Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нового отечественного препарата ниферидила при внутривенном введении у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Миронов, Николай Юрьевич

• Миронов, Николай Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Миронов, Николай Юрьевич

Содержание

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Потенциал-зависимые калиевые каналы

1.2.1. Калиевые каналы, генерирующие кратковременный выходящий ток (11о)

1.2.1.1. Структура и функционирование 110 калиевых каналов

1.2.1.2. Регуляция 11о

1.2.1.2.1. Вегетативная регуляция

1.2.1.2.2. Гуморальная регуляция

1.2.1.2.3. Ауторегуляция

1.2.1.3. Изменение 1го при различных патологических состояниях

1.2.1.4. Каналы, генерирующие ток как «мишень» для лекарственных препаратов

1.2.2. Калиевые каналы, генерирующие токи замедленного выпрямления

1.2.2.1. Калиевые каналы, генерирующие очень быстрые токи

(1киг)

1.2.2.2. Калиевые каналы, генерирующие быстрые токи (1Кг)

1.2.2.2.1. Структура и функционирование ЬЕИХл каналов

1.2.2.2.2. Нарушение функции КЕ1Ш каналов

1.2.2.2.3. Приобретённый синдром удлинённого интервала

(^Т

1.2.2.3. Калиевые каналы, генерирующие медленный ток 1Кз (Ку7.1)

1.2.2.3.1. Молекулярное строение

1.2.2.3.2. Регуляция КОЧС>1

1.2.2.3.3. Физиологическое значение тока и его изменения при патологических состояниях

1.2.2.3.4. Каналы КСИР1 как «мишень» для лекарственных препаратов

1.3. Калиевые каналы аномального входящего выпрямления

1.3.1. Ионные токи, генерируемые калиевыми каналами аномального входящего выпрямления, и их физиологическое

значение

1.3.1.1. Калиевый ток, активируемый ацетилхолином

1.3.1.2. АТФ-чувствительный калиевый ток

1.3.1.3. Калиевый ток аномального входящего выпрямления

1.3.2. Молекулярное строение калиевых каналов аномального входящего выпрямления

1.3.2.1. Подсемейство КлгЗ

1.3.2.2. Подсемейство Клгб

1.3.2.3. Подсемейство Клг2

1.3.3. Роль калиевых каналов аномального входящего выпрямления в патогенезе различных состояний

1.3.3.1. Общая патофизиология

1.3.3.2. Синдром удлинённого интервала С>Т

1.3.3.3. Синдром укороченного интервала <ЗТ

1.3.3.4. Семейная форма мерцательной аритмии

1.3.3.5. Катехоламин-зависимая полиморфная желудочковая тахикардия

1.3.4. Калиевые каналы входящего выпрямления как «мишень»

для лекарственных препаратов

1.3.4.1. Каналы Юг2

1.3.4.2. Каналы Югб

1.3.4.3. Каналы КкЗ

1.3.4.4. Дальнейшие перспективы

1.4. Двупоровые калиевые каналы

1.5. Антиаритмические препараты III класса

1.5.1. Соталол

1.5.2. Амиодарон

1.5.3. Дронедарон

1.5.4. Дофетилид

1.5.5. Вернакалант

1.5.6. Нибентан

1.5.7. Ниферидил — новый отечественный антиаритмический препарат III класса

1.5.7.1. Результаты доклинических испытаний ниферидила

1.5.7.2. Клинические исследования ниферидила (I фаза клинических испытаний)

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Правовые аспекты

2.2. Скрининг больных

2.3. Характеристика включённых в исследование больных

2.4. Методика выполнения исследования

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Электрофизиологические эффекты ниферидила

3.2 Антиаритмическая эффективность ниферидила

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Библиография

Перечень сокращений

СаМК II — Са2+-кальмодулинзависимая протеинкиназа 2-го типа;

ЕМА — European Medicines Agency;

FDA — Food and Drug administration;

hERG — human ether ago-go-gene-like potassium channel;

K2P — двупоровые калиевые каналы;

КСа — кальций-зависимые калиевые каналы;

Kir — калиевые каналы аномального входящего выпрямления;

Kv — потенциал-зависимые калиевые каналы;

LQT — синдром удлинённого интервала QT;

SQT — синдром укороченного интервала QT;

TdP — torsade de pointes;

AB — атриовентрикулярный;

ВВП — время внутрипредсердного проведения;

ВВФСУ — время восстановления функции синусового узла;

ВМП — время межпредсердного проведения;

ВСАП — время синоатриального проведения;

ДПП — добавочный путь проведения;

ЖППС — желудочково-предсердная проводящая система;

КВВФСУ — корригированное время восстановления функции синусового узла;

MA — мерцательная аритмия;

НЖТ — наджелудочковая тахикардия;

ОРП — относительный рефрактерный период;

ПАВУРТ — пароксизмальная АВ узловая реципрокная тахикардия;

ПВЖ — преждевременное возбуждение желудочков;

ГІД — потенциал действия;

ПНЖТ — пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;

ПОРТ — пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия;

СА — синоатриальный;

СГП — система Гиса-Пуркинье;

ФРП — функциональный рефрактерный период;

ЭГПГ — электрограмма пучка Гиса;

ЭГПЖ — электрограмма правого желудочка;

ЭГПП — электрограмма правого предсердия;

ЭКГ — электрокардиограмма;

ЭПР — эндоплазматический ретикулум;

ЭРП — эффективный рефрактерный период;

ЭФИ — электрофизиологическое исследование.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нового отечественного препарата ниферидила при внутривенном введении у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями»

Введение

Актуальность изучаемой проблемы

В связи с высокой распространённостью патологии медикаментозная терапия по-прежнему является основным методом лечения наджелудочковых нарушений ритма сердца [1].

После исследований CAST и CAST-II, проведённых более двадцати лет назад и показавших увеличение смертности больных ИБС, принимавших антиаритмические препараты I класса, большое внимание уделяется созданию антиаритмических препаратов III класса. О сновным электрофизиологическим эффектом этих препаратов является увеличение продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов и специализированной проводящей системы сердца за счёт замедления фаз реполяризации, что, в свою очередь, приводит к увеличению рефрактерных периодов тканей сердца [1-2]. Этот механизм действия реализуется, прежде всего, за счёт блокирования калиевых каналов и подавления различных ионных токов, имеющих важнейшее значение в процессах реполяризации [3-14]. В разных странах синтезированы и активно изучаются ряд препаратов этого класса [1, 5, 9, 13]. Результатом многолетних целенаправленных исследований в этом направлении в нашей стране явилось создание препарата, получившего название ниферидила [15].

Ниферидил — новый отечественный антиаритмический препарат класса III, механизм действия которого основан на подавлении выходящего калиевого тока земедленного выпрямления, что приводит к замедлению фазы реполяризации потенциала действия мышечных волокон, удлинению рефрактерных периодов предсердий и желудочков сердца. Изучение общих фармакологических свойств ниферидила показало, что в применяемых дозах он

не оказывает неблагоприятного воздействия на жизненно важные системы и функции организма [16].

В экспериментальных исследованиях было показано, что ниферидил в значительно большей степени замедляет реполяризацию предсердий, увеличивая их рефрактерность, по сравнению с желудочками. Такой характер действия позволяет предположить, что препарат должен обладать высокой купирующей эффективностью при суправентрикулярных аритмиях, с меньшей вероятностью аритмогенного действия в виде полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes (TdP) [16].

