Изменения в системе гемостаза у больных при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и оптимизция методов профилактики трмобоэмболических осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.22, кандидат медицинских наук Бернакевич, Алексей Игоревич

• Бернакевич, Алексей Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бернакевич, Алексей Игоревич

Введение.

Обзор литературы.

Г лани 1 Изменения в системе гемостаза и тромбозмболическис осложнения при операциях эидопротезнровання тазобедренного сустава .„♦*♦

1J Эпидемиология тромбоэмболическнх осложнении при эндопротезнрованнн тазобедренного сустава. Факторы риска-.

1.2 Система гемостаза и ее изменения в связи с «терапией зндопротезнроваиня тазобедренного сустава.t

1.2.1. Физиология системы гемостш.».

1.2.2. Исходное состояние системы гемостаза у пациентов перед 27 операцией эндопротезироваиия тазобедренного су става

1.2.3. Состояние системы гемостаза у пациентов вовремя 28 операции зндопротезнрования тазобедренного сустава.

1.2.4. Состояние системы гемостаза у пациентов после операции эндопротезнрования тазобедренного сустава.

1.3 Проблем ы диагностики истин их тромбозов.

1.4 Профилактика тромбоэмболическихосложнений-.,,,.,,.♦

Собственные результаты.

Глава 2 Материалы и методы.

Глава 3 Оценка системы гемостаза у больных, до н после операции эндопротезнрозакия тазобедренного сустава.

3.1 Характеристика исходного состояния системы гемостаза у больных перед операцией экдопротезнрования тазобедренного сустава.

3,2 Характеристика состояния системы гемостаза у больных после операции эндопротезнровання тазобедренного сустава.

Глава 4 Сравнение показателей системы гемостаза в разных возрастных группах больных, подвергшихся тотальному эндопротезнроваиню тазобедренного сустава.

Глава 5 Влияние различных схем введения низкомолекудярного гепарина на состояние системы гемостаза и частоту тромботнчесхих осложнений после операции первичного тотального эндопротезирования тазобедрен но го сустава,.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения в системе гемостаза у больных при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и оптимизция методов профилактики трмобоэмболических осложнений»

Актуальность темы

Увеличение средней продолжительности жизни люлей о развитых странах до 70 и более лет приводит к увеличению числа л ни с, так называемой «возрастной патологией», к которой относятся и дсгснсративко-дистофнчсс-кме изменения в крупных суставах. Наряду с этим, повысились требования людей к качеству жизни. Больные с последствиями травм, диспластическими н дегенеративно - дистрофическими изменениями в суставах стремятся к восстановлению полноценной двигательной активности. Это привело к широкому распространению методов эндопротезнровапия крупных суставов, и прежде всего, тазобедренного, По данным, опубликованным Н.В.Загородним в 2000 год)1, потребность в эндопротезнрованни только тазобедренного сустава в Российской Федерации составляет ежегодно не менее 250-300 тысяч операций, или 2 операции на 1000 человек населения,

В то же время, проведение эндопротезировання тазобедренного сустава в силу ряда причин связано с высоким риском различного рода осложнений. Одним из частых осложнений эидопротезнрования тазобедренного сустава являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии. Этому способствуют такие факторы, как травматнчноегь операции, в процессе которой рассекаются массивы мягких тканей, вывихивается головка бедренной костн, обрабатывается вертлужная впадина и бедренная кость с повышением давления в костио-мозговом канале. Всё это приводит к выделению в кровоток тканевого фактора, который запускает процесс активации факторов системы гемостаза [166]. Кроме того, как было убедительно доказано Kim Y,H. et al. [119] с помощью интраоперационной ангиографии, в процессе манипуляций происходит скручивание бедренной вены с резким замедлением в ней тока крови, и возможным повреждением ей интимы, среди пациентов, подвергающихся тотальному эндопротезировапню газобедренного сустава, преобладают лица старших возрастных групп, имеющие разнообразную сопутствующую патологню. Возрастные изменения сосудов делают этих пациентов особенно чувствительными к повреждениям интимы.

Ломимо особенностей самой операции и возрастных изменении, для больных подвергающихся тотальному эндонротезированию тазобедренного сустава, характерна исходная гнперкоагуляцнониая направленность системы гемостаза, Это делает очень высокой опасность развития венозного тромбоза и легочной эмболии при операции эндопротезировання, что подтверждается клиническими и эпидемиологическими данными. По мнению Planes А. ел а!„ 1991 (цит. по В.П.Балуде и соавт,)995 [6]) при отсутствии профилактических мероприятий частота тромбозов глубоких вен нижних конечностей после эндопротезировання тазобедренного сустава достигает 50%, а по данным Brothers Т.Е., Frank С.Б. el al. 1997 до 80 % (61]. В среднем, по данным многочисленных исследований и мета-анализов венозные тромбозы после этих операций при отсутствии профилактики встречаются в среднем от 40% до 60% [55,61,66,80, 84,119+ 131,147]. Важно отметить, что эти результаты получены при использовании высокочувствительного, объективного метода -контрастной рентгеновской флебографии, которая в течение многих лет считалась «золотым стандартом» для диагностики венозных тромбозов. При использовании одних лишь клинических признаков частота их выявления намного меньше реальной за счет большой доли латентных форм. В значительном проценте случаев венозные тромбозы сопровождаются тромбоэмболией легочной артерии, в том числе фатальной. [158] Риск смертельной тромбоэмболии легочной артерии по данным Jonson R. et al. 1977 и Coventry MB. et al,, 1973 составляет 1.8-3,5%. ( цит, по В.П.Балуде и соавт. 1995),[6) Примечательно, что в аналогичной группе больных обще-хнрургичеекого профиля частота тромботических осложнений значительно меньше и составляет около 20 %. Это ещё раз подтверждает, что эндопроте-зирование тазобедренного сустава относится к операциям с высоким риском тромбоэмболических осложнений,

В связи с этим в настоящее время общепризнанна необходимость профилактики тромбоэмболических осложнений при проведении операции эндопротезирования тазобедренного сустава. Для этой цели используются различные физические методы и фармакологические средства, каждый нх которых имеет свои особенности и ограничения для применения.

Ранняя активизация больных, направленная на скорейшее включение в работу мышц нижних конечностей, которые обеспечивают в норме возврат венозной крови, ограничивается болевым синдромом, нестабильностью системной гемодинамики, физической слабостью вследствие возраста и постгеморрагической анемии.

