Изучение эффективности и безопасности применения антиритмического препарата III класса нибентана в сочетании с сульфатом магния в целях восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетаний предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Брегвадзе, Инна Нодариевна

• Брегвадзе, Инна Нодариевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Брегвадзе, Инна Нодариевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.1.1. Критерии включения и исключения из исследования.

2.2.2. Характеристика пациентов.

2.2. План проведения исследования и методика введения нибентана.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Анализ ЭКГ и ХМ-ЭКГ.

2.3.2. Анализ концентрации магния.

2.4. Статистическая обработка.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Показатели эффективности и безопасности медикаментозной кардиоверсии нибентаном в дозе до 0,125 мг/кг у пациентов с персистирующей формой ФП и ТП в группе монотерапии нибентаном и при сочетанном применении с сульфатом магния.

3.1.1. Характеристика пациентов в группе монотерапии нибентаном и в группе сочетанного применения нибентана с сульфатом магния.

3.1.2. Эффективность нибентана в двух группах терапии.

3.1.3. Эффективные дозы нибентана в двух группах терапии.

3.1.4. Исходные значения уровня магния в двух группах терапии и динамика уровня магния у больных группы II после введения сульфата магния.

3.1.5. Частота развития побочных (проаритмических) действий нибентана в двух группах терапии.

3.2. Электрокардиографические фармакодинамические эффекты нибентана в двух группах терапии.

3.2.1. Сравнение динамики длительности интервала QT и QTc под действием нибентана по результатам ЭКГ измерений.

3.2.2. Динамика длительности интервалов QT и QTc по результатам 24-часового ХМ-ЭКГ в 12 отведениях после применения нибентана в двух группах терапии.

3.2.3. Динамика частотно-зависимого расширения комплекса QRS под действием нибентана.

3.2.4. Проявления наджелудочковой эктопической активности и их динамика после восстановления синусового ритма нибентаном.

3.2.5. Ранний рецидив фибрилляции предсердий после восстановления синусового ритма нибентаном.

3.3. Общие результаты клинического применения нибентана при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.

3.3.1. Обобщенные результаты применения нибентана в двух группах терапии.

3.3.2. Эффективность медикаментозной кардиоверсии нибентаном в зависимости от длительности текущего эпизода фибрилляции предсердий.

3.4. Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии нибентаном.

3.4.1. Характеристика пациентов в группах с достигнутым эффектом и отсутствием эффекта применения нибентана и результаты их сравнительного анализа.

3.4.2. Предсказание положительного эффекта кардиоверсии нибентаном на основании ROC-анализа.

3.4.3. Многофакторный анализ на регрессионной модели пропорционального риска Кокса.

3.4.4. Пошаговое определение вероятности достижения эффекта при медикаментозной кардиоверсии нибентаном.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности и безопасности применения антиритмического препарата III класса нибентана в сочетании с сульфатом магния в целях восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетаний предсердий»

Актуальность проблемы

Мерцательная аритмия (МА) представляет одну из наиболее распространенных форм нарушений ритма сердца (НРС) [19,157]. Она служит наиболее частой причиной госпитализации больных с аритмиями и приводит к увеличению смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [72,79]. В связи с этим, несмотря на интенсивное развитие немедикаментозных методов лечения, лекарственная терапия пациентов с МА, и в особенности вопрос восстановления CP у этих больных, продолжает оставаться одним из наиболее актуальных в современной медицине.

До недавнего времени в вопросе восстановления CP у больных с персистирующей формой МА у электрической кардиоверсии, не было альтернативы. Этот метод давно считается методом выбора у пациентов с данным НРС и позволяет достигать успеха в 70-90% случаев'[147,136]. В тоже время он сопряжен с рядом осложнений, связанных как с самим электрическим импульсом (электрической травмой сердца), так и с необходимостью применения наркоза [106]. В связи с этим в ряде клинических ситуаций оправдано стремление к восстановлению CP методом медикаментозной кардиоверсии с помощью антиаритмических препаратов (ААП).