В рамках фазы I клинического испытания ниферидила, которая проведена у ограниченного количества испытуемых с применением внутрисердечного электрофизиологического исследования, были получены предварительные данные об электрофизиологических эффектах препарата у человека. При этом показано, что спектр электрофизиологических эффектов ниферидила характерен для антиаритмических средств III класса. Препарат значительно увеличил рефрактерности обоих предсердий и, в существенно меньшей степени, правого желудочка. Ниферидил не оказывал достоверного влияния на показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, автоматической функции СА узла. Отмечено удлинение интервала QT, не сопровождавшееся индукцией TdP. На основании экспериментальных данных и результатов фазы I клинических испытаний ниферидила был установлен рекомендуемый диапазон доз при внутривенном введении препарата, составивший 10-30 мкг/кг. Инъекции препарата переносились хорошо и не сопровождались какими-либо нежелательными явлениями [неопубликованные результаты фазы I клинического исследования].

Продолжение клинических испытаний препарата требует детального изучения электрофизиологических эффектов и механизмов антиаритмического действия препарата у больных пароксизмальными наджелудочковыми

тахикардиями (ПНЖТ), что и явилось основанием к планированию настоящей работы.

Цель исследования

Изучить электрофизиологические эффекты и механизм противоаритмического действия нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных ПНЖТ.

Задачи исследования

1. В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) изучить влияние ниферидила (при его внутривенном введении в дозе 20 мкг/кг) на показатели ЭКГ и электрофизиологические показатели сердца.

2. Оценить купирующее действие препарата при его внутривенном введении во время пароксизма тахикардии, индуцированного программируемой стимуляцией сердца.

3. При проведении частой и программируемой эндокардиальной стимуляции оценить эффективность ниферидила в предупреждении повторной индукции пароксизмов тахикардии.

4. Оценить характер и частоту возможных нежелательных эффектов при использовании ниферидила.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

В процессе выполнения работы в ходе внутрисердечного ЭФИ впервые детально изучены электрофизиологические эффекты ниферидила при его внутривенном введении в фиксированной дозе (20 мкг/кг). Установлено, что препарат увеличивает продолжительности рефрактерных периодов всех отделов сердца (в большей степени предсердий, системы Гиса-Пуркинье и добавочных путей проведения [ДПП]), не оказывая при этом существенного влияния на скорость проведения импульса по возбудимым тканям сердца и показатели автоматизма СА узла. Впервые детально описаны механизмы противоаритмического действия ниферидила у больных ПНЖТ. Дана предварительная оценка безопасности применения нового препарата.

Практическая значимость работы

Результаты исследования подтвердили, что ниферидил при использовании в дозе 20 мкг/кг в большей степени увеличивает длительность рефрактерных периодов предсердного миокарда по сравнению с миокардом желудочков. Проведённое исследование обнаружило высокую эффективность ниферидила в купировании и предупреждении возникновения ПНЖТ. Дана предварительная оценка возможных проаритмических эффектов ниферидила. Полученные результаты указывают на целесообразность дальнейших клинических исследований эффективности и безопасности ниферидила при других формах суправентрикулярных аритмий, прежде всего, при мерцательной аритмии (МА) и трепетании предсердий.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Миронов, Николай Юрьевич

Выводы

1. Увеличение длительности рефрактерных периодов различных отделов сердца, преимущественно предсердий, системы Гиса-Пуркинье и ДПП, — основной электрофизиологический эффект ниферидила. Новый препарат в значительно большей степени увеличивает рефрактерность предсердий (ЭРП правого предсердия — на 21,9%, левого предсердия — на 20,9%) по сравнению с желудочками (ЭРП правого желудочка — на 11,4%), что может обусловить высокую эффективность препарата при суправентрикулярных аритмиях с меньшей вероятностью аритмогенного действия.

2. Ниферидил не оказывает влияния на скорость проведения импульса по возбудимым тканям сердца. Блокады ножек пучка Гиса, регистрируемые после введения препарата только во время ПНЖТ и при стимуляции предсердий, обусловлены увеличением длительности рефрактерных периодов системы Гиса-Пуркинье (ОРП — на 36,8%, ФРП — на 35%), а не угнетением проведения. Введение препарата сопровождается частото-зависимой аберрацией внутрижелудочкого проведения у 48% больных.

3. Влияние препарата на ДПП (пучки Кента) проявилось значительным увеличением продолжительности их рефрактерных периодов (в антероградном направлении — на 21,5%, в ретроградном направлении — на 34,4%), что сопровождалось существенным и достоверным снижением их пропускной способности (в антероградном направлении — на 17,5%, в ретроградном направлении — на 22,5%). В связи с этим применение ниферидила у больных с ПВЖ не сопряжено с риском улучшения проводимости по ДПП и опасностью трансформации МА, в случае её возникновения, в фибрилляцию желудочков.

4. Ниферидил незначительно, но статистически достоверно увеличивает продолжительность ССЦ (на 5,1%), уменьшает ВСАП (на 6,7%), не оказывает влияния на ВВФСУ и КВВФСУ.

5. Ниферидил демонстрирует высокую купирующую (76%) и предупреждающую (77%) эффективность у больных ПНЖТ. Препарат купирует ПАВУРТ в 75% случаев и предотвращает индукции пароксизмов у 80% больных. Купирующая эффективность препарата при ПОРТ составляет 77%, а предупреждающая — 75%. Длительность цикла ПНЖТ после введения ниферидила увеличилась, в среднем, на 20,5%.

6. Проаритмическое действие ниферидила, проявившееся короткими пробежками желудочковой тахикардии типа ТёР, зарегистрировано у одного больного (3,3%). Необходимо продолжение клинических испытаний нового препарата на более широком контингенте больных для более точной оценки риска проаритмического эффекта.

Практические рекомендации

Обнаруженные в исследовании электрофизиологические эффекты ниферидила и его высокая эффективность в купировании и предупреждении ПНЖТ указывают на потенциально высокую эффективность нового антиаритмического препарата у больных МА и трепетанием предсердий. Целесообразно проведение дальнейших клинических исследований у данной категории больных.

При продолжении клинических исследований ниферидила для внутривенного введения следует тщательно отбирать пациентов (препарат не следует вводить больным с исходным удлинением интервала С>Т и анамнестическим указанием на проаритмическое действие антиаритмиков III класса в анамнезе) и соблюдать осторожность при введении препарата (применение ниферидила на данном этапе клинических исследований возможно только в условиях палаты интенсивной терапии).

В настоящее время риск проаритмического действия ниферидила (индукции Тс1Р) нельзя считать установленным. Предварительные результаты указывают на меньшую, по сравнению с другими антиаритмическими препаратами, частоту аритмогенного действия. Для точной оценки риска Тс1Р при использовании ниферидила необходимо накопление дальнейшего опыта применения этого препарата с включением большего количества пациентов.

Несмотря на продемонстрированную в настоящем исследовании высокую купирующую и предупреждающую эффективность при ПНЖТ, в настоящее время ниферидил не может быть рекомендован к широкому применению при этих формах аритмии в связи неустановленным риском желудочкового аритмогенного действия (Тс1Р).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Миронов, Николай Юрьевич, 2013 год

Библиография

1. SavelievaL, Camm J. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: current anti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches / I. Savelieva // Europace. — 2008. — vol. 10 (6). — p. 64765.

