Особенности состояния здоровья и микроэлементного статуса новорожденных, родившихся у матерей, употребляющих алкоголь (на примере г. Якутска) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Алексеева, Саргылана Николаевна

• Алексеева, Саргылана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексеева, Саргылана Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Влияние алкоголя на систему «мать-новорожденный»

1.1. Роль макро- и микроэлементов в системе «мать-новорожденный». 10 '2.1. Внутриутробное действие алкоголя. Синдром алкогольной

эмбриофетопатии

!

3.1. Дисбаланс макро-и микроэлементов при алкоголизме и

алкогольной эмбриофетопатии

Глава 2. Материалы методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Исследование биосубстратов на макро- и микроэлементы

2.4. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. Результаты собственного исследования. Оценка состояния здоровья и микроэлементного статуса матерей, употребляющих алкоголь

3.1. Клиническая характеристика обследованных беременных

3.2. Содержание МЭ в сыворотке крови у матерей, употребляющих алкоголь

Глава 4. Клиническая характеристика неонатального периода и особенности микроэлементного статуса у новорожденных от матерей, употребляющих алкоголь

4.1. Оценка состояния здоровья и физического развития новорожденных от матерей, употребляющих алкоголь

4.2. Содержание МЭ в сыворотке крови у новорожденных от матерей, употребляющих алкоголь

Глава 5. Изучение макро- и микроэлементного состава в системе «мать-новорожденный» при употреблении алкоголя

5.1. Микроэлементный состав волос беременных на фоне употребления

алкоголя

83

5.2. Микроэлементный состав волос новорожденных от матерей,

употребляющих алкоголь

Глава 6. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСП - алкогольный синдром плода

АС - абстинентный синдром

БДУ - биологически допустимый уровень

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВПР - врожденный порок развития

ВПС - врожденный порок сердца

ГрБН - геморрагическая болезнь новорожденных

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ЗВУР - задержка внутриутробного развития плода

МВПР - множественные врожденные пороки развития

МУМТ - максимальная убыль массы тела

МЭ - микроэлемент

НСГ - нейросонография

ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ПВ Л — перивентрикулярная лейкомаляция

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПУМТ - патологическая убыль массы тела

ПЭП - перинатальная энцефалопатия

СДР - синдром дыхательных расстройств

УПБ - угроза прерывания беременности

ФАС - фетальный алкогольный синдром

ФАСЫ - фетальный алкогольный спектр нарушений

ФАЭ - фетальный алкогольный эффект

ФР - физическое развитие

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ХА - хронический алкоголизм

ХЭ - химический элемент

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности состояния здоровья и микроэлементного статуса новорожденных, родившихся у матерей, употребляющих алкоголь (на примере г. Якутска)»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в России наблюдается увеличение числа женщин, злоупотребляющих алкоголем (Аккер JLB., 2000; Альтшулер В.Б., 2002, 2004, 2008; Львова Ю.А., 2004; Григорович И.Н., 2006; Пальчик А.Б., 2006; Кошкина Е.А., 2006; 2008; 2011; Немцов A.B., 2007; Алиев З.Н., 2008; Матвеева Н. П., 2009; Говорин Н.В. и др., 2010; Вышинский К.В. и др. 2011; Zaridze D., 2009), в том числе и в период беременности. Тяжелым последствием алкоголизации является фетальный алкогольный синдром (ФАС). Частоту ФАС ряд зарубежных авторов указывает как 1 случай на 1000 новорожденных (0,1%.), а включая менее выраженные формы патологии — как 2-3 случая на 1000 новорожденных (Spagnolo А., 1993; Astley S. J., 2001; Bertrand J., 2005; Alvik A.', 2006; Elliott E. J., 2006; Reynolds E. W., 2007; Burd L., Roberts D., Oison M.; 2007). R. Little (1986) сообщает о возникновении алкогольного синдрома у потомства алкоголиков, даже в том случае, если они воздерживались от употребления этанола в период зачатия и беременности. По данным литературы, указанный синдром занимает лидирующую позицию в списке известных причин задержки умственного развития (Jones K.L., 1986; Kvinge V.L., 2006).