Однако не все ААП позволяют в большинстве случаев достигать желаемого результата. Опыт применения ААП I класса показал, что эти препараты недостаточно эффективны в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий (ФП) и трепетания предсердий (ТП) [21,37,42,48,50,51,55,83,85,89,102,106,125,139,140,152,165]. В то же время, их применение опасно у пациентов с органической патологией сердца [40,44,142]. Это стало мотивом поиска более безопасных препаратов, которыми стали ААП III класса, и первый их представитель за рубежом -амиодарон [68,87].

Первым отечественным представителем ААП III класса стал нибентан

НБ).

Интерес к группе антиаритмических препаратов III класса во многом связан, с их способностью восстанавливать CP не только при пароксизмальной, но и при персистирующей форме ФП и ТП -медикаментозной кардиоверсии. Изучению эффективности этих препаратов в целях восстановления CP при персистирующей форме МА посвящено множество исследований.

Эффективность НБ при купировании персистирующей формы ФП в зависимости от дозы по результатам разных авторов варьирует от 50 до 77%, а при ТП до 90% [5,13,17].

Среди разработанных за рубежом ААП III класса, аналогичных по механизму антиаритмического действия с НБ и рекомендованных в целях купирования персистирующей формы МА являются дофетилид и ибутилид. Их антиаритмическая эффективность при медикаментозной кардиоверсии по данным разных авторов в случае дофетилида составляет 12,5-30% при ФП и 51% при ТП [30,54,114,142,], а в случае ибутилида 26,7-51% и 63-76% при ФП и ТП, соответственно [18,53,138,139,152,153].

Таким образом, медикаментозная кардиоверсия с помощью введения НБ могла бы рассматриваться, как альтернатива электрической кардиоверсии (ЭКВ). Однако риск возникновения проаритмических эффектов, в частности желудочковой тахикардии (ЖТ) типа "torsade de points" (tdp), являющейся наиболее частым осложнением характерным для всех препаратов III класса [106], в том числе и для НБ, создает определенную проблему [5,7,9,10,13,14,17].

Известным средством купирования тахикардии типа "tdp" является сульфат магния (СМ) [81,120,143-145]. В последние годы заслуживают внимания указания на возможность сочетанного применения ААП III класса и СМ с целью профилактики возникновения ЖТ типа "tdp" [22,39,78,118]. Это было показано в некоторых экспериментальных работах [154]. Однако, в клинической работе J.S.Kallus et al. и и S. Patsilinakos и соавт. [78,118] профилактическое введение СМ при медикаментозной кардиоверсии ибутилидом у больных с персистирующей формой ФП не снижало частоту развития аритмогенных эффектов препарата, но, неожиданно, повышало его купирующий эффект.

Следует отметить, что влияние СМ на эффективность и безопасность использования НБ не изучалось, что представляется весьма актуальным.

Цель исследования.

Изучить эффективность и безопасность внутривенного применения нибентана в дозе до 0,125 мг/кг, в сравнении с нибентаном в той же дозе в сочетании с сульфатом магния с целью восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность и безопасность применения НБ в дозе до 0,125 мг/кг с целью восстановления ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП.

2. Изучить эффективность и безопасность применения НБ в дозе до 0,125 мг/кг в сочетании с СМ, с целью восстановления ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП.

3. Провести сравнительный анализ эффективности и средней эффективной дозы НБ в обеих группах.

4. Оценить динамику продолжительности интервала QT и QTc на фоне применения НБ в дозе 0,125 мг/кг и НБ, в той же дозе, с СМ методом 12-канального мониторирования ЭКГ в течение 24 часов.

5. Провести сравнительный анализ частоты развития проаритмических эффектов при применении НБ в дозе 0,125 мг/кг и при сочетанном применении НБ с СМ.

6. Выявить предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии НБ у пациентов с МА.

Научная новизна

Впервые изучена возможность применения сульфата магния в целях профилактики полиморфной желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", при медикаментозной кардиоверсии антиаритмическим препаратом III класса нибентаном у пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности и частоты развития побочных (проаритмических) эффектов нибентана у пациентов в группе монотерапии нибентаном и в группе сочетанного применения с сульфатом магния.

Предложена новая схема дробного введения нибентана, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозы 0,125 мг/кг. Получены новые данные об эффективности и безопасности применения нибентана по указанной схеме в целях медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии.

