Холинолитическая активность - новый аспект антиаритмического действия при суправентрикулярных аритмиях типа мерцания и трепетания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Федоров, Вадим Валериевич

• Федоров, Вадим Валериевич
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Федоров, Вадим Валериевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Формирование и распространение

возбуждения в предсердиях

1.1.1.Синусовый узел: его структура и функции

1.1.2.Характер активации предсердий

1.1.3. Электрофизиологические аспекты формирования

возбуждения в сердце

1.2. Механизмы сердечных аритмий

1.2.1. Нормальная автоматия сердца

1.2.2. Аномальная автоматия

1.2.3. Триггерная активность

1.2.4.Нарушение проведения импульса в предсердиях

1.2.5. Циркуляция волны возбуждения

1.3. Парасимпатическое влияние в предсердиях

1.3.1. Парасимпатическая иннервация предсердий

1.3.2. Молекулярные и клеточные механизмы действия ацетилхолина

1.3.3. Антиаритмические эффекты ацетилхолина

1.3.4. Аритмогенное действие ацетилхолина, связь с

фибрилляцией предсердий

1.3.5. Различия в холинергических воздействиях,

роль нейропептидов

1.4. Классификация антиаритмических препаратов

и механизмы их действия

1.4.1. Классификация антиаритмических веществ

по Vaughan Williams

1.4.2. Подход Сицилианского Гамбита

1.4.3. Механизмы антиаритмического действия препаратов в

экспериментальных моделях фибрилляции предсердий

1.4.4. Нибентан - первый отечественный антиаритмический

препарат III класса

1.5. Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Опыты на изолированном правом предсердии кролика

2.2. Опыты на синусовом узле кролика

2.3. Опыты на изолированных предсердных миоцитах крысы

2.4. Опыты на собаках in vivo

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Микроэлектродные исследования антихолинергического действия нибентана на изолированном правом предсердии кролика

3.2. Микроэлектродные исследования действия нибентана

на синусовом узле кролика

3.3. Действие нибентана на ацетилхолин активируемый калиевый

ток в одиночных кардиомиоцитах крысы

3.4. Влияние нибентана на сердечный ритм и характер активации

предсердий в опытах на собаках in situ

3.5. Исследование действия нибентана в экспериментальной

модели ваготонической фибрилляции предсердий у собак

3.6. Эффективность нибентана в предотвращениие развития фибрилляции предсердий, вызываемой у собак введением ацетилхолина в артерию синусового узла

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Роль холинолитической активности в механизме действия антиаритмических препаратов III класса, на примере нибентана

4.2.Характер отрицательного хронотропного действия нибентана в предсердиях млекопитающих in vitro и in vivo

4.3.Механизм антиаритмического действия нибентана в экспериментальной модели ваготонической фибрилляции предсердий у собак

4.4.Механизм антиаритмического действия нибентана в модели холинергической фибрилляции предсердий, вызываемой

введением ацетилхолина в артерию синусового узла

4.5. Использование моделей холинергической фибрилляции предсердий

для оценки эффективности антиаритмических препаратов

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВУ - атрио-вентрикулярный узел АСУ - артерия синусового узла АТФ - аденозинтрифосфат АцХ - ацетилхолин ВС - вагусная стимуляция ДВ - длина волны возбуждения

ДПД90 длительность потенциала действия на уровне 90% реполяризации

ДПЦ - длительность предсердного цикла вовремя фибрилляции предсердий

МДД - медленная диастолическая деполяризация

МДП - максимальный диастолический потенциал

МИ - межстимулиционный интервал

ФП - фибрилляция предсердий

ПД - потенциал действия

СП - скорость проведения

СУ - синусовый узел

ПЭРП - предсердный эффективный рефрактерный период ЖЭРП - желудочковый эффективный рефрактерный период Утах - максимальная производная фронта нарастания ПД

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Холинолитическая активность - новый аспект антиаритмического действия при суправентрикулярных аритмиях типа мерцания и трепетания»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее часто встречаемым заболеванием сердца, которым страдает 0,9% всех жителей развитых стран [Feinber et al., 1995]. Хотя структурные изменения миокарда встречаются в большинстве случаев при этом заболевании, ФП может возникать в нормальном сердце, в особенности среди молодых пациентов [Prystowsky et al., 1996]. В настоящее время установлено, что одной из причин возникновения ФП может служить повышенный тонус блуждающих нервов [Coumel, 1992; Hohnloser et al., 1994].

Долгое время препараты I класса по классификации Vaughan - Williams (1970, 1984) были основными средствами для лечения этого заболевания. Однако в исследованиях последних лет, в том числе в многоцентровых, показано, что применение некоторых препаратов IA и 1С классов помимо прямого антиаритмического действия, не только не снижает, но и может увеличивать смертность больных как с желудочковыми аритмиями, так и с ФП [Colpen et al., 1990; Echt et al., 1991; Falk, 1992; CAST II, 1992] Кроме того, различные экспериментальные и клинические исследования действия антиаритмиков при ФП свидетельствуют о более высокой антиаритмической эффективности препаратов III класса по сравнению с I [Feld et al., 1986; Rensma et al., 1988; Edvarson, 1993, Cha et al., 1996]. Таким образом, антиаритмическая терапия лечения ФП в последние годы больше направлена на применение препаратов III класса [Nattel et al., 1994; Sager, 1999], антиаритмический эффект которых связан с увеличением длительности потенциалов действия (ПД) сердечных клеток в основном за счет подавления выходящего калиевого тока задержанного выпрямления Ок) [Nair and Grant, 1997].

Общепризнанно, что течение ФП определяется механизмом циркуляции волны возбуждения или reentry [Мое et al., 1964; Allessie et al., 1985]. В экспериментальных условиях вагусная стимуляция (или непосредственное воздействие ацетилхолина) вызывает неоднородное укорочение предсердного рефрактерного периода и длины волны (ДВ) возбуждения, создавая, таким образом, условия, необходимые для возникновения и поддержания reentry [Allessie et al., 1984; Rensma et al., 1988]. В разных экспериментальных моделях

ваготонической ФП антиаритмики III класса, такие как соталол, амбазилид и MS-551, показали высокую эффективность. [Wang et al. 1994, Hayashi et al 1998], которая в основном объяснялась значительным увеличением ДВ возбуждения за счет прироста рефрактерности.

Исследования последних лет показали, что некоторые антиаритмики III класса, такие, как соталол, MS-551, Е-4031 и амбазилид, обладают антихолинергическим эффектом, т.е. они ингибируют активируемый ацетилхолином калиевый ток Ок.асьХ блокируя мускариновые холинорецепторы (М2) или/и непосредственно калиевый канал [Mori et al., 1995; Zaza et al., 1995]. Возможно, именно подавлением IicACh объясняется более высокая антиаритмическая эффективность препаратов III класса, обладающих антихолинергическим действием при купировании холинергической ФП [Wang et al., 1994; Hayashi et al., 1998]. Тем не менее значение холинолитической активности в механизме антиаритмического действия новых препаратов III класса не исследовано.

Нибентан (1М-(4-нитробеизоил)-М' ,N'-диэтил-1 -фенил-1,5-пентандиамина

гидрохлорид) является первым отечественным препаратом III класса [Глушков Р.Г. с соавт., 1998]. Нибентан увеличивает длительности ПД кардиомиоцитов рабочего миокарда и проводящей системы Гиса-Пуркинье, не изменяя скорости нарастания фронта ПД [Розенштраух Л.В. с соавт., 1995]. Следствием этого является увеличение рефрактерности без изменения скорости проведения импульса по предсердиям и желудочкам. Нибентан также вызывает замедление сердечного ритма; природа такого брадикардического действия остается не ясна. Исследования на изолированных кардиомиоцитах показали, что нибентан подавляет калиевый ток задержанного выпрямления [Богданов К.Ю. с соавт., 1997]. В клинических испытаниях нибентан показал исключительно высокую антиаритмическую активность при купировании суправентрикулярных аритмий, типа мерцания и трепетания предсердий [Руда М.Я. с соавт., 1996; Майков Е.Б. с соавт., 1996]. Однако механизм антиаритмического действия нибентана до конца не выяснен. Возможно, кроме действия на 1к нибентан так же, как и некоторые антиаритмики III класса, обладает антихолинергическим действием, которое может играть важную роль в его антиаритмической эффективности при купировании ФП.

Цель исследования.

Изучить антихолинергическое действие нибентана в предсердиях млекопитающих и механизмы его антиаритмической эффективности на различных холинергических моделях ФП.

Задачи исследования.

1. С помощью микроэлектродной техники исследовать влияние нибентана на параметры ПД волокон рабочего миокарда предсердий и синусового узла кролика в норме и во время холинергической стимуляции карбахолом.

2. На изолированных одиночных предсердных клетках крысы исследовать влияние нибентана на активируемый карбахолом ток 1к.ась с помощью метода фиксации потенциала.

3. Применить модели холинергической ФП у собак в условиях сердца in situ для оценки антиаритмической эффективности нибентана и изучения его механизма действия.

4. С помощью метода электрофизиологического картирования сердца собаки проанализировать причины прекращения и предотвращения холинергических ФП под действием нибентана.

5. Провести исследование действия нибентана на электрофизиологические параметры сердца собаки in situ в зависимости от частоты сердечного ритма в норме и во время вагусной стимуляции.