Употребление алкоголя приводит к метаболическим и функциональным нарушениям во всех системах организма (Таболин В.А., 1988; Скальный A.B., 1989, 1990, 2008; Вахлова И.В., 2005; Шилко В.И., 2009, 2010; Хасянова Т.А., 2010). У ряда авторов встречаются данные о влиянии алкогольной интоксикации на обмен отдельных макро- и микроэлементов в организме матери и ребенка (Скальный A.B., 1987; 2008; Assaf S J., 1984; Das I., 1984; Grtingreiff К., 2002; Palma S., 2006). Исследований о взаимосвязи содержания эссенциальных МЭ при употреблении алкоголя с течением беременности, родов, развития плода и адаптации новорожденных мало, и они не затрагивают в полной мере всех аспектов данной проблемы.

Следует отметить, что изучение содержания макро- и микроэлементов в

системе «мать-новорожденный» у употребляющих алкоголь женщин и возможное влияние дисбаланса на состояние плода и новорожденного ребенка является актуальной проблемой и требует дальнейшего анализа.

Цель исследования: изучить состояние здоровья новорожденных и нарушение макро- и микроэлементного состава в биосубстратах системы «мать-новорожденный» при употреблении матерью алкоголя (на примере г. Якутска).

Задачи исследования:

1. Определить состояние здоровья беременных женщин, употребляющих алкоголь.

2. Дать оценку состояния здоровья новорожденных, рожденных от матерей, употребляющих алкоголь.

3. Выявить влияние употребления алкоголя матерью на формирование стигм дизэмбриогенеза у новорожденных.

4. Установить макро- и микроэлементный статус в диаде «мать-ребенок» при употреблении алкоголя матерью.

Научная новизна. Впервые в Республике Саха (Якутия) проведен многоэлементный анализ волос и крови с применением современного аналитического метода у беременных, употребляющих алкоголь и их новорожденных детей. На основании комплексных клинико-лабораторных исследований разработана концепция роли нарушения баланса микроэлементов в формировании алкогольного синдрома плода в Республике Саха (Якутия) и представлена полная микроэлементная характеристика функциональной системы «мать - новорожденный» с определением дисбаланса микроэлементов, как одного из доминирующих факторов формирования алкогольного синдрома плода.

Впервые в Республике Саха (Якутия) применен стандартизированный скрининг - опросник «CAGE» среди беременных женщин для выявления регулярного употребления алкоголя.

Впервые разработана и используется шкала диагностики фетального алкогольного синдрома.

Практическая значимость. Исследование микроэлементных дисбалансов у новорожденных Республики Саха (Якутия) может служить научным обоснованием для разработки региональной программы преодоления дефицита микронутриентов у детей и беременных женщин во исполнение Приказа МЗ РФ №17 от 28.12.1999 «О преодолении дефицита микронутриентов у населения».

Содержание макро- и микроэлементов в волосах может использоваться в качестве дополнительных и объективных критериев оценки состояния новорожденных в раннем неонатальном периоде.

На основании модели «Четырехзначный код» (Four-Digit Code) й классификации F Majewski (1981) автором разработана шкала диагностики алкогольного синдрома плода, позволяющая объективизировать постановку диагноза алкогольный синдром плода у новорожденных по количественному подсчету баллов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин, употребляющих алкоголь, чаще наблюдались экстрагенитальная патология, гинекологические заболевания, осложненный акушерско-гинекологический анамнез, тяжелое течение беременности и родов.

2. Состояние здоровья новорожденных, перенесших внутриутробное воздействие алкоголя, характеризуется высоким уровнем недоношенности, задержкой внутриутробного развития (симметричный тип), низкой оценкой по шкале Apgar, абстинентным синдромом, ранней и длительной желтухой, патологической убылью массы тела, врожденными пороками развития.