Применение компрессии нижних конечностей с целью перераспределения в них кровотока в пользу глубоких вен само по себе является недостаточно эффективным» даже при использовании наиболее совершенной модификации данного метода- аппаратной перемежающейся пневматической компрессии. Так по данным Santori F,S. et al. (170J, при применении данного метода тромбоз, по результатам флебографии, выявляется у 13,5% больных. Кроме того, использование аппаратов перемежающейся пневматической компрессии мало доступно и дискомфортно для больных, Более распространенное применение компрессионного трикотажа ещё менее эффективно и используется исключительно как дополнение к другим методам профилактики.

Использование антнагрегантов для профилактики послеоперационных венозных тромбозов показало их недостаточную эффективность. Так, по мета-анализам исследований, в которых использовался объективный инструментальный контроль, при использовании аспирина частота венозных тромбозов после ортопедических операций снижалась с S3 % до 37-40 % (в том числе выявлялось до 11% проксимальных тромбозов). [100, 134,160) Поэтому последние международные консенсусы и руководства по проблеме профилактики и лечения венозных тромбозов подчеркивают непригодность антнагрегантов для этих целей, [11,27,28,33,40,49,68,84,160,168]

Также недостаточно эффективными оказались синтетические коллоидные растворы, так как при их использовании частота послеоперационных венозных тромбозов, хотя и уменьшалась, но оставалась очень высокой - 34 -37%. [90,145,1581

Антагонисты витамина К, и прежде всего варфарнн, широко используемый для длительной многолетней профилактики тромбозов у больных высокого риска, показал свою эффективность для профилактики тромбоэмболических осложнений после тотального эндопротезнрояання тазобедренного сустава. Однако эффект препаратов этой группы у каждого конкретного больного мало предсказуем. Требуется тщательный лабораторный контроль и индивидуальный подбор дозы. По данным публикации частота тромбозов вен голеней при применении малых доз варфарнна составила 10*26%, проксимальных венозных тромбозов - 5-10%,. У 3,4 % больных по результатам сцинтиграфин выявлялась тромбоэмболия ветвей легочной артерии, то есть эффект антикоагулянтной терапии был недостаточен (96,107,149,157). Использование более высоких доз варфарина повышает риск геморрагических осложнений.

Нефракцнонкрованный гепарин признается в руководствах как средство профилактики венозных тромбозов, а том числе и после операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Учитывая кратковременность эффекта гепарина, при его использовании большое значение имеет величина разовой дозы, а также кратность введения препарата: она должна быть не менее 3 раз в сутки. Малые дозы нефракционированного гепарина показали свою недостаточную эффективность для профилактики послеоперационного венозного тромбоза, который при их применении развивается у 12-32 % больных [62,67,85,100,126,! 27,128,166,172,189|. Применение более высоких доз гепарина сопровождается увеличением числа геморратческнх осложнений, которые поданным различных авторов достигают 9% . (125,128,144]

Оказалось, что из числа фармакологических препаратов, используемых для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмбоянй после больших ортопедических операций, наилучшим соотношением эффективности н безопасности обладают низко моле куляр н ые гепарины. При их применении геморрагические осложнения относительно редки - от 0,64 до 4% случаев, Несмотря на выраженное снижение числа тромботнчееких осложнений при применении стандартных доз низкомолекулярных гепарннов, их частота, тем не менее, остается достаточно высокой: в среднем от 14 до 18 %. [1,37,50,62, 67,76,S 1,83,100,114.121,] 24,127,128,144,145 Л 75,178,186]. Это свидетельствует об актуальности исследований, направленных на разработку схем назначения антнхоагуляктной терапии у данной категории больных.

Цели и задачи исследовании.

Целью настоящего исследования являлась оптимизация схемы профилактики тромбоэмболическнх осложнении у больных н раннем послеоперационном периоде при первичном тотальном эидопротезировашш тазобедренного сустава.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1, Изучить особенности состояния системы гемостаза в дооперационном периоде у больных с выраженной хронической патологией тазобедренного сустава.

2. Выявить особенности реакции системы гемостаза на операцию зндопротезнрования тазобедренного сустава у данной группы больных. Оценить влияние возрастного фактора на направленность, степень и динам и ку сдвигов в системе гемостаза, возникающих в связи с операцией.

4. Оптимизировать схему антикоагулянтной терапии для уменьшения риска послеоперационных тромбоэмболнческих осложнений у пациентов, перенесших первичное тотальное ондо протезирование тазобедренного сустава.

Научная новизна.

На основании исследования показателей системы гемостаза на различных этапах лечения выявлено, что у пациентов с выраженной хронической патологией тазобедренного сустава-, которым показано проведение тотального эндопротезировання, исходно имеются изменения, которые можно охарактеризовать как гиперкоагуляционный синдром. Изучена динамика состояния тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, активность естественных антнхоагулянтов и системы фнбрнно-лиэа в послеоперационном периоде, а также дана оценка влиянию возрастного фактора на изменения в системе гемостаза. Показано, что в раннем послеоперационном периоде усиливаются признаки гиперкоагуля-ционного синдрома, уменьшаются компенсаторные резервы систем естественных антикоагулянтов и фибрннолнза, На основе сопоставления уровня Д-днмсров в плазме и наличия или отсутствия венозного тромбоза, выявляемого с использованием объективных методов верификации, дана оценка диагностической значимости повышения плазменного уровня Д-днмеров в первые две недели после эндопротезировання тазобедренного сустава, Обоснована необходимость проведения антикоагулянтной терапии в раннем послеоперационном периоде. На основании того, что лабораторные признаки гнперкоагуляцноиного синдрома сохраняются к моменту выписки больных из стационара, подтверждена необходимость продолжения антикоагулянтной терапии и на амбулаторном этапе лечения. Разработана методика оптимизации антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде на основе динамического контроля состояния системы гемостаза и индивидуального подбора дозировок низкомолекулярного гепарина, что позволило уменьшить число послеоперационных тромбоэмболнческих осложнений.

Практическая значимость.

Полученные данные об исходном состоянии системы гемостаза и её типичных изменениях ю связи с операцией эидопротезировання тазобедренного сустава стали основой для разработки методов целенаправленной профилактики тромбоэмболмческнх осложнений.

Выявленные отличия в состоянии различных звеньев системы гемостаза у больных разного возраста в послеоперационном периоде позволили оценить значимость возраста, как фактора риска тромбоэмболнческнх осложнений после первичного тотального э идо протезирования тазобедренного сустава в условиях использования антикоагулянтной терапии ннзкомолекулярнымн генаринами.

Показана необходимость индивидуального подбора антикоагулянтной терапии с использованием ннзкомолекулярного гепарина. Предложенная схема может применяться в различных стационарах ортопедического профиля с целью улучшения качества антикоагулянтной терапии и уменьшения риска тромбоэмболнческнх осложнений. Эта методика внедрена в лаборатории коагулологии и клинических отделениях ФГУ « ЦИТО им.

H.Н.Приорова Росздрава», в Центральной больнице Российской Академии Наук.