6. Изучить методом картирования влияние нибентана на замедление ритма и локализацию водителя ритма у наркотизированных собак в норме и во время вагусной стимуляции.

Научная новизна.

1.В работе впервые показано, что антиаритмик III класса нибентан в диапазоне концентраций, селективно увеличивающих длительность ПД, обладает выраженным антихолинергическим действием. Антихолинергическое действие нибентана связано с подавлением активируемого ацетилхолином калиевого тока 1к.ась-

2. Нибентан в диапазоне клинических доз прекращал ваготоническую ФП и предотвращал ее повторное возникновение. Картирование эпикардиальной

поверхности предсердий показало, что под действием нибентана происходило уменьшение числа и увеличение размеров функциональных контуров циркуляции возбуждения; когда их размер достигал критической величины, возбуждение блокировалось и ФП прекращалась. Эффективность нибентана в прекращении холинергической ФП связана со значительным увеличением рефрактерности во время быстрого предсердного ритма на фоне постоянной стимуляции блуждающих нервов, что делало невозможным существование циркуляции волны возбуждения по предсердиям.

3.Впервые эффективность антиаритмического препарата исследовалась на модели спонтанной ФП, возникающей при введении АцХ в артерию синусового узла. В данной экспериментальной модели ФП нибентан показал высокую антиаритмическую эффективность, связанную как со значительным увеличением рефрактерности в предсердиях, так и с прямым антихолинергическим действием в клетках синусового узла.

4.Впервые показано, что действие нибентана на рефрактерность предсердий и желудочков не зависит от частоты ритма.

5. Установлено, что замедление спонтанной активности под действием нибентана связано с увеличением длительности ПД клеток синусового узла, а при высоких концентрациях также с уменьшением скорости медленной диастолической деполяризации. В условиях холинергической стимуляции нибентан вызывал значительно меньшее замедление ритма, чем в отсутствии парасимпатической активности.

6.Впервые с помощью метода картирования проведен анализ изменений в локализации водителя ритма и характере активации предсердий под действием антиаритмика III класса, на примере нибентана. Было обнаружено, что в некоторых случаях под действием нибентана могут происходить изменения в локализации водителя ритма, которые, по-видимому, связаны с отрицательным хронотропным действием препарата. Вызванный нибентаном сдвиг водителя ритма укладывается в области расположения источников автоматии в физиологическом диапазоне изменений предсердного ритма и не приводит к значительному изменению полного времени активации предсердий.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость представленных результатов определяется существенным вкладом, который на примере нибентана внесен в понимание важности различных механизмов действия препаратов III класса для их антиаритмической эффективности при лечении ФП. Исследование продемонстрировало, что антихолинергическое действие может являться существенным компонентом антиаритмической эффективности нибентана. Анализ хронотопографии возбуждения в момент окончания холинергической ФП в сердце собаки in situ может иметь практическую и теоретическую значимость для разработки новых подходов в клинической практике лечения нейрогенных аритмий. Изучение влияния нибентана на автоматию синусового узла в опытах in vitro и in vivo позволяет лучше понять причины хронотропных воздействий антиаритмиков III класса. Практическая значимость работы также связана с применением моделей ФП, имеющих функциональную природу, которые могут быть использованы для тестирования и исследования новых антиаритмических препаратов.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Федоров, Вадим Валериевич

выводы.

1. Новый антиаритмик III класса нибентан в диапазоне концентраций, селективно увеличивающих длительность потенциала действия , обладает выраженным антихолинергическим действием, связанным с подавлением активируемого ацетилхолином калиевого тока 1к.ась- Таким образом, нибентан препятствует укорочению длительности потенциала действия предсердных клеток и предсердного эффективного рефрактерного периода, происходящему при активации мускариновых рецепторов.

2. Нибентан предотвращал возникновение невозбудимости в пейсмекерных клетках синусового узла во время парасимпатической стимуляции.

3. Замедление спонтанной активности изолированного правого предсердия кролика во время действия нибентана в концентрации 0,023 мкМ/л связано с увеличением длительности потенциала действия клеток синусового узла, а в концентрациях 0,23 мкМ/л и 2,3 мкМ/л - также с уменьшением скорости медленной диастолической деполяризации. Во время холинергической стимуляции отрицательный хронотропный эффект нибентана уменьшался. По-видимому, это связано с антихолинергическим действием препарата.

4.Действие нибентана (0,063 -. 0,250 мг/кг) на рефрактерность предсердий и желудочков наркотизированных собак не зависит от ритма.

5.Нибентан в диапазоне клинических доз (0,063 - 0,250 мг/кг) прекращал ваготоническую фибрилляцию предсердий и предотвращал ее повторное возникновение. Антиаритмическим механизмом действия нибентана в данной модели является значительное увеличение рефрактерности во время быстрого предсердного ритма на фоне постоянной стимуляции блуждающих нервов, вследствие чего становилось невозможным существование циркуляции волны возбуждения по предсердиям.

6.Нибентан (0,250 мг/кг) успешно предотвращал спонтанное возникновение фибрилляции предсердий при введения ацетилхолина в артерию синусового узла. В данной модели антиаритмическая эффективность нибентана связана как со значительным увеличением рефрактерности во время быстрого предсердного ритма, так и с прямым антихолинергическим действием в клетках синусового узла и рабочего миокарда предсердий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Фибрилляция предсердий остается наиболее часто встречаемым нарушением ритма сердца [Feinber et al., 1995]. Проблема эффективного и безопасного медикаментозного лечения ФП далеко не решена. В последнее время все больший интерес в мире стали привлекать разработка и исследование антиаритмических препаратов - представителей III класса по классификации Vaughan Williams [Hondeghem, 1990; 1992; Sing, 1998; Sager, 1999]. Новые препараты III класса показывают высокую антиаритмическую эффективность при лечении ФП, однако они не лишены и проаритмического действия [Nattel et al., 1994; Nair and Grant 1997; Capucci et al., 1998]. Вместе с тем действие препаратов III класса на различные клеточные "мишени" (ионные каналы, насосы и рецепторы) до конца не изучено. Следовательно, механизм антиаритмического действия этих препаратов (in vivo) остается не совсем ясным.

Недавние исследования показывают, что некоторые антиаритмики III класса обладают антихолинергическим действием, подавляя Iic.ach в предсердных клетках. [Mori et al., 1995; Zaza et al., 1995]. Известно, что одной из причин возникновения ФП может служить повышенный тонус блуждающих нервов [Coumel, 1992; Hohnloser et al., 1994]. Следовательно, антихолинергическое действие антиаритмиков может играть важную роль при лечении ФП.

В настоящей работе было показано, что новый отечественный препарат III класса нибентан обладает выраженным антихолинергическим действием; во время холинергической стимуляции он восстанавливает длительность ПД предсердных клеток за счет подавления IjcACh- Известно, что в клинических испытаниях нибентан проявил исключительно высокую антиаритмическую активность при купировании суправентрикулярных аритмий типа мерцания и трепетания предсердий [Руда М.Я. с соавт., 1996; Майков Е.Б. с соавт., 1996]. Изучение антиаритмического механизма действия нибентана в экспериментальных холинергических моделях ФП показало, что его эффективность связана со значительным увеличением рефрактерности в предсердиях на фоне вагусной стимуляции, что делало невозможным существование циркуляции волны возбуждения по предсердиям. Кроме того, возможным механизмом в предотвращении спонтанного возникновения холинергической ФП является то, что нибентан препятствует возникновению невозбудимости в пейсмекерных клетках и, таким образом, устраняет субстрат для возникновения циркуляции возбуждения. Можно предположить, что антихолинергическое действие нибентана, по крайней мере в некоторых случаях, является важным компонентом его антиаритмической эффективности, наблюдаемой в клинических условиях.

Несмотря на высокую антиаритмическую активность, нибентан, как и другие антиаритмики III класса, обладает проаритмическим действием, связанным с возникновением полиморфных желудочковых тахикардий типа torsades de pointes [Меркулова И.H. с соавт., 1997]. Считается, что такое аритмогенное свойство препаратов III класса является следствием значительного увеличения длительности ПД клеток желудочков и волокон Пуркинье за счет подавления выходящих калиевых токов [Nattel et al., 1994; Nair and Grant, 1997]. Однако, поскольку 1к.АСЬ практически не участвует в реполяризации клеток желудочка [Koumi and Wasserstrom, 1994], антихолинергический компонент действия препаратов III класса может приводить к увеличению длительности ПД клеток только в предсердиях и, следовательно, не связан с появлением проаритмогенных эффектов в желудочках. Таким образом, холинолитическая активность препаратов III класса является важным и безопасным компонентом в их антиаритмическом действии.

Синтез производных нибентана открывает возможность для поиска перспективных антиаритмиков III класса, направленных на лечение ФП. Изучение действия новых препаратов на ионные токи, в том числе на 1к.ась> и проверка их антиаритмической активности в холинергических моделях ФП позволит выбрать наиболее приемлемый антиаритмик для последующих клинических испытаний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Федоров, Вадим Валериевич, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Алипов H.H. Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов. Усп. Физиол. Наук. 24 : 37-68. 1993.