3. Отмечена прямая корреляционная зависимость между употреблением алкоголя и наличием у ребенка стигм дизэмбриогенеза: широкий фильтр, узкая губная кайма, короткая глазная щель, плоский профиль, низкое расположение ушной раковины.

4. Употребление алкоголя беременной женщиной приводит к снижению ряда эссенциальных и накоплению токсичных микроэлементов в организме матери и новорожденного.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на

научно-практических конференциях медицинского института СевероВосточного Федерального университета им. М.К. Аммосова (2008, 2009, 2010), на региональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2009); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Якутск, 2009), научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии» (Якутск, 2010); на республиканском обществе неонатологов (Якутск, 2010), научно-практической конференции «Профилактика алкогольной зависимости и аддиктивного поведения детей» проведенной в рамках месячника валеологии во исполнение Указа Президента РС (Я) от 21.09.2010 №265 «О мерах по профилактике алкоголизма в РС (Я)» (в средних образовательных школах Мегино-Кангаласского района, 2011).

Внедрение результатов исследования. Шкала диагностики фетального алкогольного синдрома используется врачами неонатологами акушерских отделений Якутской городской клинической больницы (акт внедрения работьл от 15.03.2011 г).

По материалам исследования разработано учебное пособие «Эмбриофетопатии», которое используется в практической деятельности лечебно-практических и образовательных учреждениях, в процессе обучения студентов педиатрического и лечебного факультетов и слушателей института последипломного образования врачей Медицинского института СВФУ имени М.К. Аммосова (акт внедрения от 11.05.2011 г).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны статистические учетные формы, изучены анамнестические, клинические, лабораторно-инструментальные данные. Все дети, включенные в исследование, осмотрены автором в период новорожденности с оценкой неврологического статуса, морфо-функциональной зрелости, абстинентного синдрома. Анализ результатов лабораторно-инструментального, интерпретация и изложение

полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнено автором лично. Доля участия автора в математико-статистической обработке - около 80%, в обобщении и анализе материала - 100%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 учебное пособие.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов проведенных исследований, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Материал диссертации изложен на 135 страницах, иллюстрирован 22 таблицами и 15 рисунками. Список литературы содержит 241 источника, включающих 137 отечественных и 104 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА СИСТЕМУ «МАТЬ-НОВОРОЖДЕННЫЙ»

1.1. Роль макро- и микроэлементов в системе «мать-новорожденный»

Изучение роли микроэлементов в биологии и медицине началось в шестидесятых годах 19 века после работ Луи Пастера и его ученика Ролена. Минеральные вещества, как и витамины, крайне важны для метаболических процессов в организме человека [3,4, 5, 103].

Микроэлементы (МЭ) - это группа химических элементов, которые содержатся в тканях человека и животных в очень малых количествах, в пределах 10-3-10"12% [3, 5, 101].

Микроэлементы могут непосредственно входить в молекулу фермента или быть его кофактором; помимо этого, они могут просто активировать биологическую реакцию, осуществляемую данным ферментом, а также образовывать слабые и сверхслабые биокоординационные связи с молекулой фермента или создавать ионное микроокружение [13, 103, 109].

В настоящее время выделены 2 группы микроэлементов. Первая группа это эссенциальные МЭ, являющиеся незаменимыми нутриентами. К ним относятся: Бе, Си, Ъх\, Сг, Бе, Мо, I, Со. Кроме них, еще 8 элементов относятся к условно-эссенциальным: Аб, В, Вг, ¥, 1л, 81, V. Вторую значительную группу элементов составляют токсичные МЭ, контакт с которыми вызывает синдром интоксикации [3, 4, 5, 103].

