Антиаритмические препараты III класса нибентан и ниферидил: электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия и антиаритмическая эффективность у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Майков, Евгений Борисович

• Майков, Евгений Борисович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Майков, Евгений Борисович

Содержание

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.Фибрилляция предсердий: определение, классификация, эпидемиология

2. Механизмы и патогенез фибрилляции предсердий

2.1 Механизмы ФП

2.2 Механизмы re-entry

2.3 Потенциал действия в клетках предсердий и желудочков

3. Тахиаритмическое ремоделирование предсердий

4. Антиаритмические препараты в лечении ФП. Медикаментозная кардиоверсия

4.1 Амиодарон

4.2 Соталол

4.3 Дронедарон

4.4 Ибутилид

4.5 Дофетилид

4.6 «Предсердно-селективный» ААП III класса - вернакалант

5. Удлиненный интервал QT и torsade de pointes при использовании

ААП

6. Отечественные антиаритмические препараты III класса

6.1 Нибентан. Результаты экспериментальных исследований

6.2 Ниферидил. Результаты экспериментальных исследований

6.2.1 Ионные механизмы действия ниферидила и влияние на ПД

6.2.2 Действие ниферидила на рефрактерные периоды и проводимость

6.2.3 Антиаритмическая активность ниферидила на моделях ваготонической фибрилляции предсердий

(Ху

Глава 2. Структура исследования

Глава 3. Электрофизиологические эффекты и антиаритмическая эффективность нибентана и ниферидила у больных с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями

Задачи исследования

Методы исследования

3.1 Электрофизиологические эффекты и антиаритмическая эффективность нибентана у больных с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями

3.1.1 Клиническая характеристика больных

3.1.2 Влияние нибентана на электрокардиографические показатели и автоматическую функцию СУ

3.1.3 Влияние нибентана на предсердную и атрио-вентрикулярную проводимость

3.1.4 Влияние нибентана на рефрактерные периоды предсердий

3.1.5 Влияние нибентана на рефрактерные периоды АВ узла и системы Гиса-Пуркинье

3.1.6 Влияние нибентана на рефрактерные периоды верхушки правого желудочка

3.1.7 Влияние нибентана на ЭФ показатели пучка Кента

3.1.8 Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПОРТ

3.1.9 Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПАВУРТ

3.1.10 Проаритмические и иные побочные эффекты нибентана

3.2 Результаты изучения электрофизиологических эффектов ниферидила у больных с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями

3.2.1 Влияние ниферидила на электрокардиографические показатели и автоматическую функцию СУ

3.2.2 Влияние ниферидила на предсердную и атриовентрикулярную проводимость

3.2.3 Влияние ниферидила на рефрактерные периоды предсердий

3.2.4 Влияние ниферидила на рефрактерные периоды АВ узла и системы Гиса-Пуркинье

3.2.5 Влияние ниферидила на рефрактерные периоды верхушки правого желудочка

3.2.6 Влияние ниферидила на ЭФ показатели пучка Кента

3.2.7 Эффективность и механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных с ПОРТ

3.2.8 Эффективность и механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных с ПАВУРТ

3.2.9 Проаритмические и иные побочные эффекты ниферидила

Глава 4. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП

нибентаном

4.1 Цели и задачи исследования

4.2 Материал и методы, дизайн исследования

4.3 Результаты исследования

4.3.1 Клиническая характеристика больных

4.3.2 Эффективность кардиоверсии нибентаном в дозах 0,0625 и

0,125 мг/кг

4.3.3 Динамика длительности интервалов ОТ/ОТс после применения нибентана

4.3.4 Эффективность кардиоверсии с использованием нибентана в зависимости от длительности ФП

4.3.5 Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии нибентаном

4.3.6 Возможность предсказания эффекта кардиоверсии с помощью [ЧОС-анализа

4.3.7 Проаритмические и другие побочные эффекты нибентана

Глава 5. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП

ниферидилом

5.1 Цели и задачи исследования

5.2 Материал и методы, дизайн исследования

5.3 Результаты исследования

5.3.1 Клиническая характеристика больных

5.3.2 Эффективность медикаментозной кардиоверсии ниферидилом ФП/ТП в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг

5.3.3 Динамика длительности интервалов ОТ/ОТс после введения ниферидила по результатам 12-канального ХМ ЭКГ

5.3.4 Феномен аберрантного проведения при использовании

ниферидила

5.3.5 Электрокардиографическая динамика частоты ФП под действием ниферидила

5.3.6 Эффективность кардиоверсии с использованием ниферидила в зависимости от длительности ФП

5.3.7Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии ниферидилом

5.3.8 Возможность предсказания эффекта кардиоверсии с помощью РЮС-анализа

5.3.9 Проаритмические и другие побочные эффекты ниферидила

Глава 6.Обсуждение

6.1 Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нибентана и ниферидила

6.2 Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП/ТП с использованием нибентана и ниферидила

6.3 Проаритмические и другие побочные эффекты нибентана и ниферидила

6.4 Заключение

7. Выводы

8. Практические рекомендации

8. Литература

Сокращения

ФП - фибрилляция предсердий

ТП - трепетание предсердий

ААП - антиаритмический препарат(ы)

TdP - torsade de pointes

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЭФ - электрофизиологический

НРС - нарушения ритма сердца

НЖТ- наджелудочковая тахикардия (тахиаритмия)

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

ПЭС - программная эндокардиальная стимуляция

ЭГВПП - электрограмма верхнего отдела правого предсердия

ЭГПГ- электрограмма пучка Гиса

ЭГКС - электрограмма коронарного синуса

ЭГВПЖ- электрограмма верхушки правого желудочка

ЭРП - эффективный рефрактерный период

ФРП - функциональный рефрактерный период

ОРП - относительный рефрактерный период

ССЦ - средний сердечный цикл

ВСАП - время синоатриального проведения

ВПП - внутрипредсердное проведение

МПП - межпредсердное проведения

ВВФСУ- время восстановления функции синусового узла

КВВФСУ- корригированное время восстановления функции синусового узла

АВ - атриовентрикулярный

ПДАВУ- продольная диссоциация АВ узла

ПАВУРТ- пароксизмальная АВ узловая реципрокная тахикардия

ПОРТ - пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия

ЖППС - желудочково-предсердная проводящая система

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РЧА - радиочастотная (катетерная) аблация

ЭКС - электрокардиостимулятор

КТИ - кавотрикуспидальный истмус

АКШ - аортокоронарное шунтирование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиаритмические препараты III класса нибентан и ниферидил: электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия и антиаритмическая эффективность у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями»

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) - самое частое нарушение сердечного ритма у человека, распространённость которого составляет около 2% в популяции. Вероятность возникновения ФП существенно увеличивается с возрастом, достигая 9% у лиц старше 80 лет. ФП не только снижает качество жизни, но и способствует прогрессированию сердечной недостаточности, развитию тромбоэмболических осложнений, прежде всего, ишемического инсульта. Учитывая тенденцию к старению населения в экономически развитых странах, становится понятно, что эффективное лечение ФП является к тому же серьёзной социальной задачей.