2. Богданов К.Ю., Виноградова Т.М., Розенштраух JI.B. Нибентан уменьшает калиевый ток задержанного выпрямления у кардиомиоцитов желудочка крысы. Кардиология. 37 (4) : 28 - 33. 1997.

3. Виноградова Т.М., Юзюк Т.Н., Зайцев A.B., Розенштраух Л.В. Развитие локальной невозбудимости в клетках синусового узла и других клетках с диастолической деполяризацией в правом предсердии кролика при действии ацетилхолина. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 82 (10-11) : 1-19. 1996.

4. Виноградова Т.М., Юзюк Т.Н., Федоров В.В., Зайцев A.B., Розенштраух Л.В. Возникновение локальной невозбудимости в синусовом узле кролика при раздражении внутрисердечных парасимпатических нервов. Кардиология. 37 (4) : 34-42. 1997.

5. Глушков Р.Г., Голицын С.П., Дородникова Е.В., Майков Е.Б., Машковский М.Д., Меркулова И.Н., Розенштраух Л.В., Руда М.Я., Скачилова С.Я., Чазов Е.И., Южаков С. Д. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан. Вестник Российской Акдемии медицинских наук. 11 : 38-41. 1998.

6. Гофман Б., Крейнфилд П. Электрофизиология сердца: Пер. с англ.-М.: Изд-во иностранной лит-ры, 1962.

7. Зайцев A.B., Розенштраух Л.В., Фаст В.Г., Перцов A.M., Бобровский Р.В., Исламов Б.И. Исследование спонтанных ацетилхолин-зависимых тахиаритмий на изолированных препаратах правого предсердия собаки методом двухстороннего картирования распространения возбуждения. Кардиология. 29 (6) : 80-85. 1989.

8. Зайцев A.B., Калядин А.Ю., Розенштраух Л.В., Шусслер Р.Б., Белошапко Г. Г. Исследование вызванных ацетилхолином приступов мерцания предсердий собаки in situ с использованием новой 256-канальной установки для электрофизиологического картирования. Кардиология. 31 : 77-78. 1991.

9. Майков Е.Б., Голицын С.П., Руда М.Я. и др. Первый опыт изучения в клинике электрофизиологических и антиаритмических эффектов препарата нибентан у больных с пароксизмальными тахиаритмиями. Кардиология 35(5) : 15 - 22. 1995.

Ю.Майков Е.Б., Бакалов С.А., Крутанов И.Б., Голицин С.П., Руда М.Я., Розенштраух Л. В., Чазов Е.И. Электрофизиологическое эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями. Кардиология. 36(6): 3850. 1996.

П.Майков Е.Б. Антиаритмическая эффективность и электрофизиологические механизмы действия нибентана при внутривенном введении у больных с пароксизмальными тахиаритмиями. Диссертация на соискание ученой степени кан. мед. наук. Москва. 1996.

12.Медвинский А.Б., Перцов А.М. Исследование циркуляции возбуждения вокруг невозбудимого препятствия в миокарде. Кардиология. 29(1): 84-87.1989.

13.Меркулова И.Н., Тарарак А.Э., Коткин К.Л., Голицин С.П., Розенштраух Л.В., Руда М.Я., Чазов Е.И. Клиническое изучение нибентана -нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 3: Эффективность у больных с желудочковыми нарушениями ритма, аритмогенные эффекты. 37(4): 316. 1997.

14.Михайлов С.С. Клиническая анатомия сердца.- М.; Медицина. 1987.

15.0садчий O.E., Покровский В.М. Соматостатин регулятор функций сердечно-сосудистой ситемы.Успехи Физиол Наук. 29(4): 24-41. 1998.

16.Розен М.Р. Антиаритмические вещества: обучение врачей и фармакологов. Кардиология. 6 : 19-27. 1996.

17.Розенштраух Л.В., Юшманова A.B., Удельнов М.Г. Сопоставление мембранных потенциалов в двух пунктах предсердий при аритмиях нейрогенной природы. Физиол.Ж.СССР. 55 (1): 56-62. 1969.

18.Розенштраух Л.В., Холопов A.B., Юшманова A.B. Вагусное торможение -причина образования замкнутых путей проведения возбуждения в предсердиях. Биофизика. 15 (4): 690-700. 1970.

19.Розенштраух Л.В., Холопов A.B. Активация внутрисердечных нервов, образование зон временной невозбудимости и развитие аритмий при электростимуляции предсердий. Биофизика. 16 : С. 1064. 1971.

20. Розенштраух Л.В., Холопов A.B., Юшманова A.B. Связь между образованием "проводящих коридоров" в заторможенных вагусом зонах и развитием аритмий. Биофизика. 17 (4): 1098-1103. 1972.

21. Розенштраух Л.В., Холопов A.B., Юшманова A.B. Подавление предсердных аритмий подпороговыми для миокарда стимулами, активирующими внутрисердечные нервы. I. Механизмы подавления эктопического очага. Биофизика. 18 : 337-345. 1973.

22.Розенштраух Л.В., Зайцев A.B. Роль блуждающих нервов в развитии суправентрикулярных аритмий. Кардиология. 34 (5-6) : 47-53. 1994.

23.Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B., Нестеренко В., Богданов К.Ю., Захаров С.И., Головина В. А., Голицин С.П., Руда М.Я., Чазов Е.И. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентана (экспериментальное исследование) Кардиология. 35(5): 25-36. 1995.

24. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 1. Исследование переносимости. Кардиология. 35(9) : 4-15. 1995.

25.Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э., Драгнев А.Г., Голицин С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 2: Эффективность препарата при лечении пациентов с суправентрикулярными аритмиями. 36(6): 28-37. 1996.

26.Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Зайцев A.B., Калядин А.Ю., Шусслер Р.Б., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B., Буйано Дж.П. Изучение

хронотопографии возбуждения в начальной стадии холинергического мерцания предсердий в интактном сердце собаки. Кардиология. 37(4): 43-71. 1997

27.Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Зайцев A.B., Калядин А.Ю., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B. Роль межпредсердной перегородки в развитии суправентрикулярных тахиаритмий вагусной природы. Российский Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 84(7): 561-588. 1998.

28.Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Зайцев A.B., Калядин А.Ю., Белошапко Г. Г., Юшманова A.B. Сравнение топографии возникновения предсердных экстравозбуждений при стимуляции вагуса и гуморальном воздействии ацетилхолина. Российский Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 84 (11): 561-588. 1998

29.Accili ЕА., Redaelli G., Difrancesco D. Activation of the hyperpolarization -activated current (If) in sino-atrial myocytes of the rabbit by vasoactive intestinal peptide. Pflugers Arch. 431(5): 803-805. 1996.

30.Ackerman MJ., Clapham DE. Cardiac cloride channels. Trends Cardiovasc Med. 3: 23-28. 1993.

31.Alessie R., Nusynowitz M., Abildskov J.А., Мое G.K. Nonuniform distribution of vagal effects on the atrial refractory period. Am. J. Physiol. 194 : 406-410. 1958.

32.Allessie M.A., Bonke F.I., Schopman F.J. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. II. The role of nonuniform recovery of excitability in the occurence of unidirectional block, as studied with multiple microelectrodes. Circ. Res. 39 : 168-177. 1976.

33.Allessie M.A., Bonke I.M., Schopman F.J. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia.III. The "leading circle" concept: a new model of circus movement in cardiac tissue without the involement of an anatomical obstacle. Circ. Res. 41 (1) : 9-18. 1977.

34.Allessie M.A., Lammers W.J.E.P., Smeets J., Bonke I.M., Hollen J. Total mapping of atrial excitation during acetylcholine-induced atrial flutter and fibrillation in the isolated canine heart. In Kulbertus H.E., Olsson S.B., Schlepper M. (eds): Atrial Fibrillation. Molndal, Sweden, A.B. Hassle. P.44-61. 1982.

35.Allessie M.A., Lammers W.J.E.P., Bonke I.M., Hollen J. Intra-atrial reentry as a mechanism for atrial flutter induced by acetylcholine and rapid pacing in the dog. Circulation. 70 : 123-135. 1984.

36.Allessie M.A., Lammers W.J.E.P., Bonke I.M., Hollen J. Experimental evaluation of Moe's multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. In Zipes D.P. (ed): Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias. Orlando, Fia, Gruñe & Stratton, Inc. P.265-274. 1985.

37.Allessie M.A., Bonke I.M. Atrial tachycardias: basic concepts. In: Cardiac Arrhythmias: Their Mechanisms, Diagnosis and Management. W.J. Mandel (ed.), 2nd edition. - Philadelphia: J.B.Lippincott Co., 1987.

38.Allessie M.A., Rensma P.L., Brugada J., Smeets J.L. et al. Pathophysiology of atrial fibrilation. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside. W.B. Saunders Company. P.548-559. 1990.

39.Allesie M.A., Kirchhof C.J., Konings K.T. Unravelling tye electrical mysteries of atrial fibrillation. Eur. Heart J. 17 (Suppl.) : 2-9. 1996.

40.Antzelevitch C., Sicouri S. Clinical relevance of cardiac arryhymias generated by afterdepolarizations: the role of M cells in the generation of U waves, triggered activity and Torsade de Pointes. J. Am. Coll. Cardiol. 23 : 259-277. 1994.