Поступают МЭ в организм человека в основном с продуктами питания (8090%) и с питьевой водой. Исключение составляет только кремний, большие количества которого могут попадать в организм ингаляционным путем в виде пыли, песка, содержащих этот элемент. Анионы (йод, фтор, селен, хлор) относительно легко абсорбируются (70-95%) и их гомеостаз регулируется в основном за счет выделения через мочевыделительные пути [3, 4, 13, 105]. Гомеостаз катионов (хром, цинк, ванадий, марганец и другие) регулируется в основном за счет выделения через желудочно-кишечный тракт, так как они

абсорбируются значительно хуже [5, 93]. У взрослых баланс микроэлементов, как правило, «нулевой», то есть организм поглощает и выводит одно и тоже количество микроэлементов. Баланс у детей первого года жизни и беременных женщин должен быть положительным, в связи с задержкой большего количества МЭ, необходимых для процессов роста [23, 42, 52, 68, 73].

Цинк является, пожалуй, наиболее изученным МЭ, и одним из важнейших факторов гомеостаза, органов иммуногенеза, репродукции и ЦНС [66, 77, 94, 98, 128]. Являясь компонентом более 300 металлоферментов, цинк принимает участие во всех видах обмена [77, 78, 103, 102, 166, 179, 174].

По разным данным от 20 до 80% беременных женщин не получают достаточного количества цинка. При дефиците цинка повышается риск патологического течения беременности и родов, нарушений маточно-плацентарного кровообращения, плацентарной недостаточности. Результаты анализа содержания цинка в пуповинной крови выявили дефицит цинка у преждевременно родившихся новорожденных по сравнению с родившимися в срок младенцами [77, 140, 165, 195, 223].

Беременность сопровождается снижением цинка в организме матери, наиболее выраженном в третьем триместре [73]. Цинк активно транспортируется через плаценту и накапливается в органах и тканях плода, в основном в головном мозге, печени, поджелудочной железе и костной ткани [76, 174, 222].

По мере развития центральной нервной системы у ребенка отмечается перемещение цинка из подкорковых структур в кору больших полушарий [54, 76, 84, 148, 212]. Недостаточность цинка в критические периоды развития мозга может привести к угнетению его функции, снижению умственных способностей и памяти [16, 94, 100, 186, 215].

Дефицит цинка характеризуется задержкой роста, полового развития, бесплодием, патологией репродуктивной функции, поражением кожи и придатков, лимфопенией, нарушением функции центральной нервной системы, снижением репаративных процессов [44, 66, 144, 163, 175].

Медь. Она входит в состав многих ферментов [3, 4, 16]. Единственный МЭ, содержание которого в процессе беременности увеличивается — концентрация меди в крови удваивается. Накопление меди у плода происходит во второй половине беременности, со скоростью 50 мкг/кг/массы тела в день [38, 61, 68]. С недостатком потребления меди связывают повышение уровня холестерина в сыворотке крови, изменение метаболических взаимоотношений во время беременности между матерью и плодом [83, 204].

Физиологическая роль меди в организме человека и животных обусловлена свойствами катализатора. В составе цитохромоксидазы медь катализирует процессы тканевого дыхания. Медь содержится в церулоплазмине и супероксиддисмутазе - факторах нейро - эндокринной регуляции и естественной защиты организма при стрессовых состояниях, воспалительных и аллергических процессах [25, 72, 167].

Медь участвует в гемопоэзе, в синтезе белка, фосфолипидов, эластина, коллагена, влияет на размножение и деление клеток. Ионы меди, инактивируя инсулиназу, вызывают снижение сахара в крови, а также стимулируют образование гликогена в печени [34, 239].

Медь принимает участие в минеральном обмене: введение меди способствует удержанию кальция и фосфора в организме. Существует синергизм действия меди и марганца, меди и кобальта и антагонизм между системами медь-цинк, медь-железо, медь-фосфор, медь-магний [52, 61, 67, 204, 214].

Обмен меди тесно связан с обменом цинка и железа. Дефицит меди отрицательно сказывается на всасывании железа, на кроветворении, образовании соединительной ткани, процессах восстановления в нервной системе.

Содержание меди в крови у беременной женщины значительно выше, чем у небеременной и увеличивается соответственно гестационному сроку [61, 68]. При этом используется запас меди из депо - печени матери. Параллельно накоплению меди, возрастает содержание церулоплазмина [25, 91].

