Разработка модифицированного протокола медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий отечественным антиаритмическим препаратом рефралон и оценка его эффективности и безопасности. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дзаурова Хава Муссаевна

• Дзаурова Хава Муссаевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Дзаурова Хава Муссаевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.2. Стратегии лечения больных с фибрилляцией и трепетанием предсердий

1.3. Способы купирования фибрилляции и трепетания предсердий

1.4. Антиаритмические препараты для купирования фибрилляции и трепетания предсердий

1.4.1. Флекаинид

1.4.2. Пропафенон

1.4.3. Ибутилид

1.4.4. Вернакалант

1.4.5.Амиодарон

1.4.6. Разработка и внедрение в клиническую практику отечественных антиаритмических препаратов III класса

1.5. Заключение 37 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Критерии включения, невключения и исключения из исследования

2.2. Основной этап исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка

2.5. Характеристика пациентов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эффективность применения четырехэтапной схемы введения рефралона у больных с пароксизмальным и персистирующим течением фибрилляции и

трепетания предсердий

3.1.1 Эффективность применения рефралона для восстановления синусового ритма у больных с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции и

трепетания предсердий

3.1.2. Эффективность применения рефралона для восстановления синусового ритма у больных с пароксизмальной формой фибрилляции и трепетания предсердий

3.2. Безопасность применения четырехэтапной схемы введения рефралона у больных с пароксизмальным и персистирующим течением фибрилляции и трепетания предсердий

3.2.1. Влияние рефралона на длительность интервала Q^

3.2.2. Желудочковое аритмогенное действие рефралона

3.2.3. Брадиаритмии, зарегистрированные после введения рефралона

3.3. Сравнение эффективности 4-этапной схемы введения рефралона с 3-этапной схемой у больных с персистирующим течением ФП/ТП

3.3.1. Эффективность рефралона при трехэтапной и четырехэтапной схеме введения

3.3.2. Рецидивы аритмии после успешной кардиоверсии

3.4. Сравнение безопасности процедуры кардиоверсии при использовании трехэтапной и четырехэтапной схеме введения препарата у больных с персистирующим течением фибрилляции и трепетания предсердий

3.4.1. Желудочковое аритмогенное действие рефралона

3.4.2. Брадиаритмии на фоне введения рефралона по четырехэтапной и трехэтапной схеме

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ-

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Фибрилляция предсердий (ФП) и трепетание предсердий (ТП) являются одними из наиболее распространённых форм аритмии у взрослых. Их распространённость в мировой популяции составляет около 2% [1]. В настоящее время отмечается увеличение заболеваемости ФП/ТП, обусловленное как общим увеличением заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, приводящими к возникновению ФП/ТП, так и увеличением продолжительности жизни, и старением населения. Согласно прогнозам популяционных и демографических исследований, в случае сохранения этой тенденции в течение ближайших пятнадцати лет количество больных ФП может удвоиться [1-5]. В настоящее время существует две основные тактики ведения больных с ФП/ТП, это контроль ритма и контроль частоты сердечных сокращений [6]. Электрическая кардиоверсия (ЭКВ) остается рутинным способом восстановления ритма у многих больных. Данный способ позволяет быстро восстановить синусовый ритм (СР), однако имеет ряд недостатков, связанных с необходимостью выполнения анестезиологического пособия, риском электрической травмы сердца и обязательной подготовкой больного (проводится натощак) [7, 8]. Медикаментозная кардиоверсия лишена этих недостатков, однако сопровождается риском побочных эффектов используемого препарата, наиболее значимыми из которых являются трансформация ФП в ТП, брадиаритмии и желудочковое аритмогенное действие.

Кроме того, большинство известных и рекомендованных к использованию в настоящее время антиаритмических препаратов эффективны как средства кардиоверсии лишь при весьма ограниченной длительности аритмии (менее 48 часов), и они не рекомендованы к применению при персистирующем течении ФП и ТП [9]. Необходимо отметить, что важной проблемой являются рецидивы ФП после успешного восстановления СР. Так, при выполнении ЭКВ частота рецидивов ФП в первый месяц составляет около 50%, при этом значительная

В 2014 году в Государственном реестре лекарственных средств для купирования ФП и ТП был зарегистрирован новый отечественный антиаритмический препарат III класса - Рефралон. Позднее препарат был включён в Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению нарушений ритма и проводимости сердца [6].

На момент планирования и написания настоящей диссертационной работы и подготовки ее к защите, препарату не было присвоено международное непатентованное название (МНН). В регистрационном удостоверении препарат фигурирует под названием Рефралон, по этим причинам именно это название используется в тексте данной диссертации.

По результатам проведенных исследований бььта дoкaзaнa эффективность и безопасность препарата. «При использовании рефралона в дoзaх oт 10 дo 30 мкг/кг отмечено восстановление СР у 88% больных с перcистирующeй формой ФП» (Юричева Ю.А. Вестник аритмологии. С 32-43.) [11]. Данные результаты сопоставимы по эффективности с ЭКВ [12-14]. Как и все представители антиаритмических препаратов (ААП) III класса рефралон способствует удлинению интервала QT и, следовательно, его применение сопряжено с риском развития полиморфной желудочковой тахикардии типа Torsade de pointes (TdP). Совокупная вероятность возникновения этой формы желудочковой аритмии находится в пределах 1.5 %, при этом она выше у пациентов, получавших более высокие дозы лекарственного препарата (20 и 30 мкг/кг) [15].

«Важно отметить, что до настоящего времени объектом клинических исследований рефралона были исключительно пациенты с персистирующей формой ФП. Эффективность и безопасность препарата у больных с пароксиз-мальной формой аритмии не изучались» [15-16].

[11-15]. У последней категории больных могут предполагаться более высокие показатели эффективности рефралона, выраженные, не только в частоте восстановления СР, но и в достижении этого результата меньшими дозами.

В настоящее время для клинического применения рекомендована трёхэтапная схема введения, в соответствии с которой осуществляют три последовательных внутривенных введения в дозе 10 мкг/кг с интервалом в 15 минут. В ходе клинических испытаний более 60% больных восстановили СР в течение 9 ± 4 мин. от начала введения препарата, т.е., до того, как первая введённая доза препарата 10 мкг/кг полностью реализует свою антиаритмическую активность [11]. Быстрота наступления эффекта позволяет предполагать эффективность ещё меньшей дозы препарата — 5 мкг/кг, которая не была оценена в клинических исследованиях. Применение четырёхэтапной схемы введения рефралона (5 мкг/кг - 5 мкг/кг - 10 мкг/кг - 10 мкг/кг) позволит не только оценить эффективность этой дозы, но также может способствовать купированию аритмии с использованием меньших доз препарата у большего количества больных, что, в свою очередь, существенно снизит риск аритмогенного действия. Вместе с тем, оценка эффективности применения меньших доз требует изучения.

Всё это указывает на необходимость оценки эффективности и безопасности применения четырёхэтапной схемы использования рефралона.

Цель исследования:

Разработать новый модифицированный протокол медикаментозной кардиоверсии больных ФП/ТП персистирующего и пароксизмального течения с использованием нового отечественного антиаритмического препарата рефралон.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность применения рефралона в дозе 5 мкг/кг у больных с пароксизмальным течением фибрилляции и трепетания предсердий.

2. Оценить эффективность применения рефралона в дозе 5 мкг/кг у больных с персистирующим течением фибрилляции и трепетания предсердий.

3. Оценить безопасность применения рефралона в дозе 5 мкг/кг у больных с пароксизмальным и персистирующим течением фибрилляции и трепетания предсердий.

4. Дать оценку эффективности и безопасности 4-этапной схемы введения рефралона (5 мкг/кг - 5 мкг/кг - 10 мкг/кг - 10 мкг/кг) при пароксизмальном течении фибрилляции и трепетания предсердий.

5. Дать оценку эффективности и безопасности 4-этапной схемы введения рефралона (5 мкг/кг - 5 мкг/кг - 10 мкг/кг - 10 мкг/кг) при персистирующем течении фибрилляции и трепетания предсердий.

