Изменения микроэлементов плазмы крови при ишемическом полушарном инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Уллубиев, Магомеднаби Абдулмуслимович

• Уллубиев, Магомеднаби Абдулмуслимович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Уллубиев, Магомеднаби Абдулмуслимович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Распространенность, этиология, патогенез и исход ОНМК.

1.2. Микроэлементы и ЦНС.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика исследованных больных.

2.2. Атомно-абсорбционная спектрофотометрия.

2.3. Статистический анализ результатов исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Микроэлементный состав плазмы крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, с благоприятным и летальным исходом инсульта.

3.2. Изменения микроэлементного состава плазмы крови у больных с различными последствиями инсульта.

3.3. Концентрация микроэлементов в плазме крови в острую фазу инсульта. Возрастной анализ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения микроэлементов плазмы крови при ишемическом полушарном инсульте»

Отмеченный в последние годы рост распространенности сосудистых заболеваний обусловил увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения. За год количество новых больных во всем мире составляет около 6 млн. человек, из них в России - более 450 тыс., В среднем за год каждый час заболевает около 50 человек. Зарегистрировано возрастание частоты инсульта у лиц работоспособного возраста.

Согласно международным эпидемиологическим исследованиям, в мире от инсульта ежегодно умирает 4,7 млн. человек. В большинстве стран инсульт занимает 2-3е место в структуре общей смертности населения, в России второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. На 1999 г. ранняя тридцатидневная смертность от инсульта составила 35%, в течение года умирает примерно 50% больных, т. е каждый второй заболевший. (Гусев Е.И., СкворцоваВ.И., 2001)

Инсульт является основной причиной инвалидизации населения. Примерно 55% доживших до конца 3-го года после перенесенного инсульта в той или иной мере не удовлетворены качеством своей жизни (Asplund К., 1998). По данным ВОЗ, средняя стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного с инсультом составляет 55 000 - 73 000 $ в год, т.е. общие затраты нашего государства, связанные с проблемой инсульта, должны составлять от 16,5 до 22 млрд $ в год.(Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001)

Среди всех видов инсульта преобладает ишемическое поражение мозга. По данным международных мультицентровых исследований, соотношение ишемических и геморрагических инсультов составляет в среднем 5,0 - 5,5: 1, т.е. 80% ; 20 %.

При развитии ишемического инсульта, грубое расстройство кровотока часто носит кратковременный характер, в то время как формирование патологического дефекта мозгового вещества растягивается на продолжительный период. При этом значительно варьирует величина повреждений при сходных клинических ситуациях (Гусев Е.И., 1998; Лобжанидзе П.В., 1993; Mchedlishvili G., 1986; Zanette Е., 1995; Barder PA., 1998). Ввиду вышеизложенного, крайне актуальной остается проблема определения патогенетических процессов, объясняющих формирование диффузных морфологических изменений мозгового вещества при инсульте (Медведев А.В., 1993).

Начало XXI века ознаменовано не только накоплением фундаментальных знаний в области нейроиммунологии и нейроэлементологии, но и началом применения этих знаний на практике согласно концепции метаболической защиты мозга. Концепция метаболической защиты нейрона была сформулирована в 1992г академиком Е.И. Гусевым. Фундаментальные науки (биохимия, фармакология, физиология, генетика и т.д.) в начале XX века дали начало нейрохимии, нейрофармакологии, нейрофизиологии, нейрогенетике. Их составной частью является клиническая элементология.

Разрабатываемая в последние годы проблема определения роли и значения отдельных химических элементов, присутствующих в тканях и биологических жидкостях человека, важна как в норме, так и при разнообразных заболеваниях, в частности, нервной системы.