Гиперкупремия беременных физиологична и связывается с увеличивающимися потребностями плода в данном микроэлементе [70].

В плаценте, печени и в головном мозге плода к концу беременности создается депо меди, которая активно транспортируется к плоду. Однако уровень меди в пуповинной крови значительно ниже, чем в венозной крови матери [31,38,42, 204].

Эксперименты показали, что дефицит меди во время беременности приводит к гибели потомства, высокому проценту случаев внутриутробных аномалий, нарушений роста и гемопоэза у плода [25, 27, 54, 70].

Несмотря на увеличение концентрации меди в крови беременных женщин и активный трансплацентарный транспорт [61], симптомы ее недостаточности у новорожденных и грудных детей встречаются довольно часто [64, 68, 93]. Дефицит данного металла проявляется задержкой психомоторного развития, общей гипотонией, нарушением кроветворения, изменениями костной ткани, гепатоспленомегалией [73, 182]. К причинам недостаточности меди относят

генетические и врожденные дефекты, длительное парентеральное питание

!

новорожденных детей, отягощенный акушерский анамнез у матерей [67, 91, 98, 204].

Недоношенные дети составляют группу риска по развитию медь-дефицита, так как у них запасы меди в депо значительно меньше, чем у доношенных детей. У недоношенных детей до двух месяцев сохраняется отрицательный баланс меди и при отсутствии в диете адекватных добавок данного металла возможно развитие медь-дефицитного состояния [78, 238].

У новорожденных детей содержание меди в печени, мышцах и других тканях в 10-20 раз выше по сравнению с содержанием меди в этих же тканях взрослых людей. Увеличение содержания меди в тканях плода происходит за счет организма матери, а ее выведение снижается, составляя 27% от всей поступившей в организм [116, 167, 171].

Железо является эссенциальным МЭ, который содержится в различных молекулярных системах организма. До 70 - 75% всего железа находиться в

гемоглобине, 20 — 25% железа входит в состав ферритина - депо железа, 5-10% входит в состав миоглобина, около 1% содержится в дыхательных ферментах (цитохромы, каталазы, пероксидазы), катализирующих процессы дыхания в клетках и тканях [16, 23, 65, 70, 91, 124, 182].

Основная роль железа заключается в его участии в транспорте кислорода и в окислительно-восстановительных процессах в организме [64, 73,214].

Исследованию особенностей обмена железа у беременных женщин и детей раннего возраста посвящено ряд отечественных и зарубежных работ [64, 68, 73, 91, 182, 214]. Большинство авторов [51, 64, 68, 70, 111, 182] выявляют прямую зависимость истощения запасов железа в организме женщины с развитием беременности.

Дефицит железа встречается часто, это определяется физиологическими, патологическими факторами и особенностями питания [51, 64, 118, 122, 130, 182]. Опасность развития дефицита железа увеличивается у беременных женщин, т.к. его потребность возрастает вдвое. Даже при физиологически протекающей беременности возникают существенные изменения в системе крови. Анемия встречается у 49 - 88%) беременных женщин [64, 111, 122, 123, 130].

Известно, что транспорт железа от матери к плоду осуществляется против градиента концентрации. В результате этого в пуповинной крови у здоровых новорожденных уровни железа выше, чем у матерей. Однако непосредственные механизмы трансплацентарного переноса железа остаются неясными [36, 51, 52,91, 122, 123].

Накопление железа у плода происходит с 18 недели внутриутробного развития. Основным депо является печень, костный мозг и селезенка. Общее содержание железа в организме недоношенных новорожденных и у детей женщин, перенесших осложненное течение беременности значительно ниже, чем у доношенных здоровых новорожденных детей и их матерей [36, 123, 182].

У женщин с железодефицитной анемией чаще отмечаются различныё осложнения в родах, слабость родовой деятельности, интранатальная гибель

плода, гипотоническое кровотечение и другие [42, 64, 91, 111, 122, 227].