6. Дать оценку частоте развития рецидивов аритмии у пациентов с пароксизмальным и персистирующим течением фибрилляции и трепетания предсердий в течение 24 часов после восстановления синусового ритма в зависимости от эффективной дозы.

7. Определить целесообразность использования 4-этапной схемы введения рефралона (5 мкг/кг - 5 мкг/кг - 10 мкг/кг - 10 мкг/кг) вместо 3-этапной (10 мкг/кг - 10 мкг/кг - 10 мкг/кг).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка модифицированного протокола медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий отечественным антиаритмическим препаратом рефралон и оценка его эффективности и безопасности.»

Научная новизна работы

Впервые получена принципиально новая информация, характеризующая высокую эффективность ранее не изученной дозы рефралона 5 мкг/кг. Впервые изучена эффективность и безопасность применения рефралона у больных с пароксизмальной формой ФП/ТП. Продемонстрирована не только высокая эффективность, но и безопасность четырехэтапной схемы введения рефралона.

Практическая значимость работы

Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность применения рефралона у больных с пароксизмальной формой ФП/ТП. Показана эффективность минимальной начальной дозы рефралона 5 мкг/кг у больных пароксизмальной и персистирующей формами ФП/ТП. Модифицированная схема введения рефралона повысила безопасность процедуры кардиоверсии в сравнении с принятой трехэтапной схемой введения. Полученные результаты исследования могут

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Рефралон обладает высокой эффективностью и безопасностью у больных с пароксизмальной формой ФП/ТП, при этом почти в половине случаев СР достигается после введения минимальной дозы рефралона 5 мкг/кг.

2. Разработанная четырехэтапная схема введения рефралона превосходит по эффективности трехэтапную схему введения препарата и позволяет восстанавливать СР большему количеству больных с использованием меньших доз препарата.

3. Использование четырехэтапной схемы введения рефралона способствует повышению безопасности медикаментозной кардиоверсии за счёт снижения количества брадиаритмий и желудочкового аритмогенного действия в сравнении с трехэтапной схемой введения.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертации основана на использовании современных клинических, лaбoрaторных и инструментальных методов, правильного применения мeтoдoв статистического анализа, включении в исследование достаточного количества пациентов.

Результаты работы представлены на VII Всероссийском съезде аритмологов (6 - 8 июня 2019 год, г.Томск), конгрессе Cardiostim 2020 (27-29 февраля 2020 года, г. Санкт-Петербург), Российском национальном конгрессе кардиологов 2020 (29 сентября - 1 октября 2020 год, г. Казань) и Российском национальном конгрессе кардиологов 2021 (21-23 октября 2021 год, г. Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше» 2021 (7-9 сентября 2021 год, г.Москва), Европейском конгрессе кардиологов 2021 ( ESC congress 2021, 27-30 августа 2021 год, онлайн), IX съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Решение актуальных проблем кардиологии для персонализированной медицины» (13-14 октября 2021 год, г. Новосибирск), American College of Cardiology's 71st Annual Scientific Session and Expo (2-3 апреля 2022 год,

Вашингтон), IV Санкт-Петербургском Аритмологическом Форуме (18-21мая 2022 год, г. Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше» 2022 (7-9 июня 2022 год, г.Москва), на конгрессе «The 20th Conference on International Exchange of Professionals (CIEP)» ( 24-25 апреля 2022г, онлайн), Scientific Sessions 2022 (5-7 ноября 2022г, г.Чикаго).

Внедрение результатов научной работы

Основные положения и результаты диссертационной работы внедрены и используются на практике при лечении больных пароксизмальной и персистирующей формами ФП/ТП в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения РФ. На основании полученных результатов получен патент на изобретение «Способ лечения фибрилляции предсердий» № 2 728 715.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ из которых 5 статей в журналах, входящих в перечень Высшей Аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 8 тезисов как в отечественных (5), так и в зарубежных (3) сборниках научных конференций. Получен патент на изобретение «Способ лечения фибрилляции предсердий» № 2 728 715.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста. Работа состоит из следующих разделов: введения, четырех глав, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 119 публикаций отечественных и зарубежных журналов. Текст диссертации иллюстрирован 22 таблицами и 21 рисунком.

Личный вклад автора

Вклад автора в диссертационную работу является определяющим и заключается как в выборе темы диссертации, постановки основной цели и задач исследования, так и в непосредственном отборе кандидатов в исследование,

согласно определенным критериям включения и невключения, создании базы данных, выполнении статистической обработки результатов, анализе и интерпретации полученных данных. Диссертация и автореферат написаны автором лично.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Фибрилляция предсердий (ФП) представляет собой наджелудочковую тахиаритмию, характеризующуюся высокочастотной хаотичной электрической активацией предсердий с отсутствием Р-волны на ЭКГ, исключающей возможность их координированного сокращения, и нерегулярным ритмом желудочков [6].

Трепетание предсердий (ТП) — наджелудочковая тахиаритмия, характеризующаяся регулярным возбуждением предсердий с частотой 250-350 в минуту («волны трепетания» F на ЭКГ) вследствие процесса macro re-entry вокруг определенного анатомического или функционального препятствия [6].

ФП и ТП являются наиболее часто встречающимися формами нарушений ритма сердца. Распространенность ФП стремительно возрастает по мере старения населения, достигая 9% среди людей старше 80 лет в России и превышая 17% в США в той же возрастной группе [1-5].

По различным литературным данным частота выявления пароксизмальной формы аритмии выше и составляет более 40% от общего числа больных с ФП, но реальные значения этого показателя, вероятно, существенно больше [17-19]. Ожидается, что количество больных ФП в общемировой популяции будет расти в следующие десятилетия по мере увеличения численности и старения населения [35].

В популяционном исследовании ATRIA, включившем почти 1,9 миллиона граждан США распространенность ФП увеличивалась от 0,1% среди взрослых в возрасте до 55 лет до 9 % среди лиц старше 80 лет [20]. В исследовании

Подобные закономерности были обнаружены в еще одном популяционном проспективном когортном исследовании, включавшем 6808 пациентов в возрасте старше 55 лет. Распространенность ФП в общей популяции составляла 5,5%, среди пациентов в возрасте от 55 до 59 лет - 0,7%, а среди лиц старше 85 лет - 17,8% [22]. Помимо возраста прослеживаются также гендерные различия в распространенности ФП, аритмия чаще встречается у представителей мужского пола [22].

В зависимости от основной патологии, вызывающей аритмию, выделяют ФП, связанную с поражением клапанов сердца (чаще ревматический стеноз митрального клапана), и не связанную с поражением клапанов сердца. При ФП, не связанной с патологией клапанов, часто отмечаются сопутствующие гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца. У 6 -10% больных ФП может возникать в остром периоде инфаркта миокарда. Кроме того, ФП может быть, как следствием, так и причиной хронической сердечной недостаточности [23, 24, 25]. У 10-28% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией регистрируется ФП [26]. Такие патологические состояния как гипертиреоз, сахарный диабет, ожирение, синдром обструктивного апноэ сна, гипокалиемия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также различные наджелудочковые реципрокные тахиаритмии могут способствовать развитию ФП. Нередко, ФП возникает у больных бронхолёгочными заболеваниями, но в ряде случаев тщательное клинико-инструментальное обследование не позволяет выявить признаки сердечно -сосудистых и внекардиальных заболеваний, предрасполагающих к появлению аритмии [27-29]. В таком случае ФП принято называть идиопатической.

Пациенты с ФП характеризуются более высоким риском смерти и частотой острых сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с людьми, не имеющими ФП. Инсульт и системные тромбоэмболические события являются хорошо

известными и наиболее грозными осложнениями ФП. Нередко, первым клиническим проявлением ФП служит ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака [30]. Частота риска возникновения инсульта у больных с ФП увеличивается в 3-5 раз. Инсульт, связанный с ФП, часто вызывает стойкую инвалидизацию и имеет высокую смертность. В настоящее время около 20% ишемических инсультов связывают с ФП [31-34].