Практическая значимость

Исследование обнаружило, что сочетанное применение нибентана с сульфатом магния не изменило показатели эффективности этого препарата в восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии и не повлияло на частоту снижения проаритмических эффектов нибентана в виде желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", а также сроки реализации этих эффектов.

Продемонстрирована высокая эффективность схемы дробного применения нибентана, не превышая дозы 0,125 мг/кг у пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии, позволяющая достигнуть максимальной антиаритмической эффективности этого препарата при минимальном количестве побочных (проаритмических) эффектов.

Показано, что у пациентов с персистирующей формой трепетания предсердий нибентан эффективен во всех случаях, независимо от длительности аритмии. У пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий установлены предикторы эффективности кардиоверсии нибентаном, а также предложена формула расчета прогностического индекса, позволяющего определять индивидуальную вероятность эффекта медикаментозной кардиоверсии при применении нибентана.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Брегвадзе, Инна Нодариевна

выводы

1. Применение, сульфата магния не оказало влияния на антиаритмическую эффективность нибентана. Не обнаружено влияния сульфата магния на частоту развития проаритмического действия нибентана.

2. Использование нибентана в целях лекарственной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий по схеме дробного введения, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозу 0,125 мг/кг, не приводит к утрате его антиаритмической эффективности.

3. Эффективность нибентана в дозе 0,0625 мг/кг составляет 30%, а в дозе до 0,125 мг/кг - 72%: 68% при фибрилляции и 100% при трепетании предсердий. •.'.„

4. Восстановление синусового ритма после введения нибентана у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии в 82%-.</-;: случаев происходит в течение первого часа. В'остальных случаях, этот результат достигается в более поздние срокщ вплоть до 11 часов.

5. Независимыми предикторами успеха медикаментозной кардиоверсии* нибентаном являются: 1) продолжительность интервала f-f больше 110 мс; 2) максимальная ЧСС на фоне фибрилляции предсердий больше 120 уд/мин; 3) продолжительность текущего эпизода фибрилляции предсердий до 11 месяцев включительно.

6. Достоверное укорочение интервала QTc происходит через 7 часов после введения нибентана, но достигает нормальных величин через 17-18 часов. Постепенное уменьшение длительности интервала QTc сопряжено с прогрессирующим нарастанием количественных проявлений предсердной эктопической активности.

7. Ограничение общей дозы нибентана при его дробном введении, у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий обеспечивает минимальную частоту развития проаритмических эффектов в виде желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", составляющих 3% в дозе 0,125 мг/кг при полном отсутствии аритмогенного действия в дозе 0,0625 мг/кг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение медикаментозной кардиоверсии НБ возможно у большинства пациентов с персистирующей формой ТП, независимо от продолжительности текущего эпизода аритмии.

2. С целью определения вероятности успеха восстановления CP НБ у пациентов с персистирующей формой ФП рекомендовано применение формулы расчета прогностического индекса (ПИ), который основан на использовании трех независимым предикторов успеха кардиоверсии: 1) продолжительности интервала f-f; 2) максимальной ЧСС на фоне ФП; 3) длительности текущего эпизода ФП. ПИ — -1,303 + (0,00542 * макс. ЧСС на фоне ФП) + (0,0113 * продолжительность f-f) - (0,0124 * длительность ФП). При значении этого показателя больше 0,58, применение НБ наиболее целесообразно.

3. В случае невозможности расчета прогностического индекса, рекомендовано руководствоваться наиболее сильным предиктором успеха кардиоверсии НБ - продолжительностью интервала f-f. При значении этого показателя больше 110 мс, применение НБ наиболее целесообразно.

4. Целесообразно применение дробной схемы введения НБ в виде двух г болюсов по 0,0625 мг/кг, не превышая дозы 0,125 мг/кг. Каждый болюс вводится в течение 3-5 минут под контролем ЭКГ. При отсутствии эффекта от первого болюса (0,0625 мг/кг) через 15 минут вводится второй болюс в такой же дозе. Введение НБ следует прекратить при: 1) восстановлении CP; 2) увеличении интервала QT более 500 мс; 3) снижении частоты желудочковых сокращений менее 50 уд./минуту; 4) развитии полиморфной ЖТ типа "tdp". Наблюдение за; пациентами должно продолжаться не менее 24 часов с момента введения НБ/в условиях ПИН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Брегвадзе, Инна Нодариевна, 0 год

1. Аритмии сердца (механизмы, диагностика, лечение). Под редакцией Манделл В1 Дж. -М.: Медицина. 1996. Том 1. - 512 с.