Несмотря на безусловные успехи катетерных технологий в лечении ФП, для значительного числа пациентов с этой аритмией антиаритмическая терапия сегодня - это клинически обоснованный и осознанный выбор врача и больного.

Эпоха широкого клинического применения антиаритмических препаратов началась с появления в начале 70-х годов амиодарона и соталола. По прошествии почти полувека, амиодарон по прежнему остается одним из самых эффективных антиаритмических средств для лечения ФП. Последние два десятилетия надежды на появление новых эффективных антиаритмических средств были связаны с препаратами III класса по классификации Vaughan Williams. Причиной этого стало накопление информации о негативном влиянии на смертность препаратов I класса. Их высокая эффективность в отношении большинства известных аритмий оказалась сопряжена с риском проаритмических осложнений у значительной части больных с

7

дисфункцией левого желудочка. В Cochrane review (2007) приводятся данные о существенном (20-50%) уменьшении числа рецидивов ФП под действием ААП IA и 1С классов, но именно эти антиаритмические средства характеризуются наиболее высоким риском развития опасных проаритмических эффектов при их использовании у больных с органической патологией сердца.

Поиск новых ААП проводился на основе представлений об «идеальном» антиаритмическом препарате для лечения ФП. Этот ААП III класса должен: 1) умеренно снижать частоту синусового ритма; 2) влиять на предсердно-желудочковую проводимость с целью контроля частоты ритма желудочков при ФП; 3) удлинять продолжительность ПД и рефрактерность преимущественно в предсердиях с минимальным риском удлинения QT и развития torsade de pointes (TdP); 4) подавлять ранние постдеполяризации в М-клетках и волокнах Пуркинье, 5) уменьшать гетерогенность рефрактерных периодов в миокарде желудочков, 6) не обладать аритмогенностью; 7) быть эффективным как в отношении предсердных, так и желудочковых аритмий; 8) благоприятно или нейтрально влиять на выживаемость; 9) сохранять эффективность без развития побочных эффектов при длительном применении.

Поиск новых антиаритмических препаратов III класса прошел через этап синтеза т.н. «чистых» ААП III класса, что подразумевало наличие единственного или основного ионного тока реполяризации как мишени кардиотропного воздействия. Предполагалось, что такие препараты будут обладать минимальными побочными эффектами в отличие от «мультиканального» блокатора - амиодарона. Однако в

реальности оказалось, что такие препараты, как: d-соталол, дофетилид,

сематилид и др. - при весьма умеренной эффективности имели высокий риск проаритмических осложнений, обусловленной их избирательной активностью в подавлении калиевого тока в желудочках. На смену концепции применения «чистых» ААП пришла идея создания препаратов с селективной активностью в предсердиях и минимальным влиянием на ПД в желудочках. Мишенью для подобного рода средств могли бы стать калиевые токи, обеспечивающие реполяризацию в предсердиях и не встречающиеся в желудочках. Казалось, что этот путь должен привести к созданию антиаритмического средства, эффективного в отношении предсердной аритмии, и, одновременно, не вызывающего «torsade de pointes». Первым АПП III класса с «предсердно-селективной» активностью стал вернакалант (Vernakalant).

Сегодня с целью контроля синусового ритма у больных с ФП в Европе применяются 5 ААП: амиодарон (III класс), дизопирамид (IA класс) , флекаинид (1С класс), пропафенон (1С класс) и соталол (III класс). В США с этими же целями применяется дофетилид. В России помимо амиодарона, соталола и пропафенона, доступны препараты 1С класса: этацизин и аллапинин.

В текущих Европейских рекомендациях по лечению ФП (2012 г.) для медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной ФП рекомендованы препараты 1С класса флекаинид и пропафенон, восстанавливающие синусовый ритм в 90% случаев при ФП менее 24 часов, а также препараты III класса - ибутилид и вернакалант.

Вернакалант в 2012 году был одобрен в США и странах Евросоюза для медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной ФП продолжительностью до 7

9

суток. Клинические исследования показали крайне низкую эффективность вернакаланта при персистирующей форме ФП/ТП. Кроме того, испытания таблетированной формы вернакаланта были остановлены из-за низкой эффективности препарата. Вернакалант безусловно оправдал себя с точки зрения безопасности - препарат не удлинял QT и не проявлял аритмогенных эффектов. Вместе с тем, все чаще высказывается мнение, что залогом эффективности ААП, вероятно, должно быть влияние на несколько ионных мишеней или даже комбинация свойств препаратов разных классов.

Следует подчеркнуть, что помимо вернакаланта эффективность и других АПП при персистирующей форме ФП невысока. Именно поэтому, текущие Европейские рекомендации не выделяют лиц с персистирующей фибрилляцией или трепетанием предсердий в качестве контингента для медикаментозной кардиоверсии. Таким образом, для значительной части больных методом восстановления синусового ритма остается электрическая кардиоверсия.

Первыми отечественными антиаритмическими препаратами III класса стали нибентан, и синтезированный позднее, его структурный аналог - ниферидил. Оба препарата реализуют свою кардиотропную активность, блокируя калиевые токи задержанного выпрямления lk+, и обладают антихолинэргическим действием за счет подавления ацетилхолин-чувствительного калиевого тока 1«аси в предсердиях. Нибентан и ниферидил в экспериментальных условиях удлиняли реполяризацию ПД и увеличивали рефрактерные периоды в предсердиях и желудочках. Оба препарата показали высокую антиаритмическую активность на модели холинэргической

фибрилляции предсердий у экспериментальных животных.

10

Структура исследования:

Работа состоит из 4 частей. В первых 2 частях работы представлены результаты изучения электрофизиологических эффектов, механизмов антиаритмического действия и антиаритмическая эффективность нибентана и ниферидила у лиц с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями, изученные в условиях внутрисердечного ЭФИ (глава 3). Во третьей и четвертой части работы представлены результаты изучения обоих препаратов в качестве средств для медикаментозной кардиоверсии персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий (глава 4 и глава 5, соответственно). Материалы и методы не выделены в отдельную главу, а подробно представлены в начале соответствующих разделов . Полученные результаты проанализированы в 6 главе - «Обсуждение».

Цель исследования:

Изучить электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия, антиаритмическую эффективность, возможные побочные эффекты ААП III класса нибентана и ниферидила (РГ-2) при в/в введении у лиц с пароксизмальными НЖТ (внутрисердечное ЭФИ) и у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий (медикаментозная кардиоверсия). Задачи исследования:

1. В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ)

изучить влияние нибентана при его в/в введении в дозе 0.125 мг/кг на показатели

ЭКГ, автоматическую функцию синусового узла, время проведения и рефрактерные

11

периоды специализированной проводящей системы сердца, аномальных путей проведения, миокарда предсердий и желудочков.

2. В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) изучить влияние ниферидила (РГ-2) при его в/в введении в дозе 0.02 мг/кг на показатели ЭКГ, автоматическую функцию синусового узла, время проведения и рефрактерные периоды специализированной проводящей системы сердца, аномальных путей проведения, миокарда предсердий и желудочков.