1.2. Стратегии лечения больных с фибрилляцией и трепетанием

предсердий

В редких случаях ФП/ТП может протекать длительное время бессимптомно и не оказывать существенного влияния на гемодинамику, но у значительно большего количества больных потеря регулярного и организованного сокращения мышечных волокон левого предсердия, а также увеличение частоты сердечных сокращений приводят как к немедленным, так и долгосрочным неблагоприятным последствиям. Несмотря на малосимптомность течения ФП/ТП у ряда больных, риски тромбоэмболических осложнений остаются высокими. Для упрощения подхода к лечению и ведению больных ФП/ТП предложена мнемоника ABC, которая отражает основные аспекты лечения: A - (anticoagulation) антикоагулянтная терапия; B - (better symptom management) контроль симптомов; C - Cardiovascular and ^morbidity optimization) оптимизация сердечно-сосудистой и сопутствующей патологии [35].

Риск развития инсульта у пациентов с ФП/ТП возрастает в 5 раз и зависит от ряда факторов, основные из которых отражены в общепринятой шкале CHA2DS2-VASc [30-34].

Контроль симптомов при ФП/ТП достигается путем выбора одной из основных стратегий лечения ФП/ТП: контроль частоты сердечных сокращений или контроль ритма. Первая достигается путем назначения ритмурежающих препаратов группы бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина, что приводит к урежению ЧСС до физиологических значений при сохранении ФП. Тактика контроля ритма подразумевает восстановление СР и его

удержание с помощью антиаритмических препаратов и/или интервенционного лечения [6, 35].

Дискутабельным продолжает оставаться вопрос о предпочтительности одной из этих тактик [36]. Попытки дать ответ на этот вопрос предпринимались во многих исследованиях) [37-40]. Одними из последних является исследование ЕЛБТ-ЛБКЕТ 4, результаты которого опубликованы в августе 2020 г [41]. В это исследование были включены 2789 пациентов с недавним (менее одного года) анамнезом ФП, которые были рандомизированы на две основные группы в зависимости от стратегии ведения: группа «контроля частоты» (п=1394) и группа «раннего контроля ритма» (п=1395), которая подразумевала кардиоверсию и назначение антиаритмических препаратов (флекаинид или амиодарон) или катетерную аблацию. Испытание было прекращено досрочно из-за эффективности стратегии контроля ритма. Частота достижения первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или острого коронарного синдрома) в группе раннего контроля ритма по сравнению со стратегией контроля частоты сердечных сокращений, составила 3,9 против 5,0 / 100 человеко-лет (ОР 0,79, 95% ДИ 0,66-0,94, р = 0,005) [41].

1.3. Способы купирования фибрилляции и трепетания предсердий

В настоящее время существует два основных способа восстановления СР: электрическая и медикаментозная кардиоверсии [6,35]. ЭКВ - наиболее часто используемый способ восстановления СР, в основном, благодаря своей быстроте. Несмотря на высокую эффективность ЭКВ, которая достигает 90%, процедура имеет свои ограничения и недостатки: необходимость проведения процедуры натощак, введение пациента в кратковременный наркоз [7-8]. Кратковременная седация может сопровождаться рядом серьезных нежелательных осложнений: гипоксией, гиповентиляцией, а также отеком легких и гипотензией. Кроме того, при использовании ЭКВ присутствуют риски электрической травмы сердца. Важной проблемой является усугубление оглушения ЛП на фоне электрической

травмы сердца, что особенно актуально у больных с длительным персистированием аритмии, которые и так имеют снижение сократимости предсердий на фоне ФП [42]. Эффективность ЭКВ снижается у пациентов с повышенным трансторакальным электрическим сопротивлением, которое присутствует у пациентов с ожирением и бронхолегочными заболеваниями (эмфизема).

Медикаментозная кардиоверсия в существенно меньшей степени оказывает негативное влияние на сердце. Помимо этого, медикаментозная кардиоверсия, не только купирует ФП/ТП, но и способствует профилактике немедленных рецидивов аритмии. Тем не менее медикаментозная кардиоверсия не лишена недостатков, главный из которых это побочное действие используемого препарата, прежде всего аритмогенные эффекты и нарушения проводимости [6,35].

Несмотря на имеющийся арсенал антиаритмических препаратов, эффективность их относительно не высока, особенно у больных с персистирующим течением ФП. Кроме того, выбор антиаритмического препарата зачастую оказывается ограниченным. Наличие структурного заболевание сердца является противопоказанием к назначению препаратов IC класса [43].

1.4. Антиаритмические препараты для купирования фибрилляции и

трепетания предсердий

Согласно последним клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов 2020 года у пациентов, с гемодинамически стабильной ФП/ТП для медикаментозной кардиоверсии предлагается использование препаратов 1С класса (флекаинид, пропафенон) и препаратов III класса - ибутилид, вернакалант, амиодарон [35]. В клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по диагностике и лечению ФП и ТП у взрослых (2020г.) также включён отечественный препарат рефралон [6].

1.4.1. Флекаинид

Флекаинид относится к IC классу антиаритмических препаратов, которые обладают способностью селективно блокировать быстрые натриевые каналы,

приводя к замедлению проведения импульса. Более того, флекаинид ингибирует открытие калиевых каналов, удлиняя продолжительность потенциала действия в кардиомиоцитах желудочков и предсердий. Напротив, в волокнах Пуркинье флекаинид вызывает укорочение продолжительности потенциала действия вследствие блокады натриевых каналов [44,45].

Флекаинид эффективно купирует пароксизмальную форму ФП (эффективность достигает 90%) [46-49]. Однако при персистирующей форме препарат не изучался и не рекомендован для восстановления СР при этом течении ФП.

Внутривенное введение начинают в дозе 2 мг/кг в течение 10 минут. Рекомендуемые дозы составляют 200-400 мг. Флекаинид не следует назначать больным со структурным заболеванием сердца, сопутствующей ишемической болезнью сердца [43].

Флекаинид может способствовать трансформации ФП в ТП, что может привести к увеличению частоты сокращений желудочков более 200 ударов в минуту вследствие атриовентрикулярной проводимости 1:1. Частота этого проаритмического эффекта составляет от 3,5% до 5 % [50,51].

За счет действия флекаинида на натриевые каналы нейронов центральной и периферической нервной системы достаточно часто отмечаются внесердечные побочные эффекты: головокружение (30%) и нарушения зрения (28%), несколько реже встречаются головная боль, желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус во рту [52].

Флекаинид не зарегистрирован в Российской Федерации.

1.4.2. Пропафенон

Антиаритмический препарат 1С класса, обладающий активностью неселективного антагониста бета-адренорецепторов. Блокирует быстрые натриевые каналы, вызывает снижение скорости деполяризации, замедляет фазу 0 потенциала действия и снижает его амплитуду в волокнах Пуркинье и рабочем

миокарде желудочков. Удлиняет время проведения по синоатриальному узлу и предсердиям, замедляет проведение по волокнам Пуркинье. Вызывает удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS. Замедляя проведение, препарат увеличивает длительность эффективного рефрактерного периода в предсердиях, АВ узле, в дополнительных путях проведения и, в меньшей степени, в желудочках

[53].

Показатель эффективности кардиоверсии пропафеноном у больных пароксизмальной формой ФП варьирует от 58% до 83% по данным различных литературных источников. Для купирования недавно возникшего пароксизма ФП может быть использован пероральный приём препарата [54].

Эффективность перорального приёма пропафенона в дозе 600 мг в сравнении с плацебо изучено в многоцентровом исследовании, включавшем 240 пациентов с пароксизмальной формой ФП. В группе пропафенона через 3 часа и 8 часов СР был восстановлен у 45% и 76% пациентов, соответственно, а в группе плацебо - 18% и 37%, соответственно ф <0,001 в обоих случаях). Среднее время восстановления ритма составило 181 ± 118 минут в группе пропафенона и 181 ± 112 минут в группе плацебо ф >0,05).