2. Богданов К.Ю., Виноградова Т.М., Розенштраух JI.B. Нибентан уменьшает калиевый ток задержанного выпрямления у кардиомиоцитов желудочка крысы. // Кардиология. 1997. Т.37, - №4. - С. 28-36.

3. Быкова E.G. Возможности чреспищеводной эхокардиографии-в оценке состояния внутрисердечной гемодинамики при восстановлении синусового ритма у больных с мерцательной аритмией. Дисс. . канд. мед. наук : М. -2002 г.-ИЗ с.

4. Де Луна А.Б. Руководство по клинической ЭКГ. — М.: Медицина. 1993. -704 с.

5. Попов С.В., Аубакирова Г.А., Антонченко И.В. и др. Эффективность антиаритмического препарата ИГ класса нибентана у больных с фибрилляцией предсердий. // Вестник аритмологии. 2003. - №31. - С. 10-14.

6. Кушаковский M.G. Фибрилляция; предсердий; (причины; механизмы, клинические формы, лечение и профилактика). СПб.: ИКФ. Фолиант. -1999.-176 с.

7. Латфуллин И.А., Ахмерова Р.И., Ишмурзин Г.П., Гайфуллина Р.Ф. Поэтапное восстановление синусового ритма при использовании антиаритмического препарата нибентан. // Вестник аритмологии. 2004. -№36.-С. 44-45.

8. Майков Е.Б., Бакалов G.A., Крутанов И.Б. и др. Первый опыт изучения электрофизиологических и антиаритмических эффектов препарата нибентана у больных с пароксизмальными тахиаритиями. // Кардиология. 1995. - №5. - С. 10-18.

9. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко F.F. и др. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентана (экспериментальное исследование). // Кардиология. 1995. - №5. - С.25-36.

10. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение I. Исследование переносимости. // Кардиология. 1995.-№9. - С. 4-16.

11. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Эффективность у больных с суправентрикулярными нарушениями ритма. // Кардиология. -1996.- №6. -С. 28-37.

12. Сулимов В.А., Гиляров М.Ю. Применение нового антиаритмического препарата IIP класса нибентана для устранения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. Рос. Кардиол. Журн. 2002. - Т 38, №6. - С.49-55.

13. Федоров В.В., Виноградова Т.М., Богданов К.Ю., Розенштраух Л:В. Холинолитическая активность нового отечественного антиаритмического препарата нибентан. // Рос. Физиол. Журн. им; Сеченова И.М. 1999. Т. 85 -№3.-С. 383-394.

14. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В. и др. Механизм антиаритмического действия нибентана на экспериментальной модели ваготонической фибрилляции предсердий. // Кардиология. 1999. Т. 39. -№3.-С. 45-57.

15. George H. Dunn, Kimberly T. Perry, and Study Investigators. Conversion efficacy1.and safety of repeated doses of ibutilide in patients with, atrial? flutter and?f fibrillation. // Am. Heart J: 1998: vol. 136, № 4. - P. 632-641.

16. ACC / AHA / ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrialA1.fibrillation. (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for theij Management of patients with atrial fibrillation). // Circulation. 2006. vol; 114.

17. Allissie M., Ausma J., Scotten U. Electrical, contractile and structuralremodeling during atrial fibrillation. // Cardiovasc. Res. 2002. vol. 54. - P: 230j 246.

18. Alp N.J., Bell J.A., Shahi M. Randomized double blind trial of oral versusintravenous flecainide for the cardioversion of acute atrial fibrillation. // Heart. -2000. vol. 84.-P. 37-40.

19. Attuel P., Ghilders R., Gauchemes В., Poveda J., Mujica J., Coumel P. Failure of the rate adaptation of the atrial refractory period : its relationship to vulnerability . // Int. J. Cardiol. 1982. vol. 2. - P. 179-197.

20. Atrial fibrillation investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antitrombothic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. // Arch. Intern. Med. 1994. vol. 154. - P: 14491457.