Положения, выносимые на защиту*

I. Состояние системы гемостаза у больных с выраженной хронической патологией тазобедренного сустава, которым показано проведение тотального эидопротезнрования, характеризуется наличием признаков гиперкоагуляиионного синдрома. Применение ннэкомодекулярных гепаринов, у значительной части больных не устраняет обусловленные исходным состоянием и реакцией организма на операционную травму, гннеркоагу ляп ионные сдангн в системе гемостаза

2. Индивидуальный подбор дозы низкомолекулярного гепарина на основе анализа состояния системы гемостаза позволяет уменьшить её гипер-коагуляцнонную направленность н снизить риск послеоперационных тромбоэмболнчеекнх осложнений.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ ( статьи в журналах, тезисы). Сделаны доклады на Съезде травматологов и ортопедов России в

2003 г., конференциях « Человек и здоровье» 2004 г, посвященной юбилею К.М.Сиваша 2004 г, конференциях травматологов и ортопедов г. Москвы

2004 г.

Объем н структура работы.

Диссертационная работа изложена на 147 страницах, и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов н практических рекомендаций. Язя иллюстрации представленного материала использовано 24 рисунка и 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 197 источников, из которых 51 представляют публикации отечественных авторов и 146 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Травматология и ортопедия», Бернакевич, Алексей Игоревич

Выводы

1, Больные с коксартрозом и последствиями травм тазобедренного сустава, являются группой высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений при выполнении эндопротезировання тазобедренного сустава. Тромбофиличсское состояние у них развивается или усугубляется в связи с гнпсркоагуляинонной направленностью физиологической реакции организма на травму, недостаточностью естественных анти коагулянтов и нарушений физиологического баланса факторов системы фнбрннолнза,

2, Пациенты пожилого и старческого возраста имеют повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в связи со снижением у них функциональных резервов систем естественных антнкоагулянтов и фнбринолиза

3, Инзкомолекулярные гепарины являются препаратами выбора для внутри госпитальной профилактики тромбоэмболических осложнений после операции эндопротезировання тазобедренного сустава в силу их высокой эффективности и относительно малого числа побочных эффектов и осложнений.

4, В связи с вариабельностью индивидуальной чувствительности больных к ннзкомолекулярным гепарина», подбор их дозы должен производиться индивидуалино под контролем показателей коагулограммы, таких как АЧТВ, РКФМ и антн-Хз активность плазмы.

5, В первые две недели после оперании тотального эндопротезировання тазобедренного сустава увеличение уровня Д димеров в плазме не может являться достоверным признаком развития тромбоза и должно служить лишь основанием для проведения внеочередного ультразвукового ангиосканнровання, которое является оптимальным методом объективного контроля эффективности профилактики послеоперационных тромбозов глубоких вен нижних конечностей.

6. Созданный алгоритм диагностики, профилактики и лечения венозных тромбоэмболнческнх осложнений позволяет улучшить результаты лечения больных при проведении первичного тотального зидопротезнрова-ния тазобедренного сустава, уменьшить с 7,5% до 5.26 %. количество послеоперационных венозных тромбозон

7. Дл ител ыюсть сохранения гниеркоатуля ционного тромбофнличес кого состояния после операции эндопротезирования тазобедренного сустава требует продолжения тромбопрофнлактикн и антикоагулянтной терапии после выписки больных т стационара не менее 5 недель после проведения операции.

П раитнчес кис рекомендаци м

При выполнении операции тотального эндопротезнрования тазобедренного сустава всем больным следует проводить скрннннговое обследование с целью выянления латентных венозных тромбозов и комплексную профилактику громбоэмболнчееких осложнений.

В качестве метода выбора для выявления тромбозов рекомендуется использовать ультразвуковое дуплексное ангносканирование, в с вязи с его высокой чувствительностью, специфичностью, неинвазпвкостыо и возможностью неоднократного динамического контроля. Данное исследование следует проводить в плановом порядке всем больным до и после операции эндопротезнрования тазобедренного сустава.

Комплексная профилактика тромбоэмболическнх осложнений должна быть обязательным элементом в лечении данной группы больных и включать в себя:

- раннюю активизацию больных с подъемом на костыли на 2-3 день после операции;

- лечебную гимнастику с вовлечением мышц голеней;

- использования аппаратов наружной пневматической компрессии или компрессионного трикотажа или бинтования голени и бедра на обеих нижних конечностях эластическими бинтами с целью ускорения кровотока по глубоким венам (применение этих средств следует начинать на здоровой конечности до начала операции, а на оперируемой сразу после ее окончания);

- антнкоагулянтную терапию низкомолскулярнымн гепарннамн, которые являются препаратами выбора для анутрнгоспнтальной профилактики тромбоэмболическнх осложнений в силу их высокой эффективности и относительно малого числа побочных эффектов и осложнений. Подбор дозы ннзкомолскулярны.ч гепаринов должен осуществляться индивидуально под контролем показателей коагулограммы, таких как АЧТВ, РКФМ и анти-Ха активность плазмы, Для достижения оптимального соотношения эффективности и безопасности ннзкомолекулярных гспарннов их введение следует начинать через 12-24 часа после операции. Больным с тромбоэмболии ее к ими осложнениями в анамнезе предпочтительно начинать антнкоагулянт-кую терапию с введения низкомолекулярного гепарина за 12 часов до операции:

- адекватную ннфузионную терапию в ближайшем послеоперационном периоде с целью предотвращения гиповолсмин и связанного с ней замедления кровотока и реологических нарушений.

В связи с длительным сохранением у больных после операции эндопротезировання тазобедренного сустава гиперкоагуляционного тромбофили-ческого состояния, существует необходимость продолжения профилактики тромбозмболическнх осложнений, в том числе антикоагулянтной терапии, после выписи г больных из стационара на срок не менее 5 недель «осле операции.

Рекомендуется следующий алгоритм действий для профилактики тром-боэмболических осложнен* й.

Ал торизм диагностики, профилактики и лечения венозных тромбозов при тотальном эндопротезированнн тазобедренного сустава

I. До операции: осмотр и поиск клинических признаков венозной недостаточности нижних конечностей, стандартная коагулограмма, ультразвуковое дуплексное ангиосканнрованне вен нижних конечностей.

