presentation by modulating the proteasomal processing of antigenic peptides / S. Held, K. Duchardt, S. Tenzer [et al.] // Cancer Immunology, Immunotherapy. -2012. -Vol.62. -P.715-726. doi 10.1007/s00262-012-1373-7

250. Imatinib mesylate therapy of chronic phase chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to interferon: results and prognostic factors for response and progression-free survival in 150 patients / F.Cervantes, J.C. Herna'ndez-Boluda, J.L. Steegmann [et al.] // Haematologica. - 2003. - Vol. 88.-P.1117-1122.

251. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study / Larson R. A., Druker B. J., Guilhot F. et al. // Blood. -2008.- Vol. 111(8) .-P.4022-8.

252. Imatinib pharmacokinetic (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity [TOPS]) / F. Guilhot, T. P. Hughes, J. Cortes et al // Blood.-2008.- P. 170.

253. Imatinib plasma levels correlate with molecular response in CML patients / E. Faber, D. Friedecky, J. Tomkova [et al.] // Haematologica.- 2008.- 93(Suppl.l). P.219-220.

254. Imatinib plasma trough levels in chronic myeloid leukaemia: results of a

multicentre study CSTI571 AIL11T GLIVEC. / M.Koren-Michowitz, Y.Volchek, E.Naparstek [et al.] // Hematol Oncol. - 2012. - Vol.30, №4.-P.200-5.doi: 10.1002/hon.2005. Epub 2012 Jan 12.

255. Imatinib trough plasma concentration and its correlation with clinical response in chronic phase and accelerated phase of CML / K. Foryciarz, M. Molimard, F-X. Mahon et al // Blood. - 2008.-P. 112

256. Incidence of the BCR-ABL Kinase Domain Mutations in Imatinib Treated CML Patients: Russian Experience. Misyurin A.V., Misyurina E.N., Krutov A. et al. Blood 2011; 118; abstract 4420

257. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic- phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy/ Hughes TP, Branford S, White DL, et al. // Blood. -2008. -№112, -P.3965-3973

258. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia / A. Bedi,B.A.Zehnbauer, J.P. Barber et al. // Blood.- 1994.- Vol. 83.- P.2038-2044.

259. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative / Buchdunger E., Zimmerman J., Mett H. [et al.] // Cancer Res. -1996; -Vol.56. -P. 100-4.

260. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Deininger M., O'Brien S.G., Guilhot F., et al Blood 2009; 114: 1126 (abstr).

261. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Risk and early cytogenetic response to imatinib and interferon in chronic myeloid leukemia.Haematologica / Rosti G., Trabacchi E., Bassi S. et al // -2003. -Vol.88(3) .-P.256-9.

262. JAK / STAT, Raf / MEK / ERK, PI3K / Akt and BCR - ABL in cell cycle progression and leukemogenesis / L. S. Steelman et al // Leukemia. - 2004. - Vol. 18 (2).-P. 189-218.

263. Yeung, D.T. Selective escalation of imatinib therapy and early switching to nilotinib in de novo chronic phase CML patients: Interim results from the TIDEL-II trial / D.T. Yeung, M .Osborn, D.White et al. // Blood -2010. -№116, abstr 209.

264. Kantarjian, H. New Insights into the Pathophysiology of Chronic Myeloid Leukemia and Imatinib Resistance / H.Kantarjian, M.Talpaz, F.Giles [et al.] // Ann. Intern. Med. 2006. - Vol.145, №12. - P. 913-923.

265. Kilpatrick, D.C. HLA and chronic lymphocytic leukaemia / D.C. Kilpatrick, A.Dewar // Scand. J. Haematol.- 1985. - Vol. 35, №1. - P. 116-117.

266. Kinetic of chronic myeloid leukaemia (CML) prevalence in Northern France since theintroduction of imatinib / S.Corm, J.Micol, A.Leroyer et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26 [May 20 Suppl; Abstract 7088].

267. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib/ Marin D., Gabriel I.H., Ahmad S. [et al.] // Leukemia. - 2012. - Vol.26(2). -P.296-302.

268. Krebsregister Saarland, Germany. Available from: http://www.krebsregister.saarland.de

269. Larson, R. On behalf of IRIS / Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leukemia (CML): results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in) / R. Larson // Blood. - 2002. -V. 100.-№ 111.- P. 48.