3. Провести сравнительный анализ вышеперечисленных показателей, изученных после введения нибентана и ниферидила.

4. Изучить купирующую эффективность нибентана и ниферидила при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях, воспроизводимых в ходе контрольного ЭФИ.

5. Изучить возможность нибентана и ниферидила предупреждать повторную индукцию пароксизмальных наджелудочковых тахикардий после введения препаратов.

6. Оценить эффективность применения нибентана в дозах от 0.625 до 0.125 мг/кг и ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг при проведении медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.

7. Определить предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии ФП нибентаном и ниферидилом.

8. Изучить динамику показателей ЭКГ после применения нибентана и ниферидила при проведении медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП.

9. Определить характер и частоту возможных нежелательных, в том числе проаритмических побочных явлений, при применении нибентана и ниферидила в указанных дозах.

Научная новизна

В работе впервые представлены сравнительные результаты клинических исследований первых отечественных антиаритмических препаратов III класса -нибентана и ниферидила. Оригинальные данные были получены в результате 20-летних клинических испытаний, проводившихся в отделе клинической электрофизиологии Института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова. В работе представлены результаты внутрисердечных ЭФИ, определивших спектр электрофизиологических эффектов обоих препаратов и подтвердивших данные доклинических экспериментальных работ. Был раскрыт механизм действия и выявлена высокая антиаритмическая эффективность нибентана и ниферидила у больных с наджелудочковыми тахикардиями.

В работе впервые представлены сравнительные результаты изучения обоих препаратов в качестве средств для медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой ФП и ТП. Показано, что оба препарата, но, в особенности -ниферидил, обладают экстраординарной антиаритмической эффективностью при восстановлении ритма у этой, наиболее сложной категории больных. В работе показано, что нибентан и ниферидил - первые в мировой клинической практике ААП, эффективность которых сопоставима с эффективностью электрической кардиоверсии.

Кроме того, в работе детально проанализированы фармакодинамические эффекты препаратов, изучены возможные предикторы антиаритмической эффективности, определен спектр и вероятность реализации побочных и, в том числе, проаритмических эффектов.

Практическая значимость

Результаты клинического изучения нибентана - его электрофизиологических эффектов, антиаритмической эффективности у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями стали основой для выработки рекомендаций по его практическому использованию. Нибентан стал первым зарегистрированным отечественным антиаритмическим препаратом III класса и первым препаратом, официально рекомендуемым в качестве лекарственного средства для медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий, и прежде всего, при их персистирующих формах.

Ниферидил продемонстрировал эффективность при наджелудочковых тахикардиях, сопоставимую с эффективностью нибентана у той же категории пациентов. Однако, наибольшее внимание ниферидил заслуживает благодаря его беспрецедентной эффективности в качестве ААП для восстановления синусового ритма при персистирующей ФП и ТП. Поскольку, эффективность ниферидила превосходит эффективность не только нибентана, но и всех ныне применяемых ААП с этой целью в мире, это позволило рекомендовать ниферидил для регистрации Минздравом РФ в качестве средства для медикаментозной кардиоверсии

персистирующих форм ФП и ТП, как альтернативы применению электрической кардиоверсии.

1. Обзор литературы

1. Фибрилляция предсердий: определение, классификация, эпидемиология.

Фибрилляция предсердий (ФП) - нарушение сердечного ритма, характеризующееся нерегулярным ритмом предсердий и специфической электрокардиографической картиной: 1) различными по продолжительности интервалами RR, 2) отсутствием «Р» волны, 3) наличием хаотичных низкоамплитудных волн фибрилляции ff при продолжительности интервалов f-f, как правило, менее 200 мс.

В опубликованном в 2012 году "Expert Consensus (HRS/EHRA/ECAS)" [1] были выделены следующие формы ФП. Пароксизмальная ФП - повторно возникающая (> 2 эпизодов) ФП, спонтанно купирующаяся не позднее 7 суток от начала аритмии. Персистирующая - повторно возникающая ФП продолжительностью более 7 суток. ФП, купированную с применением медикаментозной или электрической кардиоверсии до истечения 48 часов от ее начала, предлагается относить к пароксизмальной, позднее 48 часов (но до истечения 7 суток) - к персистирующей форме. При непрерывном течении аритмии более 12 месяцев ее предлагается называть затяжной (longstanding) персистирующей ФП.

Перманентной следует называть персистирующую ФП любой продолжительности, если принято решение не прибегать к кардиоверсии или аблации для восстановления синусового ритма [1].

Фибрилляция предсердий - наиболее часто встречающееся нарушение сердечного ритма у человека, регистрируемое в среднем у 2% людей в

популяции [2,3]. В США и странах Европы ФП диагностирована у более, чем 8 млн человек. По прогнозу, к середине века в США число лиц с ФП удвоится по сравнению с 2005 г. и достигнет 7.5 млн человек [4 ]. Частота возникновения ФП существенно возрастает с возрастом, достигая 3.8% - у лиц старше 60 лет и 9% - у лиц старше 80 лет [5].

ФП в сочетании с другими факторами риска несет повышенный риск смерти, ишемического инсульта или иных тромбоэмболических осложнений. В исследовании Framingham Heart Study было установлено, что ФП увеличивает риск смерти в 1.5-1.9 раза. У лиц с ФП чаще развивается и прогрессирует сердечная недостаточность, увеличивается количество госпитализаций и снижается качество жизни [6,7].

2. Механизмы и патогенез фибрилляции предсердий

2.1 Механизмы ФП

Механизмы ФП многообразны, сложны и недостаточно изучены, и поэтому не могут быть описаны в рамках одной теории. Выделяют механизмы инициации ФП и механизмы поддержания аритмии. К первым относят так называемые источники (sources) или «триггеры» ФП. Работа М. Haissaguerre и его коллег, опубликованная в 1998 г, была первым клиническим подтверждением существования «триггеров» ФП в виде источников спонтанной электрической активности в области устьев легочных вен [8]. Предполагают, что в основе этой патологической электрической активности могут лежать механизмы патологического автоматизма или триггерной активности [9]. Причины превращения устьев легочных вен в пусковой аритмогенный триггер, инициирующий ФП, недостаточно понятны. Вероятно, здесь играет роль

генетическая предрасположенность, нейрогормональный фон, механическое растяжение, нарушения в автономной нервной регуляции и ряд других факторов. В конечном итоге, появление «залпов» высокочастотных деполяризаций в области устьев легочных вен запускает и, отчасти, поддерживает ФП [10]. Последующие исследования подтвердили роль электрической активности в устьях легочных вен в инициации и поддержании ФП, а катетерная изоляция устьев легочных вен стала одним из методов лечения ФП [11,12].