2.1. До операции обнаружен ненозный тромбоз:

2.1,1. В зависимости от характера тромба перед операцией производится: а) при проксимальном, флотирующем;

1) флебографня.устаиовкл кава-фильгра;

2) аитнкоагуляитная терапия низкомолскулярными гепарннами в лечебных дозах, с прекращением нх введения ад 12 часов до операции, "эластическая компрессия нижних конечностей, вазо-протекторы, реологические препараты; б) при днстальном флотирующем ;

I) откладывание операции, строгий постельный режим, лечение венозного тромбоза с использованием шикомолекулярных гепаринов в лечебных дозах, инфузия реологических препаратов и никотиновой кислоты в течение 5-7 дней, вазопротекторы, возвышенное положение и эластическая компрессия нижних конечностей;

2) контроль состояния тромба через 3, 7 и N дней после начала лечения;

3) прн рассасывании свежего тромба или его фиксации к стенке вены проведение операции эндопротезирования сустава на фоне антикоагулянтной терапии с прекращением введения ннзкомоле-кулярного гепарина за 12 часов до операции, его возобновлением в уменьшенной дозе через 12 часов после операции, и в полной лечебной дозе через 24 часа после операции; в) при пристеночном тромбе: комплексная терапия венозного тромбоза до дня плановой операции с использованием низкомолекулярных гепаринов в лечебных лозах, с прекращением введения низкомолекулярного гепарина за 12 часов до операции, инфузия реологических препаратов и никотиновой кислоты, вазонротекторы, возвышенное положение и эластическая компрессия нижних конечностей-2.1,2~ Проведен не запланн рованной операции эндопротезирования, 2.1.3, После операции независимо от характера тромбоза:

- возобновление инъекций ннзкомолскулярного гепарина через 12 часов после операции в уменьшенной дозе, и в полной лечебной дозе через 24 часа после операции;

- коагулограмма на 1 сутки после операции, подтверждение безопасности введения лечебных доз низкомолекулярного гепарина, при выявлении сниженной активности антитромбнна Ш ее коррекция;

- инфуэня реолгических препаратов и никотиновой кислоты в течение 5-7 дней;

- вазопротекторы;

- эластическая компрессия нижних конечностей;

- перевод больного со 2 суток после операции на оральные антнкоагулянты I антагонисты витамина К ) с подбором дозы по величине MHO;

- УЗИ контроль состояния тромба на 1.3,7 н 14 сутки после операции, и состояния установленного кава-фнльтра перед выпиской больного,

2.2. Нет тромбоза - проведение операции. В послеоперационном периоде:

- эластическое бинтование нижних конечностей иди ношение компрессионного трикотажа;

- тромбопрофилактнка с использованием ннзкомолскулярных гепаринов в индивидуально подобранных дозах;

- контроль коагуло1раммы с целью подбора дозы низкомолекулярного гепарина,

- дуплексное ангноскакнрованне вен нижних конечностей на 3, 7 и 14 сутки после операции;

- в случае выявления высоких уровней Д-днмсро& в крови - внеплановое дуплексное аигиосканнроваыие вен нижних конечностей.

3.0. При выявлении тромбоза на этапах послеоперационного периода 3,1, Независимо от характера тромбоза:

• лечение венозного тромбоза с использованием ннзкомолскулярных гепаринов в лечебных дозах;

- перевод со 2-х суток на оральные антнкоагулянты {антагонисты витамина fC) с подбором дозы по величине MHO;

- инфузия реологических препаратов и никотиновой кислоты в течение 5-7 дней;

- вазопротекгоры;

- возвышенное положение н нж них конечностей;

- эластическая компрессия нижних конечностей;

- ультразвуковое дуплексное сканирование вен на 3, 7 н 14 сутки после начала лечения тромбоза.

3.2, В зависимости от характера тромба: а) проксимальный, флотирующий:

- флебография, установка кава-фильтра; б.) днетальный флотирующий иди пристеночный:

- строгий постельный режим в течение нескольких дней;

- контроль состояния тромба через 3, и 7 дней после начала лечения: при отсутствии продолженного роста и флотации тромба - активизация больного; при отрицательной динамике — установка кава-фильтра или оперативное лечение.

Заключение

Несмотря на прогресс медицины, венозные тромбозы к тромбоэмболии легочной артерни продолжают оставаться одними из наиболее частых и грозных осложнений при хирургическом лечении больных с патологией опорно-двигательного аппарата. По данным многочисленных публикаций» обзоров и мета-аналнзов при отсутствии профилактики частота венозных тромбозов после эндопротеэнровання тазобедренного сустава составляет в среднем от 40% до 60% {по данным разных авторов, от 20 до SO % случаев) (61,70,84,164]. Отмечаются тромбозы глубоких вен голеней, причем как на оперированной, так и на здоровой стороне, а также тромбозы подколенной вены, бедренных вен, нлеофеморальные тромбозы. В значительном проценте случаев (около 16 %) эти тромбозы осложняются тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), в том числе фатальной а 0,3 - 3,4 % случаев [6] Несмотря на улучшение хирургической техники, и целенаправленную профилактику послеоперационных тромбоэмболнческнх осложнений с использованием различных схем н методов лечения, лекарственных препаратов различных фармакологических групп, частота этих осложнении остается достаточно высокой и составляет от 5 до 20 %. Всё это делает актуальным совершенствование методов профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий у данной категории больных.

Многами исследованиями [61,70,84,164,166] доказано, что пациенты, которым проводится хирургическое лечение по поводу заболеваний или последствий фавмы тазобедренного сустава, в том числе его тотальное эндопротезнрованне, относятся к rpynrife высокого риска по развитию тромбоэмболнческнх осложнений. Это связано с целым рядом причин,

Во-первых. особенностями самой операции: её высокой травматнч-ностью, способствующей выделению в кровоток значительного количества тканевого фактора, запускающего процесс активации факторов гемостаза по внешнему пути, а также возможностью непрямого травмирования бедренной вены в процессе операции. Дополнительным фактором, повышающим риск развития венозного тромбоза при операциях эндопротезнрования тазобедренного сустава, является техническая особенность этой операции на этапах её выполнения: скручивание бедренной вены, что приводит к значительному замедлению кровотока по иен и травмирует интиму. Это было убедительно показано с помощью контрастной флебографии в работе Kim Y,H, et aJ. 1997 [119],

Во-вторых, у большой части больных, которые подвергаются тотальному эндопротезнрованию крупных суставов, и, прежде всего тазобедренного, имеются н дополнительные факторы, повышающие риск тромбоэмболн-ческих осложнений. Прежде всего, это преобладание среди них дни пожилого и старческого возраста с выраженной возрастной сопутствующей патологией, которая еще больше увеличивает риск развития венозного тромбоза. Результаты ранее проведенных исследований [13,81,109,197] показывают, что риск развития тромбоэмболнческих осложнений особенно увеличивается у пациентов в возрасте старше 75 лет. Кроме того, после операции эндопротезнрования тазобедренного сустава больные, как правило, малоподвижны: в ближайшие сутки после операции они соблюдают постельный режим, в последующем их двигательная активность ограничивается послеоперационным болевым синдромом, возможными нарушениями координации и страхом падения,