2. Singh B.N. Current antiarrhythmic drugs: an overview of mechanisms of action and potential clinical utility / B.N. Singh // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 1999. — vol. 10(2). — p. 283-301.

3. SnydersD.J. Structure and function of cardiac potassium channels. / D.J. Snyders // J. Cardiovasc. Res. — 1999 — vol. 42. — p. 377-390.

4. WulffH., Castle N.A., Pardo L.A. Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets / H. Wuff //Nat. Rev. Drug Discov. — 2009. — vol. 8(12).—p. 982-1001.

5. Nerbonne J.M., Kass R.S. Molecular physiology of cardiac repolarization / J.M. Nerbonne // Physiol. Rev. — 2005. — vol. 85(4). — p. 1205-1253.

6. Tristani-Firouzi M., Sanguinetti M.C. Structural determinants and biophysical properties of HERG and KCNQ1 channel gating / M. Tristani-Firouzi // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2003. — vol. 35(1). — p. 27-35.

7. Oudit G.Y., Kassiri Z., Sah R. et al. The molecular physiology of the cardiac transient outward potassium current (I(to)) in normal and diseased myocardium / G.Y. Oudit // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001. — vol. 33(5). — p. 851-872.

8. NiwaN., Nerbonne J.M. Molecular determinants of cardiac transient outward potassium current (I(to)) expression and regulation / N. Niwa // J. Mol. Cell. Cardiol. —2010, —vol. 48(1).—p. 12-25.

9. Ford J.W., Milnes J.T. New drugs targeting the cardiac ultra-rapid delayed-rectifier current (I Kur): rationale, pharmacology and evidence for potential therapeutic value / J.W. Ford // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2008. — vol. 52(2).—p. 105-120.

10. PerrinM.J., SubbiahR.N., Vandenberg J.I. et al. Human ether-a-go-go related gene (hERG) K+ channels: function and dysfunction / M.J. Perrin // Prog. Biophys. Mol. Biol. — 2008. — vol. 98(2-3). — p. 137-148.

11. Anymonwo J.M.B. Biophysic Properties of Inward Rectifier Potassium Channels / Chapter 13 in Zipes D.P., Jalife J. From cell to bedside. Philadelfia, PA: 4-th edition. Elsevier, 2004. p. 139-144.

12. Anumonwo J.M.B., Lopatin A.N. Cardiac strong inward rectifier potassium channels / J.M.B. Anumonwo // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2010. — vol. 48(1). —p. 45-54.

13. Ehrlich J.R. Inward rectifier potassium currents as a target for atrial fibrillation therapy / J.R. Ehrlich // J. Cardio vase. Pharmacol. — 2008. — vol. 52(2). —p. 129-135.

14. DedmanA., Sharif-Naeini R., Folgering J.H. et al. The mechano-gated K(2P) channel TREK-1 / A. Dedman // Eur. Biophys. J. — 2009. — vol. 38(3). —p. 293-303.

15. ГлушковР.Г., Южаков С.Д., Львов А.И. и соавт. Новая группа антиаритмических средств III клас са — п роизводных пиперидил-4-этана / Р.Г. Глушков // Хим.-фарм. журнал. — 2011. — №2. — с. 3-12.

16. Розенштраух JI.B., Федоров В.В., Резник A.B. и соавт. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата III класса РГ-2 / JI.B. розенштраух // Кардиология. — 2003. — №9. — с. 56-64.

17. Hille В. Ionic channels of excitable membranes / В. Hille. — 3rd edition. — Sinauer Associates, Sunderland, MA, 2001. — 814 p.

18. JanL.Y., Jan Y.N. Voltage-gated and inwardly rectifying potassium channels / L.Y. Jan // J. Physiol, bond. — 1997. — vol. 505. — p. 267282.

19. Papazian D.M., Schwarz T.L., Tempel B.L. et al. Cloning of genomic and complementary DNA from Shaker, a putative potassium channel gene from

Drosophila / D.M. Papazian // Science. — 1987. — vol. 237 — p. 749753.

20. Long S.B., Campbell E.B., Mackinnon R. Crystal structure of a mammalian voltage-dependent Shaker family K+channel / S.B. Long // Science. — 2005. — vol. 309. — p. 897-903.

21. Long S.B., Campbell E.B., Mackinnon R. Voltage sensor of Kvl.2: structural basis of electromechanical coupling / S.B. Long // Science. — 2005. — vol. 309. — p. 903-908.

22. Swartz K.J. Towards a structural view of gating in potassium channels / K.J. Swartz // Nat. Rev. Neurosci. — 2004. — vol. 5. — p. 905-916.

23. BezanillaF. Ion channels: from conductance to structure / F. Benzalia // Neuron. — 2008. — vol. 60. — p. 456-468.

24. Bezanilla F. How membrane proteins sense voltage / F. Benzalia // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2008. — vol. 9. — p. 323-332.

25. Gutman G.A. International Union of Pharmacology. LIII Nomenclature and molecular relationships of voltage-gated potassium channels / G.A. Gutman // Pharmacol. Rev. — 2005. — vol. 57. — p. 473-508.

26. WulffH., ZhorovB.S. K+ channel modulators for the treatment of neurological disorders and autoimmune diseases / H. Wuff // Chem. Rev. — 2008,—vol. 108. —p. 1744-1773.

27. Barry D.M., Nerbonne J.M. Myocardial potassium channels: electrophysiological and molecular diversity / D.M. Barry // Annu. Rev. Physiol. — 1996. — vol. 58. —p. 363-394.

28. Tristani-Firouzi M., Chen J., Mitcheson J.S. et al. Molecular biology of K+channels and their role in cardiac arrhythmias / M. Tristani-Firouzi // Am. J. Med. —2001. —vol. 110,—p. 50-59.

29. Campbell D.L., Rasmusson R.L., Qu Y. et al. The calcium-independent transient outward potassium current in isolated ferret right ventricular myocytes. I. Basic characterization and kinetic analysis / D.L. Campbell // J. Gen. Physiol. — 1993. — vol. 101. — p. 571-601.

30. Giles W.R., Imaiumi Y. Comparison of potassium currents in rabbit atrial and ventricular cells / W.R. Giles // J. Physiol. — 1988. — vol. 405. — p. 123-145.

31. Courtemanche M., Ramirez R.J., Nattel S. Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model / M. Courtemanche // Am. J. Physiol. — 1998. — vol. 275. — p. H301-H321.

32. Sah R., Ramirez R.J., Kaprielian R. et al. Alterations in action potential profile enhance excitation-contraction coupling in rat cardiac myocytes / R. Sah//J. Physiol. —2001. vol. 533. —p. 201-214.

33. Bouchard R.A., Clark R.B., Giles W.R. Effects of action potential duration on excitation-contraction coupling in rat ventricular myocytes. Action potential voltage-clamp measurements / R.A. Bouchard // Circ. Res. — 1995. — vol. 76. — p. 790-801.

34. Wickenden A.D., Kaprielian R., Kassiri Z. et al. The role of action potential prolongation and altered intracellular calcium handling in the pathogenesis of heart failure / A.D. Wickenden // Cardiovasc. Res. — 1998. —vol. 37,—p. 312-323.

35. Nabauer M. Electrical heterogeneity in the ventricular wall and the M cell / M. Nabauer // Cardiovasc. Res. — 1998. — vol. 40. — p. 248-250.