41.Anumonwo J.M.B., Wang H.Z., Trabka-Janik E., Dunham B., Veenstra R.D., Delmar M., Jalife J. Gap junctional channels in adult mammalian sinus nodal cells. Immunoclonization and lectrophysiology. Circ. Res. 71 : 229-239. 1992.

42.Anyukhovsky E.P., Sosunov E.A., Rosen M.R. Electrophysiological effects of nibentan ( HE - 11 ) on canine cardiac tissue. J Pharmacol Exp Ther. 280 : 1137 - 1146. 1997.

43.Anyukhovsky E.P., Rosenshtraukh L.V. Electrophysiological responses of canine atrial endocardium and epicardium to acetylcholine and 4-aminopyridine. Cardiovasc Res. In press. 1999.

44.Argentieri TM., Carroll MS., Sullivan ME. Cellur Electrophysiological effects of the class III antiarrhythmic agents sematilide and clofilium on rabbit atrial tissues. J Cardiovasc Pharmacol. 18 : 167-174. 1991.

45. Barry D. and Nerborne J. Myocardial potassium channels: electrophysiological and molecular diversity. Annu Rev Physiol. 58: 363-94. 1996.

46.Beau S.L., Hand D.E., Schuessler R.B., Bromberg B.I., Kwon B., Boineau J.P., Saffitz J.E. Relative densities of muscarinic and beta-adrenergic receptors in the canine sinoatrial node and their ralation to sites of pacemaker activity. Circ. Res. 77 (5) : 957-963. 1995.

47.Beaulieu P., Cardinal R., Page P., Francoeur F., Tremblay J., Lambert C. Positive chronotropic and inotropic effects of C-type natriuretic peptide in dogs. Am. J. Physiol. 273 (4 Pt 2) : H1933-H1940. 1997.

48.Ben-David J, Zipes D.P., Ayers G.M., Pride H.P. Canine left ventricular hypertrophy predisposes to ventricular tachycardia induction by phase 2 early afterdepolarizations after administration of Bay K 8644. J. Am. Cardiol. 20 : 15761584. 1992.

49.Billman G.E. Role of ATP sensitive potassium chanel in extracellular potassium accumulation and cardiac arrhythmias during myocardial ischaemia. Cardiovasc. Res. 28 : 762-769. 1994.

50.Bleeker W.K., Mckaay A.J.C., Masson-Pevet M., Bouman L.N., Becker A.E. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node. Circ.Res. 46 : 11-22. 1980.

51.Boersma L., Brugada J., Kirchhaf C., Allessie M. Mapping of reset of anatomic and functional reentry in anisotropic rabbit ventricular myocardium. Circulation. 89 : 852-862. 1994.

52.Bogdanov K, Ziman B, Spurgeon H, Lakatta E. L- and T-type calcium currents differ in finch and rat ventricular cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 27:2581-2593, 1995.

53.Boineau J.P., Schuessler R.B., Mooney C.R., Wylds A.C., Miller C.B., Hudson R.D., Borremans J.M., Brockus C.W. Multicentric origin of the atrial depolarization wave: the pacemaker complex. Circulation. 58 : P.1036. 1978.

54.Boineau J.P., Schuessler R.B., Hackel D.B., Miller C.B., Brockus C.W., Wylds A.C. Widespread distribution and rate differentiation of the atrial pacemaker complex. Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.) 8 : H406-415. 1980.

55.Boineau J.P, Schuessler R.B., Roeske W.R., Autry L.J., Miller C.B., Wylds A. Quantitative relation between sites of atrial impulse origin and cycle length. Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 14 : H781- H789. 1983.

56.Boineau J.P., Canavan T.E., Schuessler R.B., Cain M.E., Corr P.B., Cox J.L. Demonstration of a widely distributed atrial pacemaker complex in the human heart. Circulation. 77 : 1221-1237. 1988.

57.Bonke F.I.M. Electrophysiology of the sinus node and atrial pacemakers. In Little R.C., ed.: Physiology of atrial pacemakers and conductive tissues. Mt Kisco, NY, Futura Publishing Company, Inc. p. 171. 1980.

58.Boyett MR., Kodama I., Honjo H., Arai A., Suzuki R., Toyama J. Ionic basis of the chronotropic effect of acetylcholine on the rabbit sinoatrial node. Cardiovasc Res. 29(6): 867-878. 1995.

59.Boyett MR., Honjo H., Nikmaram MR., Niwa R., Kodama I. Regional differences in effects of 4-aminopyridine within the sinoatrial node. Am J Physiol. 275 (6): H1158-1168. 1998.

60.Boyden PA. Effects of pharmacologic agents on induced atrial flutter in dogs with right atrial enlargement. J Cardiovasc Pharmacol. 8:170-177. 1986.

61.Boyden PA. Cellular Electrophysiologic basis of cardiac arrhythmias. Am J Cardiol. 78(Suppl 4A):4-11. 1996.

62.Buchanan J.W., Gettes L.S. Ionic environment and propagation. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside. W.B. Saunders Company. P.149-156. 1990.

63.Burt J.M., Spray D.C. Inotropic agents modulate gap junctional conductance between cardiac myocytes. Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 23 : H1206-H1210. 1988.

64. By water R.A.R., Campbell G.D., Edwards F.R., Hirst D.S. The effects of vagal stimulation and applied acetylcholine on the arrested sinus venosus of the toad. J. Physiology. 425 : 1-27. 1990.

65.Caffrey J.L., Mateo Z., Napier L.D., Gaug J.F., Barron B.A. Intrinsic cardiac enkephalins inhibit vagal bradycardia in the dog. Am. J. Physiol. 268 (2 Pt 2) : H848-H855. 1995.

66.Campbell G.D., Edwards F.R., Hirst D.S., O'Shea J. The effects of vagal stimulation and applied acetylcholine on pacemaker potentials in the guinea-pig heart. J. Physiol.Lond. 415 : 57-68. 1989.

67.Campebell JK. Kinetics of onset of rate-dependent effects of class I antiarrhythmicx drugs are important in determining their effects on refrectoriness in guinea pig ventricle, and provide a theoretical basis for their subclassification. Cardiovasc Res. 17: 344-352. 1983.

68.Capucci A., Villain GQ., Aschieri D., Piepoli M. Effects of class III drugs on atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 9(8 Suppl): S109-120. 1998.

69.CAST. The Cardiac Arrhythmic Suppression Trial II Investigators. Effect of antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N Engl J Med. 327 : 227-233. 1992.

70.Catterall WA. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science. 242 : 50-61. 1988.

71.Cha Y., Wales A., Wolf P., Shahrokni S., Sawhney N.. Feld GIC. Electrophysiologic effects of the new class III antiarrhythmic drug dofetilide compared to the IA antiarrhytmic drug quinidine in experemental canine atrial flutter: role of dispersion of refractoriness in antiarrhythmic efficacy. J Cardiovasc Electrophysiol. 7(9): 809-827. !996.

72.Clapham D. Intracellular regulation of ion channels. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside. W.B. Saunders Company. P.85-93. 1990.

73.Cohen C.J., Bean B.P., Tsien R.W. Maximal upstroke velocity (Vmax) as an index of available sodium conductance: Comparison of Vmax and voltage clamp measurements of INa in rabbit Purkinje fibers. Circ.Res. 54 : 636-651. 1984.

74.Coraboeuf E, Carmeliet E. Existence of two transient outward currents in sheep cardiac PurKinje fibers. Plugers Arch. 392: 352-359. 1982.

75.Coronel R., Wilms-Schopman F.J., Opthof T., van Capelle F.J., Janse M.J. Injury current and gradients of diastolic stimulation threshold, TQ potential, and extracellular potassium concentration during acute regional ischemia in isolated perfused pig heart. Circ. Res. 68 : 1241-1249. 1991.

76.Coumel P. Neural aspects of paroxysmal atrial fibrillation. In: Atrial Fibrillation: Mechanisms and Management/ed.R.H.Falk,P.J.Podrid. New York, Raven Press, P. 109-124. 1992.

77.Coumel P. Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone"? Eur Heart J. 15 (Suppl. A) : 9-16. 1994.

78.Coplen SE, Antman EM., Berlin JA., Hewit P., Chalmers TC. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials. Circulation 1990. 82(4) • 1106-1116 1990.

79. Cranefield P.F. Action potentials, afterpotentials and arrhythmias. Circ Res. 41: 415-423. 1977.

80.Denyer J.C, Brown H.F. Rabbit sinoatrial node cells: isolation and electrophysiological properties. J.Physiol. 428 : 405-424. 1990.

81.DiFrancesco D., Ferroni A., Mazzanti M., Tromba C. Properties of the hyperpolarization-activated current (If) in cells isolated from the rabbit sinoatrial node. J. Physiol. 377 : 61-88. 1986.

82.DiFrancesco D., Ducouret P., Robinson R. Muscarinic modulation of cardiac rate at low acetylcholine concentrations. Science. 243 : 669-671. 1989.

83. Doerr T., Denger R., Trautwein W. Calcium currents in single SA nodal cells of the rabbit heart studied with action potential clamp. Pflugers Arch. 413: 599-603, 1989.

84.Duivenvoorden J.J., Bouman L.N., Opthof T., Bukauskas F.F. and Jongsma H.J. Effect of transmural vagal stimulation on electrotonic current spread in the rabbit sinoatrial node. Cardiovasc. Res.26: 678-686. 1992.