Учение о микроэлементах и микроэлементозах, заложенное в 20-е годы XX столетия величайшим русским ученым-биохимиком, философом и общественным деятелем В.И. Вернадским, а затем углубленно разработанное А.П. Виноградовым, В.В. Ковальским, А.П. Авциным и другими, переживало неоднозначные периоды своего развития. В настоящее время не вызывает сомнения грандиозная роль микроэлементов в многообразных функциях организма и каждой клетки в отдельности. Учение о микроэлементозах как состояниях, связанных с дисбалансом микроэлементов в организме человека, тесно переплелось с трансформацией представлений о природе целого ряда заболеваний. Значение микроэлементов для нервной системы чрезвычайно многообразно и необъятно. Отклонения в содержании макро — и микроэлементов, дисбаланс металлолигандного гомеостаза, вызванные как пищевыми и экологическими факторами, так и соматическими заболеваниями, изменяют состояние нервной системы и формируют неблагоприятный фон как для дебюта и развития поражений и болезней нервной системы, так и для процесса восстановления. Вышеуказанные изменения могут существенно влиять на понимание мероприятий по нейрореабилитации. Экспериментальные исследования B.C. Райцеса (1981), клинические работы М. Anthony (1995), и R.A. Goyer (1995), показали, что без гарантии нормализации баланса макро — и микроэлементов другие действия (дополнительные курсы витаминов, лекарств) либо недостаточны, либо вообще безуспешны, т.к. деформированный минеральный обмен не только вносит свой вклад в патогенез нервных заболеваний, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на воздействие вазоактивных препаратов, ноотропов, нейропротекторов и других лекарств. Макро — и микроэлементы - неотъемлемые и биологически активные ингредиенты нервной ткани, которые играют ключевую роль в сложных биохимических процессах, являющихся химической основой деятельности ЦНС (Кудрин А.В., Громова О.А., 2006). Уникальные исследования B.C. Райцеса (1981), К. Saito и Т. Saito (1991, 2003) установили приоритет функционального состояния ЦНС, особенно высших её отделов, для динамики содержания макро- и микроэлементов в организме.

Все живые организмы на 99% состоят из 12 наиболее распространенных элементов, расположенных в начале периодической системы Д.И. Менделеева. Это «структурные» элементы, присутствие которых в живой материи связано в первую очередь с их значительным содержанием в биосфере. Во всех организмах находится небольшое количество (менее 0,3%) более тяжелых элементов, которые условно подразделяются на микро — и ультромикроэлементы: 81 элемент обнаружен в организме человека. При этом 15 из них (железо, йод, медь, цинк, кобальт, хром, молибден, никель, ванадий, селен, марганец, мышьяк, фтор, кремний, литий) признаны Всемирной организацией здравоохранения эссенциальными, т.е. жизненно необходимыми. Четыре других (кадмий, свинец, олово, рубидий) являются «серьёзными кандидатами на эссенциальность» (Agget, 1985; Frieden, 1984; Mertz, 1982).

В последние два десятилетия появилось множество литературных данных относительно механизмов развития апоптоза. Прошедшие десять — пятнадцать лет принесли новое понимание молекулярных механизмов программированной смерти клетки и её значение в процессах гистогенеза и атрофии. Оценка этих механизмов подвела нас к началу понимания воздействия на апоптоз.

Микросреда ЦНС защищена от нежелательных изменений уровня метаболитов и продуктов обмена веществ посредством гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в понятия которого входят регуляция биологически активных веществ на границе кровь - глиальные клетки -нейрон — глиальные клетки - ликвор - кровь.

Тяжелые металлы (свинец, кадмий, ртуть и т.д.) способны вызывать апоптоз эндотелиальных клеток, формирующих компартмент миофибробластов, что нарушает как систему детоксикации металлов, так и ведет к нарушению передачи информации о потребностях эссенциальных микроэлементов в ткани мозга к структурам. ГЭБ (D'Mello, 1994; Kunimoto, 1994; Sarafian, 1994; Obito, 1996). Нарушения металлолигандного гомеостаза в мозге способствует не только повышенной аккумуляции токсических металлов, первоначально вызывающих повреждение ГЭБ, но и нарушают обмен других металлов, транспорт которых происходит с участием общих транспортных механизмов (Кудрин А.В., Громова О.А., 2006). Кроме того, апоптоз клеток ГЭБ сопровождается нарушением механической и биологической целостности ГЭБ и открывает пути для поступления широкого спектра экопатогенов и эндогенных токсических веществ многие из которых с высокой вероятностью являются пусковыми факторами разнообразных повреждений ткани мозга, как глии и сосудистой стенки, так и нейронов (Кудрин А.В., Громова О.А., 2006).

Таким образом, представляется актуальным и целесообразным изучение микроэлементного состава плазмы крови у больных с различными исходами ишемического полушарного инсульта, что позволит определить пути коррекции этих нарушений и оценить их эффективность.

Цель исследования.

Определение диагностического и прогностического значения микроэлементов у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в каротидной системе

Задачи исследования.

1. Изучить спектр микроэлементов плазмы крови больных острым нарушением мозгового кровообращения в каротидной системе в динамике.

2. У больных с благоприятным течением инсульта и хорошим восстановлением нарушенных функций, а также в группе больных с плохой реституцией изучить содержание микроэлементов и их прогностическое значение.