2.2 Механизмы re-entry

Впервые возможность кругового движения волны возбуждения (re-entry) вокруг невозбудимого участка была показана в начале XX века в опытах на медузах [13] (рис.1 А). Минимально возможная длина волны (WL) такого re-entry является произведением скорости проведения возбуждения (CV) на рефрактерный период (RP) - WL= CV х RP, а промежуток между фронтом волны и ее «хвостом» получил название «временного возбудимого окна» (excitable gap) (рис. 1А). Именно его наличие обеспечивает возможность повторного проведения.

Рис.1 Механизмы re-entry. А - re-entry вокруг анатомического субстрата; Б - re-entry по типу «ведущего круга»; В-спиральная волна; Г- множественные волны re-entry

Schotten U et a I. Physiol Rev 2011;91:265-325

Наличие возбудимого окна является обязательным условием данного типа reentry. Уменьшение рефрактерного периода и скорости проведения влечет за собой укорочение длины волны и увеличение возбудимого окна, что и обеспечивает устойчивость re-entry.

В 1924 году Garry предположил возможность существования re-entry в отсутствие анатомически очерченного невозбудимого препятствия как механизма ФП [14]. В 1973 г. эта «концепция ведущего круга» была подтверждена в опытах Allessie. Он показал, что при определенных условиях возможно формирование волны возбуждения вокруг центральной функционально невозбудимой области, порождаемой самой волной возбуждения [15] (рис.1 Б).

При данном механизме re-entry длина волны, как правило, небольшого и непостоянного размера, легко перемещается в пределах возбудимой ткани и относительно неустойчива.

Доминирующей концепцией, предлагающей объяснение механизма ФП, явялется теория множественных волн "multiple-circuit reentry", предложенная Мое в 60-х годах прошлого века [16] (рис.1 Г). Согласно этой теории постоянные столкновения фронта волны с невозбудимым миокардом приводят к дроблению, или, наоборот, в условиях критически малой массы возбудимого миокарда, - к слиянию. В 1985 г. в экспериментальных условиях Allessie подтвердил возможность существования множественных волн возбуждения как патофизиологической основы ФП [17]. Устойчивость множественных волн возбуждения при ФП зависит от числа и размеров этих волн, определяемых длиной волны и размерами самого предсердия. Эта концепция легла в основу идеи хирургической фрагментации левого предсердия («maze procedure») на

достаточно малые, электрически разобщенные части, не способные поддерживать ФП. Высокая эффективность операции Maze (более 90% при хронической ФП) подтвердила справедливость концепции «multiple circuit reentry» [18].

Кроме выше перечисленных моделей и механизмов развития ФП, следует упомянуть о так называемых роторах, обнаруженных при фибрилляции предсердий и желудочков при оптическом картировании [19]. Предполагается, что роторы источники устойчивой электрической активности («drivers») с механизмом «функционального» ри-энтри. Роторы могут активно взаимодействовать с анатомическими структурами или рефрактерными участками в предсердиях, порождая на периферии возбудимого очага т.н. спиральные волны (рис.1 В). В отличие от «функционального» ри-энтри по принципу «ведущего круга» центральная часть ри-энтри спиральной волны возбудима, т.е. не находится в состоянии рефрактерности, однако не вовлечена в процесс распространения волны возбуждения [20].

2.3 Потенциал действия в клетках предсердий и желудочков

Потенциал действия (ПД) в предсердиях имеет ряд отличий от ПД в желудочках. Предсердный ПД короче и имеет форму треугольника за счет менее выраженной II фазы реполяризации - плато. Отличие формы ПД связано с различным уровнем экспрессии генов, определяющих плотность каналов, через которые протекают токи реполяризации. Основными токами реполяризации являются т.н. выходящие калиевые токи задержанного выпрямления lK: быстрый ток - l«r, медленный ток - lKs и ультрабыстрый ток 1«иг- Ток 1киг переносится каналом Kv1.5 и представлен только в предсердиях и

активируется в 100 раз быстрее, чем ток lKr, формирующий ПД в предсердиях и

желудочках. Именно за счет ультрабыстрого калиевого тока ПД в предсердных клетках оказывается короче, чем в желудочках - рисунок 2 [21 22].

Помимо тока 1«иг к «предсердно-селективным» относят т.н. ацетилхолин-

чувствительный калиевый ток 1каси. Данный ток активируется под воздействием парасимпатических влияний на сердце, однако он регистрируется (т.н. базовый ток) и в отсутствие парасимпатического тонуса и действия холиномиметиков. Этот ток переносится каналом К1гЗ в клетках синусового узла, атрио-вентрикулярного соединения, предсердиях и практически не обнаруживается в желудочках [23].

желудочки

2

Входящие токи

Выходящие токи

Ионные а-

токи субъединица Ген

'Na Nav1.5 SC N5 A

'ca.L Cav1.2 CACNA1C

'to Kv4.3 KCND3

'Kur Kv1.5 KCNA5

'Kr Kv11.1 (hERG) HCNH2

A<s Kv7.1 (KvLQTI) KCNQ1

'K1 Kir2.1-2.3 КС NJ 2/12/4

'K.ACh Kir3.1/3.4 KCNJ3/5

'K.ATP Kir6.2 KCNJ11

Рис.2 Входящие (деполяризующие) и выходящие (реполяризующие) токи, формирующие ПД в предсердиях и желудочках (Заимствовано из Ravens U, Cerbai Е Europace 2008; Europace.eunl93)

Различия в формировании ПД послужили основанием для формирования концепции селективного влияния на реполяризацию в предсердиях с использованием антиаритмических препаратов (ААП) III класса, прежде всего, для лечения ФП [24]. Селективные блокаторы каналов, переносящих токи,

характерные только для предсердий, теоретически, могли бы оказывать антиаритмическое действие и не вызывать проаритмические эффекты в желудочках.

3. Тахиаритмическое ремоделирование предсердий

В основе патофизиологии прогрессирующей от редких пароксизмов до персистирующей и перманентной формы ФП лежит сложный многофакторный процесс ремоделирования предсердий. Выделяют 2 формы ремоделирования: тахиаритмическое («atrial tachyarrhythmias remodeling» - ATR), индуцируемое высокочастотными деполяризациями в предсердиях; и структурное, связанное с развитием фиброза под влиянием ряда иных патологических факторов [25]. Пусковым моментом при тахиаритмическом ремоделировании является фибрилляция или трепетание предсердий (ТП). Частый ритм предсердий приводит к перегрузке предсердных кардиомиоцитов кальцием, что вызывает активацию защитного механизма. На первом этапе происходит функциональное снижение кальциевого тока 1саь Затем происходит экспрессия гена, подавляющего синтез белковых субъединиц и IcaL, что защищает клетки от фатальной кальциевой перегрузки. Важнейшим электрофизиологическим последствием этого процесса является укорочение ПД в предсердиях, уменьшения рефрактерных периодов и, следовательно, создания условий для устойчивой ФП [26]. Показано, что при ремоделировании миокарда, вызванном длительной ФП, возрастает амплитуда базального компонента предсердного Ixach тока. Возможно, что эта базальная составляющая тока играет ключевую роль в поддержании ФП [27-29].