85.Echt DS., Liebson PR., Mitchel LB., Peters RW., Obias-Manno D., Barker AH., Arensberg D., Baker A., Friedman L., Greene HL., Huther ML., Richardson DW. CAST investigators. Mortality and, morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med. 324 : 781-788. 1991.

86.Edvarson N. Comparison of class I and class III action in atrial fibrillation. Eur Heart J. 14 (Suppl H) : 62-66. 1993.

87.E1-Sherif N. Early afterdepolarizations and arrhythmogenesis. Experimental and clinical aspects. Arch Mai Coeur Vaiss. 84(2): 227-234. 1991.

88.Falk RH. Flecainide-induced ventricular tachycardia and fibrillation in patients treated for atrial fibrillation. Ann Intern Md. 111(2) : 107-111. 1989.

89.Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med 1995;155:469-473.

90.Feld GK., Venkatesh N., Singh BN. Pharmacologic conversion and suppresion of experimental canine atrial flutter: differing effects of d-sotalol, quinidine, and lidocaine and significance of changes in refractoriness and condaction. Circulation. 74:197-204. 1986.

91.Feng J., Yue L., Wang Z., Nattel S. Ionic mechanisms of action potential heterogeneity in the right atrium. Circ Res. 83 (5) : 541-551. 1998.

92.Fermini B., Wang Z., Duan D., Nattel S. Differences in rate dependence of the transient outward current in rabbit and humman atrium. Am J Physiol. 263: H1747-1754. 1992.

93.Fields JZ., Roeske WR., Morkin E., Yamamura HI. Cardiac muscarinic cholinergic receptos : Biochemical indentification and characterization. J Biol Chem. 253: 3251-3258. 1978.

94.Fozzard HA. Afterdepolarizations and triggered activity. Basic Res Cardiol. 87 Suppl 2: 105-113. 1992.

95.Frame LH., Page RL., Hoffman BF. Atrial reentry araound an anatomic barrier with a partially refractory excitable gap. A canine model of atrial flutter. Circ Res. 58(4): 495-511. 1986.

96.Freeman L.C., Kass R.S. Cholinergic inhibition of slow delayed rectifier Recurrent in quinea pig sino-atrial node is not mediated by muscarinic receptors. Mol. Pharmacol. 47 : 1248-1254. 1995.

97.Furukawa T., Myerburg RJ., Furukawa N., Bassett AL., Kimura S. Differences in transient outward currents of feline endocardial and epicardial myocytes. Circ Res. 70: 91-103. 1990.

98.Gadsby, Wit. Cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. In: Cardiac Arrhythmias: Their Mechanisms, Diagnosis and Management. W.J. Mandel (ed.), 2nd edition. - Philadelphia: J.B.Lippincott Co., 1987.

99.Gettes L.S., Buchanan J.W., Saito T., Kagiyama Y., Oshita S., Fujino T. Studies concerned with slow conduction. In: Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias, ed: D.P. Zipes, J. Jalife, Orlando, Fla.: Grune & Stratton, P.81-88. 1985.

100.Giles WR., Imaizumi Y. Comparison of potassium currents in rabbit atrial and ventricular cells. J Physiol. 405 : 123-145. 1988.

101.Gilmour RF., Zipes DP. Slow inward current and cardiac arrhythmias. Am J Cardiol. 55(3) : 89B-101B. 1985.

102.Goldberger A., Pavelec R. Vagally-mediated atrial fibrillation in dogs: conversion with bretylium tosylate. International J Cardiology. 13: 47-55. 1986.

103.Hagiwara N., Irisawa H., Kameyama M. Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potential of rabbit sinoatrial node cells. J. Physiol. 395 : 233-253. 1988.

104.Hagiwara N., Irisawa H., Kasanuki H., Hosoda S. Background current in sino-atrial node cells of the rabbit heart. J. Physiol. Lond. 448: 53-72. 1992.

105.Halime F., Piot O., Guize L., Le Heuzey JY. Electrophysiological effects of vasoactive intestinal peptide in rabbit atrium: a modulation of acetylcholine activity. J Mol Cell Cardiol. 29(1): 37-44. 1997.

106.Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 391: 85-100. 1981.

107.Han X., Light PE., Giles WR., French RJ. Indentification and properties of an ATP-sensiteve K+ current in rabbit sino-atrial node pacemaker cells. J Physiol. 490 (Pt 2) : 337-50. 1996.

108.Hancock J.C., Hoover D.B., Houglaund M.W. Distribrution of muscarinic receptors and acetylcholinesterase in the rat heart. J. Auton. Nerv. Syst. 19 (1) : 5966. 1987.

109.Harvey RD., Clare CD., Hume JR. Cloride current in mammalian cardiac myocytes. J Gen Physiol. 95: 1077-1102. 1990.

110.Haunstetter A., Haas M., Yi X., Kruger C., Kubler W. Muscarinic inhibition of cardiac norepinephrine and neuropeptide Y release during ischemia and reperfusion. Am J Physiol. 267(6 Pt2): R1552-1558. 1994.

111.Hayashi H., Fujiki A., Tani M., Usui M., Inoue H. Different effects of class Ic and III antiarrhythmic drugs on vagotonic atrial fibrillation in the canine heart. J Cardiovasc Pharmacol. 31(1): 101 - 107. 1998.

112.Hiraoka M., Kawano S., Hirano Y., Furukawa T. Role of cardiac chloride currents in changes in action potential characteristics and arrhythmias. Cardiovasc Res. 40(1) : 23-33. 1998.

113.Hirose M., Furukawa., Nagashima Y., Yamazaki K., Hoyano Y., Chiba S. Effects of PACAP-38 on the nodal pacemaker activity in autonomically decentralized hearts of anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol. 29: 216-221. 1997.

114.Hohnloser SH., van de Loo A., Klingenheben T. Atrial fibrillation and the autonomic nervous system. Z Kardiol. 1994; 83 (suppl 5) 21-27. 1994.

115.Hokfelt T. Neuropeptides in perspective: the last ten years. Neuron. 7 : 867-879. 1991.

116.Hondeghem LM. Antiarrhythmic agents: modulated receptor applications. Circulation. 75(3): 514-520. 1987.

117.Hondeghem LM, Snyders DJ. Class III antiarrhythmic agents have a lot of potential but a long way to go: reduced effectiveness and dangers of reverse-use dependence. Circulation. 81: 686-690. 1990.

118.Hondeghem LM. Development of class III antiarrhythmic agents. J Cardiovasc Pharmacol. 20 (Suppl 2): S17-S22. 1992.

119.Honjo H., Kodama I., Zang W.J., Boyett M.R. Desensitization to acetylcholine in single sinoatrial node cells isolated from rabbit hearts. Am. J. Physiol. 236 : HI779-1789. 1992.

120.Honjo H., Boyett M.R., Kodama I., Toyama J. Correlation between electrical activity and the size of rabbit sinoatrial node cells. J Physiol. 496 (Pt 3): 795-808. 1996.

121.1risawa H., Noma A. Pacemaker currents in mammalian nodal cells. J. Mol. Cell Cardiol. 16 : 777-781. 1984.

122.1risawa H., Giles W.R. Sinus and atrioventricular node cells: cellular electrophysiology. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside, W.B. Saunders Company. P.95-102. 1990.

123.1risawa H., Brown H.F., Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node. Physiol Reviews. 73 : 197-227. 1993.

124.1sber N., Restivo M., Yang H., El-Sharif N. Circus movement atrial flutter in the canine sterile pericarditis model. Circulation. 87 : 1649-1660. 1993.

125.Isomoto S., Konoe A., Centurion OA., Hayano M., Kaibara M., Hirita T., Yano K. Electrophysiologic effects of MS-551 in humans: a class III antiarrhythmic agent. Pacing Clin Electrophysiol. 18(11) : 2022-2027. 1995.

126.Jalife J. Mutual entrainment and electrical coupling as mechanisms for synchronous firing of rabbit sino-atrial pacemaker cells. J. Physiol. 356 : 221-243. 1984.

127.James T.N. Anatomy of the human sinus node. Anat. Rec. 141 : P. 109.

1961.

128.James. T.N. Anatomy of the sinus node of the dog. Anat. Rec. 143 : 251265. 1962.

129.James T.N., Nadeau R.A. Direct perfusion of the sinus node: an experimental model for pharmacological electrophysiologic studies of the heart. Henry Ford Hosp. Med. Bull. 10 : 21. 1962.

130.James T.N. Cardiac innervation: anatomic and pharmacologic relations. Bull. N.Y. Acad. Med. 43 : 1041-1086. 1967.

131.Janvier NC., Boyett MR. The role of Na-Ca exchange current in the cardiac action potential. Cardiovasc Res. 32(1) : 69-84. 1987.

132.Kaibara M., Nakajima T., Irisawa H., Giles W. Regulation of spontaneous opening of muscarinic K+ channel in rabbit atrium. J Physiol. 403: 621-640. 1991.

133.Kawamoto T., Schuessler R.B., Hand D.E., Cox J.L., Boineau J.P. Discordance between epicardial and endocardial activation in the canine right atrium. Circulation. 84 : 11-503. 1991.