3. У больных с неблагоприятным течением инсульта и летальным исходом оценить роль эссенциальных и токсических микроэлементов.

4. Определить возрастные особенности спектра микроэлементов плазмы крови у больных с ишемическим инсультом.

5. Разработать рекомендации по коррекции микроэлементного состава плазмы крови у больных с полушарным ишемическим инсультом.

Научная новизна.

У больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу впервые получены данные о микроэлементном спектре плазмы крови.

У больных с ишемическим полушарным инсультом впервые показано существование различных вариантов возрастного изменения концентраций микроэлементов.

Представлены данные о концентрации большинства эссенциальных, условно-эссенциальных, токсических и условно-токсических микроэлементов, а также микроэлементов с неопределенной метаболической функцией в плазме крови у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

При летальном исходе инсульта впервые выявлены низкие концентрации золота.

Продемонстрирована роль микроэлементов в прогнозе ишемического полушарного инсульта и связи кинетики их изменений с вероятностью формирования грубого неврологического дефицита.

Описан микроэлементный спектр плазмы крови при дисциркуляторной энцефалопатии I стадии

Практическая значимость.

Результаты исследования позволяют сформировать более полное представление о микроэлементном составе плазмы крови при дисциркуляторной энцефалопатии. Эти данные могут быть использованы для анализа изменений микроэлементов при остром нарушении мозгового кровообращения различного генеза и локализации. Показана роль отдельных микроэлементов в качестве предикторов развития летального исхода при ишемическом полушарном инсульте. Кроме того, анализ динамики изменения их концентрации в ходе госпитального наблюдения является дополнительным фактором в оценке ожидаемых результатов лечения и вероятности формирования грубых нарушений двигательных функций. Подобные наблюдения позволяют скорректировать стратегию ведения таких больных и уменьшить медико-социальные последствия инсульта. Последнее указывает, в том числе, и на экономическую значимость использования результатов исследования.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Уллубиев, Магомеднаби Абдулмуслимович

ВЫВОДЫ

1. У всех больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в каротидной системе в динамике выявлены достоверные изменения части спектра микроэлементов.

2. В группе выживших пациентов к исходу наблюдения вне зависимости от выраженности неврологического дефекта отмечено увеличение содержания лития, свинца, бария и серебра.

3. При благоприятном течении инсульта хорошее восстановление неврологического дефекта прямо коррелировало с повышением содержания селена, кобальта и цинка.

4. Плохое восстановление неврологического дефекта у выживших пациентов сопровождалось повышением концентраций меди, олова, мышьяка, алюминия, бора и кремния в плазме крови.

5. В группе больных с летальным исходом сочетание резкого повышения пула микроэлементов с низким содержанием золота может служить неблагоприятным прогностическим признаком.

6. У больных с инсультом в зависимости от возраста выявлено три варианта изменения концентрации микроэлементов: общее снижение, повышение и U-образное изменение.

7. Выявлена прямая зависимость степени неврологического дефекта и высокого содержания токсических МЭ алюминия и талия, условно-токсического титана.

8. В группе больных с плохой реституцией низкое содержание селена, цинка, кобальта и магния в острейшем периоде инсульта делает обоснованным изучение их применения с лечебной целью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с полушарным ишемическим инсультом и хорошим восстановлением нарушенных функций отмечены повышенные цифры эссенциальных микроэлементов селена, кобальта и цинка в сочетании с минимальным снижением золота.

Прогностически неблагоприятным и свидетельствующим о тяжести состояния являются низкие значения содержания золота в острейшем периоде инсульта

Низкие концентрации эссенциальных микроэлементов - в плазме крови больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта делают обоснованным их применение с лечебной целью.

У больных с плохой реституцией высокие концентрации токсических и условно токсических микроэлементов делаю целесообразным их снижение с помощью медикаментозных и немедикаментозных методов. Применение микроэлементов - антагонистов и санаторно-курортное лечение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Уллубиев, Магомеднаби Абдулмуслимович, 2008 год

1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека. М.: Медицина, 1991.-c.-495.

2. Бажин М.Н. Теоретическое обоснование нового подхода к изучению патогенеза, профилактике и лечению гипертонической болезни. — Свердловск. 1989, С. 36.

3. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные поражения поражения органов (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). -М.: Медицина, 1989. 368 с.

4. Булеца Б.А. О некоторых возможных патогенетических механизмах нарушения мозгового кровообращения // Журнал невропатология и психиатрия. 1985ю - № 9. - С. 1124-1128.

5. Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Ж.ван Гейн и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных // Пер. с англ. СПб, 1998 -629 с.

6. Верещагин Н.В. Патология вертебрально-базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. М.: Медицина, 1980. - 312с.

7. Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко А.Г.// Мозговое кровообращение.//Москва 1993.

8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. // Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии // Москва М. 1997 стр. 5

9. Виберс Д.О., Фейгин В.Л, Браун Р.Д. // Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. Пер. с англ. М., 1999 672 с.

10. Виленский Б.С. // Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб, 1999 -336с.

11. Волошин П.В. Диагностика, немедикаментозные методы лечения и профилактики начальных проявлений неполноценности кровоснабжения головного мозга. М.: 1984. - С.63-65.

12. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М. 1987. - 227с.

13. Гаврилов O.K. Теория системы регуляции агрегатного состояния крови. Системная регуляция агрегатного состояния крови в норме и при патологии. М.: Медицина. 1982. - С.З - 5.

14. Гундаров И. А., Оганов Р.Г., Жуковский Г.С. и соавт. Моделирование тонуса сосудов головы и его значение для прогнозирования смертности в популяционных исследованиях // Тер. архив. 1990. - № 8. - С. 119-124.

15. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия . макро-и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. Москва, Алев-В, 2001, 300 с.

16. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь мозга // Актовая речь. — М. Российский государственный медицинский университет. 1992. -33 с.

17. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М., Медицина, 2001, 328 с.

18. Дельва В. А., Висельский И.Ш. Значение исследования молекулярно-клеточных и тканевых механизмов системы гомеостаза при дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза // Сосудистые заболевания головного мозга. Харьков 1883ю - С. 30 - 31.

19. Дзизинский А.А., Щепотин Ю.Б. Реактивность сосудов и гипертоническая болезнь // Кардиология. 1980. - №6. - С. 109-116.

20. Емельяненко В.М. Диагностика доклинической: стадии ишемической болезни сердца у военнослужащих. Автореферат. Диссерт. докт. мед. наук. 1994. С. 36.

21. Ерохина Л.Г., Стаховская J1.B., Сарычева Т.В. Синдром транзиторной глобальной амнезии // Журнал невропатология и психиатрия. — 1987. №9.-С. 1194-1197. .

22. Зозуля Ю А., Барабой В.А.3 Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии, головного»:мозга:. — "Знание-М" Москва; 2000. С. 344.

23. Иванов С.Г. О сравнительной эффективности не медикаментозных и лекарственных методов лечения гипертонической^болезни // Тер. архив. 1993. - № 1. - С. 44-49.

24. Кириенко M.F. Содержание некоторых микроэлементов в крови, СМЖ и моче больных миопатией // Журн. невропатол. и психиатр.-1966.-Т.66.-№ 11 .-С. 1628-1631.

25. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологическийжурнал. 1998. -N. 1. -С. 40-47.

26. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология, изд. Института Общей Патологии и Патофизиологии РАМН. Москва 1997. 562 с.

27. Круглик Р., Фарска И. Литий и метаболизм нуклеотидов в мозговой ткани//Журнал невропатологии и психиатрии-1974-№В.-с. 11861188.

28. Кухтевич И.И., Животощук B.C., Морозова О.А. Некоторые аспекты патогенеза ишемических инсультов // Журнал невропатология и психиатрия. 1988. - № 1. - С. 9-12.

29. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармокология микроэлементов. 2000. Москва: изд-во КМК, 537 стр.

30. Лобжанидзе П.В. Церебральная гемодинамика при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера. Автореферат. Дисс. канд. мед. наук. С-Пет., 1993. - С.22.

31. Мотавкин П.А., Черток В.М. Гистофизиология сосудистых механизмов мозгового кровообращения. М. Медицина. 1980. - 200 С.

32. Мотавкин П.А., Черток В.М. Борьба с нарушениями мозгового кровообращения. М,: Знание, 1986. - 64 с.

33. Мчедлишвили Г.И. Регуляция мозгового кровообращения. Тбилиси: Мецниереба, 1980, 154 с.

34. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека.-М., 1977.-185 с.

35. Ноздрюхина Л.Р., Нейко Е.М., Ванджура И.П. Микроэлементы и атеросклероз. М.: Наука 1985г. С. 221.

36. Парфенов В. А., Вербицкая С.В. Вторичная профилактика ишемического инсульта: перспективы и реальность // Русский медицинский журнал Том 11 № 14, 2003.

37. Райцес B.C. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов М.; Медицина. 1981-е.-136.