21. Bailie D;S., Inoue H., Kaseda S., Ben-David J:, Zipes D:P. Magnesium suppression of early afterdepolarizations and ventricular tachyarrhythmias indused by cesium in dogs. // Circulation. 1988; vol. 77. - P. 1395-1402.

22. Benjamin E.J., Levy D., Vaziri S.M., D'Agostino R.B., Belanger A.J., Wolf P.A. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based1 cohort: The Framingham heart study. // JAMA. 1994. - vol. 271. - P. 840-844.

23. Brachmann J., Scherlag B.J., Rosenshtraukh L.V., Lazzara R. Bradicardya-dependent triggered activity: relevance to drug induced multiform ventricular tachycardia. // Circulation. 1983. vol: 68. - P. 846-856.

24. Brodsky M.A., Allen B.J., Capparelli E.V., Luckett C.R. et al. Factors determining maintenance sinus rhythm after chronic artial fibrillation and flutter. // Drugs. 1986. vol. 31.-P. 185-197.

25. Callo L., Sciarra L., Lamberti F., Bianconi L. et al. // Ital. Heart J. 2003. vol. 4.-P. 442-447.

26. Callo L., Sciarra L., Lamberti F., Bianconi L. et al. // Molecular and ionic fundamentals of antiarrhymic drug action. // Ital. Heart J. 2003. vol. 4. - P. 430441.к s

27. Catritsis D., Camm J. New class III antiarrythmic drugs. // Eur. Heart J. 1993: vol. 14 (H). -P. 93-99.

28. Cimini M.G., Brunden M.N., Gibson J.K. Effects of ibutilide fumarate, a novel antiarrhythmic agent, and its enantiomers on isolated rabbit myocardium. // Eur. J. Pharmacol. 1992. vol. 222. - P. 93-98.

29. Coplen S.E., Antman E.M., Derlin J.A., et al. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials. // Circulation. 1990. vol. 82. - P. 1106-1116.

30. Crijns H.S., Kingma J:H:, Gosselink A.T., Sequential bilateral bundle brunch block during dofetilide a new class IH anthiarrhythmic agent. // PACE. 1993: volt 16:5:1.-P: 1006-1016.

31. Daod E.G., Bogan F., Goyal R., Harvey M., Man K.C., et al. Effects of atrial fibrillation on atrial refractoriness in humans. // Circulation 1996. vol. 94. - P. 1600-1606.

32. Dobrev D., Ravens U. Remodeling of cardiomyocytes ion channels in human atrial fibrillation. // Basic Res. Cardiol. 2003. vol. 98. - P. 137-148:

33. Donovan K.D., Power B.M., Hockings B.E., et al. Intravenous flecainide versus amiodarone for recent-onset atrial fibrillation. // Am. J. Cardiol; 1995. vol. 75.-P. 693-697.

34. Dorian P. Antiarrhythmic drug therapy of atrial fibrillation: focus on new agents. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2003 . vol. 8 : Supl l. - P. S27-S31.

35. Fenster Р.Е., Comess К.А., Marsh R., Katzenberg C., Ilager W.D. Conversion of atrialf fibrillation to sinus rhythm by acute intravenous procainamide infusion. // Am. Heart J. 1983. vol. 106.-P. 501-504.

36. Ferrer MI. The sick sinus syndrome in atrial disease. // JAMA. 1968. vol; 206. 645.

37. Franz M.R.,Karasik PiL., Li C, Moubarak J., Chavez M. Electrical remodeling of the human atrium: , similar effect in patients with chronic atrial fibrillation and flutter. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. vol. 30. - P. 1785-1792.

38. Freestone B, Lip GY. Tedisamil: a new novel antiarrhythmic. Expert Opin. Investig. Drugs. 2004; vol. 2. P. 151-160.

39. Funck-Bretano Chr., Jalion P. Rate-corrected QT interval: Techniques and limitations. // Am. J. Cardiol. 1993. vol. 72 (26). - P. 178B-181B.

40. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., Boechler M. et al. Validation of Clinical Classification Schemes for predicting stroke. Results from the national registry of atria! fibrillation; // JAMA. 2001. vol. 13. - PI 2864-2870.