В ещё одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность пропафенона в зависимости от дозы, подобранной по весу пациента (пациентам назначался пропафенон в дозе 450 мг -при массе тела от 50 до 64 кг, 600 мг - при массе тела от 65 до 85 кг и 750 мг - при массе тела >85 кг). В исследование были включены пациенты с пароксизмальной формой ФП. Период наблюдения составлял 24 часа. Показатель общей эффективности в группе приема пропафенона через 2 и 6 часов составил 41% и 65%, соответственно, и был достоверно выше, чем в группе плацебо (8% и 31%; p = 0,005 и 0,015). Через 12 часов СР был восстановлен у 69% больных в группе пропафенона и 42% в группе плацебо ф = 0,06). А уже через 24 часа общая эффективность существенно не различалась между обеими группами (79% в группе пропафенона по сравнению с 73% в группе плацебо). Из-за небольшого количества

включенных больных, разделенных на группы в зависимости от веса, в исследование не удалось оценить влияние коррекции дозы в зависимости от веса на эффективность препарата [55].

Помимо стратегии «таблетки в кармане» существует внутривенная форма пропафенона, сравнение эффективности этих двух форм препарата оценивалось в различных рандомизированных исследованиях. В одном из них с участием 87 пациентов с пароксизмальной формой ФП больные были разделены на три группы: первая группа получила однократную нагрузочную дозу пропафенона 600 мг, а второй был введен пропафенон из расчета 2 мг/кг в виде болюса за 5 минут с последующей инфузией 0,0078 мг/кг/мин и третья группа получила плацебо. Через один час от начала введения СР был восстановлен у 28% больных после внутривенного введения препарата и лишь у 3% после приёма пероральной формы (р = 0,05). Через 3 часа в группе перорального приема пропафенона СР регистрировался у 55% больных по сравнению с 41% при внутривенном введении пропафенона (р >0,05) и 10% при приеме плацебо (р <0,001 при пероральном приеме; р <0,02 при внутривенном введении). Через 8 часов СР был восстановлен у 69% больных после перорального приема пропафенона, у 66% - после внутривенного введения (р >0,05) и у 24% после приема плацебо (р<0,005 при сравнении как с пероральным приёмом, так и внутривенным введением). Время до восстановления СР составило 163 ± 114 мин после перорального приема и 138 ± 140 мин после внутривенного введения. Таким образом, при внутривенном введении эффективность была выше лишь в первые часы от начала процедуры кардиоверсии, в то время как после 8 часов статистически значимых различий между пероральным приёмом и внутривенным введением препарата не наблюдалось [56].

Аналогичные данные были подтверждены в мета-анализе, включавшем 1843 пациента. Был сделан вывод, что внутривенное введение пропафенона по сравнению с пероральной формой приводило к более быстрому восстановлению СР, но это преимущество нивелировалось через 4 часа от начала лечения. У пациентов, получавших пропафенон (перорально и внутривенно), вероятность

Пропафенон эффективен в купировании пароксизмальной формы ФП, однако при персистирующей форме ФП его эффективность ниже. Так, в исследовании George E Kochiadakis эффективность пропафенона, применяемого по схеме 2 мг/кг внутривенно в течение 15 минут, затем 10 мг/кг в течение 24 часов, а после приема 450 мг в сутки перорально в течение одного месяца, при ФП продолжительностью не менее 3 недель, составила 40,6% [58].

По данным отечественного исследования, включавшего 24 пациента с персистирующей формой ФП, эффективность пропафенона в дозе 900-1200 мг/сут составила 41,6%, а время восстановления СР - 53,1±28,9 ч от начала лечения. При этом эффективность нагрузочной дозы пропафенона 300 мг составила лишь 4,2%. Эффективность препарата в первые сутки применения (средняя доза 700±282,8 мг) составила 12,5%. Восстановление СР наблюдалось преимущественно в течение первых 3-х суток приема пропафенона (60% от всех случаев купирования ФП) [59].

1.4.3. Ибутилид

Основным механизмом действия ибутилида является блокада быстрого выходящего калиевого тока IKr, что закономерно приводит к удлинению реполяризации и рефрактерных периодов в предсердиях, желудочках, системе Гиса-Пуркинье, а также дополнительных аномальных путях проведения и атриовентрикулярном узле. Ибутилид не оказывает влияния на проводимость, умеренно замедляет СР и зависимо от дозы удлиняет интервал QT/QTc. Препарат также активирует медленный входящий натриевый ток задержанного выпрямления [60].

В декабре 1995 года Ибутилид был одобрен FDA в качестве препарата для медикаментозной кардиоверсии ФП.

Ибутилид выпускается в виде раствора, его эффективность купирования ФП зависит от продолжительности аритмии.

В 1996 году Kenneth A.Ellenbogen было выполнено рандомизированное плацебо контролируемое исследование различных доз ибутилида у пациентов с ФП и ТП. В исследование было включено 200 пациентов с ТП продолжительностью более 3 часов и ФП продолжительностью от 3 часов до 90 дней. 41 пациент получил плацебо, а 159 больных получили ибутилид (0,005 мг/кг (n = 41), 0,010 мг/кг (n = 40), 0,015 мг/кг (n = 38) или 0,025 мг/кг (n = 40)). В качестве критерия эффективности оценивали купирование аритмии во время введения препарата или в течение 60 минут после инфузии [61].

Эффективность купирования аритмии составила 3% в группе плацебо и 12%, 33%, 45% и 46% для ибутилида в дозах 0,005, 0,010, 0,015 и 0,025 мг/кг, соответственно. Среднее время от начала введения препарата до восстановления ритма составило 19 мин (диапазон от 3 до 70 минут). Наиболее частым нежелательным явлениям ибутилида была полиморфная желудочковая тахикардия (3,6%) [62].

Одно из рандомизированных исследований по сравнению эффективности и безопасности соталола и ибутилида проводилось в т.ч. и на территории РФ. Это было многоцентровое проспективное рандомизированное исследование по сравнению двух доз ибутилида с однократным введением dj-соталола у гемодинамически стабильных пациентов с ФП/ТП продолжительностью от 3 часов до 45 дней. Всего в исследование было включено 319 пациентов, но 11 больных были исключены из исследования (9 из-за продолжительности аритмии более 45 дней, 2 пациента получили неправильную дозу исследуемого препарата). Пациенты были рандомизированы в три группы, две из них получили ибутилид в дозе 1 мг или 2 мг и третья группа - 1,5 мг/кг d,1 - соталола [63].

Введение препарата прекращалось в случае: восстановления СР; снижения систолического АД <90 мм рт. ст.; возникновения гемодинамической нестабильности; возникновения блокад ножек пучка Гиса; увеличения продолжительности комплекса QRS более чем на 50% от исходного; удлинения интервала QTc >600 мс; появления желудочковой экстрасистолии; появления

В качестве основной конечной точки оценивали купирование ФП/ТП в течение часа после начала инфузии. Анализ эффективности проведен у 308 пациентов: 99 пациентов получили 1 мг ибутилида, 106 пациентов - 2 мг ибутилида и 103 пациента - 1,5 мг/кг соталола.

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

* ЛЛ

Трепетание предсердий Фибрилляция предсердий

□ соталол □ ибутилид 1 мг □ ибутилид 2 мг

*

*

Рисунок 1. Сравнение эффективности соталола внутривенно и ибутилида в дозах 1 и 2 мг внутривенно при трепетании и фибрилляции предсердий.

Примечание: **р <0,05 по сравнению с соталолом, АЛр <0,05 по сравнению с 1 мг ибутилида.

Купирование ФП/ТП в течение 20 минут от начала инфузии ибутилида произошло у 83% (65/78) больных.

Более высокая доза ибутилида (2 мг) превосходила соталол по эффективности одинаково как при ТП, так и при ФП. При сравнении эффективности ибутилида в зависимости от дозы между собой, доза 2 мг была статистически более эффективна при ФП, чем 1 мг ибутилида (р <0,01). При ТП достоверные различия в эффективности различных доз ибутилида не обнаружены.

При оценке аритмогенных эффектов препаратов у 6% пациентов, получивших 1 мг ибутилида, у 9%, получивших 2 мг ибутилида, и у 2%, получивших соталол, отмечалось развитие желудочковой экстрасистолии. Эти результаты не достигли статистически значимых различий при групповом сравнении (р = 0,065).

Во время лечения у 19 пациентов были зарегистрированы желудочковые тахикардии. 18 из 19 аритмий были подтверждены на записях холтеровского мониторирования, но только 3 из 16 рассмотренных аритмий были расценены четырьмя независимыми кардиологами истинными ЖТ, а остальные эпизоды были интерпретированы как аберрантное проведение. Одному пациенту с устойчивой полиморфной ЖТ потребовалась кардиоверсия.