134.Katoh T., Karagueuzian HS., Jordan J., Mandel WJ. The cellular Electrophysiologic Mechanism of the dual actions of disopiramide on rabbit sinus node function. Circulation. 66 (6) : 1216-1224. 1982.

135.Keith A., Flack M. The form and nature of the mascular connections between the primary divisions of the vertebrate heart. J. Anat. Physiol. 41 : P. 172. 1907.

136.Kimura J., Miyamae S., Noma A. Indentification of sodium-calcium exchange current in single ventricular cells of guinea-pig. J Physiol. 384: 199-222. 1987.

137.Kim D. Mechanism of rapid desensitization of muscarinic K+ current in adult rat and guinea pig atrial cells. Circ Res. 73(1): 89-97. 1993.

138.Kim K., Rodefeld M., Schuessler R., Cox J., Boineau J. Relationship between local atrial fibrillation interval and refractory period in the isolated canine atrium. Circulation. 94 : 2961 - 2967. 1996.

139.Kodama I, Boyett MR, Suzuki R, Honjo H, Toyama J. Regional differences in the response of the isolated sino-atrial node of the rabbit to vagal stimulation. J Physiol. 495: 785-801. 1996.

140.Kodama I., Nikmaram MR., Boyett MR., Suzuki R., Honjo H., Owen JM. Regional differences in the role of the Ca2+ and Na+ currents in pacemak activity in the sinoatrial node. Am J Physiol. 272 (6 Pt2): H2793-2806. 1997.

141.Kodama I., Kamiya K., Toyuma J. Cellurlar electropharmacology of amiodarone. Cardiovasc Res. 35: 13-29.1997.

142.Koumi S-I., Wasserstrom JA. 1994. Acetylcholine - sensitive muscarinic K+ channels in mammalian ventricular myocytes. Am J Physiol. 266 : H1812 - H1821. 1994.

143.Kreitner D. Evidence for the existence of a rapid sodium channel in the membrane of rabbit sinoatrial cells. J. Mol. Cell. Cardiol.7 : 655. 1975.

144.Kreitner D. Electrophysiological study of the two main pacemaker mecanisms in the rabbit sinus node. Cardiovasc Res. 19(5) : 304-318. 1985.

145.Kurachi Y. G protein regulation cardiac muscarinic potassium channel. Am J Physiol. 269 ( Cell Physiol. 38 ) : C821 - C830. 1995.

146.Lei M., Brown HF. Two components of the delayed rectifier potassium current, IK, in rabbit sino-atrial node cells. Exp Physiol. 81(5): 725-41. 1996.

147.Li G., Feng J., Carrier M., Nattel S. Evidence for two components of cardiac delayed rectifier K+ current in human ventricular myocytes. Circ Res. 78 (4): 689-696. 1996.

148.Liu DW., Gintant GA., Antzelevich C. Ionic basis for elctrophysiological distinctions among epicardial, midmyocardial and epicardial myocytes. Circ Res. 72 : 671-681. 1993.

149.Liu L., Nattel S. Differing sympathetic and vagal effects on atrial fibrillation in dogs: role of refractoriness heterogeneity. Am. J. Physiol. 273(2 Pt 2) : H805-H816. 1997.

150.Loffelholz K, Pappano AJ. The parasympathetic neuroeffector junction of the heart. Pharmacol Rev. 37 : 1-24. 1985.

151.Loomis T.A., Krop S. Auricular fibrillation induced and maintained in animals by acetylcholine or vagal stimulation. Circ. Res. 3 : 390-396. 1955.

152.Luthrop DA., Valle-Aguilera JR., Millard RW., Garm WE., Nannon DW. Comparative electrophysiologic and coronary hemodynamics effects of diltiazem, nisoldipin and verapamil on myocardial tissue. Am J Cardiol.49: 613. 1982.

153.Maccaay A.J., Op't Hof T., Bleeker W.K., Jongsma H.J., Bouman L.N. Interaction of adrenaline and acetylcholine on cardiac pacemaker function. J. Pharmacol. Exp. Ther. 214 : 417-422. 1980.

154.Maruoka F., Nakashi.ma Y., Takano M., Ono K., Noma A. Cation-dependent gating of the hyperpolarization-activated cation current in the rabbit sinoatrial node cells. J. Physiol. Lond. 477 : 423-435. 1994.

155.Masson-Pevet M., Bleeker W.K., Besselsen E., Mackaay A.J., Yongsma H.J., Bouman L.N. On ultrastructural identification of pacemaker cell types within the sinus node. In: Cardiac rate and rhythm, Martinus Nijhoff, The Hague. 19-35. 1982.

156.Matsuura H., Ehara T. Modulation of tye muscarinic K+ channel by P2 -purinoreceptors in guinea-pig atrial myocytes. J Physiol. 497 (Pt2) : 379-393. 1996.

157.Moe G.K. On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 140 : 183-188. 1962.

158.Moe G.K., Rheinboldt W.C., Abildskov Y.A. A computer model of atrial fibrillation. Am. Heat J. 67 : 200-220. 1964.

159.Mori K., Hara Y., Saito T. Anticholinergic effects of class III antiarrhythmic drugs in guinea pig atrial cells. Circulation. 91 (11) : 2834 - 2843. 1995.

160.Morillo CA, Klein GJ, Jones DL, et al. Chronic rapid atria pacing: structural, functional and electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation. Circulation 91:1588-1595. 1995.

161.Nakajima T., Kurachi Y., Ito H., Takikawa R., Sugimoto T. Anticholinergic effects of receiving quanidine, disopyramide and procainamide in isolated atrial myocytes by different molecular mechanisms. Circ Res. 64 : 297 - 303. 1989.

162.Nadeau R.A., Roberge F.A., Billette J. Role of the sinus node in the mechanism of cholinergic atrial fibrillation. Circ. Res. 27 : 129-138. 1970.

163.Nair LA., Grant AO. Emerging class III antiarrhythmic agents : mechanism of action and proarrhythmic potential. Cardiovasc Drugs and Therapy. 11 : 149 -167. 1997.

164.Nattel S, Hadjis T, Talajic M. The treatment of atrial fibrillation. An evaluation of drug therapy, electrical modalities and therapeutic considerations. Drugs. 48 : 345 - 371. 1994.

165.Nattel S, Bourne G, Talajic M. Insight into mechanisms of antiarrhythmic drug action from experimental models of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 8(4): 469-480. 1997.

166.Nattel S., Lie L., St-Georges D. Effects of the novel antiarrhythmic agent azimilide on experimental atrial fibrillation and electrophysiologic properties. Cardiovasc Res. 37(3) : 627-35. 1998

167.Nassif G., Dillon S.M., Rayhill S., Wit A.L. Reentrant circuits and the effects of heptanol in a rabbit model of infarction with a uniform anisotropic epicardial border zone. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 4 : 112-133. 1993.

168.Noble D. Ionic Mechanismsm in normal cardiac activity. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside. W.B. Saunders Company. P. 163-171. 1990.

169.Noble D., Denyer J.C., Brown H.F., DiFrancesco D. Reciprocal role of the inward currents IbNa an<^ If in cotrolling and stabilizing pacemaker frequency of rabbit sino-atrial node cells. Proc. R. Lond. B. Biol. Sci. 250 : 199-207. 1992.

170.Noma A.,Yanagihara K., Irisawa H. Inward current of the rabbit sinoatrial node cells. Pflugers Arch. 372: P.43. 1977.

171.Noma A., Nakayma T., Kurachi Y., Irisawa H. Resting K conductances in pacemaker and non-pacemaker heart cells of the rabbit. Jpn J Physiol. 34 : 245-254. 1984.

172.01gin J.E., Kalman J.M., Lesh M.D. Conduction barriers in human atrial flutter: correlation of electrophysiology and anatomy. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 7 (11) : 1112-1126. 1996.

173.0pthof T., de Jonge B., Jongsma H.S., Bouman J.N. Functional morphology of the mammalian sinoatrial node. Eur. Heart J. 8 : 1249-1259. 1987.

174.0sterrieder W., Yang Q.-F., Trautwein W. The time course of the muscarinic response to ionophoretic acetylcholine application to the S-A node of the rabbit heart. Pflug. Arch. 389 : 283-291. 1981.

175.Quan W., Rudy Y. Unidirectional block and reentry of cardiac excitation: a model study. Circ. Res. 66 : 367-382. 1990.

176.Rardon D. and Pressler M. Cariac resting and action potentials: current concepts. In Cardiac electrophysiology and arrhythmias. Edited by Fisch C. and Surawicz. 1991.

177.Pelzer D., Pelzer S., Macdonald TF. Properties and regulation of calcium channels in muscle cells. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 114 : 107-207. 1990.

178.Pennefather P., Cohen S. Molecular mechanisms of cardiac K+ - channel regulation. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside, W.B. Saunders Company. P. 17-28. 1990.

179.Pertsov A.M., Davidenko J.M., Salomonsz R., Baxter W.T., Jalife J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle. Circ. Res. 72 : 631-650. 1993.

180.Petit-Jacques P.Bois, Bescond J., Lenfant J. Mechanism of muscarinic control of the high-threshold calcium current in rabbit sino-atrial node myocytes. Pflugers Arch. 423 : 21-27. 1993.