270. Lavrik, I.N Caspase: pharmacological manipulation of cell death / I.N. Lavrik, A. Golks, P.H.Krammer // Journal of Clinical Investigation. -2005.-Vol.l 15, №10. -P. 2665-2672

271. Lu, Y. Effector Caspases and Leukemia / Y.Lu, G.Q. Chen // International Journal of Cell Biology. - 2011. doi: 10.1155/2011/738301

272. Marsh, S.G.E. HLA class II region sequences / S.G.E.Marsh // Tissue Antigens. - 1998.- Vol.51, №2.- P.467-507.

273. Mayer, B.J. Mutagenic analysis of the role of SH2 and SH3 domains in regulation of the Abl tyrosinekinases / B.J. Mayer, D. Baltimor // Mol.Cell. Biol. -

1994.-Vol.14-P.2883-2894

274. Melo, J.V. BCR-ABL gene variants / J.V. Melo // Ballieres Clin. Hematol. -1997- Vol.10.- P.203-222.

275. Milojkovis D., Appreley J. Mechanisms of Resistance to Imatinib and Second-Generation Tyrosine Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia // Clin. Cancer Res. 2009; 15: 7519-27

276. Mittelman, M. High la (HLA-DR) and low CD lib (Mo 1) expression may predict early conversion to leukemia in myelodysplastic syndromes / M.Mittelman, D.S.Karcher, L.A.Kammerman, L.S. Lessin // Am.J.Hematol.-1993.-Vol.43, №3.-P.165-171.

277. Mitelman. F. Karger S. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature//ISCN. - 1995.

278. Molecular Abnormalities in Chronic Myeloid Leukemia: Deregulation of Cell Growth and Apoptosis / A.D.Bacco, K.Keeshan, L. S.McKenna, T. G.Cotter// The Oncologist.- 2000.- Vol. 5, №5.- P.405-415.

279. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standarddose imatinib in chronic myeloid leukemia / S. Dulucq, S. Bouchet, B. Turcq et al // Blood.- 2008.-Vol.l 12, №5. -P.2024-27.

280. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonalresistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia / Shah N., Nicoll J., Nagar B. et al. // Cancer Cell 2002; 2: 117-25

281. Multi-sites cleavage of leukemogenic AML1 -ETO fusion protein by caspase-3 and its contribution to increased apoptotic sensitivity / Y. Lu, Z.G. Peng, T.T. Yuan, [et al.] // Leukemia , -2008.- Vol.22, №2. -P.378-386.

282. Mundhada, S. Association of HLA Class I and Class II genes with bcr-abl transcripts in leukemia patients with t(9;22) (q34;qll) / S.Mundhada, R.Luthra, P. Cano // BMC Cancer. -2004. - Vol. 4. - P.25-32.

283. Mutation of p53 and consecutive selective drug resistance in B-CLL occurs as a consequence of prior DNA damaging chemotherapy / I Sturm., A.

G.Bosanquet, S. Hermann et al // Cell. Death Differ.—2003,—Vol.10, №4.—P. 477—484.

284. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous eukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML / Nicolini F.E., Corm S., Le QH. et al // Leukemia 2006;20(6):1061—6

285. Naugler, C. HLA risk markers for chronic myelogenous leukemia in Eastern Canada / C. Naugler , R. Liwski // Leuk. Lymphoma.- 2009, Feb.- Vol.50, №2. -P.254-259.

286. Naugler, C. Human leukocyte antigen class I alleles and the risk of chronic myelogenous leukemia: a meta-analysis / C. Naugler, R. Liwski// Leukemia & Lymphoma. -2010. - Vol. 51, №7. -P.1288-1292.

287. New insights into antigen specific immunotherapy for chronic myeloid leukaemia / Y. Li, C.Lin, C.Schmidt// Cancer Cell International. -2012, - Vol. 12. -P.52 doi:10.1186/1475-2867-12-52

288. New Insights into the Pathophysiology of Chronic Myeloid Leukemia and Imatinib Resistance / Kantarjian H., Talpaz M., Giles F. et al. // Ann. Intern.Med. 2006; 14: 913-23.

289. Nicolini F., Basak G.W., Soverini S. et al. / Blood 2011, vol.118, num.20: 5697-5700

290. Nilotinib (AMN107), a novel, highly active selective tyrosine kinase inhibitor in patients with Philadelphia chromosome (Ph) positive chronic myelogeneous leukemia (CML) or acute lymphocytic leukemia (ALL) who resistant to imatinib mesylate therapy / H.M. Kantarjan, F. Giles, L. Wunderle [et al.] //N. Eng. J. Med.- 2006.- Vol. 354.- P.2542-2551.

291. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up / R.A. Larson, A.Hochhaus, T.P.Hughes [et al.] // Leukemia. -2012. .- Vol .26(10). -P.2197-203.