Вопросы профилактики железодефицитных состояний в акушерстве и педиатрии остаются нерешенной проблемой. Применение препаратов железа беременными женщинами, использование адаптированных смесей значительно снизили риск развития железодефицитных анемий у детей [36, 64, 130]. Однако длительное применение железосодержащих препаратов во время беременности не оказывает положительного влияния при дефиците меди, цинка и может привести к активации процессов окисления свободных радикалов и нарушению проницаемости клеточной мембраны [13, 23, 38, 91, 111].

Селен. Биологическая роль селена предположительно заключается в его участии в качестве антиоксиданта в регуляции свободнорадикальных процессов в организме, в частности перекисного окисления липидов. Селен поступающий с питанием, влияет на неспецифический иммунитет (макрофаги) и активность Т- и В- лимфоцитов. При селендефиците способность лимфоцитов к пролиферации снижена, снижена способность В-лимфоцитов продуцировать иммуноглобулины, снижается функциональная активность нейтрофилов [3, 13, 64, 90, 126].

Концентрация селена в крови у беременных женщин на протяжении беременности снижается, а в плаценте отмечается его накопление, что обусловлено наличием в ней регуляторных механизмов. Дефицит селена во время беременности ведет к резкому увеличению детской смертности, возрастает число детей с различными уродствами. Родовая слабость напрямую связана с недостатком селена [89, 106, 116, 126].

Группу риска в отношении дефицита селена составляют беременные женщины, особенно проживающие в экологически неблагоприятных регионах [16, 86, 91, 99, 123, 126]. Содержание селена в организме матери полностью определяет селеновый статус новорожденного, поэтому особое значение приобретает обеспеченность этим микроэлементом женщин, как на протяжении беременности, так и в период лактации [31, 36, 90].

Низкое содержание селена обнаружено у новорожденных с врожденными

пороками развития, бронхолегочной дисплазией и синдромом дыхательных расстройств, а также у детей с опухолевыми процессами. Недостаток селена и витамина Е считают одной из основных причин развития анемий у недоношенных детей. Низкое содержание селена в крови и тканях выявляется при иммунопатологических процессах [3, 23].

Исследования подтверждают быстрое снижение уровня селена в плазме крови в течение первых двух месяцев после рождения. Значительное снижение селена выявлено у детей с анэнцефалией [68, 73, 77].

Заболевания, связанные с дефицитом селена редко наблюдаются у детей грудного возраста, за исключением регионов с эндемическим дефицитом и случаев длительного парентерального питания [91, 126].

Магний. Биологическая роль магния обусловлена его участием в энергетическом обмене клетки, в нервно-мышечной передаче, в метаболизме липидов, нуклеиновых кислот, в биосинтезе адениннуклеотидов, аминокислот, андрогенов и ДНК [93, 98, 115].

Магний является основным внутриклеточным катионом. В организме отмечается определенный антагонизм между магнием, кальцием и фосфором. Дисбаланс магния, кальция и калия приводит к повышению нервномышечной возбудимости, развитию судорог, нарушению вегетативной иннервации органов дыхания, кровообращения, пищеварения [3, 98].

Недостаток магния способствует развитию заболеваний сердечнососудистой системы, гипертонической болезни, уролитиаза, судорог у детей [13,40].

Обменом магния при беременности занимались многие исследователи [12, 13, 73, 110, 126]. Содержание магния в сыворотке крови беременных женщин изменяется незначительно, с некоторым снижением показателей в третьем триместре [19, 73, 101, 123]. Уровень магния в пуповинной крови плода значительно выше, чем в крови матери. Это связано с активным транспортом металла через плаценту. У здоровых детей в периоде ранней адаптации содержание магния в крови снижается параллельно уровню кальция [38, 76].

Падение уровней магния в крови обнаруживается у недоношенных новорожденных и детей, матери которых перенесли нефропатию, диабет, а также у новорожденных после операции заменное переливание крови и при гипопаратиреоидизме [38, 42, 76].