41. Gowda R., Punukollu G., Khan I. et al. Ibutilide for pharmacological cardioversion ;of atrial fibrillation and flutter impact of race on efficacy and safety. // Am. J. Ther. 2003. vol. 10 (4); - P. 259-263.

42. Granfield P.F., Aronson R.S. Torsade de pointes and early afterdepolarizations. //Gardiovasc. Drugs. Ther. 1991. vol. 5. -P. 531-538.

43. Green H.L., for the CASCADE Investigators. The CASCADE Study: Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study). // Am. J. Cardol. 1993. vol. 72. - P. 70F-74 F.

44. Grogan M., Smith H.G., Gersh B.J., Wood D.L. Left ventricular dysfunction due: to atrial fibrillation in patients initially believed to have idiopathic dilated cardiomiopathy. // Am. J. Cardiol. 1992. vol. 69. - P. 1570-1579.

45. Gullestad L., Birkeland K., Molstad P. et al. The effect of magnesium versus verapamil on supraventricular arrhythmias. // Clin: Cardiol; 1993. vol. 16. P. 429-436:

46. Halpern S.W., Ellrodt G.R., Singh B.N., Mandel W.J. Efficacy of intravenous procainamide infusion in converting atrial fibrillation to sinus rhythm. //Br. Heart J. 1980. vol. 44. - P. 589-595.4

47. Hart R.G., Pearce L.A., Rothbart R.M. et al: Stroke with intermittent atrial fibrillation: Incidence and prediction during aspirin therapy. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000: vol. 3 5. - P. 183-187.

48. Hohnloser H., Dorian P:, Straub M., Beckman K., Kowey P. Safety and Efficacy of intravenously administrated tedisamil for rapid conversion of recent-onset atrial fibrillation or atrial flutter. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. vol. 44. - P. 99-104.

49. Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation- Pharmacological Intervention in Atrial1. Fibrillation (PIAF): a randomized trial. // Lancet. 2000. vol. 356. - P. 1789-1794;

50. Hohlnoser S.H., Woosley R.L. Sotalol; //N. Engl. J. Med. 1994. vol. 331. -P. 31-38.

51. Houltz В., Darpo В., Harry J. et. al. QRS aberration during atrial fibrillation at rest and during exercise. Effect of selective potassium channel blocking agent. // J. of Electrocard. 2002. vol: 35; No.3. - P. 44-48.

52. Houltz В., Darpo В., Swedberg K. et al. Effects of the I^-bloker Almokalant and predictors of conversion of chronic atrial tachyarrhythmias to sinus rhythm. A prospective study. // Cardiovasc. drugs and therapy. 1999. vol. 13. - P. 329-338.

53. Kallus J.S., Spenser A.P., Tsikorius J.P. et al. Impact of prophylactic intravenous magnesium on the efficacy of ibutilide conversuion of atrial fibrillation or flutter. // Am. J. Health Syst. Pharmacol. 2003. vol. 60 (22). - P. 2308-2312.

54. Kannel W.B., Abbott R.D., Savage D.D., McNamara P.M. Coronary heart disease: and atrial fibrillation: the Framingham study. // Am: Heart J. 1983 . vol. 106.-P. 389-396.

55. Kaseda S., Gilmor R., Zipes D. Depressant effect on early afterdepolarizations and triggered activity induced by cesium, quinidine and; 4-aminopridine in canine cardiac Purkinje fibers. // Am. Heart J. 1989: vol. 118: - P. 458-466.

56. Keller P.K., Aronson R.S. The role of magnesium in cardiac arrhythmias. // Progr. Cardiovasc. Dis. 1990. vol. 6. - P. 433-448.

57. Keren A., Tzivoni D., Gavish D., Levy J: et al. Etiology, warning signs and therapy of torsade de pointes. // Circulation. 1981. vol. 64. —P. 715-718.

58. Kerin N.Z., Fattel K., Naini M. The efficacy of intravenous amiodarone for the conversion of chronic atrial fibrillation Amiodarone vs quinidine for conversion of atrial fibrillation. // Arch. Intern. Med. 1996. vol. 8. - P. 49-53.