292. Nomenclature for factors of the HLA system / S. G. E. Marsh, E. D. Albert,

W. F. Bodmer [et al.] // Tissue Antigens. -2010. - Vol. 75. -P.291^155.

293. Oguz, F.S. HLA system affects the age-at-onset in chronic myeloid leukemia / F.S.Oguz, S.Kalayoglu, A.S.Diler [et al.] // Am. J. Hematol.- 2003.- Vol.73, №4.-P.256-262.

294. Outcome of patients with chronic myeloid leukemia with multiple ABL1 kinase domain mutations receiving tyrosine kinase inhibitor therapy / Quintas-Cardama A, Ravandi F., Verstovsek S., et al. // Haematologica. 2011 June; 96(6): 918-924. [NCBI > Literature > PubMed Central (PMC)]

295. Peng B. Clinical pharmacokinetics of imatinib / B. Peng, P. Lloyd, H. Schran // Clin. Pharmacokinet. - 2005. - 44(9).- P.879 - 894.

296. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects / C. Dutreix, B. Peng, G. Mehring et al // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2004.- 54.- P. 290 - 294.

297. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients / B. Peng, M. Hayes, D. Resta et al // J. Clin. Oncol. - 2004. - 22(50).- P. 935 - 942.

298. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study / J.E. Cortes, M.Baccarani, F.Guilhot [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol 28.- P. 424^130.

299. Plasma exposure of imatinib and its correlation with clinical response in the Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Trial / F. Guilhot, T.P. Hughes, J.Cortes [et al.] // Haematol. - 2012. - Vol. 97, №. 5, -P.731-738.

300. Pospelova, L.E. The association of tuberculosis with the specificities of the HLA gene DRB1 in different regions of Tuva / L.E.Pospelova, A.G.Matrashkin, E.E. Larionova [et al.] // Probl. Tuberk. Bolezn. Legk.-2005.-№ 7.-P.23-25.

301. Prognostic discrimination in "good risk" chronic granulocytic leukaemia / J.E. Socal, E.B. Cox, M. Baccarani [et al.] // Blood.- 1984.-№63.-P.789-799.

302. p21(Cipl) confers resistance to imatinib in human chronic myeloid

leukaemia cells/ N.Ferrandiz, J. M.Caraballoa., M.Albajara [et al.] // Cancer Lett. - 2010. - Vol. 292(1). -P.133-9.

303. p53 stabilization induces apoptosis in chronic myeloid leukemia blast crisis cells / L.F. Peterson, E.Mitrikeska, D.Giannola[et al.] // Leukemia. -2011. - Vol 25(5). -P.761-9.

304. Quality of life in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine: results from the IRIS Study / E.A. Hahn, G.A. Glendenning, M.V. Sorensen [et al.] // J. Clin. Oncol. -2003.- Vol. 21.-P.2138-2146.

305. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J. Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia // Cancer.-2009. - Vol. 115.-P. 5382-5393.

306. Quintas-Cardama, A. Molecular biology of BCR-ABL1-positive chronic myeloid leukemia/ A. Quintas-Cardama, J.Cortes // Blood. -2009.-Vol.113 (8). -P.1619-30.

307. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford [et al.] // Blood.- 1993.- Vol. 82.-P.398-407.

308. Randomized comparison of interferon alpha and hydroxyurea with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II): prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea / R.Hehlmann, U.Berger, M.Pfirrmann [et al.] // Leukemia.- 2003.- Vol.17.- P. 15291537.

309. Recognition of BCR-ABL positive leukemic blasts by human CD4+ T cells elicited by primary in vitro immunization with a BCR-ABL breakpoint peptide / G. ten Bosch, A.Joosten, J.Kessler [et al.] // Blood. -1996. - Vol.88. -P.3522-3527.

310. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net / M. Baccarani, G. Saglio, J. Goldman [et al.] // Blood.- 2006.- Vol. 108. -P. 1809-1820.

311. Reed,J.C. Bcl-2 family proteins: regulators of apoptosis and chemoresistance

in hematologic malignancies // Seminars in Hematology.—1997.—V. 34.—№ 4.—P.9—19.

312. Relationship between HLA-A, B, DRB1 gene polymorphism in Hebei Chinese Han and chronic myeloid leukemia / Y.Liu, L.He, Y.Wei [et al.] //

Clinical Focus. - 2009.- Vol. 17. http://en.cnki.com.cn

313. Reveille, J.D. Major histocompatibility genes and ankylosing spondylitis / J.D. Reveille // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol.-2006.-Vol.20, №3.-P.601-609.

314. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review. Available from: Bethesda: U.S. National Cancerlnstitute http://www.seer. cancer.gov/csr/1975_2005

315. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / Gratwohl A., Hermans J., Goldman J.M. et al // Lancet.-1998. - Vol. 52 (9134). -P. 1087-92.

316. Robinson J, IMGT/HLA - a sequence database for the human major histocompatibility complex / J.Robinson, A.Malik, P.Parham [et al.] // Tissue Antigens. -2000. -Vol. 55. -P.280-287

317. Robinson, J. The IMGT/HLA Database / J.Robinson, J. Halliwell, H.William [et al.] // Nucleic Acids Research. -2013. -Vol. 41 .-P. 1222-7.

318. Rosenwald, A. Fludarabine treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia induces a p53-dependent gene expression response / A. Rosenwald, E.Y. Chuang, R.E. Davis et al. //Blood. - 2004. - Vol. 104, № 5. - P. 1428-1434.

319. Safety and efficacy of subcutaneous-administered omacetaxine mepesuccinate in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) patients who harbor the Bcr- Abl T315I mutation-results of an ongoing multicenter phase 2/3 study / Cortes-Franco J., Khoury H.J., Nicolini F.E., et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). -2009. -Vol .114:abstr 644.

320. Several BCR-ABL kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib / Corbin A., La Rose P., Stoffregen E. et al. //Blood 2003; 101(11): 4611-4.

321. Shankarkumar, U. HLA associations in leprosy patients from Mumbai, India U.Shankarkumar // Lepr. Rev.-2004.-Vol.75, №l.-P.79-85.

322. Sokal J.E., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia // Semin Hematol 1988;25:49-61.41

323. Specific binding of leukemia oncogene fusion protein peptides to HLA class 1 molecules / M. Bocchia, P.A.Wentworth, S.Southwood [et al.] // Blood. -1995. -Vol. 85. -P.2680-2684.

324. Specific human cellular immunity to BCR-ABL oncogene-derived peptides / M.Bocchia, T.Korontsvit, Q Xu [et al.] // Blood. -1996. -Vol. 87. - P. 3587-3592.

325. Structural organization of the BCR gene and its role in the Ph.translocation / N. Heisterkamp, K.Stam, J. Groffen [et al.] // Nature. - 1985. - Vol. 315.- P.758-761.

326. Study the polymorphisms of HLA-DRB1,alleles in patient's with chronic myelogenous leukemia in Inner Mongolia / L.He, Y.Yun, M.Cui [et al.] // Chinese Journal of Birth Health & Heredity. - 2011. -Vol.1, http:en.cnki.com.cn

327. Subcutaneous omacetaxine mepesuccinate in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) patients (Pts) with the T315I mutation: Data from an ongoing phase II/III trial / Cortes J., Khoury H., Corm S. et al. // J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 7008)

328. Subset Analysis of Response to Treatment of Chronic Phase CML in a Phase 1 Study of Ponatinib in Refractory Hematologic Malignancies, Jorge Cortes, Hagop M Kantarjian, Neil Shah et al. / Additional ASH 2011, Ponatinib, Abstract 602

329. Swedish Cancer Registry. Annual report publications of the centre of epidemiology at the National Board of Health andWelfare. Available from:http://www.socialstyrelsen.se/Statistik/statistik_amne/Cancer; 1998-2006

330. Synthetic tumor-specific breakpoint peptide vaccine in patients with chronic

myeloid leukemia and minimal residual disease: a phase 2 trial / N. Jain, J. Reuben, H. Kantarjian [et al.] // Cancer. -2009. - Vol.115, -P. 3924-3934.

331. Takahashi, N. Therapeutic Drug Monitoring of Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia Patients / N.Takahashi, M.Miura // Myeloid Leukemia -Clinical Diagnosis and Treatment, S.Koschmieder -2012. http://www.intechopen.com

332. Talpaz, M. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias / M.Talpaz, N.P.Shah, H.Kantarjian [et al.] // N. Engl. J. Med. -2006. -Vol.354, №24. - P. 2531-2541.

333. Targeted inhibition of tumor proliferation, survival, and metastasis by pentacyclic triterpenoids: potential role in prevention and therapy of cancer / M.K. Shanmugam, A.H. Nguyen, A.P. Kumar, [et al.] // Cancer Lett. -2012. -Vol. 320(2).-P.158-70.

334. Targeting activating transcription factor 3 by Galectin-9 induces apoptosis and overcomes various types of treatment resistance in chronic myelogenous leukemia / J.Kuroda, M.Yamamoto, H.Nagoshi [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2010. -Vol 8(7). -P.994-1001

335. The ABL switch control inhibitor DCC-2036 is active against the chronic myeloid leukemia mutant BCR-ABL T315I and exhibits a narrow resistance profile / C. A. Eide , L.T. Adrian , J.W. Tyner [et al.] // Cancer Res. - 2011. .-Vol. 71 (9).-P. 3189-3195.