У здоровых новорожденных содержание магния в сыворотке крови снижается параллельно уровням кальция. По данным Г.П. Евсеевой (2009) у недоношенных детей и у детей, перенесших гипоксию уровни магния в крови выше, чем у здоровых новорожденных. Механизм гипермагниемии связан с катаболической направленностью метаболических процессов и значительными нарушениями внутриклеточного обмена [40]. Определенное значение при этом имеет понижение способности клетки удерживать магний, что обуславливает дестабилизацию мембранных структур и нарушение ионной проницаемости под влиянием гипоксии [110].

Кальций - микроэлемент, играющий важную роль в костеобразовании, проницаемости клеточных мембран, процессах нервно-мышечной передачи и сокращения мышц, в системе свертывания крови, синтезе гликогена, ацетилхолина, регуляции гормональной и ферментативной активности и др. [3, 106].

Физиологическое течение беременности сопровождается снижением концентрации кальция в плазме крови [106], к родам этот показатель увеличивается и превышает нормативные [38].

Гипокальциемия многими авторами связывается с гипертонией. Низкое содержание кальция в сыворотке крови обнаружено при нефропатиях беременных [23, 31, 73, 135].

Содержание кальция в пуповинной крови ребенка значительно выше, чем у матери, что указывает на активный транспорт кальция через плаценту [51, 52, 123].

В литературе широко представлены сведения об отрицательном балансе кальция у здоровых новорожденных и его коррекции у недоношенных детей в первые дни жизни [78].

Ранняя гипокальциемия возникает чаще у новорожденных, матери которых перенесли поздний токсикоз беременности, сахарный диабет, у детей, родившихся в состоянии асфиксии. Клинически это состояние проявляется приступами апноэ, судорогами, повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью [43, 61].

Показатели кальция в цельной крови и сыворотке из-за широкой вариабельности не могут использоваться в качестве надежного диагностического метода оценки нарушений обмена данного элемента [42]. Однако отклонения в содержании кальция в волосах может свидетельствовать о кальцификации внутренних органов и резорбции кости [52, 76].

Калий - основной внутриклеточный катион, поддерживающий осмотическое давление, кислотно-щелочное состояние, участвующий в синтезе белка и гликогена, энергетическом обмене клетки, процессах нервно-мышечного возбуждения [4, 16, 72, 140, 184].

Недостаток калия в организме нарушает освобождение кислорода из гемоглобина, что приводит к нарушению нейромышечной передачи в мускулатуре дыхательной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем [3, 71,98, 103, 140].

Гиперкалиемия обнаруживается при терминальных состояниях, уремии, недостаточности функции коры надпочечников, при нейротоксическом синдроме. При гиперкалиемии наиболее серьезными являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотония, брадикардия, мерцания предсердий и желудочков и остановка сердца в диастоле [5, 31, 84, 108, 208].

В родах у женщин с физиологическим течением беременности содержание калия в сыворотке крови повышается, затем приходит к исходному уровню [31, 38, 42, 51, 68, 71]. У женщин, перенесших токсикоз беременности, в родах отмечается более выраженная гиперкалиемия [42, 73].

При позднем токсикозе беременности выявлено повышенное содержание калия в тканях последа, в сыворотке пуповинной крови и крови

новорожденного ребенка, что может быть связано с ацидозом [42, 73].

У новорожденных, родившихся в асфиксии и детей, матери которых имели осложненное течение беременности, увеличено содержание калия в сыворотке крови вследствие выхода его из эритроцитов [31, 46, 51, 52, 115]. Основной причиной гиперкалием ии у этих детей является гипоксия, ацидоз и гиповолемия. Избыток калия приводит к брадикардии, нарушению дыхания, что усугубляет гипоксию и может привести к смертельному исходу [115]. Замещение внутриклеточного калия на натрий способствует возникновению внутриклеточного отека и более глубоких метаболических нарушений, что существенно ухудшает состояние и течение периода ранней адаптации новорожденных детей [51, 68, 123].