В- третьих, важное место в патогенезе тромботнческнх осложнений при больших ортопедических операциях, в том числе тотальном эндонротеэиро-вании газобедренного сустава занимают изменения в системе гемостаза, связанные как с операцией, так и с исходным состоянием пациента,

В исследованиях, посвященных состоянию системы гемостаза у больных, подвергающихся эндопротезированндатазобедренного су става, было показано, что отклонения в системе гемостаза часто отмечались у них уже в предоперационном периоде [9,53,90,131,177,179,184,186). Так, у этих больных выявлялись более низкие уровни t- РА и комплексов плазмнн-«г-антнпдазмин, более высокие уроьнм PAI-I [90.91], что свидетельствует о функциональной недостаточности фнбринолитн ческой системы и может иметь патогенетическое значения для развития тромбозмболическнх осложнений. Так уровень активности PAI-1 был существенно увеличен до операции только у тех пациентов, которые в послеоперационном периоде имели осложнения в виде тромбозов глубоких вен [91,143]* Дооперацнонное повышение уровней таких маркеров гиперкоагуляинн, как фрагменты протромбина 1+2 н Д-днмеры положительно коррелировало с вероятностью тромбозов на 7 сутки, а угнетение фибринолнза с низким уровнем Д-диме-ров, с вероятностью тромбоза на 35 сутки [168]. Stamaiakis J.D. ei al. показали, что перел операцией эндопротезнрования тазобедренного сустава больные имеют статистически значимое снижение среднего уровня фоновой ан гн-Ха активности по сравнению с больными других категорий. При этом в группе пациентов с исходным уровнем антн-Ха активности ниже 80%, тромбоз развивался в 94% случаев [ 179].

Результаты настоящего исследования системы гемостаза, проведенного у больных перед операцией эндопротезнрования тазобедренного сустава, продемонстрировали, что значимый процент среди них составляют лица с гиперкоагуляцнонной направленностью системы гемостаза. Так было выявлено, что свыше 45 % больных имели до операции укорочение времени свертывайня крови в тесте АЧТВ. Продукты паракоагуляшзн- повышенный уровень РКФМ от 5 до 20 мг %, исходно были выявлены у 64% больных. Уровень фибриногена оказался повышенным у 5% больных. Угнетение фибрннолнтнческой активности плазмы с удлинением времени лизиса а тесте ХПа-завнснмого фибринолнза наблюдалось у 21 % пациентов. При анализе естественных анти коагулянтов до операции было отмечено снижение активности антитромбнна Ш у 2%, а протеина С у 21% больных.

Такое состояние системы j-емостаза у больных перед операцией эндопротезнрования тазобедренного сустава соответствует критериям гиперкоа-гуляционного синдрома, определение которого было сформулировано

Л И.Воробьевым и соавт., 1997, 2002 [14]- Гнперкоагуляционный синдром рассматривается как самостоятельная форма патолог ии системы гемостаза, при которой наблюдается пшерактивапия коагулянионного звена системы гемостаза при достаточной компенсации данного процесса со стороны естественных антикоагулянтных систем и системы фибрннолиза и отсутствии тромбозов. Таким образом, у больных, которым проводится операция тотального эидопротезнрования тазобедренного сустава, имеет место повышенная готовность организма к тромбообразованню,

Операция эндопротезирования оказывает существенное влияние на систему гемостаза даже в тех случаях, когда имеется высокая хирургическая техника, позволяющая сократить длительность операции и величину кровопотери.

Так в исследовании Dahl О.Е, el aJ. 1993 |72] было показано, что во время операции эндопротезнровання тазобедренного сустава отмечается пиковое повышение содержания в плазме фрагментов протромбина 2, t-PA, РА1-1. При исследовании крови, оттекающей из зоны операции, было показано, что хирургические манипуляции на бедренной кости в процессе эндопротезнровання тазобедренного сустава вызывают 2,5-кратное увеличение уровня комплексов тромбин-антитромбин и 7-кратное увеличение активности тканевого активатора плазминогеиа (i-РА).

Аналогичная направленность изменений в системе гемостаза была обнаружена и у наблюдавшихся в настоящей работе больных: имевшие место исходно нарушения в системе гемостаза усугублялись время операции и в ближайшем послеоперационном периоде, несмотря на щадящую хирургическую технику и применения низкомолекулярных гепаринов как средства антикоагулянтной терапии. "Гак был выявлен прогрессирующий рост числа тромбоцитов в периферической крови после незначительного их снижения в 1-е послеоперационные суткн, В то же время, при исследовании содержания в крови комплексом нейтрофилов и тромбоцитов не было выявлено корреляции между их содержанием комплексов и развитием у больных тромботических осложнений.

Несмотря на то, что всем больным вводился ннзкомолекулярный гспарнн, у ннх четко прослеживалась тенденций к ускорению АЧТВ, что отражает повышенную активность в крови факторов внутреннего пути свертывания. Аналогичную гнперкоагуляцнонную направленность имела динамика протромбина по Quick, хотя она демонстрировала незначительное отставание по времени, а также снижение величины протромбина а первые послеоперационные сутки. Отражением воспалительной реакции в зоне операции являлось повышение концентрации фибриногена, которое достигало своего максимума на 4-5 сутки. Снижение уровня фибриногена начиналось только на 2 неделе после операции,

Самые значительные изменения после операции претерпел уровень РКФМ в плазме. С первых суток после операции наблюдалось двукратное повышение концентрации РКФМ. Максимальное повышение- в 4 раза выше верхней границы нормальных значений наблюдалось к 4-5 послеоперационным суткам, причем, у большей части больных ( 65% ) его уровень не снизился до исходных значений даже через 3 недели после операции.

При исследовании системы естественных антикоагулянтов у больных отмечена тенденция к снижению их активности в первые трое суток после операции с последующим её восстановлением Хотя средние значения активности антнтромбина III и системы протеина С оставались в пределах нормальных значений, у 8 % пациентов после операции наблюдалось снижение уровня антнтромбина III ниже нормальных значений, что, как известно, увеличивает опасность тромбоэмболнческнх осложнений. На 2-5 сутки после операции наблюдалось максимальное снижение активности системы протеина С (на 14 % от исходной величины ). Причем, в 28,6 % анализов, сделанных в эти сроки, у больных, включенных в настоящее исследование, снижение активности системы протеина С составило 65-75 % от нижней границы нормы, а это, как известно, также увеличивает риск возникновения венозных тромбозов.