336. The HLA Class I-CML association revisited taking into account the two forms of gene fusions in the Philadelphia chromosome. A multicenter study / P.Richiardi, R. Tosi, G.Martinelli [et al.] // Leukemia. - 1994. .- Vol. 8 (12). -P. 2134-2137.

337. Theodorou, I. High occurrence of DRB1 11 inchronic lymphocytic leukemia families / I.Theodorou, L.Abel, F.Mauro [et al.] // Br. J. Haematol.-2002.-Vol.l 19, №3.- P.713-715.

338. Therapeutic drug monitoring of imatinib in chronic myeloid leukemia: experience from 1216 patients at a centralized laboratory / S.Bouchet, K.Titier,

N.Moore [et al.] // Fundam Clin Pharmacol. - 2012. doi: 10.1111/fcp. 12007.

339. Therapeutic use of Aldara™ in chronic myeloid leukemia / A.Marleau, J. Lipton, N.Riordan[et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2007. -Vol.5. -P.4

340. Three novel patient-derived BCR/ABL mutants show different sensitivity to second and third generation tyrosine kinase inhibitors / Redaelli S, Mologni L, Rostagno R. et al. // Am J Hematol. 2012 Nov;87(l l):E125-8. www.PubMed

341. The role of therapeutic drug monitoring of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia and metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors / J.F.Teng, V.H. Mabasa, M.H.Ensom // Ther Drug Monit. -2012.-Vol. 34.-P.85-97.

342. Treatment optimization by high-dose imatinib: randomized comparison of imatinib 800 mg versus imatinib 400 mg {+/-} IFN in newly diagnosed BCR-ABL positive chronic phase (CP) CML: the German CML-study IV/ R. Hehlmann, M. Lauseker, S.Jung-Munkwitz [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. .- Vol.28. -Abstr. 6517

343. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard - dose imainib in chronic myeloid leukemia / S. Picard, K. Titier, G. Etienne et al // Blood. - 2007.- 109(8).-P.3496 - 3499.

344. Tsai, Y.G. Relationship between human lymphocyte antigen-B27 and clinical features of psoriatic arthritis / Y.G.Tsai, D.M.Chang, S.Y.Kuo [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect.-2003. -Vol.36, №2.-P.101-104.

345. Tsang J., Prescription compliance and persistency in chronic myelogenous leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients on imatinib / J .Tsang, L.Rudychev, S. L.Pescatore // J. Clin. Oncol. -2006. -Vol. 24, №18.-P.6119.

346. Use of total and unbound imatinib and metabolite LC-MS/MS assay to understand individual responses in CML and GIST patients / F.Streit, L.Binder, A.Hafke [et al.] // Ther Drug Monit. -2011. -Vol.33(5). -P.632-43.

347. Villalobos, C. Association of HLA class I and leukemia in mestizo patients of the state of Zulia, Venezuela / C.Villalobos, S.Rivera, J.Weir-Medina [et al.] // Invest. Clin.- 2003.- Vol.44, №4.- P.283-289.

348. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid

Q ^jL

Tissues / S.H. Swerdlov, E.Campo, N. Lee Harris [et al.] // 4th Edition International Agency for Research on Caner. - Lyon, 2008. - P. 113-118.

349. Wilkinson, G. R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans h G. R. Wilkinson // J. Pharmacokinet. Biopharm. -1996. .-Vol. 24(5). - P. 475 - 490.

350. Wilkinson, G. R. Drug metabolism and variability among patients in drug response / G. R. Wilkinson // N. Engl. J.Med. -2005. .-Vol. 352. - P 2211-21.

351. WT1 peptide vaccination in combination with imatinib therapy for a patient with CML in the chronic phase / M. Narita, M.Masuko, T.Kurasaki [et al.] // J. Med. Sci. - 2010.-Vol. 7(2).-P.72-81

352. Yasukawa, M. Analysis of HLA-DRB1 alleles in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia / M.Yasukawa, H.Oh-minami, K.Kojima [et al.] // Am. J. Hematol.-2000.-Vol. 63, №2.- P.99-101.

353. Zhang, M.Y. Meta-analysis of human leukocyte antigen genetic polymorphisms and susceptibility to chronic myelogenous leukemia in Chinese population / M.Y. Zhang, F.Y. Chen, H. Zhong // Leuk. Res. -2011. - Vol.35 (12). -P. 1564-70