181.Peralta EG., Ashkenazi A., Winslow JW., Smith DH., Ramachandran J., Capon DJ. Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptores. EMBO J. 6: 39233929. 1987.

182.Pinter A., Nadeu R., Dandan N., Page PL. Effect of vasoactive intestinal peptide on pacemaker location and heart rate in the dog atrium. Can J Physiol Pharmacol. 76(4): 457-462. 1998.

183.Podrid P.J. Class I antiarrhythmic agents for therapy of atrial fibrillation. Herz. 18(1) : 9-19. 1993.

184.Pogwizd S.M. Nonreentrant mechanisms underlying spontaneous ventricular arrhythmias in a model of nonischemic heart failure in rabbits. Circulation. 92 : 1034-1048. 1995.

185. Priori SG., Corr PB. Mechanisms underlying early and delayed afterdepolarizations induced by catecholomines. Am J Physiol. 258(6 Pt2): H1796-805. 1990.

186.Prystowsky EN, Benson DW Jr, Fuster V, et al. Management of patients with atrial fibrillation: a statement for healthcare professionals from the Committee on Electrocardiography and Electrophysiology, American Heart Association. Circulation 93:1262-1277. 1996.

187.Qi A., Yeung-Lai-Wah J.A., Xiao J., Kerr C.R. Regional differences in the rabbit atrial repolarization: Importance of transient outward current. Am. J. Physiol. 266 : H643-649. 1994.

188.Randall W.C. and Ardell J.L. Nervous control of the heart: anatomy and patophysiology. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside. W.B. Saunders Company. P.291-300. 1990.

189.Renaudon B., Bois P., Bescond J., Lenfant J. Acetylcholine Modulates If and IKACh via different pathways in rabbit sino-atrial node cells. J Mol Cell Cardiol. 29 : 969-975. 1997.

190.Rensma P.L., Allessie M.A., Laammers W.J., Bonke F.I., Schalij M.J., Length of excitation wave and susceptibility to reentrant atrial arrhythmias in normal conscious dogs. Circ. Res. 62 : 395-410. 1988.

191.Roberts L.A., Slocum G.R., Riley D.A. Morphological study of the innervation pattern of the rabbit sino-atrial node. Am. J. Anat. 185: 74-88. 1989.

192.Rook M.B., Jongsma H.J., Van Ginneken A.C.G. Properties of single gap junctional channels between isolated neonatal rat heart cells. Am. J. Physiol. 255 : H770-H782. 1988.

193.Rozanski G.J., Lipsius S.L. Randall W.C. Functional characteristics of sinoatrial and subsidiary pacemaker activity in the canine right atrium. Circulation. 67 : 1378-1387. 1983.

194.Rozanski G. J. Atrial ectopic pacemaker escape mediated by phasic vagal nerve activity. Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 29 : H1507-1514. 1991.

195.Rosenshtraukh L.V., Zaitsev A.V., Fast V.G., Pertsov A.M.,Krinsky V.I. Vagally induced block and delayed conduction as a mechanism for circus movemevt tachycardia in frog atria. Circ. Res. 64 : 213-226. 1989.

196.Rosenshtraukh L.V., Zaitsev A.V. Atrial tachycardias - a new look. News in Physiol. Sciences. 5 : 187-190. 1990.

197.Rubenstein D.S. Fox L.M., McNulty J.A., Lipsius S.L. Electrophysiology and ultrastructure of Eustachian Ridge from cat right atrium: a comparison with SA node. J Mol. Cell. Cardiol. 19 : 965-976. 1987.

198.Sager PT. New advances in class III antiarrythmic drug therapy. Curr Opin Cardiol. 14(1) : 15-23.1 999.

199.Sager P.T., Nademanee K., Singh B.N. Antiarrythmic effects of selective prolongation of refractoriness. Electrofisiologic actions of sematilide HCL in humans. Circulation. 88(3) : 1072 - 1082. 1993.

200.Sahar D.I., Reiffel J.A., Kidwell G.A. Efficacy, safety and tolerance of d-sotalola in patiens with refractory supraventricular tachiarrhythmias. Am Heart J. 117 (3) : 562 - 568. 1989.

201.Sanguinetti MC., Jurkiewicz NK. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. J Gen Physiol. 96: 195-212. 1990.

202.Sanguinetti MC., Jurkiewicz NK. Delayed rectifier outward K+ current is composed of two currents in guinea-pig atrial cells. Am J Physiol. 260: H 393-399. 1991.

203.Satoh H. Effects of ATP - sensitive K+ channel openers on pacemaker activity in isolated single rabbit sinoatrial node cells. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22 : 863-868. 1993.

204.Satoh H. Elevation of intracellular Ca2+ concentration by protein kinase C stimulation in isolated single rabbit sino-atrial node cells. Gen. Pharmacol. 25 : 325332. 1994.

205.Satoh T., Zipes DP. Cesium-induced atrial tachycardia degenerating into atrial fibrillation in dogs: atrial torsades de points? J Cardiovasc Electrophysiol. 9(9): 970-5. 1998.

206.Scherf D., Chick F.B. Abnormal Cardiac rhythms caused by acetylcholine. Circulation. 3 (4) : 764-769. 1951.

207.Schoels W., Yang H., Gough WB, El-Sherif N. Circus movement atrial flutter in the canine sterile pericarditis model: differential effects of procainamide on the components of the reentrant pathway. Circ Res. 65 : 1565-1579. 1991.

208.Schuessler R.B., Boineau J.P., Wylds A.C., Hill D.A., Miller C.B., Roeske W.R. Effect of canine cardiac nerves on heart rate, rhythm, and pacemaker location. Am. J. Physiol. 250 : H630-H644. 1986.

209.Schuessler R.B., Bromberg B.J., Boineau J.P. Effect of neurotransmitters on the activation sequence of the isolated atrium //Am. J. Physiol. 258 (Heart Circ. Physiol.). 27 : H1632-H1641. 1990.

210.Schuessler R.B., Rosenshtraukh L.V., Boineau J.P., Bromberg B.I., Cox J.L. Spontaneous tachyarrhythmias after cholinergic supression in the isolated perfused canine right atrium. Circ. Res. 69 : 1075-1087. 1991.

211.Schuessler R.B., Kawamoto T., Hand D.E., Mitsuno M., Bromberg B.I., Cox J.L., Boineau J.P. Simultaneous epicardial and endocardial activation in the isolated canine right atrium. Circulation. 88 : 250-263. 1993.

212.Sedgwick M.L., Rassmussen H.S., Cobbe S.M. Clinical and electrophysiological effects of intravenous dofetilide (UK-68, 789), a new class III antiarrhythmic drug, in pts with angina pectoris. Am J Cardiol. 69(5) : 513 - 517. 1992.

213.Shakerspeare C.F., Anderson M., Camm A.J. Pathophysiology of supraventricular tachicardia. European Heart Jour. 14(Suppl.E) : 2-8. 1993.

214.Shui Z., Boyett MR., Zang WJ. ATP-dependent desensitization of the muscarinic K+ channel rat atrial cells. J Physiol. 505(Pt 1): 77-93. 1997.

215.Sing BN. Antiarrhythmic drugs: a reorientation in light of recent developments in the control of disorders of rhythm. Am J Cardiol. 81 (6A): 3D-13D. 1998.

216.Smith W.T., Fleet W.F., Johnson T.A. et al The lb phase of ventricular arrhythmias in ischemic in situ porcine heart is related to changes in cell-to cell electrical coupling. Circulation. 92 : 3051-3060. 1995.

217.Sohn H.G., Vassalle M. Cesium effects on dual pacemaker mechanisms in guinea pig sinoatrial node. J. Mol. Cell Cardiol. 27 : 563-577. 1995.

218.Spach M.S., Lieberman M., Scott J.G., Barr R.C., Johnson E.A., ICootsey J.M. Excitation sequences of the atial septum and the AV node in isolated hearts of the dog and rabbit. Circ. Res. 29 : 156- 72. 1971.

219.Spach M.S., Miller W.T. Ill, Miller-Jones E., Warren R.B., Barr R.C. Extracellular potentials related to intracellular potentials during impulse conduction in anisotropic canine cardiac muscle. Circ. Res. 45 : 188-204. 1979.

220.Spach M.S., Miller W.T., Geselowitz D.B., Barr R.C., ICootsey J.M., Johnson E.A. The discontinuous nature of propagation in normal canine cardiac muscle (evidence for recurrent discontinuities of intercellular resistance that affect the membrane currents). Circ. Res. 48 : 39-54. 1981.

221.Spach M.S., Kootsey J.M. The nature of electrical propagation in cardiac muscle. Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 13 : H3-H22. 1983.

222.Spach M.S., Dolber P.C. Relating extracellular potentials and their derivatives to anisotropic propagation at a microscopic level in human cardiac muscle (evidence for electrical uncoupling of side-to-side fiber connections with increasing age). Circ. Res. 58 : 356-371. 1986.

223.Spach M.S., Josephson M.E. Initiating reentry: role of uniform anisotropy in small circuits. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 5 : 182-209. 1994.

224.Spear J.F., Balke C.W., Lesh M.D., Kadish A.H., Levine J.L., Moore E.N. Effect of cellular uncoupling by heptanol on conduction in infarcted myocardium. Circ. Res. 66 : 202-217. 1990.