В небольшом рандомизированном исследовании по сравнению дробного введения ибутилида с пропафеноном препарат не продемонстрировал превосходства по эффективности. СР был восстановлен у 69,4% (34 из 49) пациентов в группе ибутилида и у 44% (22 из 50) в группе пропафенона (р>0,05). Наиболее серьезным побочным эффектом ибутилида была неустойчивая мономорфная желудочковая тахикардия (12%). Транзиторная артериальная гипотензия и паузы в работе сердца были основными нежелательными явлениями у пациентов, получавших пропафенон. У одного пациента, получившего пропафенон, отмечалось развитие острой левожелудочковой недостаточности [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дзаурова Хава Муссаевна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ревишвили А.Ш., Клинические рекомендации: «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» / Ревишвили А.Ш., Шляхто Е.В., Сулимов В.А., Рзаев Ф.Г., и др.// 2017. - С. 11-13

2. Virani S. S. Heart Disease and Stroke Statistics/ Virani S. S. ,Alonso A., Aparicio H.J., Benjamin E.J., Bittencourt M.S. et al.// Circulation. - 2021.- №8.- P .254-743.

3. Wilke T. Incidence and prevalence of atrial fibrillation: an analysis based on 8.3 million patients/ Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F, Linder R, Maywald U, et al.// Europace. - 2013. - № 4. - P. 486-493.

4. Гринин В.М. Демографическое старение в России на современном этапе/ Гринин В.М., Шестемирова Э.И. и др. // Вестник Российской академии медицинских наук.- 2015. - № 3.- С. 348-354.

5. Chugh S.S. Worldwide Epidemiology of Atrial Fibrillation/ Chugh S.S., Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M., Benjamin E.J. et al.// Circulation. 2014. - Vol. 129, № 8. P. 837-847.

6. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации. 2020.

7. Bonfanti L. Effectiveness and safety of electrical cardioversion for acute-onset atrial fibrillation in the emergency department: a real-world 10-year single center experience/ Bonfanti L, Annovi A, Sanchis-Gomar F, Saccenti C, Meschi T, Ticinesi A, et al.// Clin Exp Emerg Med.- 2019.- № 6(1). - Р. 64-69.

8. Kim SS, Knight BP. Electrical and pharmacologic cardioversion for atrial fibrillation./ Kim SS, Knight BP. // The Medical Clinics of North America. - 2008. -№ 92(1).- Р. 101-210.

9 Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E. ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European

Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC./ Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, et al.//. European Heart Journal. 2021. - № 5 (42). - P373-498.

10. Vizzardi E. Risk factors for atrial fibrillation recurrence: a literature review. / Vizzardi E, Curnis A, Latini MG, et al.// Journal of Cardiovascular Medicine. - 2014.-№15(3).- Р. 235-53.

11. Юричева Ю.А. Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил, как эффективное средство восстановления синусового ритма при персистирующей форме мерцательной аритмии./ Ю.А.Юричева, С.Ф.Соколов, С.П.Голицын, Н.Ю.Миронов и др.// Вестник аритмологии. - 2012.- №70.- C.32-43.

12. Влодзяновский В.В. Острые изменения внутрипредсердной гемодинамики после электрической и лекарственной кардиоверсии у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий./ Влодзяновский В.В., Миронов Н.Ю., Юричева Ю.А., Соколов С.Ф., Дзаурова Х.М., Голицын С.П., Саидова М.А., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И.// Вестник аритмологии. -2019. -№26(1). - С. 24-30.

13. Миронов Н.Ю. Проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности электрической и медикаментозной кардиоверсии при персистирующей фибрилляции предсердий. Часть 1: методология исследования и оценка эффективности./ Миронов Н.Ю., Влодзяновский В.В., Юричева Ю.А., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И.// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. - №14(5). - С. 664-669.

14. Миронов Н.Ю. Проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности электрической и медикаментозной кардиоверсии при персистирующей фибрилляции предсердий. Часть 2: оценка безопасности. / Миронов Н.Ю., Влодзяновский В.В., Юричева Ю.А., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И.// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2018. - №14(6). - С. 826-830.

15. Дзаурова Х.М. Эффективность и безопасность применения модифицированного протокола введения отечественного антиаритмического препарата III класса для купирования пароксизмальной формы фибрилляции

предсердий./ Дзаурова Х.М. Миронов Н.Ю., Юричева Ю.А., Влодзяновский В.В., Миронова Н.А., Лайович Л.Ю., Малкина Т.А.,Зинченко Л.В., Соколов С.Ф., Голицын С.П.//Терапевтический архив. - 2021. - № 93 (9). - С. 1052-1057

16. Дзаурова Х.М. Эффективность и безопасность модифицированного протокола кардиоверсии фибрилляции предсердий с использованием отечественного антиаритмического препарата Рефралон. Первые результаты клинического применения. / Дзаурова Х.М., Миронов Н.Ю., Юричева Ю.А., Влодзяновский В.В., Гаглоева Д.А., Лайович Л.Ю., Малкина Т.А., Зинченко Л.В., Соколов С.Ф., Голицын С.П.// Кардиологический вестник. - 2021. - №16(1). - С. 49-55.

17. Lip G. Y. Paroxysmal atrial fibrillation. / Lip GY, Hee F.// An International Journal of Medicine. - 2001. - № 94.- Р. 665-678.

18. Israel C.W.Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring device: implications for optimal patient care./ Israel C.W., Grönefeld G., Ehrlich J.R., et al.// Journal of the American College of Cardiology. - 2004 - №43. - Р. 43- 47.

19. Page R.L. Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia. / Page RL, Wilkinson WE, Clair WK, et al.// Circulation. - 1994.- №89.- Р. 224-227.

20. Go A.S. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study./ Go A.S. Hylek E.M., Phillips K.A., Chang Y., Henault L.E., Selby J.V., Singer D.E.// JAMA. - 2001. - № 285(18). - Р. 2370-2375.

21. Svennberg E. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. / Svennberg E, Engdahl J, Al-Khalili F, Friberg L, Frykman V, et al.// Circulation. - 2015. - №131(25). - Р. 2176-2184.

22. Heeringa J. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. / Heeringa J, van der Kuip D., Hofman A, Kors J.A., et al. // European Heart Journal. - 2006. -№ 27.- Р. 949-53.

23. Lippi G. Global epidemiology of atrial fibrillation: An increasing epidemic and public health challenge./ Lippi G, Sanchis-Gomar F., Cervellin G.// International Journal of Stroke.- 2021.- №16(2). - Р. 217-221.

24. Wang T. J. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham Heart Study./ Wang T.J., Larson M.G., Levy D., Vasan R.S., Leip E.P., Wolf P.A., D'Agostino R.B.// Circulation. -2003. - №107(23). - Р. 2920-2925.

25. Cleland J. G. Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The EuroHeart Failure survey programme- a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. / Cleland J.G., Swedberg K., Follath F., Komajda M., et al.// European Heart Journal. - 2003. - №24(5). - Р. 442-63.

26. DiMarco J. P. Atrial fibrillation and acute decompensated heart failure./ DiMarco J.P.//Circulation: Heart Failure.- 2009. - №2. - Р.72-73.

27. Mossalla S. Arrhythmia-Induced Cardiomyopathy. / Sossalla S., Vollmann D.// Circulation. - 2018. - № 115 (9). - P. 335-341.

28. Миронова Е.С. Аутоантитела к М2-холинорецепторам как потенциальный фактор развития аритмии у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий/ Миронова Е.С., Миронова Н.А., Шарф Т.В., Ефремов Е.Е., Азьмуко А.А., Молокоедов А.С., Зыков К.А., Голицын С.П.// Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91. - №9. - C. 101-107.

29. Акрамова Э.Г. Проблемы диагностики коморбидных форм хронической обструктивной болезни легких./ Акрамова Э.Г. // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - № 3.- 5-22.

30. Kleindorfer D.O. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. / Kleindorfer D.O., Towfighi A., Chaturvedi S., Cockroft K.M., et al.// Stroke. - 2021.- №52(7). - Р. 364-467.