36. Mitcheson J.S., Hancox J.C. Characteristics of a transient outward current (sensitive to 4-aminopyridine) in Ca2+-tolerant myocytes isolated from the rabbit atrioventricular node / J.S. Mitcheeson // Pflugers Arch. — 1999. — vol. 438,—p. 68-78.

37. Brahmajothi M.V., Campbell D.L., Rasmusson R.L. et al. Distinct transient outward potassium current (Ito) phenotypes and distribution of fastinactivating potassium channel alpha subunits in ferret left ventricular myocytes / M.V. Brahmajoti // J. Gen. Physiol. — 1999. — vol. 113. — p. 581-600.

38. Litovsky S.H., Antzelevitch C. Transient outward current prominent in canine ventricular epicardium but not endocardium / S.H. Litovsky // Circ. Res. — 1988. — vol. 62. — p. 116-126.

39. Di Diego J.M., Sun Z.Q. Antzelevitch C. Ito and action potential notch are smaller in left vs. right canine ventricular epicardium / J.M. Di Diego // Am. J. Physiol. Heart Circ. — 1996. — vol. 271. — p. H548-H561.

40. Franz M.R., Karasik P.L., Li C. et al. Electrical remodeling of the human atrium: similar effect in patients with chronic atrial fibrillation and flutter / M.R. Franz//J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — vol. 30. — p. 1785-1792.

41. WangZ., FerminiB., Nattel S. Delayed rectifier outward current and repolarization in human atrial myocytes / Z. Wang // Circ. Res. — 1993. — vol. 73.—p. 276-285.

42. Pinto J.M., Boyden P.A. Reduced inward rectifying and increased E-4031-sensitive K+ current density in arrhythmogenic subendocardial purkinje myocytes from the infarcted heart / J.M. Pinto // J. Cardiovasc. Electrophys. — 1998. — vol. 9. — p. 299-311.

43. WangZ., Feng J., Shi H. et al. Potential molecular basis of different physiological properties of the transient outward K+ current in rabbit and human atrial myocytes / Z. Wang // Circ. Res. — 1999. — vol. 84. — p. 551-561.

44. Juang G., Kong W., Po S. et al. Alteration of potassium channel expression in heart failure / G. Juang // Circulation. — 1999. — vol. 100 (Suppl.). — p. 2236A.

45. NagayaN., PapazianD.M. Potassium channel alpha and beta subunits assemble in the endoiplasmic reticulum / N. Nagaya // J. Biol. Chem. — 1997. — vol. 272. — p. 3022-3027.

46. Delpon E., Cordeiro J.M., Nunez L. et al. Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada Syndrome / E. Delpon // Circ. Arrhythm. Electrophys. — 2008. — vol. 1. — p. 209-218.

47. Roeper J., Lorra C., Pongs O. Frequency-dependent inactivation of mammalian A-type K+ channel Kvl.4 regulated by Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase / J. Roeper // J. Neurosci. — 1997. — vol. 17. — p. 3379-3391.

48. Tessier S., Karczewski P., Krause E.G. et al. Regulation of the transient outward K+ current by Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases II in human atrial myocytes / S. Tessier // Circ. Res. — 1999. — vol. 85. — p. 810-819.

49. Moubarak J., Chavez M. Electrical remodeling of the human atrium: similar effect in patients with chronic atrial fibrillation and flutter / J. Moubarak // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — vol. 30. — p. 1785-1792.

50. Van der Heyden M.A.G., Wijnhoven T.J.M., OpthofT. Molecular aspects of adrenergic modulation of the transient outward current / M.A.G. Van der Heyden // Cardiovasc. Res. — 2006. — vol. 71. — p. 430-442.

51. GassanovN., Er F., Michels G. et al. Divergent regulation of cardiac KCND3 potassium channel expression by the thyroid hormone receptors alpha-1 and beta-1 / N. Gassanov // J. Physiol. — 2009. — vol. 587. — p. 1319-1329.

52. Eghbali M., Deva R., Alioua A. et al. Molecular and functional signature of heart hypertrophy during pregnancy / M. Eghbali // Circ. Res. — 2005. — vol. 96,—p. 1208-1216.

53. EckardtL. Gender differences in Brugada syndrome / L. Eckardt // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2007. — vol. 18. — p. 422-424.

54. Yu H., Gao J., Wang H. et al. Effects of the renin-angiotensin system on the current Ito in epicardial and endocardial ventricular myocytes from the canine heart / H. Yu // Circ. Res. — 2000. vol. 86. — p. 1062-1068.

55. XuZ., Rozanski G.J. K+ current inhibition by amphiphilic fatty acid metabolites in rat ventricular myocytes / Z. Xu // Am. J. Physiol. — 1998. — vol. 275. — p. C1660-C1667.

56. Nabauer M., Beuckelmann D.J., Überfuhr P. et al. Regional differences in current density and rate-dependent properties of the transient outward current in subepicardial and subendocardial myocytes of human left ventricle / M. Nabauer // Circulation. — 1996. — vol. 93. — p. 168-177.

57. Varga A.W., Yuan L.L., Anderson A.E. et al. Calcium-calmodulin-dependent kinase II modulates Kv4.2 channel expression and upregulates neuronal A-type potassium currents / A.W. Varga // J. Neurosci. — 2004. — vol. 24, —p. 3643-3654.

58. Van Wagoner D.R., Pond A.L., McCarthy P.M. et al. Outward K+ current densities and Kvl.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation / D.R. Van Wagoner // Circ. Res. — 1997. — vol. 80. — p. 772-781.

59. Hohnloser S.H., Dorian P., Straub M. et al. Safety and efficacy of intravenously administered tedisamil for rapid conversion of recent-onset atrial fibrillation or atrial flutter / S.H. Hohnloser // J. Am. Col. Cardiol. — 2004. — vol. 44. — p. 99-104.

60. Wang Z., Fermini B., Nattel S. Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kvl.5 cloned channel currents / Z. Wang // Circ. Res. — 1993, — vol. 73.—p. 1061-1076.

61. Amos G.J., WettwerE., Metzger F. et al. Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes / G.J. Amos // J. Physiol. — 1996. vol. 491. — p. 31-50.

62. Waldo A.L. A perspective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fibrillation: There remains an unmet need / A.L. Waldo // Am. Heart J. — 2006, — vol. 151,—p. 771-778.

63. De Haan S., Greiser M., Harks E. et al. AVE0118, blocker of the transient outward current (Ito) and ultrarapid delayed rectifier current (IKur), fully restores atrial contractility after cardioversion of atrial fibrillation in the goat / S. De Haan // Circulation. — 2006. — vol. 114. — p. 1234-1242.

64. De Schotten H.S., Verheule S. Blockade of atrial-specific K+ currents increases atrial but not ventricular contractility by enhancing reverse mode Na+/Ca2+-exchange / H.S. De Schotten // J. Cardiovasc. Res. — 2007. — vol. 73. — p. 37-47.

65. Grammer J.B., Bosch R.F., Kuhlkamp V. et al. Molecular remodeling of Kv4.3 potassium channels in human atrial fibrillation / J.B. Grammer // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2000. — vol. 11. — p. 626-633.

66. Benjamin E.J., Levy D., Vaziri S.M. et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study /E.J. Benjamin //JAMA. — 1994. — vol. 271. — p. 840-844.