38. Румянцева С.А., Кравчук А.А., Силина Е.В. Антиоксиданты в терапии цереброваскулярных заболеваний// Лечащий врач №5, 2006г.

39. Семеновой Г.М. Факторы, влияющие на исходы инсультов. Автореферат. Дисс. канд. мед. наук. С - П., 1993. — 19с.

40. Скальный А.В. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро- и микроэлементов при нарушениях гомеостаза у обследуемых из различных климато-географических регионов: Автор, дис. . докт. мед. наук. 2000-Москва, -46 с.

41. Скворцова В.И. Инсульт. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Приложение к Журн. неврол и психиатр им. С.С.Корсакова. 2001;2:12-9.

42. Скворцова В.И. Лечение острого ишемического' инсульта// Лечащий врач №7, 2004г. стр 78-83.

43. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Consilium Medicum Том 07/N 2/2005г. стр. 22-26

44. Скоромец А.А., Сорокоумов В.А. и др. Изменения сердечнососудистой системы и мозговые инсульты. // СПб врачебные ведомости, 1997, 16, стр. 45-48.

45. Смоляр В.И. Гипо-и гипермикроэлементозы.-Киев:3длоровья, 1989-е. 150.

46. Спасов А.А. Магний в медицинской практике. Волгоград 2000 год. С. 227.

47. Стелле В. Микроэлементы в жизни растений и животных. Пер. с англ. М., 1959. Стр 209-222

48. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г. Антиагрегационная активность сосудистой стенки в остром периоде ишемического инсульта // Ангиология и сосудистая хирургия ТОМ 7, №1, Стр.10, 2001г.

49. Тахидзе А.К. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная коррекция нарушений метаболизма липопероксидов. Автореферат дисс. канд. мед. наук. 1999. Москва, 48 стр.

50. Тунян Ю.С. Микроциркуляторные нарушения у больных с сосудистой патологией мозга: литературный обзор // Журнал невропатология и психиатрия. 1981. - № 9. - С. 1316-1319.

51. Федин А.И. Современная концепция патогенеза и лечения острой ишемии мозга // Научно-практическая конференция «Лечение ишемии мозга» Россия, Москва 10.12.2001г.

52. Фильченков А.А., Залесский В.Н. Апоптоз кортикальных нейронов при развитии ишемических инсультов // Нейрофизиология. —2002. —Т.34, №6. —С. 468—484.

53. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. // Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001 192 с.

54. Чазов Е.И. Организация борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тер. Архив. 1980. № 1. - С. 3 — 9.

55. Чикова Т.И. Изменение микроэлементов при паркинсонизме М.; Медицина, 1978.-c.-105.

56. Ширах В.В., Бурдуковская Н.Л. и соавт. Варианты клинического течения дисциркуляторной энцефалопатии и значение некоторых факторов риска // Журнал невропатология и психиатрия. 1993. - №3. — с. 18-23.

57. Школьник М.Я. Микроэлементы и нуклеиновые кислоты // Успехи совр.биол.-1966.-№1.-С.З-23.

58. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М. Медицина, 1976. - 284 С.

59. Шток В.Н. Лекарственные средства в ангионеврологии. М.: Медицина, 1984.-308с.

60. Aggett P J., Favier A. Zinc. Internal;. J. Vit. Nutr. Res. 1993. 63. 301

61. Anthony M. Nervous system // 1995. J. Metal. Toxicologi. P. 199235.

62. Arous E., Baum P., Cutler B. The ischemic exercise testis patients with peripheral vascular discuses // Arch. Surg. 1984. — Vol. 119. - № 7. — P. 730-738.

63. Arnez J.G., Dock-Bregeon A.C., Moras D. Glycyl-tRNA synthetase uses a negatively charged pit for specific recogniti on and activation of glycine // J-Mol-Biol. 1999. Mar 12: 286 (5), P. 1449 1459.

64. Bada Т., Black K.L., Ikezaki K. et al. Intracarotid infusion of leukotriene C4 selectivity increases blood-brain permeability after focal' ischemia in rats // J. CBF and Metabolism. 1991. - Vol. 11, № 4. - P. 638-644.

65. Barnet J.M., Barnet M.S., Mohr J.P., Frank M.Y. Stroke: Patophysiology, Diagnosis, and Management. New York, 1986. - Vol. 2. - P. 967-987.

66. Ballock R., Mendelow A.D., Bone J. et al.//Cerebral blood flow and C02 responsiveness as an indicator of collateral reserve capacity in patients with carotid artery disease.//Brit.J. Surg., 1985, 72, 348-351.