31. McGrath E.R. Investigators of the Ontario Stroke Registry. Association of atrial fibrillation with mortality and disability after ischemic stroke. / McGrath E.R., Kapral M.K., Fang J, et al.// Neurology. -2013.- № 81(9). - P. 825-832.

32. Murray C.J., Lopez A.D. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study./ Murray C.J., Lopez A.D.// Lancet. - 1997. - № 349(9061). - P. 1269-1276.

33. Jespersen S. F.Increasing rate of atrial fibrillation from 2003 to 2011 in patients with ischaemic stroke: results from 55,551 patients in a nationwide registry./ Jespersen S.F., Christensen L.M., Christensen A, et al.// Eur J Neurol. - 2015. -№ 22.- P. 839-844.

34. Sussman M. Impact of atrial fibrillation on stroke-related healthcare costs./ Sussman M, Menzin J, Lin I, Kwong WJ, Munsell M, Friedman M, Selim M. // Journal of the American Heart Association. - 2013. - № 2(6).

35. Gerhard Hindricks. ESC Scientific Document Group, 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC./ Gerhard Hindricks, Tatjana Potpara, Nikolaos Dagres, et al.// European Heart Journal. - 2021. -№ 42 (5). - P. 373-498,

36 Kotecha D. Rate Control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation (RATE-AF) Team. Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life: The RATE-AF Randomized Clinical Trial./ Kotecha D, Bunting K.V, Gill S.K., Mehta S. et al.// JAMA.- 2020. - №324(24). -P. 2497-2508.

37. Hagens V.E. RAte Control Versus Electrical Cardioversion Of Persistent Atrial Fibrillation (RACE) Study Group. The RACE study in perspective of randomized studies on management of persistent atrial fibrillation./ Hagens V.E., Van Gelder I.C., Crijns H.J.// Card Electrophysiol Rev. - 2003. - №7(2). - P. 118-121.

38. Hohnloser S.H. Rhythm or rate control in atrial fibrillation—Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial./ Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J.// Lancet. - 2000. - №356(9244). P. 1789-1794.

39. Carlsson J. STAF Investigators. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study./ Carlsson J, Miketic S., Windeler J., Cuneo A., Haun S., Micus S., Walter S., Tebbe U.// Journal of the American College of Cardiology. - 2003. -№41(10). - P. 1690-1696.

40. Opolski G. Investigators of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation Study. Rate control vs rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study./ Opolski G., Torbicki A., Kosior D.A., et al.// Chest. - 2004. - №126(2). - 476-486.

41. Kirchhof P. EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. / Kirchhof P, Camm A.J., Goette A., Brandes A, et al.// The New England Journal of Medicine. - 2020. - № 383(14). P. 1305-1316.

42. Mead G.E. WITHDRAWN: Electrical cardioversion for atrial fibrillation and flutter / Mead G.E., Elder A., Flapan A.D. et al.// Cochrane Database Syst Rev - 2017. -№11(11). - CD002903

43. Greene H.L.The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial: first CAST ... then CAST-II./ Greene H.L., Roden D.M., Katz R.J., Woosley R.L., Salerno D.M., Henthorn R.W.// Journal of the American College of Cardiology. - 1992. - №19(5). - P. 894-898.

44. Andrikopoulos G.K. Flecainide: Current status and perspectives in arrhythmia management./ Andrikopoulos G.K., Pastromas S., Tzeis S.// World J Cardiol. -2015. -№7(2). - P. 76-85.

45. Hilliard F.A. Flecainide inhibits arrhythmogenic Ca2+ waves by open state block of ryanodine receptor Ca2+ release channels and reduction of Ca2+ spark mass./ Hilliard F.A., Steele D.S., Laver D., Yang Z., Le Marchand S.J., Chopra N., Piston D.W., Huke S., Knollmann B.C.// J Mol Cell Cardiol. - 2010. - №48. - P. 293-301

46. Boriani G. Oral propafenone to convert recent-onset atrial fibrillation in patients with and without underlying heart disease. A randomized, controlled trial./ Boriani G., Biffi M., Capucci A., Botto G.L., Broffoni T., Rubino I., Della Casa S, Sanguinetti M, Magnani B.// Ann Intern Med.- 1997.- №126(8). - P. 621-625.

47. Capucci A. Conversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation by a Single Oral Loading Dose of Propafenone or Flecainide./ Capucci A., Boriani G. et al.// Am. J. Cardiol. 1994. - № 74. -P. 503-505

48. Boriani G. Conversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation to Sinus Rhythm: Effects of Different Drug Protocols./ Boriani, G., Bifft M., Capucci A. et al. // Pacing Clin. Electrophysiol. -1998. - № 21.- P. 2470-2474

49. Romano S.Effectiveness and side effects of the treatment with propafenone and flecainide for recent-onset atrial fibrillation.// Romano S., Fattore L., Toscano G., et al. // Ital. Heart J. Suppl.- 2001.-№ 2. - P. 41-45.

50. Falk R.H. Proarrhythmia in patients treated for atrial fibrillation or flutter/ Falk R.H. // Annals of Internal Medicine// 1992.-№ 117. - P.141-150.

51. Crijns H.J., van Gelder I.C., Lie K.I. Supraventricular Tachycardia Mimicking Ventricular Tachycardia during Flecainide Treatment/ Crijns H.J., van Gelder I.C., Lie K.I. // The american jornal of cardiology1988; № 62 (17). - P. 1303-1306.

52. Gentzkow G.D., Sullivan J.Y. Extracardiac adverse effects of flecainide./ Gentzkow G.D., Sullivan J.Y. // The american jornal of cardiology. - 1984.- №53(5). -P. 101-105.

53. Funck-Brentano C. Propafenone./ Funck-Brentano C., Kroemer H.K., Lee J.T., Roden D.M.// N Engl J Med.- 1990. - № 322(8). P. 518-525.

54. Boriani G.Oral propafenone to convert recent-onset atrial fibrillation in patients with and without underlying heart disease. A randomized, controlled trial/| Boriani G., Biffi M., Capucci A., Botto G.L., Broffoni T., et al.//|Ann Intern Med.- 1997. - № 126(8). - 621-625.

55. Azpitarte J. Value of single oral loading dose of propafenone in converting recent-onset atrial fibrillation. Results of a randomized, double-blind, controlled study./

Azpitarte J., Alvarez M., Baún O., García R., Moreno E., Martin F., Tercedor L., Fernández R.// Eur Heart J. - 1997. - 18(10). - Р. 1649-1654.

56. G. Boriani. Propafenone for conversion of recent-onset atrial fibrillation: a controlled comparison between oral loading dose and intravenous administration./ G. Boriani, A. Capucci, T. Lenzi, M. Sanguinetti, B. Magnani.// Chest. - 1995. - № 108. -Р. 355-358

57. Reimold S.C. Propafenone for the treatment of supraventricular tachycardia and atrial fibrillation: a meta-analysis./ Reimold S.C., Maisel W.H., Antman E.M.// Am J Cardiol.- 1998. - №82(8A). -Р. 66-71.

58. Kochiadakis G.E. Amiodarone versus propafenone for conversion of chronic atrial fibrillation: results of a randomized, controlled study./ Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E., Parthenakis F.I., Chlouverakis G.I., Vardas P.E.// J Am Coll Cardiol. - 1999. - №33(4). - Р. 966-971..

59. Курбанов Р.Д. Купирующая эффективность пропафенона у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий./ Курбанов Р.Д., Закиров Н.У., Азизов Ш.К., Курбанов Р.Д., Закиров Н.У.,Азизов Ш.К.// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2011.- №7(1). - С. 31-36.

60. Doggrell S.A. Ibutilide--recent molecular insights and accumulating evidence for use in atrial flutter and fibrillation./ Doggrell S.A., Hancox J.C.// Expert Opin Investig Drugs.- 2005. - №14(5). - Р. 655-669.

61. Ellenbogen K.A. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and atrial flutter: a dose-response study./ Ellenbogen K.A. , Stambler B.S., Wood M.A., Sager P.T., Wesley R.C. Jr, Meissner M.C., Zoble R.G., Wakefield L.K., et al.// J Am Coll Cardiol. - 1996. - № 28(1).- Р. 130-136.