59. Kieny J.R., Sacrez A., Facello et al. Increase in radionuclide left ventricular I ejection fraction; after cardioversion; of chronic atrial fibrillation in idiopathicIdilated cardiomiopathy. // Eur. Heart J. 1992. vol. 13. - P. 1290-1295.I

60. Engl. J.Med.-2001. vol. 344.-P. 1411-1420.

61. Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E. et al. Efficacy of amiodarone for theitermination of persistent Atrial fibrillation. Am. J; Cardiol. 1999. vol. 83. - P.j 58-61.

62. Krahn A.D., Manfreda J., Tate R.B., Mathewson F.A., Cuddy ТЕ. The naturalIf history of atrial fibrillation: incidence, risk factors and prognosis in the Manitoba

63. Lee K.S. Ibutilide, a new compound with potent class III' antiarrhythmic activity, activates a. slow inward Na+ current in guinea pig* ventricular cells. J: Pharmacol. Exp. Ther. 1992. vol. 262 - P. 99-108.

64. Lee K.S., Tsai T.D., Lee E.W. Membrane activity of class III antiarrhythmic compounds: a comparison between ibutilide, d-sotalol; E-4031, sematilide and dofetilide. // Eur. J. Pharmacol. 1993. vol. 234. - P. 43-53.

65. Lehmann M.N., Hardy S., Archibald D., Quart В., MacNeil D.J. Sex differences in risk of torsade de pointes with d,l sotalol. // Circulation. 1996. vol. 94:-P. 2535-2541.

66. Lepeschkin E., Surawicz B. The measurement of the QT interval of the electrocardiogram. // Circulation. 1952. vol. 6. - P. 378-388.

67. Levy S, Breithardt G, Campbell R.W., et al. for the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management. // Eur. Heart J. 1998. vol. 19. -P. 1924-1932.

68. Levy S., Maarek M., Coumel P., et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general , practice in France: the ALFA study. The College of French cardiologists. // Circulation. 1999. volt 99.-P. 3028-3035.

69. Lipkin D.P., Frenneaoux M., Stewart R., et al. Delayed improvement in exercise capacity after cardioversion of atrial; fibrillation to sinus rhythm. Br. Heart J.-1988. vol. 59.-P. 572-577.

70. Mateos M., Gonzalez-Alujas M.T., Evangelista A., et al. Usefulness of echocardiography in monitoring atrial stunning in pharmacological versus electrical cardioversion. // Eur. Heart Echocard. 1999: vol. 1. (Suppl.l). - P: 310.

71. Mc Namara R.L, m Tamaris L.J., Segal J;B., Bass J.B. Management of atrial fibrillation. Review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion and echocardiography. // An Intern. Med. -2003. vol. 139. -P. 1018-1033.

72. Moriillo C.A., Klein G.J., Jones D.L., Guiraudon C.M. Chronic rapid atrial pacing: structural, functional and electrophysiological characteristics of a new model of atrial fibrillation. // Circulation. 1995. vol. 91. - P. 1588-1595.

73. Nathan A.W., Camm A.J. Intravenous flecainide acetate for clinical' management for the paroxysmal tachycardias. Clin. Cardiol. 1987; 10: 17-22.

74. Nattel S., Singh B. Evolution, mechanisms and classification of antiarrhythmic drugs: focus on class III actions. //Am. J. Cardiol.- 1999. vol. 84. -P. 11R-19R.

75. Nemeth Mr, Varro A., Papp J., Tedisamil a potent blocker of ATP -sensitive potassium channels in cardiac muscle. // Exp. Clin. Cardiol: 1997. vol'. 2. - P. 3740.

76. Olsson B.S., Allissie M.A., Campbel W.F. // Atrial'Fibrillation: Mechanisms and Therapiutic strategies. NY. 1994. Futura Pub. — 414 p.

77. Patton J.N., Allen J';D., Pantridge: J.F., The effects of shock energy, propranolol and verapamil on cardiac damage caused by transthoracic countercheck. // Circulation. 1984. vol. 69. - P. 357-363;

78. Perticonne F., Adinolfi L., Bonaduce D. Efficacy of magnesium sulfate in the treatment of torsade depointes. //Am. Heart J: 1986. vol: 112. —P. 847-849:

79. Polontchouk L., Haefliger J., Ebelt B. et al. Effect of chronic atrial fibrillation on gap junction distribution in human and rat atria. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. vol. 38.-P. 883-891.