У больных после операции тотального э н допротеэнровання тазобедренного сустава было выявлено выраженное угнетение фнбрниолнтнческой активности плазмы с удлинением времени ХНа- зависимого лизиса сгустка в 3,5-4 раза от верхней границы нормальных значений. При этом уровни как плазмниогена, так и его главного ингибитора - а^-антиплазмина на всех этапах исследования находились в пределах нормальных значений. Максимальная степень угнетения фибринолнза наблюдалась на 2-3 сутки после операции, а его восстановления до нормальных величин у значительной части больных не происходило даже к концу 3 недели после операции.

Всё это свидетельствует о недостаточности антитромботической защиты организма и о повышенном риске тромбогическнх осложнений.

После операции у больных была выявлена значительная вариабельность уровня Д-димеров: различия достигали 30-15 кратной величины в одни и тс же сроки послеоперационного периода, При этом не найдено корреляции между высоким содержанием в плазме Д-димеров и наличием венозного тромбоза: различия и концентрации Д-днмеров между группами больных с наличием и отсутствием тромбоза были статистически нслостоверны-Всличина стандартного отклонения достигала 2/3 от среднего значения. Сравнительно невысокие значения уровня Д-днмеров у больных с верифицированными с помощью объективных методов исследования венозными тромбозами по всей видимости обусловлены замедлением лизиса тромбов вследствие угнетения фнбрннолиза, а тенденцию к повышению их уровня начиная с 5-х суток после операции можно связать с постепенным восстановлением фнбрннолнтичсской активности плазмы и рассасыванием гематомы в зоне операционной раны.

Таким образом, повышенный уровень Д-димеров в плазме крови не может служить надежным маркером наличия венозного тромбоза у больных в первые 2 недели после эндопротезировання тазобедренного сустава, а должен рассматриваться лишь как основание для применения более чувствительных методов выявления тромбозов, таких как ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей.

При анализе влияния на состояние системы гемостаза больных возрастного фактора выявлено, что после операции у больных старших возрастных групп меньше степень реактивного гипертромбоцнтоза. У пациентов старше 65 и, особенно, старше 75 лет отмечена более медленная динамика изменения показателей системы гемостаза и их более низкие абсолютные значения по сравнению с липами более молодою возраста. Ограничение компенсаторных возможностей естественных антн коагулянтов по мере увеличения возраста, проявляется в увеличении доли больных со сниженным уровнем антнтромбнна Ш, уменьшением активности системы протеина С, в более быстром и более выраженном угнетении фибринолнза в послеоперационном периоде. В то же время, по своей абсолютной величине возрастные различия в показателях системы гемостаза, наблюдаемые у больных, которые подвергаются тотальному эндопротезирован нн к> тазобедренного сустава и рутинно получают антикоагулянтную терапию ннзкомолекулярными гепарннамн, относительно невелики. Это может свидетельствовать о преобладающем влиянии этой терапии на состояние системы гемостаза по сравнению с фактором возраста.

Результаты, полученные при изучении динамики показателей системы гемостаза в послеоперационном периоде убедительно показали, что к исходу второй недели после операции первичного тотального эидопротезн-рования тазобедренного сустава, когда в большинстве случаев больные выписываются из стационара, в системе гемостаза ещё сохраняются отклонения, характерные для гиперкоагуляционного синдрома. То есть, у этих больных сохраняются повышенная готовность к громбообраэованию, что диктует необходимость проведения антикоагулянтной терапии в стационаре вплоть до дня выписки больных н продолжения ее на этапе амбулаторного долечивания. Это согласуется с результатами исследования Н.Ю.Матвеевой и соавт- (20], выявивших, что наибольший процент тромбозов развивается на третьей неделе послеоперационного периода, то есть вскоре после прекращения стандартного 10-дневного ку рса низкомолекулярного гепарина. В последние годы в большинстве публикаций, посвященных профилактике венозных тромбоэмболнческих осложнений после тотального эндопротезнрования тазобедренного сустава, доминирует мнение о том, «по общая длительность антикоагулятггной терапии после этой операции должна быть не менее 5 недель, [34,57,74,76,85,97,110,115, 120,147,157,167,172,192,1941

Проведенный а настоящем исследовании анализ соотношения дозы вводимого низкомолекулярного гепарина н достигнутой величины антн-Ха активности плазмы показал наличие значительной вариабельности эффекта одних и тех же доз препарата у разных больных. В связи с этим считаем оправданным индивидуальный подбор дозы низкомолекулярного гепарина на основе результатов лабораторных тестов. Полученные данные также свидетельствуют, что одного лишь теста измерения антн-Ха активности плазмы недостаточно для оценки эффективности использования низкомолекулярного гепарина с профилактической целью. Заключение о степени риска развития венозного тромбоза на фоне применения низкомолекулярного гепарина должно формирования на основании комплексной оценит результатов других тестов, прежде всего, АЧТВ, которое не должно быть укороченным, и концентрации РКФМ, которая на фоне адекватной антикоагулянтиой терапии незначительно превышает границы нормы.

Клиническая симптоматика при послеоперационном венозном тромбозе обычно крайне скудная и неспецифичная, Наличие боли в области операции и применение обезболивающих лекарственных препаратов, а также малоподвижность больных в послеоперационном периоде маскируют клинические проявления тромбоза глубоких вен нижних конечностей, особенно, если этот тромбоз носит неокклюзивный характер. По данным В.С.Савельева (49) даже самый специфичный из симптомов тромбоза - симптом Хоманса встречается лишь у 55 % больных с флеботромбозами в нижних конечноеtax. Это подтверждают результаты настоящего исследования. Все венозные тромбозы, выявленные у наблюдаемых больных, были латентными, причем, среди них встречались и проксимальные и здбшюгенные флотирующие. Все они были выявлены исключительно благодаря включению в алгоритм ведения данной категории больных обязательного скрининга венозных тромбозов с помощью метода ультразвукового дуплексного ангноекзннро-ваиия. Подученные результаты, в том числе факты выявления жизне-онасных флотирующих тромбов, позволяют нам не согласиться с мнением об экономической нецелесообразности про ведения такого поиска. [160] Напротив, учитывая высокую чувствительность и специфичность метода ультразвукового дуплексного аигиосканировання для выявления венозных тромбозов, его неинвазивность и относительную доступность, считаем, что этот метод диагностики доджей быть рекомендован в качестве обязательного элемента при всех больших ортопедических операциях, в том числе н при тотальном эндопротезнровании тазобедренного сустава.