67. Barlov P., Sidani S. Metal imbalance and hyperactivity. Acta Pharmacol toxicol. 1986. Vol. 59. suppl. N 7. - P. 458 - 462.

68. В any M.A., Eastmen A. Endonuclease activation during apoptosis: the role of cytosolic Ca2+ and pH. Biochem. Biophys. Res. Commun. 186. P. 782 -789.

69. Bonita R. Epidemiology of stroke // Lancet. 1992. - Vol, - P. 342

70. Bradac G.B. Early filling of veins in the parietal region // Neuroradiology. 1987. - Vol. 10. № 5. - P. 257-262.

71. Bresink I. Zinc changes AMPA receptor properties results of binding studies and patch clamp recordings // J. Neuropharmacology. 1996, Apr.: - 35 (4).-P. 503-509.

72. Bruno V. Antidegenerativ affects of Mg2+ valproate in cultuted cerebellar neurons // 1995. Funct. Nuirol. 10. P. 121 - 130.

73. Bradbury M.W., Transport B. of Iron in the Blood-Brain-Cerebrospinal Fluid Sistem//J. Of Neurochemistry.-1997.-Vol.69.-P.443-454.

74. Buchan A., Gates P., Pelz D., Barnett H. Intraluminal thrombus in the cerebral circulation. Implication for surgical management // Stroke. 1988. Vol. 19. - P. 681-687.

75. Caplan R.L.//Cerebrovascular ischemia // Medorion 1996 P 99-108

76. Chan P.N. Future targets and cascades for neuroprotective strategies. // Stroke 2004; 35(Suppl I): 11: 2748—2750.

77. Chien M.M., Zahradka K.E., Newell M.K., Freed J.H. Fas induced В cell apoptosis requires an increase in free cytosolic magnesium as an early event // J-Biol-Chem 1999. - Vol. 274 (11). - P. 7059 - 7066.

78. Corrigall R. Methylphenidate euphoria (latter) // J. of the American academy of child and ado. 1996.-Vol. 35. N 11.-P. 1421.

79. Crawford Т.О., Pardo C.A. The neurobiology of chidhood spinal muscular atrophy//Neurobiology of Disease.-1996.-N3.-P.97-110.

80. Cuajungo M.P., Lees G.J. Zinc metabolism in the brain: relevanceto human neurodegenerative disorders. Neurobiol. Dis. 1997. 4. P. 137 169.

81. Davies R.J. The clinical significane of the essential biological metals.London, 1972. 340 p.

82. Demmel U., Hock A., Kasperek K. The trase element cobalt, iron, rubidium, selenium and zinc in serum and different regions of human brain // Folia morphol. 1980.-Vol. 28.-N2.-P. 150- 153.

83. Dewust G., Bogousslavsky I. Current Opinion in Neurology. 1999. 12. 1: P. 73-79.

84. De Bloc C. The thymus: a barometer of malnutrition // Br. J. Nutr. 1999. May; - Vol. 81. - N 5. - P. 345 - 347.

85. Eliender C.G. Biological monitoring of metals. Geneva. WHO. 1994. -80 p.

86. Enokicdo Y., Araki Т., Tanaka K. et al. Involvement of p53 in DNA strand break-induced apoptosis in postmitotic CNS neurons // Eur. J. Neurosci. -1996.-Vol. 8,N9.-P. 1812-1821.

87. Favier A. Zinc as a cellular regulator of apoptosis In: Abstracts of 10th International Symposium on Trace Elements in Man and Animals ТЕМА-10. May. 2-7. 1999. Evian. France. 135p.

88. Freund W.D., Reddig S. AMPA / Zn 2+ induced neurotoxicity in rat primary cortures: involvement of L type calcium channels. Brain Res. 1994. 654. P. 257 - 264.

89. Gambi G.D., Beaumont B. et. al. В mode ultrasound imases of the carotid artery wall: correlation of ultrasound with histology measurements // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 102. - P. 163-173.

90. Ghadge G.D. et. al. Mutant superoxide dismutase 1 - linked familial amyotrophic lateral sclerosis: molecular mechanisms of neuronal death and protection. 1997. J. Neurosci. 17. P. 8756 - 8766.

91. Goyer R.A. et al. Role of chelating agents for prevention, intervention, and treatment of exposures to toxic metals // Environ. Health Perspect. 1995. — Vol. 103. № 11. P. 1048 - 1052.