67. FedidaD., Eidstrom J., HeskethJ.C. et al. Kvl.5 is an important component of repolarizing K+ current in canine atrial myocytes / D. Fedida // Circ. Res. — 2003. — vol. 93. — p. 744-751.

68. Sun X., Wang H.S. Role of the transient outward current (Ito) in shaping canine ventricular action potential — A dynamic clamp study / X. Sun // J. Physiol. — 2005. — vol. 564. — p. 411^119.

69. Wettwer E., Hala O., Christ T. et al. Role of IKur in controlling action potential shape and contractility in the human atrium: influence of chronic atrial fibrillation / E. Wettwer // Circulation. — 2004. — vol. 110. — p. 2299-2306.

70. BlaauwY., GogeleinH., TielemanR.G. et al. "Early" class III drugs for the treatment of atrial fibrillation: efficacy and atrial selectivity of AVE0118 in remodeled atria of the goat / Y. Blaauw // Circulation. — 2004, — vol. 110, —p. 1717-1724.

71. KnoblochK., Brendel J., Rosenstein B. et al. Atrial-selective antiarrhythmic actions of novel IKur vs. IKr, IKs, and IKACh class Ic drugs and beta blockers in pigs / K. Knobloch // Med. Sei. Monit. — 2004. — vol. 10.—p. BR221-BR228.

72. Wirth K.J., Paehler Т., Rosenstein В. et al Atrial effects of the novel K+-channel-blocker AVE0118 in anesthetized pigs / K.J. Wirth // J. Cardiovasc. Res. — 2003. — vol. 60. — p. 298-306.

73. FishJ.M., ExtramianaF., Antzelevitch C. AVE0118, an Ito and IKur blocker, suppresses VT/VF in an experimental model of the Brugada Syndrome / J.M. Fish // Circulation. — 2004. — vol. 110. — p.924.

74. Oros A., Volders P.G., Beekman J.D. et al. Atrial-specific drug AVE0118 is free of torsades de pointes in anesthetized dogs with chronic complete atrioventricular block / A. Oros // Heart Rhythm. — 2006. — vol. 3. — p. 1339-1345.

75. Sanofi-Aventis R&D Portfolio [Sanofi-Aventis Website]. URL: http://en.sanofi-aventis.com/rd/portfolio/p_rd_portfolio_cardio.asp (дата доступа 10.01.2011 г.).

76. Wirth K.J., Brendel J., Steinmeyer К .et al. In vitro and in vivo effects of the atrial selective antiarrhythmic compound AVE 1231 / K.J. Wirth // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2007. — vol. 49. — p. 197-206.

77. Linz D.K., Afkham F., Itter G. et al. Effect of atrial electrical remodeling on the efficacy of antiarrhythmic drugs: comparison of amiodarone with IKr and Ito/IKur-blockade in vivo atrial electrical remodeling and antiarrhythmic drugs / D.K. Linz // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2007. — vol. 18.—p. 1313-1320.

78. FedidaD., Orth P.M., Chen J.Y. et al. The mechanism of atrial antiarrhythmic action of RSD1235 / D. Fedida // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2005. — vol. 16. — p. 1227-1238.

79. Beatch G.N., Lin S.P., Hesketh C. et al. Electrophysiological mechanism of RSD1235, a new atrial fibrillation converting drug / G.N. Beatch // Circulation. — 2003. — vol. 108. — p. IV-85.

80. Burashnikov A., Di Diego J.M., Zygmunt A.C. et al. Atrium-selective sodium channel block as a strategy for suppression of atrial fibrillation: Differences in sodium channel inactivation between atria and ventricles and

the role of ranolazine / A. Burashnikov // Circulation. — 2007. — vol. 116.

— p. 1449-1457.

81. Xention initiates phase I study — XEN-D0101 Enters Clinical Development for Atrial Fibrillation [Xention Ltd. Website]. Сист. Требования: Adobe Reader. URL: http:Wwww.xention.com/PDFs/Phasel.pdf. (дата доступа 14.01.2011 г.).

82. Shiroshita-Takeshita A., Maltais C., Ford J. et al. Electrophysiological and atrial antiarrhythmic effects of a novel IKur/Kvl.5 blocker in dogs with atrial tachycardia remodeling / A. Shiroshita-Takeshita // Heart Rhythm. — 2006. —vol. 5.—p. SI83.

83. AkhavanA., AtanasiuR., Noguchi T. et al. Identification of the cyclic-nucleotide-binding domain as a conserved determinant of ion-channel cell-surface localization / A. Akhavan // J. Cell. Sci. — 2005. — vol. 118. — p. 2803-2812.

84. SpectorP.S., CurranM.E., ZouA. et al. Fast inactivation causes rectification of the IKr channel / P.S. Spector // J. Gen. Physiol. — 1996.

— vol. 107.—p. 611-619.

85. Yellen G. The voltage-gated potassium channels and their relatives / G. Yellen // Nature. — 2002. — vol. 419. — p. 35^2.

86. LuY., Mahaut-Smith M.P., Varghese A., Huang C.L. et al. Effects of premature stimulation on HERG K(+) channels / Y. Lu // J. Physiol. — 2001, —vol. 537. —p. 843-851.

87. Li X., Xu J., Li M.. The human deltal261 mutation of the HERG potassium channel results in a truncated protein that contains a subunit interaction domain and decreases the channel expression / X. Li // J. Biol. Chem. — 1997. — vol. 272. — p. 705-708.

88. Anderson C.L., Delisle B.P., Anson B.D. et al. Most LQT2 mutations reduce Kv 11.1 (hERG) current by a class 2 (trafficking-deficient) mechanism / C.L. Anderson // Circulation. — 2006. — vol. 113. — p. 365373.

89. Delisle B.P., Anson B.D., Rajamani S. Biology of cardiac arrhythmias: ion channel protein trafficking / B.P. Delisle // Cir. Res. — 2004. — vol. 94. — p. 1418-1428.

90. Roden D.M. Drug-induced Prolongation of the QT Interval / D.M. Roden // N. Engl. J. Med. — 2004. — vol. 350. — p. 1013-1022.

91. Mitcheson J.S., Chen J., LinM. et al. A structural basis for drug-induced long QT syndrome / J.S. Mitcheson // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 2000. — vol. 97. — p. 12329-12333.

92. KleimanR.B., Houser S.R. Outward currents in normal and hypertrophied feline ventricular myocytes / R.B. Kleiman // Am. J. Physiol. — 1989. — vol. 256.—p.H1450-H1461.

93. Herzberg I., Trudeau M., Robertson G. Transfer of rapid inactivation and sensitivity to the class III antiarrhythmic drug e-4031 from herg to m-eag channels /1. Herzberg // J. Physiol. — 1998. — vol. 511. — p. 3-14.

94. Recanatini M., Cavalli A., Masetti M. Modeling hERG and its interactions with drugs: recent advances in light of current potassium channel simulations / Recanatini M. // Chem. Med. Chem . — 2008. — vol. 3. — p 523-535.

95. FauchierL., Babuty D., PoretP. et al. Effect of verapamil on QT interval dynamicity / L. Fauchier // Am. J. Cardiol. — 1999. — vol. 83. — p. A10-All.

96. Yang T., Snyders D., Roden D.M. Drug block of I(kr): model systems and relevance to human arrhythmias / T. Yang // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — vol. 38. — p. 737-744.