Сопоставление состояния системы гемостаза у больных после тотального эндопротезнрования тазобедренного сустава и частоты латентных венозных тромбозов на фоке стандартных мер профилактики, включая применение ннзкомолекулярных гепаринов. позволило обосновать необходимость совершенствования схемы лечения данной категории больных. Так по данным многочисленных авторов, несмотря на рутинное использование ннзкомолекулярных гепаринов для профилактики венозных тромбозов после тотального эндопротезнрования газобедренного сустава, частота этих тромбозов остается всё ещё достаточно высокой: в среднем от 14 до 18 % [37,62,67.76. 81,83,100,114,121,124,127,128,144.145,175,178.186]. Поэтому, в настоящем исследовании была усовершенствована методика антнкоагулянтной терапии, в основу которой положен принцип индивидуального подбора дозы ннзкомолекулярного гепарина. Использовался иадропарин-кальцнй-Фракси парни (Sanofi). Проведено сравнение состояния системы гемостаза и частоты венозных тромботических осложнений в двух группах больных, сравнимых по полу, возрасту, длительности операции, величине связанной с операцией кровопотерн, времени начала актикоагулянтнон терапии и сё длительности, но различавшихся по принципу дозирования ннзкомолекулярного гепарина. В одной из этих групп введение фраксипарнна осуществлялось в стандартной, а в другой- в индивидуально подобранной дозе, В результате, при ультразвуковом дуплексном ангносканированнн латентный венозный тромбоз в группе пациентов с использованием Фраксипарнна а стандартной лозе был выя&тсн в 7,5 % случаев, а в группе с инд и ни дуальным подбором дозы препарата - в полтора раза меньше- у 5,26 % больных. Случаев тромбоэмболии легочной артерии не было отмечено ни в одной из групп.

Применение ннзкомолекулярного гепарина Фраксипарнна в настоящем исследовании не сопровождалось значимыми геморрагическими осложнениями, в том числе в группе больных, которым для профилактики венозных тромбозов были подобраны дозы препарата, превышающие стандартные, что убедительно свидетельствует о безопасности этого антнкоагулянта.

Разработанная методика индивидуального полбора антикоагулянтной терапии с использованием ннзкомолекулярного гепарина может применяться в различных стационарах ортопедического профиля с целью улучшения качества антикоагулянтной терапии и уменьшения риска тромбоэмболичсекнх осложнений, Эта методика внедрена в лаборатории коагулологин и клинических отделениях ФГУ « ЦИТО им. Н,Н.Приорова Росздрава». На основании проведенных исследований был сформирован алгоритм проведения диагностики, профилактики венозных тромбозов у больных при тотальном эндопротезнрованни тазобедренного сустава, а также, при необходимости, лечения развившегося венозного тромбоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бернакевич, Алексей Игоревич, 2007 год

1. Лржакова Н.И., Новосельцева В А,, Бровкина Е.Э., Бирюкова Е.Е. Применение клсксана в профилактике тромбоэмболнчеекнх осложне-ннЙ после эндопротезнрования тазобедренного сусгава. // Вестник травматологии и ортопредии им. Н.НЛриорова-1999 А'з стр,40-4б

2. Ахтямов И.Ф. Кузьмин И.И., Смирнов К.В. Методы профилактики некоторых видов послеоперационных осложнений прн энлопротезиро-ванни тазобедренного сустава,// Геннй ортопсднн-2004. 1-- сгр.89-92

3. Ваешко А.А- Н Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболнялегочной артерии. М. 2000

4. Басшко А. А. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений. U Мед. новости. 2003. №1. С 55-57.

5. Балуда В.П. Деянов И.И. Балуда М.В., Киричук В.Ф. Язбурскнти Г.Б. Профилактика тромбозов.- Саратов.- 1992,- 176 с

6. Балуда В.П, Балуда М.В., Деянов И.И., Тлспшуков И,К, Физиология системы гемостаза, М. 1995 г 245 с.

7. Балуда В, П, Тлспшуков ПК, О диагностике предтромбогнческого состояния системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология . 2001 № 1(5) с. 19-21

8. Бабоша В.А., Исаев В. П. Профилактика тромбоэмболнческих осложнений низкомолекулярным гепарином (клексаном) после ортопедических операций у больных с повышенным риском //Травма., 2001. Т,2. №4. С. 424-427,

9. Баркаган З.С., Момот А.Г1. Основы диагностики нарушений гемостаза, М. « Ныодиамед-АО» 1999 224 с.

10. Баркаган З.С. // Очерки антитромботнческой профилактики и терапии. М. 2000

11. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П,, Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов // Клиническая фармакология и терапия.- 2000-т. 1 1 : стр. 78-83

12. Бунин КХВ, Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: современное состояние проблемы Н Трудный пациент. 2005- № 4- С. 12-18

13. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Гнперкоагуляционный синдром : патогенез, диагностика, лечение. // Терапевтический архив. — 2002,-№ 1- С. 73-76

14. Гордеев H.A., Седов В.М., Вавилова Т.В., Кадинекая М.И., 7'каченко О.Б. 11рофилактика и лечение острого флеботромбоза и эмболии легочной артерии, // ж. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2004 № 4 ,етр, 41-44

15. Ежов И.Ю., Шсац Р. Л., СоснинаЛ, Н., Левин Г Я, Применение клексана для профилактики тромбоэмболии у больных, перенесших эндопротезнрованне тазобедренного сустава //Вестник травматологии н ортопедии имени Н. Н, Приорова. 2005. - № 3. - С. 35-38,

16. Загороднин Н,В,, Днрин В.А. Магомедов Х.М., Соколов В,В,, ЛогуновАЛ. н др. // Сб. тр. «Актуальные вопросы практической медицины» Москва 2000. ctp.377-387

17. Идельсон ЛИ., Макаров В.А., Жсрлсва J1B. и лр. Методы исследования гемостаза. Методические разработки. Москва, « Каппа» 1995

18. НЛ.Калинин . Д-днмеры ранний тест диагностики тромбозов. Н ж, Лаборатория.- J 999,- JSV I.- стр. J 6-17

19. Кириенко А.И. Лечение венозного тромбоза и легочной эмболни. Точка зрения хирурга./// Клиническая фармакология н терапия.- 200 10-С. 1-3

20. Кириенко АЛ, Ципиашвилн МЛН., Агафонов А.Ф. Послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей. Диагностическое значение ультразвукового сканирования. // Русский медицинский журнал 2002 том 10 - № 8-9 - С. 385-386

21. Козлов А.А-. Берковский А Л, Качалова Н,Д„ Простакова ТМ. Пособие для врачей- лаборантов по методам исследования гемостаза. М. 2003 .