62. Abi-Mansour P. Conversion efficacy and safety of repeated doses of ibutilide in patients with atrial flutter and atrial fibrillation. Study Investigators./ Abi-Mansour P. , Carberry P.A., McCowan R.J., Henthorn R.W., Dunn G.H., Perry K.T.// Am Heart J. -1998. - № 136(4 Pt 1). - Р. 632-42.

63. Vos M. A. Superiority of ibutilide (a new class III agent) over DL-sotalol in converting atrial flutter and atrial fibrillation for the Ibutilide/Sotalol./ Vos M.A., Golitsyn S.R., Stangl K. et al.// Heart.- 1998. - №79. P. 568-575.

64. Yu Z. Efficacy and safety of ibutilide for conversion of atrial fibrillation/flutter./ Yu Z., Xiang M., Ma C., Zhang S., Yang Y.// Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2013. - №42(2). - P. 212-6.

65. Kafkas N.V. Conversion efficacy of intravenous ibutilide compared with intravenous amiodarone in patients with recent-onset atrial fibrillation and atrial flutter. / Kafkas N.V., Patsilinakos S.P., Mertzanos G.A., Papageorgiou K.I., Chaveles J.I., Dagadaki O.K., Kelesidis K.M.// Int J Cardiol.- 2007.-№118(3). P. 321-5.

66. Bernard E.O. Ibutilide versus amiodarone in atrial fibrillation: A double-blinded, randomized study./ Bernard E.O. M., Schmid E. et al.// R. e Critical Care Medicine. - 2003. -№ 31 (4). - P. 1031-1034

67. Volgman A. S. Conversion efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation./ Volgman A.S., Carberry P.A., Stambler B., Lewis W.R., Dunn G.H., Perry K.T., Vanderlugt J.T., Kowey P.R.// J Am Coll Cardiol. - 1998. - № 31(6). - P.1414-9.

68. Finnin M. Vernakalant: A novel agent for the termination of atrial fibrillation./ Finnin M.// Am J Health Syst Pharm. - 2010. - № 67(14). - P. 1157-64.

69. Roy D. A randomized, controlled trial of RSD1235, a novel anti-arrhythmic agent, in the treatment of recent onset atrial fibrillation./ Roy D., Rowe B.H., Stiell I.G., Coutu B., et al.// Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - № 44 (12). -P. 2355-61.

70. Roy D. Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for rapid conversion of atrial fibrillation: a phase 3, randomized, placebo-controlled trial./ Roy D., Pratt C.M., Torp-Pedersen C., Wyse D.G., et al.// Circulation.-2008. - №117(12). - P. 518-25.

71. Kowey P.R. Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for the rapid conversion of atrial fibrillation after cardiac surgery: a

72. Pratt C.M. Atrial Arrhythmia Conversion Trial (ACT-III) Investigators. Usefulness of vernakalant hydrochloride injection for rapid conversion of atrial fibrillation./ Pratt C.M., Roy D., Torp-Pedersen C., Wyse D.G., Toft E., Juul-Moller S., Retyk E., Drenning D.H.// Am J Cardiol. - 2010. - № 106(9). - P. 1277-83.

73. Stiell I.G. A multicenter, open-label study of vernakalant for the conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm./ Stiell I.G., Roos J.S., Kavanagh K.M., Dickinson G.// Am Heart J.- 2010. - №159(6). - 1095-101.

74. Beatch G.N. Safety and efficacy of vernakalant for the conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm; a phase 3b randomized controlled trial./ Beatch G.N.// BMC Cardiovasc Disord.- 2016. - № 16. - P. 113.

75. Camm A.J. Scene 2 Investigators. Efficacy and safety of vernakalant in patients with atrial flutter: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial./ Camm A.J., Toft E., Torp-Pedersen C., Vijayaraman P., Juul-Moller S. et al.// Europace. - 2012. - №14(6). - P. 804-9.

76. Camm A.J. AVRO Investigators. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent-onset atrial fibrillation./ Camm A.J. , Capucci A., Hohnloser S.H., Torp-Pedersen C., Van Gelder I.C., Mangal B., Beatch G.// J Am Coll Cardiol. - 2011. - № 57(3). - P.313-21.

77.Levy S. Vernakalant for Rapid Cardioversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation: Results from the SPECTRUM Study./ Levy S., Hartikainen J., Ritz B., Juhlin T., Carbajosa-Dalmau J., Domanovits H.// Cardiovasc Drugs Ther. - 2021. -№ 35(2). -P. 283-292.

78. Kodama I. Amiodarone: ionic and cellular mechanisms of action of the most promising class III agent./ Kodama I. , Kamiya K., Toyama J.// Am J Cardiol. - 1999. -№ 84(9A). - P.20-28.

79. Singh B.N. Amiodarone: historical development and pharmacologic profile./ Singh B.N.// Am Heart J.- 1983. - № 106 (4 Pt 2). - P. 788-97.

80. Kodama I. Cellular electropharmacology of amiodarone. / Kodama I., Kamiya K, Toyama J.// Cardiovasc Res.- 1997. - №35(1). - P.13-29.

81. Rao R.H. Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. / Rao R.H., McCready V.R., Spathis G.S.// J Clin Endocrinol Metab. - 1986. - № 62(3). -P. 563-8.

82. Franklyn J.A. Amiodarone and thyroid hormone action./ Franklyn J.A., Davis J.R., Gammage M.D., Littler W.A., Ramsden D.B., Sheppard M.C.// Clin Endocrinol (Oxf). - 1985. - № 22(3). - P. 257-64.

83. Burkart F. Effect of antiarrhythmic therapy on mortality in survivors of myocardial infarction with asymptomatic complex ventricular arrhythmias: Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival (BASIS). / Burkart F., Pfisterer M., Kiowski W., Follath F., Burckhardt D.// J Am Coll Cardiol. - 1990. -№ 16. P. 1711-1718.

84. Julian D.G. For the European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators: Randomized trial of effect of amiodarone on mortality in patients with leftventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT./ Julian D.G., Camm A.J., Franglin G., Janse M.J., Munoz A., Schwartz P.J., Simon P.// Lancet.-1997. -№ 349. - P. 667-674.

85. Cairns J.A. For the Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators: Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT./ Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R., Gent M.// Lancet.- 1997.- №349. P. 675-682.

86. Buxton A.E. The MUSTT Investigators: Prevention of sudden death in patients with coronary artery disease: the Multicenter Unsustained Tachycardia Trial (MUSTT)./ Buxton A.E., Fisher J.D., Josephson M.E., Lee K., Pryor D.B., Prystowsky E.N., et al.// Prog Cardiovasc Dis. - 1993. -№ 36. P. 215-226.

87. Mushlin A.I. Cost-effectiveness of automatic implantable cardiac defibrillators: results from MADIT./ Mushlin A.I., Hall W.J., Zwanziger J., Gajary E., Andrews M., Marron R. et al.// Circulation. -1998.- №97. -P. 2129-2135. 33

88. Siebels J. Preliminary results of the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH)./ Siebels J., Cappato R., Ruppel R. et al.//Am J Cardiol. - 1993. -№ 72. - P.109-113.

89. The Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators: A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med. - 1997. -№ 337. -Р. 1576-1583.

90. Connolly S. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): study design and organization./ Connolly S., Gent M., Roberts R., Doorian P., Green M.S., Klein

G.J., et al.// Am J Cardiol. - 1993. -№ 72. Р. 103-108.

91. Curtis A.B. Influence of patient characteristics in the selection of patients for defibrillator implantation (the AVID registry)./ Curtis A.B., Hallstrom A.F., Klein R.C., Nath S., Pinski S.L., Epstein A.E., et al.// Am J Cardiol.- 1997.- № 79. - Р.1185-1189.

92. Khan I.A. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation/ Khan I.A, Mehta N.J., Gowda R.M.// Int J Cardiol. - 2003. - № 89(2-3). Р. 239-48.