Как полагают, ремоделирование сопровождается образованием свободных радикалов, угнетающих предсердно-селективный ток Ikur. В то же время, другие токи задержанного выпрямления - 1кг и Iks, вероятно, более

устойчивы к процессам ремоделирования [30-32].

Изменения в функционировании ионных каналов являются, вероятно, одним из ключевых механизмов, определяющих резистентность антиаритмических средств, применяемых при ФП. Снижение эффективности медикаментозной кардиоверсии при длительной ФП отчетливо демонстрирует проявления этой резистентности [33]. В связи с этим, представляется обоснованной тактика восстановления ритма в ранние сроки от начала ФП, что позволяет уменьшить последствия ремоделирования (сократительной дисфункции, дилятации предсердий) и повышает шансы на сохранение синусового ритма [34].

4. Антиаритмические препараты в лечении ФП.

Медикаментозная кардиоверсия.

Сохранение синусового ритма с использованием ААП обозначают как стратегия «контроля ритма» в отличие от стратегии «контроля частоты», при которой применение ААП ограничивается блокаторами (3-адренорецепторов [35]. Назначение длительной антиаритмической терапии предпочтительно у лиц плохо переносящих симптомы ФП и не имеющих тяжелого органического поражения сердца. Показано, что у этой категории людей ААП способны улучшить переносимость физических нагрузок и повысить качество жизни [36]. В ряде исследований (RACE, AFFIRM) приверженность к стратегии «контроля ритма» не давала преимущества в выживаемости по сравнению со стратегией «контроля частоты». Вероятно, это могло быть связано с побочными

эффектами использования ААП [35,37,38]. Вместе с тем, ретроспективный анализ исследования AFFIRM показал, что в тех случаях, когда антиаритмическая терапия не сопровождалась развитием побочных эффектов, больные, получавшие ААП, имели меньший риск летальных исходов [39].

Стратегия сохранения синусового ритма предусматривает решение нескольких задач: 1) восстановление синусового ритма с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии; 2) подбор индивидуально эффективных и безопасных ААП; 3) назначение (с учетом индивидуальных показаний) антитромботических средств.

Для поддержания синусового ритма сейчас используются АПП III и 1С классов: в США -амиодарон, дизопирамид, дофетилид, флекаинид, пропафенон и соталол; в Европе - те же препараты за исключением дофетилида [40]. В России для тех же целей доступны амиодарон, пропафенон, соталол, а также оригинальные отечественные препараты 1С класса - этацизин и аллапинин. В Cochrane review (2007) говорится о 20-50% уменьшении числа рецидивов ФП под действием антиаритмических препаратов IA и 1С классов. К сожалению, ни один из этих препаратов не влиял на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность [41].

В последние 2 десятилетия ААП I класса стали утрачивать ведущие позиции. Причиной этого стали результаты ряда исследований, обнаруживших, что применение этих средств у пациентов с органическим поражением сердца или сердечной недостаточностью, несмотря на их антиаритмическую эффективность, сопряжено с увеличением смертности. Результаты исследования CAST и ряда других сыграли ключевую роль в переоценке роли препаратов I класса в лечении желудочковых аритмий [42,43]. Анализ исследования SPAF, проведенный Flaker и соавт. показал, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Майков, Евгений Борисович, 2014 год

Литература

1. 2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Patient Selection, Procedural Techniques, Patient Management and Follow-up, Definitions, Endpoints, and Research Trial Design. Europace. doi:10.1093/europace/eus027

2. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 200; 86:516521.

3. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285:2370-2375.

4. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, et al. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the Unated States. Am J Cardiol 2009; 1534-9.

5. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M., et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:668-78.

6. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. doi:0.1093/eurheartj/ehq278 (p.26).

7. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation in the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998; 98:946-52.

8. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339:659-666.

9. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A. Pathophysiological Mechanisms of Atrial Fibrillation:A Translational Appraisal. Physiol Rev 91: 265325, 2011.

10. Oral H, Ozaydin MR-, Tada H, et al: Mechanistic significance of intermittent pulmonary vein tachycardia in patients with atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 645-650.

11. Wu TJ, Ong JJ, Chang CM, et al. Pulmonary veins and ligament of marshall as

sources of rapid activations in canine model of sustained atrial fibrillation. Circulation 103:1157-1163,2001.

12. Oral H, Knight BP, Tada H, et al: Pulmonary vein isolation for paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Circulation 105:1077-1081, 2002.

13. Mayer AG. Rhythmical Pulsation in Scyphomedusae. Washington, DC: Carnegie Institute of Washington, 1906, p. 1-62

14. Garrey W. Auricular fibrillation. Physiol Rev 4: 215-250, 1924

15. Allessie MA, Bonke Fl, Schopman FJ. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of trachycardia. Circ Res 33:54-62, 1973.

16. Мое GK, Abildskov JA". Atrial fibrillation as a self-sustaining arrhythmia independent of focal discbarge. Am Heart J 58: 59-70, 1959.

17. Allessie MA, Lammers WJEP, Bonke FIM, Hollen J. Experimental evaluation of Moe's multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. In: Cardiac Arrhythmias,

edited

by DP Zipes, Ja life J. New York: Grune & Stratton, 1985, p. 265-276.

18. Cox JL, Boineau JP, Schuessler RB, Kater KM, Lappas DG. Five-year experience with the maze procedure for atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 56: 814188

823, 1993.

19. Jalife J., Berenfield O., Mansour M. Mother rotors and fibrillatory conduction: a mechanism of atrial fibrillation. Cardiovascular Res 2002;54:204-216.

20. Vaguero M, Calvo D, Jalife J. Cardiac fibrillation: from ion channels to rotors in the human heart. Heart Rhythm 2008; 5:872-879.

21. Schram G. et al. Differential distribution of cardiac ion channel expression as a basis for regional specialization in electrical function. Circulat Res. 2002;90:9:939-950.

22. Ehrlich JR, Biliczki P,. Hohnloser SH, Nattel S. Atrial-selective approaches for the treatment of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 51: 787-792, 2008.

23. Jalife J., Berenfield O., Mansour M. Mother rotors and fibrillatory conduction: a mechanism of atrial fibrillation. Cardiovascular Res 2002;54:204-216.

24. Vaguero M, Calvo D? Jalife J. Cardiac fibrillation: from ion channels to rotors in the human heart. Heart Rhythm 2008; 5:872-879.

25.Stanly Nattel, Brett Burstein, Dobromir Dobrev. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications. Circ Arrhythmia Electrophysiology. 2008;1:62-73.

26.Yue L, Feng J, Gaspo R, Li G-R, Wang Z, Nattel S. Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res. 1997;81:512-525.

27.Cha TJ, Ehrlich JR, Chartier D, Xiao L, Nattel S. Kir3-based inward

rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation. 2006; 113:1730 -1737.

28. Dobrev D, Graf E, Wettwer E, Himmel HM, Hala O, Doerfel C, Christ

T, Schuler S, Ravens U. Molecular basis of downregulation of G-protein-coupled inward rectifying K_ current (IK,ACh) in chronic human atrial fibrillation: decrease

iri GIRK4 mRNA correlates with reduced IK,ACh and muscarinic receptor-mediated shortening of action potentials. Circulation. 2001;104:2551-2557.