80. Coll. Cardiol:- 1998. vol. 81.-P. 1450-1454.

81. Res: 1988. vol. 62. - P. 395-410.

82. Sager P.T: A new advances in class III antiarrhythmic drug therapy. // Curr. Opin. Cardiol. 2000. vol. 15. - P. 41 -53.

83. Sato Т., Hirao К. The relationship between early after-depolarization and occurrence of torsade de pointes. II Jpn: Circ. J. 1993. vol. 57. - P. 543-548.r

84. Singh B.N., Singh S.N., Reda D.J., Tang X.C. et al. For the Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) Investigators. // N. Engl. J. Med. -2005. vol. 352 (18).-P. 1861-1872.

85. Sodermark Т., Jonsson В., Olsson A. et al. Effect of quinidine of maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation or flutter. A multicenter study from Stockholm. // Br. Heart J. 1975. vol. 37. - P. 486-492.

86. Sra J., Dhala A., Blanck Z., Deshpande S., Cooley R., Akhtar M. Atrial fibrillation: epidemiology, mechanisms, pharmacology. // Curr. Probl. Cardiol. -2000. vol. 6.-P. 25-27.

87. Stambler B.S., Wood M.A., Ellenbogen K.A. Antiarrhythmic: action of intravenous ibutilide compared with procainamide during human atrial-fibrillation and flutter. // Circulation. 1997. vol: 96. - P. 4298-4306.

88. Tzivoni D., Banai S., Schuger C. et al. Treatment of torsade de pointes with, magnesium sulfate. // Circulation. 1988. vol. 77. - P. 392F-376F.

89. Verduyn S.C., Vos M.A., Hulst F.F., Wellens H.J. Role of intraventricular dispersion of repolarization in acquired torsade de, pointes arrhythmias: reversal by magnesium. // Cardiovasc. Res. 1997. vol. 34 (3). - P. 453-463.

90. White C.M., Xie J., Ghow M;S. et al. Prophylactic magnesiurmto decrease the arrhythmogenic potential of class ИГ antiarrhythmic agents in a rabbit model; // Pharmacotherapy. 1999. vol. 19.-P. 635-643.

91. Wolf P.A, Abbott R.D, Kannel W.B. Atrial fibrillation a major contributor to stroke in the elderly: The Framingham, study. // Arch. Intern. Med. 1987. vol. 147.-P. 1561-1564.

92. Wolf P.A., Kannel W.B., Abbott R.D. Atrial fibrillation as an independent risk, factor of stroke: The Framingham Study. // Stroke. 1991. vol. 22. - P. 983988:

93. Yang Т., Snyders D.J., Roden D.M. Ibutilide, a methanesulfonanilide antiarrhythmic, is a potent blocker of the rapidly activating delayed rectifier K+ current (Ikr) in AT-1 cells. // Circulation. 1995. vol. 91. -P. 1799-1806.

94. Yap Y.G., Camm A.J. Drug induced QT prolongation and torsade de pointes. // Heart. 2003. vol. 89. - P. 1363-1372.

95. Yoshida Т., Niwano Sh., Inuo K. et al., Relationship between efficacy and the f-f interval in surface EGG recordings. // Circulation Journal. 2003. vol. 67. - P. 11-15.

96. Yue L., Feng J., Gaspro R., Li G.R., Wang Z., Nattel S. Ionic remodeling underlying action potential changes in canine model of atrial fibrillation. // Girc. Res. 1997. vol. 81. - P. 512-525.

97. Zaqqa M., Afsar H., Rasekh A., Khoshnevis R., Vaughn W. Predictors of conversion to sinus rhythm using ibutilide for atrial fibrillation or flutter. // Am. J. Cardiol. 2000. vol. 85. - P. 112-114.

98. Zehender M., Hohlnoser S., Muller В., Meinertz Th., Just H. Effect of amiodarone versus quinidine and verapamil in patients with chronic atrial fibrillation. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. vol. 19, No.5. - P. 1054-1059.

99. Zipes D.P., Jalife J. From cell to bedside. Philadelfia, PA: 4-th edition. Elsevier.-2004.- 1143 p.