225.Sung RJ., Tai DY., Svinerrich JT. Beta-adrenoreceptor blokade: electrophysiology and antiarrhythmic mechanisms. Am Heart J. 108(4): 1115-1120. 1984.

226.Takanaka C., Sarma JSM., Sing BN. Electrophysiologic effects of ambasilide (LU 47110) a novel class III antiarrhythmic agent, on properties of isolated rabbit atrial and canine cardiac muscle. J Cardiovasc Pharmacol. 19 : 290298. 1992.

227.Tararak AEd, Merkulova IN, Ruda MYa. Eficacy of a new class III antiarrhythmic agent Nibentan in patients with supraventricular arrhythmias. J Mol Cell Cardiol 28, p. A59 (Abstr.). 1996.

228.Ten Eick R., Singer D. Electrophysiological properties of diseased human atrium. I. Low diastolic potential and altered cellular response to potassium. Circ. Res. 44 : 545-557. 1979.

229.Ten Velde I., de Jonge B., Verheijc E., van Kempen M., Analbers L., Gros

D., Jongsma H. Spatial distribution of Connexin43, the major cardiac gap junction protein, visualies the cellular network for impulse propagation from sinoatrial node to atrium. Circ Res. 76: 802-811. 1995.

230.The Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. The Sicilian Gambit. A new approuch to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation 84: 1831-1849. 1991.

231.Tse W.W. Suppressive effect of acetylcholine on action potentials of canine paranodal fibers. Am. J. Phisiol. 251 : H710-H715. 1986.

232.Tseng GN., Wit AL. Charactreristics of a transient inward current that causes delayed afterdepolarizations in atrial cells of the canine coronary sinus. J Mol Cell Cardiol. 19(11): 1105-19. 1987.

233.

234.Vanoli E., DeFerrari GM., Stramba-Badiale M., Hull SS., Foreman RD., Schwartz PJ. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Circ Res. 68 : 1471-1481.1991.

235.Varro A., Nanasi PP., Lathrop D. Pottasium currents in isolated human atrial and ventricular cardiocytes. Acta Physiol. Scand. 149 : 133-142. 1993.

236.Vassalle. Electrogenic suppression of automaticity in sheep and dog Pur kin je fibers. Circ Res. 27: 361-377. 1970.

237.Vaughan-Williams EM. Classification of antiarrhythmic drugs. In: Sandoe

E, Flenstendt-Jensen E, Olesen KH, eds. Symposium on Cardiac Arrhythmias. Sodertalje, Sweeden: AB Astra, 440-469. 1970.

238.Vaughan-Williams EM. Classification of antiarrhythmic drugs. Cardiac Arrhythmias. Astra Sodertalje ( Sweden) 449 -472. 1981.

239.Vaughan-Williams EM. A classification of antiarrhythmic actions reassed after decade of new drugs. J Clin Pharmacol. 24 : 129 - 147. 1984.

240.Verheijck E.E., Ginneken A.G., Bourier J. at al. Effects of delayed rectifier current blocade by E - 4031 on impulse generation in single sinoatrial nodal myocytes of the rabbit. Circ Res. 76 : 607 - 615. 1995.

241.Verheijck E., Wessels A., van Ginneken A., Bourier J., Markman M., Vermeulen J., de Bakker J., Lamers W., Opthof T., Bouman L. Distribution of atrial and nodal cells within the rabbit sinoatrial node. Models of Sinoatrial Transition. Circulation. 97 : 1623-1631. 1998.

242.Waldo A.L. Basic mechanism of atrial fibrillation and atrial flutter. Cardiol. Rev. 1 : 16-23. 1993.

243.Wang J ., Feng J., Nattel S. Class III antiarrhythmic drugs in experimental atrial fibrillation. Circulation. 90 : 2032 -2040. 1994.

244.Wang J ., Feng J., Nattel S. Class III antiarrhythmic drugs in experimental atrial fibrillation. Circulation. 90 : 2032 -2040. 1994.

245.Wang Z., Fermini B., Nattel S. Delayed rectifier outward current and repolarization in humman atrial myocytes. Circ Res. 73 : 276-285. 1993.

246.Wang Y.G., Huser J., Blutter L.A., Lipsius S.L. Withdrawal of acetylcholine elicits Ca2+-induced delayed afterdepolarizations in cat atrial myocytes. Circulation. 96 (4) : 1275-1281. 1997.

247.Watanabe Y., Hara Y., Tamagava M., Nakaya H. Inhibiiitory effect of amiodaron on the muscarinic acetylcholine receptor-opereted potassium current in guinea pig atrial cells. J Pharmacol Exp Ther. 279(2): 617-624. 1996.

248.Wickman K., Clapham D. Ion channel regulation by G proteins. Physiological Reviews. 75(4): 865-885. 1995.

249.Wiener N., Rosenblueth A. The mathematical formulation of the problem of conduction of impulses in a network of connected excitable elements, specifically in cardiac mucle. Arch. Inst. Cardiol. Mex. 16 : 205-265. 1946.

250.Wijffels MCEF, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: a study in awake chronically instrumented goats. Circulation; 92:1954-1968. 1995

251.Windle J.R., Witt R.C., Rozanski G.J. Effects of flecainide on ectopic atrial automaticity and conduction. Circulation. 88 (pi) : 1878-1884. 1993.

252.Wit A.L., Dillon S.M. Anisotropic reentry. In: Cardiac electrophysiology. From cell to beside. W.B. Saunders Company- P.353-364. 1990.

253. Wit A.L., Rosen M.R. Afterdepolarizations and triggered activity: distinction from automaticity as an arrythmogenic mechanism. In: Fozzard H.A., Haber E. et al, eds. The Heart and Cardiovascular System: Scientific Foundations. 2nd ed. New York, NY -P.2113-2163. 1992.

254.Wolf P.A., Mitchel J.B., Baker C.S., Kannel W.B., D'Agostino R.B. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke, and medical costs. Arch. Intern. Med. 158 (3) : 229-234. 1998.

255.Woods W.J., Urthaler F., James T.N. Electrical activity in canine sinus node cells during arrest produced by acetylcholine. J. Mol. Cell. Cardiol. 13 349357. 1981.

256.Wu KM., Hoffman BF. Effect of procainamide and N-acetylprocainamide on atrial fibrillation: studies in vivo and in vitro. Circulation. 76:1397-1408. 1987.

257.Wu SN., Nakajima T., Yamashita T., Hamada E., Hazama H., Iwasawa K., Omuta M., Kurachi Y. Molecular mechanism of cibenzoline - induced anticholinergic action in single atrial myocytes: comparison with effects of disopyramide . J Cardiovasc Pharmacol. 23: 618 - 623. 1994.

258.Wu SN., Nakajima T., Yamashita T., Hamada E., Hazama H., Iwasawa K., Omuta M., Kurachi Y. Molecular mechanism of cibenzoline - induced anticholinergic action in single atrial myocytes: comparison with effects of disopyramide . J Cardiovasc Pharmacol. 23: 618 - 623. 1994.

259.Yang T., Levy M.N. Sequence of excitation as a factor in sympathetic-parasympathetic interaction in the heart. Circ. Res. 24 : 303-311. 1992.

260.Yang H., el-Sherif N., Isber N., Restivo M. A logical state model of circus movement atrial flutter role of anatomic obstacles, anisotropic conduction and slow conduction zones on induction, sustenance, and overdrive paced modulation of reentrant circuits. IEEE Trans. Biomed. Eng. 41 : 537-548. 1994.

261.Yatani A., Codina J., Brown A.M., Birnbaumer L. Direct activation of mammalian atrial muscarinic potassium channels by GTP regulatory protein Gk. Science. V.235: 207-211. 1987.

262.Yue L., Feng J., Gaspo R., Li GR., Wang Z., Nattel S. Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res. 81: 512-525. 1997.

263.Zabel M., Hohnloser SH., Behrens S, Li YG., Woolsley RL., Franz MR. Electrophysiologic fetures of torsades de pointes: insights from a new isolated rabbit heart model. J Cardiovasc Electrophysiol. 8(10): 1148-1158. 1997.

264.Zaza A., Malfatto G., Schwartz PJ. Effects on atrial repolarization of the interaction between K+ channel blockers and muscarinic receptor stimulation. J Pharmacol Exp Ther. 27(3): 1095- 1104. 1995.

265.Zaza A., Micheletti M., Brioschi A., Rocchetti M. Ionic currents during sustained pacemacer activity in rabbit sino-atrial myocytes. J Physiol. 505.3 : 677688. 1997.

266.Zeng J., Rudy Y. Early afterdepolarizations in cardiac myocytes: mechanism and rate dependence. Biophys J. 68(3): 949-964. 1995.

267.Zhou Z., Lipsius S.L. T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium. J. Mol. Cell Cardiol. 26 : 1211-1219. 1994.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю профессору Розенштрауху Леониду Валентиновичу, заведующему лабораторией электрофизиологии сердца, за всестороннюю помощь при выполнении диссертационной работы.

Автор считает своим приятным долгом поблагодарить Шарифова Олега Фармановича, а также Белошапко Галину Григорьевну и Юшманову Анну Васильевну, сотрудников лаборатории, за участие в экспериментальной работе и обсуждении полученных результатов.