93. Vardas P. E. Amiodarone as a First-Choice Drug for Restoring Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation./ Vardas P. E., Kochiadakis G. et al.// Chest. - 2000. -№ 117(6). -Р. 1538-1545.

94. Kerin N. Z. The Efficacy of Intravenous Amiodarone for the Conversion of Chronic Atrial Fibrillation./ Kerin N. Z.// Archives of Internal Medicine. - 1996. - № 156(1).- Р. 49. doi:10.1001 /archinte. 1996.00440010061008]

95. Singh B.N. Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) Investigators. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation./ Singh B.N., Singh S.N., Reda D.J., Tang X.C., Lopez B., Harris C.L., Fletcher R.D., Sharma S.C., Atwood J.E., Jacobson A.K., Lewis H.D. et al.// N Engl J Med. - 2005. - №352(18). -Р. 1861-72.

96. Chevalier P. Amiodarone versus placebo and class Ic drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis./ Chevalier P., Durand-Dubief A, Burri

H., Cucherat M., Kirkorian G., Touboul P.// J Am Coll Cardiol. - 2003. № 41(2).- Р. 255-62.

97. Р. Г. Глушков. Новая группа антиаритмических средств III класса -производных пиперидил-4-этана./ Р. Г. Глушков, С. Д. Южаков, А. И. Львов, Г. П.

Жихарева, Н. К. Давыдова, О. С. Сизова, В. В. Аснина, Е. Н. Салин// Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 2. - С. 3-12.

98. Скачилова С.Я. Лекарственные препараты, разработанные АО «ВНЦ БАВ» под руководством академика М.Д. Машковского (обзор)./ Ермакова Г.А., Желтухин Н.К., и др.// Разработка и регистрация лекарственных средств. - . 2019. -№ 8(1).- С. 7-13.

99. Розенштраух, Л. В. Антиаритмические препараты нибентан и РГ-2 / Л. В. Розенштраух, С. П. Голицын // Природа. - 2005. - № 10(1082). - С. 51-52.

100. Fedorov V.V. Effects of a New Class III Antiarrhythmic Drug Nibentan in a Canine Model of Vagally Mediated Atrial Fibrillation./ Fedorov V.V., Sharifov O. F., Beloshapko G.G. et al.//Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2000. -№ - 36(1) . -Р. 77-89.

101. Меркулова И.Н. Сообщение 3: эффективность нибентана у пациентов с желудочковыми аритмиями. / Меркулова И.Н., Тарарак А.Э.// Кардиология. - 1997. -№4. - С. 3—15.

102. Коткин К.Л. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 3: эффективность нибентана у больных желудочковыми нарушениями ритма, аритмогенные эффекты. / Коткин К.Л. и др. // Кардиология. - 1997. - №4. - С. 3—15.

103. Брегвадзе И.Н. Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетании предсердий: роль ограничения доз препарата и применения магния сульфата./ Брегвадзе И.Н., Майков Е.Б., Соколов С.Ф.// Кардиология. - 2007. - №3. Р. 48—55.

104. Bregvadze I.N. The efficacy and safety of new III class antiarrhythmic drug nibentan for Cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation./ Bregvadze I.N., Maykov E.B., Sokolov S.F. et al. // Sep. Eur Heart J. - 2006. - №27. - 887.

105. Maykov E. B. Efficacy of a New Class III Drug Niferidil in Cardioversion of Persistent Atrial Fibrillation and Flutter./ Maykov E. B., Yuricheva Y.A., Mironov Ni.Yu.// Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2014. -№ 64 ( 3). Р. 247-255

106. Резник А.В. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2./ Резник А.В., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и др.// Кардиология. - 2003. -№10. - С. 76-82.

107. Федоров В.В. Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2./ Федоров В.В., Иванова А.И., Глухов А.В. и др.// Кардиология. - 2004. - №7. -С. 62-66.

108. Федоров В.В. и др. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий./ Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Резник А.В. и др.//Кардиология. - 2004. -№11. - С. 66-74.

109. Розенштраух Л.В. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата III класса РГ-2./ Розенштраух Л.В., Федоров В.В., Резник

A.В. и др.// Кардиология. - 2003. - №9. - С. 56-64

110.Abramochkin D.V. A New Class III Antiarrhythmic Drug Niferidil Prolongs Action Potentials in Guinea Pig Atrial Myocardium via Inhibition of Rapid Delayed Rectifier./ Abramochkin, D.V., Kuzmin, V.S., Rosenshtraukh, L.V.// Cardiovasc Drugs. - 2017. - № 31. - С. 525-533.

111. Н.Ю.Миронов. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного III класса ниферидила сообщение I: электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями./ Миронов, Н. Ю., Голицын, С. П., Соколов, С. Ф., Майков, Е. Б., Шлевков, Н. Б., Юричева, Ю. А., Мареев, Ю. В., Розенштраух, Л.

B., Чазов, Е. И.//Вестник аритмологии. - 2012. -№70.- С. 5-13.

112. Н.Ю.Миронов. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного III класса ниферидила сообщение II: электрофизиологические механизмы действия ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями./ Миронов, Н. Ю., Голицын, С. П., Соколов, С. Ф., Майков, Е. Б., Шлевков, Н. Б., Юричева, Ю. А., Мареев, Ю. В., Розенштраух, Л. В., Чазов, Е. И.//Вестник аритмологии. - 2012. -№70.- С. 21.

113. Миронов Н.Ю. Электрофизиологические эффекты и противоаритмическая активность нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями./ Миронов Н.Ю.; Голицын С.П.; Соколов С.Ф.; Майков Е.Б.; Шлевков Н.Б.; Мареев Ю.В.; Юричева Ю.А.; Розенштраух Л.В.; Чазов Е.И.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - №10. - С. 16-21.

114. Lepeschkin E. The measurement of the QT interval of the electrocardiogram/ Lepeschkin E., Surawicz B. // Circulation 1952. -№ 6(3). - Р. 378-88.

115. Funck-Bretano C. Rate-corrected QT interval: Techniques and limitations./ Funck-Bretano C., Jalion P.// Am. J. Cardiol.- 1993. - №72 (26). - Р.78-181.

116. Валиахметов М.Н. Больные с фибрилляцией предсердий в условиях многопрофильного стационара: структура госпитализации, сочетанные сердечно -сосудистые заболевания и медикаментозная терапия (данные регистра РЕКВАЗА ФП-ТУЛА)./ Валиахметов М.Н., Гомова Т.А., Лукьянов М.М., и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.- 2017. -№13(4). - С. 495-505

117. Hellman T. For FinCV Investigators. Optimal timing for cardioversion in patients with atrial fibrillation./ Hellman T., Kiviniemi T., Nuotio I., Biancari F., Vasankari T., Hartikainen J., Lehto M., Airaksinen K.E.// Clinical Cardiology.- 2018. -№41(7). - Р.966-971.

118. Миронов Н.Ю. Опыт клинического применения отечественного антиаритмического препарата III класса для медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий: результаты многоцентрового исследования. Часть 1: методология исследования и оценка эффективности. / Миронов Н.Ю., Юричева Ю.А., Влодзяновский В.В., Соколов С.Ф., Дзаурова Х.М., Голицын С.П., Шубик Ю.В., Берман М.В., Медведев М.М., Ривин А.Е., Пархомчук Д.С., Барыбин А.Е., Баландин Д.А., Баталов Р.Е., Терехов Д.С., Евстифеев И.В., Кильдеев И.Р., Пятаева О.В., Зенин С.А.// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2021.- №17(2)- С.93-199.

119. Миронов Н.Ю. Безопасность и эффективность фармакологической конверсии фибрилляции и трепетания предсердий: результаты многоцентрового

исследования. Часть II: Оценка безопасности. / Миронов Н.Ю., Юричева Ю.А., Влодзяновский В.В., Соколов С.Ф., Дзаурова Х.М., Голицын С.П., Шубик Ю.В., Берман М.В., Медведев М.М., Ривин А.Е., Пархомчук Д.С., Барыбин А.Е., Баландин Д.А., Баталов Р.Е., Терехов Д.С., Евстифеев И.В., Кильдеев И.Р., Пятаева О.В., Зенин С.А.// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии.// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2021.- №17(5)- С. 668-673.