97. Benton R.E., Honig P.K., Zamani K. et al. Grapefruit juice alters terfenadine pharmacokinetics, resulting in prolongation of repolarization on the electrocardiogram. / R.E. Benton // Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — vol. 59. —p. 383-388.

98. Yang Y., Sigworth F.J. Single-channel properties of IKs potassium channels. / Yang Y. // J. Gen. Physiol. — 1998. — vol. 112. — p. 665-78.

99. Sesti F., Goldstein S.A. Single-channel characteristics of wild-type IKs channels and channels formed with two minK mutants that cause long QT syndrome / F. Sesti // J. Gen. Physiol. — 1998. — vol. 112. — p. 651-663.

100. GrunnetM., Jespersen T., Rasmussen H.B. et al. KCNE4 is an inhibitory subunit to the KCNQ1 channel / M. Grunnet // J. Physiol. — 2002. — vol. 542. —p. 119-130.

101. Bendahhou S., Marionneau C., Haurogne K. et al. In vitro molecular interactions and distribution of KCNE family with KCNQ1 in the human heart / S. Bendahhou // Cardiovasces. — 2005. — vol. 67. — p. 529-538.

102. Schroeder B.C., Waldegger S., Fehr S. et al. / B.C. Shroeder // A constitutively open potassium channel formed by KCNQ1 and KCNE3. Nature. — 2000. — vol. 403. p.: 196-1982.

103. AngeloK., Jespersen T., GrunnetM. et al. KCNE5 induces time- and voltage-dependent modulation of the KCNQ1 current / K. Angelo // Biophys. J. — 2002. — vol. 83. — p. 1997-2006.

104. RavnL.S., AizawaY., Pollevick G.D. et al. Gain of function in IKs secondary to a mutation in KCNE5 associated with atrial fibrillation / L.S. Ravn // Heart Rhythm. — 2008. — vol. 5. — p. 427-435.

105. Sasaki N., Mitsuiye T., Wang Z., Noma A. Increase of the delayed rectifier K+ and Na(+)-K+ pump currents by hypotonic solutions in guinea pig cardiac myocytes / N. Saaski // Circ. Res. 1994. — vol. 7 — p. 887-895.

106. PeretzA., Schottelndreier H., Haron-Shamgar L.B., Attali B. Modulation of homomeric and heteromeric KCNQ1 channels by external acidification / A. Peretz // J. Physiol. — 2002. — vol. 545. — p. 751-766.

107. Heitzmann D., Koren V., Wagner M. et al. KCNE beta subunits determine pH sensitivity of KCNQ1 potassium channels / D. Heitzmann // Cell. Physiol. Biochem. — 2007. — vol. 19. — p. 21-32.

108. Marx S.O., KurokawaJ., Reiken S. Requirement of a macromolecular signaling complex for beta adrenergic receptor modulation of the KCNQ1-

KCNE1 potassium channel / S.O. Marx // Science. — 2002. — vol. 295. — p. 496^99.

109. PotetF., Scott J.D., Mohammad-Panah R AKAP proteins anchor cAMP-dependent protein kinase to KvLQTl/IsK channel complex / F. Potet // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2001. — vol. 280. — p. H2038-H2045.

110. Terrenoire C., Clancy C.E., Cormier J.W. et al. Autonomic control of cardiac action potentials: role of potassium channel kinetics in response to sympathetic stimulation / C. Terremoire // Circ. Res. — 2005. — vol. 96. — p. e25-e34.

111. Jespersen T. Regulation and physiological function of Navl.5 and KCNQ1 channels / T. Jespersen // Acta Physiol. / vol. 11. (Suppl. 683) — p. 1-26.

112. BellocqC. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome / C. Bellocq // Circulation. — 2004. — vol. 109. — p. 23942397.

113. Chen Y.H. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation / Y.H. Chen // Science. — 2003. — vol. 299. — p. 251-254.

114. Lai L., Su M., Tseng Y., Lien W. Sensitivity of the slow component of the delayed rectifier potassium current (IKs) to potassium channel blockers: implications for clinical reverse use-dependent effects / L. Lai // J. Biomed. Sci. — 1999. — vol. 6. — p. 251-259.

115. Pritchett E.L., Marcello S.R. Azimilide for atrial fibrillation: clinical trial results and implications / E.L. Pritchett // Card. Electrophysiol. Rev. — 2003. —vol. 7,—p. 215-219.

116. NakashimaH., GerlachU., Schmidt D., Nattel S. In vivo electrophysiological effects of a selective slow delayed-rectifier potassium channel blocker in anesthetized dogs: potential insights into class III actions / H. Nakashima // Cardiovasc. Res. — 2004. — vol. 61. — p. 705714.

117. Lynch J J. Antiarrhythmic efficacy of selective blockade of the cardiac slowly activating delayed rectifier current, I(Ks), in canine models of malignant ischemic ventricular arrhythmia / J.J. Lynch // Circulation. — 1999, —vol. 100. —p. 1917-1922.

118. ShioyaT., MatsudaH., Noma A. Fast and slow blockades of the inward-rectifier K+ channel by external divalent cations in guinea-pig cardiac myocytes / T. Shioya // Pflugers Arch. — 1993. — vol. 422. — p. 427435.

119. Lopatin A.N., Nichols C.G. Inward rectifiers in the heart: An update on IK1 / A.N. Lopatin / J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001. — vol. 33 — p. 625638.

120. SakmannB., Noma A., Trautwein W. Acetylcholine activation of single muscarinic K+ channels in isolated pacemaker cells of the mammalian heart / B. Sakmann //Nature. — 1983. — vol. 303. — p. 250-253.

121. Kurachi Y., NakajimaT., Sugimoto T. Acetylcholine activation of K+ channels in cell-free membrane of atrial cells / Y. Kurachi // Am. J. Physiol. — 1986. — vol. 251. — p. H681-H684.

122. SakmannB., Trube G. Conductance properties of single inwardly rectifying potassium channels in ventricular cells from guinea-pig heart / B. Sakmann // J. Physiol. — 1984. — vol. 347. — p. 641-657.

123. Kurachi Y. Voltage-dependent activation of the inward-rectifier potassium channel in the ventricular cell membrane of guinea-pig heart / Y. Kurachi // J. Physiol. — 1985. — vol. 366. — p. 365-385.

124. MacKinnon R., Yellen G. Mutations affecting TEA blockade and ion permeation in voltage- activated K+ channels / R. MacKinnon // Science. — 1999. — vol. 250. — p. 276-279.

125. Yool A.J., Schwarz T.L. Alteration of ionic selectivity of a K+ channel by mutation of the H5 region / A.J. Yool // Nature. — 1991. — vol. 349. — p. 700-704.

126. Doyle D.A., MoraisC.J., Pfuetzner R.A. et al. The structure of the potassium channel: Molecular basis of K+ conduction and selectivity / D.A. Doyle / Science. — 1998. — vol. 280. — p. 69-77.

127. Nerbonne J.M., Nichols C.G., SchwarzT.L., Escande D. Genetic manipulation of cardiac K+ channel function in mice: What have we learned, and where do we go from here? / J.M. Nerbonne // Circ. Res. — 2001. —vol. 89. —p. 944-956.

128. Van Wagoner D.R., Pond A.L., McCarthy P.M. et al. Outward K+ current densities and Kvl.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation / D.R. Van Wagoner // Circ. Res. — 1997. — vol. 80. — p. 772-781.