29. Dobrev D, Friedrich A, Voigt N, Jost N, Wettwer E, Christ T, Knaut M, Ravens U. The G-protein gated potassium current IK,ACh is constitutively active in patients with chronic atrial .fibrillation. Circulation. 2005; 112: 3697-3706.

30. Courtemanche M, Ramirez RJ, Nattel S. Ionic targets for drug therapy

and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model. Cardiovasc Res. 1999;42:477-489.

31. Kim YM, GuzikTJ, Zhang YH, Zhang MH, Kattach H, Ratnatunga C,

Pillai R, Channon KM, Casadei B. A myocardial Nox2 containing NAD(P)H oxidase contributes to oxidative stress in human atrial fibrillation. Circ Res. 2005;97:629-636.

32. Dudley SC Jr, Hoch NE, McCann LA, Honeycutt C, Diamandopoulos L,

Fukai T, Harrison DG, Dikalov SI, Langberg J. Atrial fibrillation increases production of superoxide by the left atrium and left atrialappendage: role of the NADPH and xanthine oxidases. Circulation. 2005;112:1266 -1273.

34. Tieleman RG, Van Gelder IC, Bosker HA, Kingma T, Wilde AA, Kirchhof CJ, Bennekers JH, Bracke FA„Veeger NJ, Haaksma J, Allessie MA, Crijns HJ. Does flecainide regain its antiarrhythmic activity after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation? Heart Rhythm. 2005;2:223-230.

35. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm

control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825-33.

36. Singh BN, Singh SN, Reda DJ, et al. Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation.

N Engl J Med 2005;352:1861-72.

37. Hagens VE, van Veldhuisen DJ, Kamp O, et al. Effect of rate and rhythm control on left ventricular function and cardiac dimensions in patients with persistent atrial

fibrillation: results from the RAte Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation (RACE) study. Heart Rhythm 2005;2:19-24.

38. van Gelder I, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1834-40.

39. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al. Relationships between sinus rhythm,

treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004;109:1509-13.

40. Camm J. Antiarrhythmic drugs for the maintenance of sinus rhythm: Risks and benefits. International J Cardiol. 2012 (155):362-371.

41. Lafuente-Lafunte C, Mouly S, Longas-Tejero MA, et al. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after Cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD005049.

42. Akiyama T, Pawitan Y, Greenberg H, et al. Increased risk of death and cardiacarrest from encainide and flecainide in patients after non-Q-wave acutemyocardial infarction in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. CAST Investigators. Am J Cardiol 1991;68:1551-5.

43. Yusuf S, Teo KK Approaches to prevention of sudden death: need for fundamental re-evaluation. J Cardiovasc Electrophisiol 1991; 2(3):S233-9.

44. Flaker GC, Blackshear JL, McBride R, et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 1992;20:527-32.

45. Singh BN Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept and its potential therapeutic impact. Eur Heart J 1993 Vol.14 Suppl. H,14-23.

46. Singh BN, Aliot E Newer antiarrhytmic agents for maintaining sinus rhythm in atrial fibrillation: simplicity or complexity? Eur Heart J 2007 Vol.9 Suppl. G, 17-25.

47. Ackerman MJ: The long QT syndrome: Ion channel diseases of the heart. Mayo Clin Proc 73:250-269, 1998.

48. Nattel S., Maguy A., Le Bouter S., Yeh YH. Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: heart failure, myocardium infarction, and atrial fibrillation. Physiol Rev 2007; 87:425-456.

49. Slavik RS, Tisdale JE, Borzak S. Pharmacological conversion of atrial fibrillation: a systemic review of available evidence. Prog Cardiovasc Dis 2001;44:121-152.

50. Reisinger J, Gatterer E, LangW, Vanicek T, Eisserer G, Bachleitner T, Niemeth C, Aicher F, Grander W, Heinze G, Kuhn P, Siostrzonek P. Flecainide versus ibutilide for immediate^ cardioversion of atrial fibrillation of recent onset. Eur Heart J2004;25:1318-1324.

51. Martinez-Marcos FJ, Garcia-Garmendia JL, Ortega-Carpio A, Fernandez-

Gomez JM, Santos JM, Camacho C. Comparison of intravenous flecainide, propafenone, and amiodarone for conversion of acute atrial fibrillation to sinus

rhythm. Am J Cardiol 2000;86:950-953.

52. Khan IA. Single oral loading dose of propafenone for pharmacological Cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2001;37:542-547.

53. Singh BN, Vaughan Williams EM The effect of amiodarone: a new anti-anginal

drug, on cardiac muscle. Br. J Pharmacol 1970; 39:657-668.

192

54. Kodama I, Kamya K, Toyama J: Cellular electropharmacology of amiodarone. Cardiovasc Res 1997;35:13-29.

55. Guo W, Kamya K, Toyama J: Evidences of antagonism between amiodarone and triiodothyronine on the K+ channel of rats cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 1997;29:617-627.

56. Podrid PJ: Amiodarone: Réévaluation of an old drug. Ann Intern Med 1995;122:689-700.

57. Hilleman DE, Spinler SA. Coversion of recent-onset atrial fibrillation with intravenous amiodarone: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacotherapy 2002; 22:66-74.

58. Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. Int J Cardiol 2003;89:239-48.

59. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation J Am Coll Cardiol 2011 ;57:e101-98.

60. Roy D, Talajic M, Dorian P, et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 2000; 342:913-20.

61. DeedwaniavPC, Singh BN, Ellenbogen K, et al. Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation: observations from the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT). The Department of Veterans Affairs CHF-STAT Investigators. Circulation 1998;98:2574-9.

62. Mazzini MJ, Monahan KM. Pharmacotherapy for atrial arrhythmias: present and future. Heart Rhythm 2008;5(6 Suppl):S26-31.

63. Anderson JL, Prystowsky EN Sotalol: An important new antiarrhythmic drug. Am Heart J 1999; 137:388-409.

64. Benditt DG, Williams JH, Jin J, et al. Maintenance of sinus rhythm with oral d, l-sotalol therapy in patients with symptomatic atrial fibrillation and/or atrial flutter, d, l-Sotalol Atrial Fibrillation/Flutter Study Group. Am J Cardiol 1999;84:270-7.

65. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2011;123:104-23.

66. Dale KM, White CM. Dronedarone: an amiodarone analog for the treatment of atrial fibrillation-and atrial flutter. Ann Pharmacother. 2007; 41:599-605.

67.Tafreshi MJ, Rowles J. A review of the investigational antiarrhythmic agent dronedarone. J Cardiovasc Phamacol Ther. 2007;12:15-26.

68.Touboul P, Brugada J, Cappucci A, Crijns HJGM, Edvardsson N, Hohnloser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a doseranging study. Eur Heart J. 2003;24:1481-1487.

69. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJGM, Roy D, Kowey PR, Cappucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH, for the EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med. 2007;357:23-35

70. Davy J, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, Radzik D, Van Kempen L, for the ERATO Study Investigators. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J. 2008;156:527-529.

71. Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pederson C, Connolly SJ, for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360:668-678.

72. Kober L, Torp-Pederson C, McMurray HJV, Getzsche O, Levy S, Crijns HJGM, Amlie J, Carlsen J, for the Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med. 2008;358:2678 -2687.

73. Naccarelli GV, Lee KS, Gibson JK, et al. Electrophysiology and pharmacology of ibutilide. Am J Cardiol 1996;78:12- 16.

74. Volgman AS, Carberry PA, Stambler B, et al. Conversion efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1414-9.

75. Stambler , Wood AM, Ellenbogen KA. Antiarrhythmic actions of intravenous ibutilide compared with procainamide during human atrial flutter and fibrillation: electrophysiological determinants of enhanced conversion efficacy. Circulation 1997;96:4298-306.

76.Kafkas NV, Patsilinakos SP, Mertzanos GA, et al. Conversion efficacy of intravenous ibutilide compared with intravenous amiodarone in patients with recent-onset atrial fibrillation and atrial flutter. Int J Cardiol 2007;118:321-5.

77. Gowda RM, Khan IA, Punukollu G, et al. Female preponderance in ibutilide induced torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:219-22.

78. Bianconi L, Cinelli M, Pappalardo A, Richiardi E, Castro A, Alboni P et al, Italian Dofetilide Study Group and Pfizer Central Research. Comparison of intravenously administered dofetilide versus amiodarone in the acute termination of atrial fibrillation and atrial flutter. A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J 2000;21:1265-1273.

79. Green MS, Donavip RP, Sterns L, Connolly SJ, Ellenbogm KA, Coutu B. A randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of intravenous dofetilide and procainamide in the acute conversion of atrial fibrillation and atrial flutter. Circ 1997;96(suppl I): I-453. Abstr. 2536.

80. Falk RH, Pollak A, Singh SN, Freidrich T. Intravenous dofetilide, a class III antiarrhythmic agent for termination of sustained atrial fibrillation or flutter. Intravenous Dofetilide Investigators. J Amer Coll Cardiol. 1997;29:385-390.

81. Roy D, Pratt CM, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul-Moller S et al., for the Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for rapid conversion of atrial fibrillation: a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Circulation 2008;117:1518-25.

82. Pratt CM, Roy D, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul-Miller S, al. Usefulness of vernakalant hydrochloride injection for rapid conversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 2010; 106:1277-83.

83. Camm AJ, Cappucci A, Hohnloser SH, Torp-Pedersen C and AVRO Investigators. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2011 Jan 18;57(3):313-21.

84. Committee for Proprietary Medicinal Products. Points to consider: The assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular medicinal products. The European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products 1997.

85. Bazett HC. An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart 1920; (7): 353-70.

86. Ponte ML, Keller GA, Girolamo GD. Mechanisms of drug induced interval

prolongation. Current Drug Safety, 2010,5:44-53.

87. Prosser JM, Mills A, Rhim ES, et al. Torsade de pointes caused by polypharmacy and substance abuse in a patient with human immunodeficiency virus. Int J Emerg Med 2008; 1(3): 217-20.

88. Locati EH, Zareba W, Moss AJ, et al. Age- and sex-related differences in clinical manifestations in patients with congenital long-QT syndrome: findings from the international LQTS registry. Circulation 1998; 97: 2237-44.

89. Chan AS, Isbister GK, Kirkpatrick CM, et al. Assessing risk of a prolonged QT interval-a survey of emergency physicians. Int J Emerg Med 2008; 1(1): 35-41.

90. Paran Y, Mashav N, Henis O, et al. Drug-induced torsades de pointes in patients aged 80 years or more. Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8(4): 260-5.

91. Kääb S, Pfeufer A, Hinterseer M, et al. Long QT syndrome. Why does sex matter? Z Kardjol 2004; 93: 641-5.

92. Selzer A, Wray HW. Quinidine syncope. Paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964; 30: 17-26.

93. Arizona CERT. Drugs with a risk of torsades de pointes, Available from: http://www.qtdrugs.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm [Accessed April 30, 2008].

94. Morissette- P, Hreiche R, Turgeon J. Drug-induced long QT syndrome and torsade de pointes. Can J Cardiol 20Ö5; 21: 857-64.

95. Zünkler BJ. Human ether-a-go-go-related (HERG) gene and ATP-sensitive potassium channels as targets for adverse drug effects. Pharmacol Therapeut 2006; 112: 12-37.

96. Roche B, Kijtawornrat A, Hamlin R, et al. Relationship between prolongation of QTc and prolongation of the peak of T (Tp) to the end of T(Te). J Pharmacol Toxicol Methods 2005; 52: 178-81.

97. Hii JT, Wyse DG, Gillis AM, et al. Precordial QT interval dispersion as a marker of torsade de pointes. Disparate effects of class la antiarrhythmic drugs and amiodarone. Circulation 1992;86(5): 1376-82.

98. Antzelevitch C. Drug-induced spatial dispersion of repolarization. Cardiol J 2008; 15(2): 100-21.

99. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl Med J 2004 350;10:1013-1022.

100. Roden DM. Taking the "idio" out of "idiosyncratic": Predicting torsades de pointes. PACE 1998; 21: 1029-34.

101. Cardiovascular drugs that prolong the QT-interval. http://www://wwwfdagov/ ohrms/dockets/ac/00/slides/3619s1_06_throckmorton/sld008/htm (14 March 2007).

102. Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA, Perry KT, Wakefield LK, Vander Lugt JT. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation. Ibutilide Repeat Dose Study Investigators. Circulation 1996;94:1613-21.

103. Ellenbogen KA, Stambler BS, Wood MA. et. al. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and flutter: dose-response study. J Am Coll Cardiol 1996;28:130-136.

104. Noorgard BL, Wachtell K, Christensen PD et al. Efficacy and safety of Intravenous administered dofetilide in acute termination and flutter: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Danish Dofetilide in Atrial Fibrillation and Flutter Study Group. Am Heart J. 1999;137:1062-1069.

105. Bianconi L, Castro A, Dinelli M et al. Comparison of Intravenous administered dofetilide versus amiodarone in acute termination of atrial fibrillation and flutter. Eur Heart J 2000;21:1265-1273.

106. Sedgwick ML, Rasmussen HS, Walker D, Cobbe SM Pharmacokinetic and pharmacodynamics effects of UK-68798, a new potential class III antiarrhythmic drug. Br J Clin Pharmacol 1991 ;31:515-519.

107. Pratt CM, Al Khalidi HR, Brum JM, Holroyde MJ, Schwartz PJ, Marcello SR, et al. Cumulative experience of azimilide-associated torsade de pointes ventricular tachycardia in the 19 clinical studies comprising the azimilide database. J Am Coll Cardiol 2006;48:471-7.