92. Hall E.D., Andrus P.K., Althaus J.S., von Voiglander P.E. Hydroxyd radicals production and lipid peroxidation paralells selective post-ischemic vulnerability in gerbil brain // J. Neuroch. Res. 1993. - Vol. 34. - P. 107-112.

93. Hatanaka Y., Suwkl K., Kawasaki Y. et al. A role of peroxides in Ca2+ ionophore-induced apoptosis in cultured rat cortical neurons // Biochem. biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 227, N 2. - P. 513-518.

94. He Y., Trong P.S., Lee Т., Leong S.K., Shi C.Y., Wong P.T., Yuan S.Y., Watt F. //Brain Res. 1996 Sep 30; 735(1): 149-153.

95. Henning В., ToborecM., McClain C.J. Antiatherogenic properties of zinc: implications in endothelial cell metabolism. Nutrition. 1996. 12. P. 711 -717.

96. Horakova L., Lukovic L., Uraz V., Stole S. Time course of lipid peroxidation during incomplete ischemia followed by reperfiision in rat brain // Physiol. Bohemoslov. 1990. - Vol. 39, № 6. - P. 513-517.

97. Horovitz C.T. Could scandium and yttrium be required, for life // Trance elements in man and animals—ТЕМА 8 /Eds. MI Anke. D. Meissner et al //. Dresden.-1993.-P.747-749.

98. Hock A., Demmel H. , Schicha U. Trace element concentration in human brain // Brain 1975. Vol.98.-N l.-P. 137-142.

99. Hutter-Paier В., Grygar E., Windish M. Death of telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin. //J. Neural. Transm. -1996. -Vol.47 (Suppl.). -P.267-27

100. Huang S.Y. et. al. Acute and chronic arsenic poisoning associated with treatment of acute promyelocytic leukaemia. 1998. Br. J. Haematol. 103. P. 1092- 1095.

101. Jonston N. V. Neuronal death in development, aging and disease // Neurobiol. Aging. 1994. - Vol. 15, N 2. - P. 235-236.

102. Kaul В., Davidow В., Eng Y. et al. Lead, Erythrocyte protoporphyrin and ferritin levels in blood // Arch. Environm. Hlth.-1983.-Vol.38.-N5.-P.296-300.

103. Kathman A.N., Herschkowitz N. Arachidonic acid participates in the anoxia-induced increase in mEPSC freguency in CAI neurons of the rat hippocampus //Neurosci. Lett. 1994. - Vol. 68. - P. 217-220.

104. Kerr J., Wyllie A.H., Currie G. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer 26. -P.239 259.

105. Lajath A. Handbook of neurochemistry. N. Y.: plenum Press. 1985. -Vol. 10.-P.765 p.

106. Linder M. Biochemistry of copper. New York, London: Plenum Press. 1991.-525 p.

107. Loeffler D.A., Connor J.R., Juneav P.L. Alzheimer's disease, and Parcinson's disease brain regions // J. Neurochem. 1995. Vol. 65. N 2. — P. 710 — 724.

108. Oberio A. et. al. Lead (Pb + 2) promotes apoptosis in newborn rat cereberal neurons: pathological implications. 1996. J. Pharmacol. Exp:, Ther. 279. P. 435-442.

109. Macaya A. Apoptosis in the nervous system // Rev. Neurol. 1996. -Vol. 24,N 135.-P. 1356-1360.

110. Mercke Y. et. al. Hair loss in psychopharmacology //Ann. Clin. Psychiatrry. 2000. 12 (1): P. 35 - 42.

111. Mostert V. Selenoprotein P: Properties, functions, and regulation. Arch. Biochem. Biophys. 2000. 376. P. 433-438.

112. Nomiyama К. (1993) Trace elements in cardio-cerebrovascular diseasis Ann. N J. Acad. Sci. 15: 308-326

113. Oiney J. W. Excitatory transmitter neurotoxicity // Neurobiol. Aging. -1994. Vol. 15, N 2. - P. 259-260.

114. Paramanantham R., Sit K.H., Bay B.H. Adding Zn2+ induces DNA Fragmentation and cell Condensation in cultured human Chang liver cells. Biol. Trace Elem. Res. 1997. 58. P. 135-147.

115. Pertuiset В., Ancri D., Clergue F. Preoperative evalution of hemodynamic factors in cerebral selection of a radical surgery tactic with special reference to vascular autoregulation disorders. //Neurol Res 1982; 4: 2: 209-233.