129. Dobrev D., Wettwer E., Kortner A. et al. Human inward rectifier potassium channels in chronic and postoperative atrial fibrillation / D. Dobrev // Cardiovasc. Res. — 2002. — vol. 54. — p. 397-404.

130. Singh H., HudmanD., Lawrence C.L. et al. Distribution of Kir6.0 and SUR2 ATP-sensitive potassium channel subunits in isolated ventricular myocytes / H. Singh // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2003. — vol. 35. — p. 445-459.

131. Pu J., WadaT., Valdivia C. et al. Evidence of KATP channels in native cardiac cells without SUR / J. Pu // Biophys. J. — 2001. — vol. 80. — p. 625-626.

132. Diaz R.J., Zobel C., Cheol Cho H. et al. Selective Inhibition of Inward Rectifier K+ Channels (Kir2.1 or Kir2.2) Abolishes Protection by Ischemic Preconditioning in Rabbit Ventricular Cardiomyocytes / R.J. Diaz // Circ. Res. — 2004. — vol. 95(3). — p. 325-332.

133. Ruiz-Petrich E., De Lorenzi F., Chartier D. Role of the inward rectifier IK1 in the myocardial response to hypoxia / E. Ruiz-Petrich // Cardiovasc. Res. — 1991. —vol. 25,—p. 17-26.

134. Zhang L., Benson D.W., Tristani-Firouzi M. et al. Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations:

characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype / L. Zhang // Circulation. — 2005. — vol. 111. — p. 2720-2726.

135. Plaster N.M., Tawil R., Tristani-Firouzi M. et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome / N.M. Plaster//Cell. — 2001. — vol. 105, —p. 511-519.

136. Andelfinger G., Tapper A.R., Welch R.C. et al. KCNJ2 mutation results in Andersen syndrome with sex-specific cardiac and skeletal muscle phenotypes / G. Andelfinger // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — vol. 71. — p. 663-668.

137. Priori S.G., Pandit S.V., Rivoltal. et al. A Novel Form of Short QT Syndrome (SQT3) Is Caused by a Mutation in the KCNJ2 Gene / S.G. Priori // Circ. Res. — 2005. — vol. 96. — p. 800-807.

138. XiaM., Jin Q., Bendahhou S. et al. A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation / M. Xia // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — vol. 332. — p. 1012-1019.

139. Eckhardt L.L., Farley A.L., Rodriguez E. et al. KCNJ2 mutations in arrhythmia patients referred for LQT testing: a mutation T305A with novel effect on rectification properties / L.L. Eckhardt // Heart Rhythm. — 2007.

— vol. 4,—p. 323-329.

140. Warren M., GuhaP.K., Berenfeld O. et al. Blockade of the inward rectifying potassium current terminates ventricular fibrillation in the guinea pig heart / M. Warren // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2003. — vol. 14.

— p. 621-631.

141. Nattel S., MaguyA., Le Bouter S. et al. Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation / S. Nattel // Physiol. Rev. — 2007. — vol. 87. — p. 425-456.

142. Pogwizd S.M., Schlotthauer K., Li L. et al. Arrhythmogenesis and contractile dysfunction in heart failure: roles of sodium-calcium exchange, inward rectifier potassium current, and residual beta-adrenergic

responsiveness / S.M. Pogwizd // Circ. Res. — 2001. — vol.88. — p. 1159-1167.

143. Cherry E., Ehrlich J.R., Nattel S. et al. Pulmonary vein reentry properties and size matter: insights from a computational analysis / E. Cherry // Heart Rhythm. — 2007. — vol. 4. — p. 1553-1562.

144. Kleber A.G. IK1 blockade as an antiarrhythmic mechanism / A.G. Kleber // Cardiovasc. Res. — 1994. — vol. 28. — p. 720.

145. Jayachandran J.V., Zipes D.P., WekslerJ. et al. Role of the Na(+)/H(+) exchanger in short-term atrial electrophysiological remodeling / J.V. Jayachandran // Circulation. — 2000. — vol. 101. — p. 1861-1866.

146. ChaT.J., Ehrlich J.R., ChartierD. et al. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias / T.J. Cha // Circulation. — 2006. — vol. 113, —p. 1730-1737.

147. Hashimoto N., Yamashita Т., TsuruzoeN. Tertiapin, a selective IKACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation / N. Hashimoto // Pharmacol. Res. — 2006.

— vol. 54.—p. 136-141.

148. besage F., LazdunskiM. Potassium channels with two P domains / F. besage // Curr. Topics in Membr. — 1999. — vol. 46. — p. 199-222.

149. besage F., Lazdunski M. Molecular and functional properties of two-pore-domain potassium channels / F. besage // Am. J. Physiol. Renal. Physiol.

— 2000. — vol. 279. — p. F793-F801.

150. BackxP.H., Marban E. Background potassium current active during the plateau of the action potential in guinea pig ventricular myocytes / P.H. Backx // Circ. Res. — 1993. — vol. 72. — p. 890-900.

151. Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П. и соавт. Отечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники / Е.Б. Майков//Кардиол. вестник. —2010. —№1. — с. 21-32.

152. Patterson E., Lynch J.J., LucchesiB.R. The antiarrhythmic and antifibrillatory actions of the beta-adrenergic receptor antagonist, d,l-sotalol / E. Patterson // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1984. — vol. 230. — p. 519.

153. Nathan A.W., Hellestrand K.J.,Bexton R.S. et al. Electrophysiological effects of sotalol —just another beta blocker? / A.W. Nathan // Br. Heart J. — 1982. — vol. 47. — p. 515-20.

154. NademaneeK., Noll H.E., Feld G.K. Effects of Sotalol on His-Purkinje Conduction and Refractoriness in Humans / K. Nademanee // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 1996. — vol. 1 (1). — p. 9-16.

155. Singh B.N. Electroopharmacologic properties of Amiodarone / Chapter 14 in Singh B.N. Control of cardiac arrhythmias by legthening repolarisation // Mount Kisco, New York. Futura Publishing. — 1988. — p. 367-401.

156. VekanteshN., PadburyJ.F., Singh B.N. Effects of amidarone and desethylamiodarone on rabbit myocardial beta-adrenoceptors and serum thyroid hormones — absence of relationship to serum and myocardial drug concentrations / N. Vekantesh // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1986. — vol. 8. — p. 989.

157. Wellens H.J.J., BrugadaP., AbdollahH. et al. A comparison of electrophysiologic effects of intravenous and oral amiodarone in the same patient / H.J.J. Wellens // Circulation. — 1984. — vol. 69. — p. 120.

158. Singh B.N., Cingoali E. A new agent for atrial fibrillation: electrophysiological properties of dronedarone / B.N. Singh // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2010. — vol. 15 (4S). — p. 6S-14S.

159. Sun W., SarmaJ.S., Singh B.N. Electrophysiological effects of dronedarone (SR33589), a noniodinated benzofuran derivate, in the rabbit heart: comparison with amiodarone / W. Sun // Circulation. — 1999. — vol. 100 (22). — p. 2276-2281.

160. Duray G.Z., SchmittJ., Hohnloser S.H. Dronedarone therapy in atrial fibrillation: a summary of recent controlled trials / G.Z. Duray // J.

Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2010. — vol. 15 (4 Suppl.). — p. 19S-23S.

161. Camm J.A., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) / J.A. Camm // Eur. Heart J.

— 2010. — vol. 19. — p. 2369-2429.