108. Glushkov'RG, Mashkovski MD, Yuzhakov SD. Nibentan. Drugs of the Future 1997; 22(1): 30-33.

109. Глушков P.Г., Голицын С.П., Дородникова Е.В., Майков Е.Б., Машковский М.Д., Меркулова И.Н., Розенштраух Л.В., Руда М.Я., Скачилова С.Я., Чазов Е.И., Южаков С.Д. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан. Вестник Российской Академии медицинских наук. 1998; 11: 38-41.

110. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В., Нестеренко В., Богданов К.Ю., Захаров С.И., Головина В. А., Голицын С.П., Руда М.Я., Чазов Е.И. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентана (экспериментальное исследование) Кардиология. 35 (5): 25-36. 1995.

111. Богданов К.Ю., Виноградова Т.М., Розенштраух Л.В. Нибентан уменьшает калиевый ток задержанного выпрямления у кардиомиоцитов желудочка крысы. Кардиология. 37 (4) : 28 - 33. 1997.

112. Anyukhovsky Е.Р., Sosunov Е.А., Rosen M.R. Electrophysiological effects of nibentan (HE - 11) on canine cardiac tissue. J Pharmacol Exp Ther. 280 : 1137 -1146. 1997.

113. Федоров В.В., Виноградова Т.М., Богданов К.Ю., Розенштраух Л.В. Холинолитическая активность нового отечественного антиаритмического

препарата нибентан. Российский Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 85(3) : 383394. 1999.

114. Coumel P. Paroxysmal Atrial Fibrillation: A Disorder of Autonomic Tone? Eur. Heart J. 1994; 15 (Suppl. A): 9-16.

115. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В. Механизм антиаритмического действия нибентана на экспериментальной модели ваготонической фибрилляции предсердий. Кардиология. 39 (3) : 45-57.1999.

116. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В. Нибентан предотвращает развитие фибрилляции предсердий, вызываемой у собак введением ацетилхолина в артерию синусового узла. Кардиология. 40 (4) : 53-62. 2000.

117. Fedorov. V.V., Sharifov O.F., Beloshapko G.G., Yushmanova A.V., Rosenshtraukh L.V. Effects of New Class III Antiarrhythmic Drug Nibentan in a Canine Model of Vagally Mediated Atrial Fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol. 36(1): 77-89. 2000.

118. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Виноградова Т.М., Обрезчикова М.Н., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В. Изучение отрицательного хронотропного действия нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана в предсердиях млекопитающих в условиях in vitro и in vivo. Кардиология. 40 (2) : 37-47. 2000.

119. Машковский МД, Глушков РГ, Дородникова СД, Южаков СД. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана. Хим. Фарм. Журн. 1995; 3:27-31.

120. Резник A.B., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и соавт. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2.Кардиология 2003; №10: 7682.

121. Федоров В.В., Иванова А.И., Глухов A.B. и соавт. Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2. Кардиология 2004; №7: 62—66.

122. Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Резник A.B. и соавт. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий. Кардиология 2004; №11: 66—74.

123. Розенштраух Л.В., Федоров В.В., Резник A.B. и соавт. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата III класса РГ-2. Кардиология 2003; №9: 56—64.

124. Егоров Ю.В., Столбова В.И., Кузьмин B.C., Розенштраух Л.В. Влияние антиаритмического препарата III класса ниферидила (РГ-2) на биоэлектрическую активность миокарда легочных вен. Кардиология 2012; №2: 47-51.

125. Falk RH, Knowlton АА, Bernard SA, Gotlieb NE, Battinelli NJ. Digoxin for Converting recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm: a randomized, double-blinded trial. Ann Intern Med. 1987,1.06:503-506.

126. Майков ЕБ, Крутанов ИБ, Бакалов CA, Голицын СП и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями. Кардиология. 1996;6:38-51.

127. Н.Ю.Миронов, С.П.Голицын, С.Ф.Соколов, Е.Б.Майков, Н.Б.Шлевков, Ю.А.Юричева, Ю.В.Мареев, Л.В.Розенштраух, Е.И.Чазов Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение I: электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Вестник Аритмологии, 2012;70:5-13.

128. Crijns HJ, Kingma JH, Gosselink AT. Comparison of the same patients of aberrant conduction and bundle brunch reentry after dofetilide a new selective class III antiarrhythmic agent. PACE 1993;16:5:1:1006-16.

129. Crijns HJ, Kingma JH, Gosselink AT. Sequental bilateral bundle brunch block during dofetilide a new class III antiarrhythmic agent in patint with atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1993;4:4:459-466.

130. Kathryn A. Glatter, Parvin C. Dorostkar, et al. Electrophysiological Effects of Ibutilide in Patients With Accessory Pathways. Circulation 2001;104:1933-9.

131. Jordaens L, Gorgels A., Stroobandt R., Temmerman J. Efficacy and safety of intravenous sotalol and metoprolol on induction of paroxysmal supraventricular tachycardia. Am J Cardiol 1984; 53:1022-7.

132. Walleffe A, Nzayinambaho K, Rodriguez L, Dehareng A, Kulbertus H. Mechanism of termination of supraventricular tachycardias by intravenous class III antiarrhytmic agents. A comparision of amiodarone and sotalol. Eur Heart J 1989; 10:1084-9.

133. Manz M, Kuhl A, Luderitz B. Sotalol in, supraventricular tachycardia. Electrophysiologic measurements in Wolf-Parkinson-White syndrome and AV nodal re-entry tachycardia. 1985;74:560-5.

134. Touboul P, Atallah G, Kirkorian G, Lavaud P, Matthieu M, Dellinger A. Effects of intravenous Sotalol in patients with atrioventricular accessory pathway. Am Heart J 1987; 114:545-50.

135. Nademanee K, Feld G, Hendrickson J, Singh B. Electrophysiologic and antiarrhythmic effects of Sotalol in patients with life-threatening ventricular tachyarrhythmias. Circulation 1985;72:555-564.

136.Wong W, Pavlou HM, Birgersdothler UM, Hilleman DE et al. Pharmacology of the class III antiarrhythmic agent sematilide in patients with arrhythmias. Am J Cardiol. 1992;69:206-212.

137. Sedgwick ML, Kasmussen HS, Cobbe SM. Clinical and electrophysiologic effects of intravenous Dofetilide (UK-68798), a new class III antiarrhythmic drug, in patients with angina pectoris. Am J Cardiol. 1992; 69:513-517.

138. Kathryn A. Glatter, Parvin C. Dorostkar, et al. Electrophysiological Effects of Ibutilide in Patients With Accessory Pathways. Circulation 2001;104:1933-9.

139. Dorian P, Pinter A, Mangat I, Korley V et al. The effect of vernakalant (RSD1235), an investigational antiarrhythmic agent, on atrial electrophysiology in humans. J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Jul;50(1):35-40.

140. Botto GL, Politi A, Bonini W et al. External cardioversion of atrial fibrillation: role of paddle position on technical efficacy and energy requirements. Heart. 1999 Dec;82(6):726-30.

141. Olshansky B, Wilber DJ, Harirrian RA. Atrial flutter: update on the mechanism and treatment. PACE. 1992; 15:2308-2336.