22. Корнилов ИВ., Кустов М.В., Башуров 3-К. Травматнчность операций на тазобедренном суставе //Травматология и ортопедия России.-1996, № 3, -С. 68-71

23. Костин А,Е Профилактика послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних консчноетей-//Хирургня 1993- июль, № 7,- стр. 65-66

24. Котляров П.М., Зубарев A.P., Дуднн М.М., Ложндаева Г.О. и др. Ультразвуковой мониторинг вен нижних конечностей у пациентов с подозрением на острый тромбоз. // Ультразвуковая и функциональная диагностика 2002 . № 4, стр.71-75

25. Кузмнн И И,, Кузмнн Р,И,Баранов Н.А., Ахтямов И.Ф. Профилактика венозных тромбозов при зндопротезировании тазобедренного сустава. Матер, симпозиума «Эндопротезнрование крупных суставов», Москва 7-19 мая 2000г. стр 54-55

26. Кузьмин И, И., Дубов С. К., Ахтямов И. Ф К вопросу о профилактике тромбоэмболическнх осложнений при плановой полной артроплатн-ке тазобедренного сустава //Гений ортопедии,, 2001- №1. С. 105-114.

27. Матвеева Н.Ю., Ееькин Н.А., Нацвлншвнли З.Г Тромбозы глубоких вен нижних конечностей у больных перенесших эндопротезнрование тазобедренное сустава Л Вестник травматологии и ортопедии им. Н .И. Приорова -2002 2 С, 54-57

28. Миронов СЛ., Бурмакова Г.М., Федотова Т.М. Применение фраксипа-рина у травматолого-ортопедических больных с целью профилактики и лечения легочной эмболии и тромбоза глубоких вен конечностей. // Терапевтический архив 1993 т.65. № 10, стр 82-S3

29. Моисеев B.C. Тромбоэмболия легочной артерии: лечение и профилактика.// Клиническая фармакология н терапия.- 1999-Ле 8- С.91-95

30. Одьбннская Л .И., Гофман А.М, И Лечение и профилактика тромбо:юв. М. 2000

31. Отраслевой стандарт « Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических или иных инвазнвных вмешательствах » ОСТ 91500.11.0007-2003 утв. приказом МЗ РФ >fe 233 от 06.06.2003

32. Панчснко Е,П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кадиологни. Механизмы развития и возможности терапии. // М.; нзд, « Спорт и культура» -1999.-464 с.

33. Папаян Л,П„ Князева Е.С. Д-днмер в клинической практике. Пособие для врачей. М. « ООО Инсайт полиграфию» 2002 г. 20 с,

34. Профилактика послеоперационных венозных тромбо>мболическнх осложнений. Российский консенсус, М Ассоциация флебологов России - 2000- 20с

35. Пучнньян Д. М. Гемокоагуляциониый статус организма как прогностический маркер развития послеоперационных геморрагических и тромбо-гических осложнений у больных коксартрозом. //Травматология и ортопедия России., 1995- №3. С. 34-38.

36. Пучиньян Д.М., Снсакян МС. Роль гемореологическнх сдвигов в тром-бозогенезс у больных деформирующим артрозом тазобедренного сустава. //Гематология и трансфузиология., 1995. Т.40. №б. С. 21-23.

37. Расшнвалкин М.М. Низкомолекулярные гепарин ы для профилактики тромбоэмболнй а остром периоде. // Клиническая фармакология н терапия.- 1999-^Ь 8-С.96

38. Руксни В.В. Гепарины в клинической практике. СПб МАЛО, СПб. 2000- 28 с.

39. Савельев ВС, Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения; фатальная неизбежность или контролируемая опасность. И Хирургия -1999- № б С. 60-63

40. Савельев B.C., Гологорскнй В.А, Кириенко А,И,, Гсльфанд БР. Профнлактика послеоперационных венозных тромбоэмболическнх осложнений //Анестезиология и реаниматология.- 2000-№ 4- C.68-7I

41. Саснко В.Ф., Голопыхо Л.И., ВикторовАП. Применение нового антн-коагулянтэ "Фраксипарии" в профилактике и лечении тромбоэмболии /ЛСлиннч. хирургия., 1995. №3. С. 39-41.

42. Снсахян М. С. Мнкроциркуляция, реологические свойства и свертываемость крови при коксартрозе. : автореферат днссссртацнн кандидата мед. наук. Саратов, 1989. - 22 с

43. Флебология / под. рсд.Савсльсва B.C. М.: Медицина, 2001, 660 с.

44. Шапошников С, А., Чернов В.П., Заболотских И.Б. Послеоперационные тромботическне осложнения. Статистический анализ за 50 лет. // Анестезиология и реаннматология-2004-№ 3- С.21-24

45. Agnelli G, Mancini GB, Biagini D The rationale for long-term prophylaxis of venous thromboembolism, //Orthopedics. 2000 Jim; 23 (6 Suppl): s 643-6.

46. Andersen BS Postoperative activation of the haemostatic system-influence of prolonged thromboprophylaxis in patients undeigoing total hip arthroplasty.// Haemostasia 1997 Sep-ОсЦ 27(5):219-27

47. Anderson F.A. Jr., White K. Hip and Knee Registry Investigators Prolonged prophylaxis in orthopedic s-urgery: insights from the United States Semin // Thromb Hemost. 2002 Aug; 28 Suppl 3 43-6.

48. Amesen H.r Dahl O.E., Aspelin Т. Seljeflot I,, Kierulf ,P, Lyberg T. Sustained pro thrombotic profile after hip replacement surgery: die influence of prolonged prophylaxis with daltcparin- // J. Thromb Haemost. 2003 May; 1(5): 971-5,

49. Aulmann M., Kwasniki S., Bottiger B.W., Meeder P, // Effects of standard unfractionatecl and low-molecular-weight heparins on platelets of paiients undergoing total hip replacement surgery Л J. Beitr. Infusiottsther TransfusitHismed 1997;34: 242-7

50. Baker W.F. Jr. Diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Med-Ctin-North-Am. 1998 May; 82(3): 459-76

51. Brothers Т.Е. Frank C.E., Frank В., Robi son J.G Is duplex venous surveillance worthwhile after arthroplasty? // J-Surg-Res. 1997 Jan; 67( I): 72-8

52. Borghi В., Casati A. Rizzoli Study Group on Orthopaedic Anancsthesia, Thromboembolic complications after total hip replacement.// Int Orthop, 2002;26(l):44-7.

53. Brotman DJ„ Jaffer A,K., Hurbanek J.G., Monra N. Warfarin prophylaxis and venous thromboembolism in the first 5 days following hip and knee arthroplasty. It Thromb Haemost. 20Q4Nov; 92(5); 1012-7.

54. Bunescu A„ Widman J-, Lenkei R., Menyess P., Levin K,, Egberg N. Icreascs in circulating levels of monocyte-platelel and neutrophil-platelet complexes following hip arthroplasty, // Clinical Science 2002-102-; 279286

55. Carlin G„ Karlstrom G„ Modig J„ Saldecn T. Effect of dextran on fibrinolysis inhibition activity in the blood after major surgery. // Acta Anaesthesiol Scand 1980 Oct;24(5):3 75-867