162. RoukozH., SalibaW. Dofetilide: a new class III antiarrhythmic agent / H. Roukoz // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. — 2007. — vol. 5(1). — p. 919.

163. Edvardsson N., Walfridsson H., Aass H. et al. P3074 Predominant effects on atrial vs ventricular refractoriness in man by the novel antiarrhyrhmic agent AZD7009 / N. Edvardsson // Abstracts of ESC Congress 2005. — p. 3074.

164. Kowey P.R., Dorian P., Mitchell L.B. et al. Vernakalant hydrochloride for the rapid conversion of atrial fibrillation after cardiac surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / P.R. Kowey // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. — 2009. — vol. 2(6). — p. 652-659.

165. Camm A.J., ToftE., Torp-Pedersen C. et al. Efficacy and safety of vernakalant in patients with atrial flutter: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / A.J. Camm // Europace. — 2012. — vol. 14(6).

— p. 804-809.

166. ГлушковР.Г., Голицын С.П., Дородникова E.B. и соавт. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан / Р.Г. Глушков // Вестник РАМН. — 1998. — №11. — с. 38-^4.

167. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А. и соавт. Первый опыт изучения электрофизиологических и антиаритмических эффектов препарата нибентан у больных пароксизмальными тахиаритмиями / Е.Б. Майков // Кардиология. — 1995. — №5. — с. 10—18.

168. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А. и соавт. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового

антиаритмического препарата III класса нибентана у больных пароксизмальными формами нарушений ритма сердца / Е.Б. Майков // Вестник аритмологии. — 1995. — №4. — с. 152.

169. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А. и соавт. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями / Е.Б. Майков // Кардиология. — 1996. — №6. — с. 38-51.

170. Golitsyn S., KrutanovI., Bakalov S. et al. Electrophysiologic and antiarrhythmic effects of nibentan new class III agent in patients with paroxysmal tachyarrhythmias / S. Golitsyn // Eur. Heart J. — 1996. — vol. 17 (abstr. suppl.). — p. 389.

171. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А. и соавт. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных пароксизмальной желудочковой тахикардией / Е.Б. Майков // Кардиология. — 1997. — №4. — с. 16-27.

172. РудаМ.Я., Меркулова И.Н., ТараракА.Э. и соавт. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 2: эффективность у больных суправентрикулярными нарушениями ритма сердца / М.Я. Руда // Кардиология. — 1996. — №6. — с. 28-37.

173. Меркулова И.Н., ТараракА.Э., Коткин K.JI. и соавт. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 3: эффективность нибентана у больных желудочковыми нарушениями ритма, аритмогенные эффекты / И.Н. Меркулова // Кардиология. — 1997. — №4. — с. 3-15.

174. Резник A.B., Федоров В.В., КокозЮ.М. и соавт. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2 / A.B. Резник // Кардиология. — 2003. — №10. — с. 76-82.

175. Федоров В.В., Иванова А.И., ГлуховА.В. и соавт. Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2 / В.В. Федоров // Кардиология. — 2004. — №7. — с. 62-66.

176. Федоров В.В., Розенштраух JI.B., Резник А.В. и соавт. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий / В.В. Федоров // Кардиология. — 2004. — №11. — с. 66-74.

177. Розенштраух JI.В., Чазов Е.И., Глушков Р.Г. и соавт. Создание оригинальных отечественных антиаритмических препаратов третьего класса / Л.В. Розенштраух //Вестник РАМН. —2 003. —№ 12. — с. 61-65.

178. NarulaO.S., ShanthaN., VasquezM. A new method for measurement of sinoatrial conduction time / O.S. Narula // Circulation. — 1978. — vol. 58. — p. 706-714.

179. Егоров Ю.В., Столбова В.И., Кузьмин B.C. и соавт. Влияние антиаритмического препарата III класса ниферидила (РГ-2) на биоэлектрическую активность миокарда легочных вен / Ю.В. Егоров // Кардиология. — 2012. —№2. — с. 47-51.

180. Резник А.В., Федоров В.В., Розенштраух JI.B. Ионные каналы и токи в кардиомиоцитах / А.В. Резник // Кардиология. — 2006. — №2. — с. 4— 18.

181. BoyettM.R., HonjoH., Kodamal. The sinoatrial node, a heterogenous pacemaker structure. J Cardiovasc Res 2000; 47: 658-687.

182. Kodama I., Nikmaram M.R., Boyett M.R. et al. Regional differences in the

24* +

role of the Ca and Na currents in pacemaker activity in the sinoatrial node / I. Kodama // Am. J. Physiol. — 1997. — vol. 272. — p. H2782-H2792.

183. ЮричеваЮ.А., Соколов С.Ф., Голицын С.П. и соавт. Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил как эффективное средство восстановления синусового ритма при персистирующей

форме мерцательной аритмии / Ю.А. Юричева // Вестник аритмологии. — 2012. — №70. — с. 32-43.

184. Blomstróm-Lundqvist С., Scheinman М.М., AliotE.M. et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias — executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias) / C. Blomstróm-Lundqvist // Circulation. — 2003. — vol. 108. — p. 1871— 1909.

185. DelaneyB., Loy J., Kelly A.M. The relative efficacy of adenosine versus verapamil for the treatment of stable paroxysmal supraventricular tachycardia in adults: a meta-analysis / B. Delaney // Eur. J. Emerg. Med. — 2011. —vol. 18(3).—p. 148-152.

186. Rankin A.C., Brooks R., Ruskin J.N. et al. Adenosine and the treatment of supraventricular tachycardia / A.C. Rankin // Am. J. Med. — 1992. — vol. 31,—p. 714-718.

187. Steinbeck G., Reithmann C. Paroxysmal supraventricular tachycardia: preferential use of either adenosine or verapamil is dependent on the rate of tachycardia? G. Steinbeck // Eur. Heart J. — 2004. — vol. 25. — p. 12771278.

188. Cairns С.В., Niemann J.T. Intravenous adenosine in the emergency department management of paroxysmal supraventricular tachycardia / C.B. Cairns // Ann. Emerg. Med. — 1991. — vol. 20. — p. 717-721.

189. GlatterK.A., Cheng J., DorostkarP. et al. Electrophysiologic effects of adenosine in patients with supraventricular tachycardia / K.A. Glatter // Circulation. — 1999. — vol. 99. — p. 1034-1040.

191.

192.

193.

194.

Levy S., Richard P. Using the right drug: a treatment algorithm for regular supraventricular tachycardias / S. Levy // Eur. Heart J. — 1997. — vol. 18.

— p. 27-32.

ManzM., Kühl A.J., Lüderitz B. Sotalol in supraventricular tachycardia. Electrophysiologic measurements in Wolff-Parkinson-White syndrome and AV node re-entry tachycardia / M. Manz // Z. Kardiol. — 1985. — vol. 74(9). —p. 500-505.

Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study / D.M. Loyd-Jones // Circulation. — 2004. — vol. 110. — p. 1042-1046. Daoud E.G., Bogun F., Goyal R. et al. Effect of atrial fibrillation on atrial refractoriness in humans / E.G. Daoud // Circulation. — 1996. — vol. 94.

— p. 1600-1606.

Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф и соавт. Первый опыт клинического применения нового антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий / Ю.А. Юричева // Кардиология. — 2011. — №2. — с. 55-64.