116. Perry D.C., Smyth M.J., Stennicke H.R. et. al. Zinc is potent inhibitor of apoptotic protease, caspase 3. A novel for zinc in the inhibition of!apoptosis. 1997. J. Biol. Chem. 272. P. 18530 - 18533.

117. Petito CK, Olarte J-P, Roberts В et al. Selective glial vulnerability following transient global ischemia in rat brain. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57:231-8.

118. Pocock S.J., Smith M., Baghurst P. Environmental lead and children's intelligence: a systematic review of the epidemiological evidence. BMJ. 1996. P. 1189- 1197.

119. Qin Z. H., Wang K, Chase T. N. Stimulation of N-methyl-D-as-partate receptors induces apoptosis in rat brain // Brain Res. 1996. - Vol. 725, N 2. - P. 166-176.

120. Reinprecht K., Hutter-Paier В., Crailsheim K., Windisch M. Influence of BDNF and FCS on viability and programmed cell death (PCD) of developing cortical chicken neurons in vitro. //J. Neural. Transm. -1998. -Vol.53 (Suppl.). -P.373-384

121. Rice D.C. Behavioral effects of lead: commonalities between experimental and epidemiological data. Environ. Health Perspect. 1996. 104. P. 337-351.

122. Sancar A. DNA repair in humans // Ann. Rev. Genet. 1995. - Vol. 29,N2.-P. 69-105.

123. Sanfeliu N. Exposure to NMDA increases release ofarachidonic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes // Brain Res. -1990. Vol. 259, N 2. - P. 241-248.

124. Sameshima H., Ota A., Ikenoue T. Pretreatment with magnesium sulfate protects against hypoxic — ischemic brain in jory but postasphyxial treatment worsens brain damage in seven — day — old rats // 1999. Am-J-Obstet-Gynecol. 180 (3 pt I). P. 725 730.

125. Sandsted H.H. Zink deficiency. A public Health problem? // Am .J.Dis.Child //1991 .-Vol. 145.-P. 853-859.

126. Schoepp D. D., Sacaan A. I. Metabotrohic Glutamate receptors and neuronal degenerative disorders // Neurobiol. Aging. 1994. - Vol. 15, N 2. - P. 261-263.

127. Schurr A., Changaris D.G., West C.A., Rigor B.M. Glutamine protects neuronal function against hypoxie in vitro. In: Mechanisms of cerebral ischemia and stroke (ed by G. Sonijen). N.Y.; L.: Plenum Press, 1999. - P. 423-425.

128. Sinha R., Medina D. Inhibition of cdk 2 kinas activity by methylselenocysteine in synchronized mouse mammary epithelial tumor cells. Carcinogenesis 1997. 18. 1541 1547.

129. Stoll G., Jander S., Schroeter M. Inflammation and glial responses in ischemic brain lesions // Progr. in Neurobiol. 1995. - Vol. 46. - P. 607-636.

130. Suter P.M. The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke // 1999. Nutr-Rey. 57. 84 88.

131. Tapia A. NMDA-receptor activation stimulates phospholipase A2 and somatostatin release from rat cortical neurons in primary cultures // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 225, N 2. -P. 253-262.

132. Takeda A., Komada Y., Ishiwatari Sh. Et al. Marganese transport in the neural circuit of rat CNS // Brain Res. Bull.-1998.-Vol.45.-N2.-P.149-152.

133. Timsit S.G., Sacco M.S. Early clinical differentiation of cerebral infarction from severe atherosclerotic stenosis and cardioembolist // Stroke. -1992. Vol. 23.-P. 486-491.

134. Traupe H., Heiss W.D., Hoeffken W. et. al. Hyperperfusion and enhancement in dynamic computed tomography of ischemic stroke patients // J. Comput. Assist. Tomogr. 1979. - Vol. 3, № 5. - P. 627-632.

135. Vacser S., Lipton K. Trace element homeostasis in dermatology // Trace Elements and'Electrolytes, 2000. Vol. 17. - №2. - p. 60-66.

136. Villmann C., Strutz N., Morth Т., Hollmann M. Investigation by ion channel domain transplantation of rat glutamate receptor subunits, orphan receptors and a putative NMDA receptor subunit // Eur-J-Neurosci. 1999. 11, N 5,-P. 1765-1778.

137. Vorstrup S., Andersen A., Suhier M. Hemodilucion increases cerebral blood from in acute ischemic stroke // Stroke. 1989. - Vol. 20. № 7. - P. 884889.

138. Waters С. M. Mechanisms of neuronal cell death. An overview // Mol. Chem. Neuropathol. 1996. - Vol. 28, N 1-3. -P. 145-151.