Натрий - основной катион внеклеточной среды, поддерживающий осмотическое давление жидкостей организма. Ионы натрия влияют на способность белковых коллоидов к набуханию, участвуют в поддержании нормальной деятельности сердечной мышцы, проведении нервно-мышечного возбуждения [3, 5, 98].

Гипернатриемия встречается при нефротическом синдроме, эклампсии, диспепсии, пневмонии, энцефалопатии, при избыточном поступлении натрия в организм или при нарушении его выведения [42, 73].

Дефицит натрия наступает при недостаточном поступлении в организм или при избыточном его выведении, при гипофункции надпочечников, рвоте, поносе, обильном потоотделении, диабетическом ацидозе [3, 98].

Ряд авторов свидетельствуют о значительном увеличении содержания натрия в крови беременных женщин [38, 42, 70, 98]. В указанных работах данные о содержании натрия в крови женщин, перенесших токсикоз беременности, разноречивы.

Данные о содержании натрия в крови новорожденных детей варьируют [31, 42, 43, 46]. Это обусловлено перераспределением жидкости в экстра- и интравентрикулярном пространствах, незрелостью механизмов осморегуляции, особенностями функции почек у новорожденного ребенка.

В своих исследованиях О.В. Егорова (1992) при гипоксических повреждениях центральной нервной системы у недоношенных детей отмечает снижение показателей натрия в сыворотке крови за счет перехода его в эритроциты. К причинам развития гипернатриемии автор относит гипопротеинемию и усиленную реабсорбцию натрия в почечных канальцах [42].

Литий в отличие от цинка и меди, не является жизненно необходимым элементом, однако играет важную роль в организме. В настоящее время описаны явления недостаточности лития у коз и белых крыс [143, 180, 194]. У потомков животных, находившихся на дефицитном по литию рационе, в трех поколениях обнаружено нарушение репродуктивной функции, уменьшение размеров тела, более низкая выживаемость [206, 214, 224].

Кобальт. Основная биологическая функция кобальта в организме - его присутствие в молекуле витамина В12. Всасывание витамина Bi2 зависит от внутреннего фактора Касла - липопротеида, вырабатываемого слизистой желудка [3, 4, 98].

Наибольшее содержание отмечают в крови, селезенке, костях, яичниках, гипофизе, печени. Кобальт стимулирует процессы кроветворения, участвует *в синтезе витамина В12, улучшает всасывание железа в кишечнике и катализирует переход так называемого депонированного железа в гемоглобин эритроцитов. Способствует лучшей ассимиляции азота, стимулирует синтез мышечных белков. Кобальт влияет на углеводный обмен, активизирует костную и кишечную фосфатазы, каталазу, карбоксилазу, пептидазы, угнетает цитохромоксидазу и синтез тироксина [3, 13, 23].

Избыток кобальта может вызвать кардиомиопатию, оказывает эмбриотоксическое действие (вплоть до внутриутробной гибели плода). Механизм токсического действия кобальта связан с блокированием синтеза гемоглобина (ингибирование абсорбции железа), нарушением тканевого дыхания, инактивацией пируватдегидрогеназы и других оксидаз, взаимодействием с тиоловыми группами липоевой кислоты [31, 38, 113]. Ионы

кобальта присутствуют среди активных антимутагенных компонентов плаценты. Между кобальтом и никелем в организме существует синергизм. В организм плода кобальт попадает через плаценту. У беременных пик содержания кобальта приходится на 12-19 недель, к моменту родов содержание кобальта становится минимальным [123].

Кремний. Наибольшее содержание определяют в бронхолегочных лимфатических узлах, хрусталике глаза, мышечной оболочке кишечника и желудка, поджелудочной железе. Содержание кремния в коже максимально у новорожденных, с возрастом оно уменьшается, а в легких, наоборот, возрастает в десятки раз. Соединения кремния необходимы для нормального развития и функционирования соединительной и эпителиальной тканей. Ряд авторов указывают, что присутствие кремния в стенках сосудов препятствует проникновению в плазму крови липидов и их отложению в сосудистой стенке [116, 123, 140,210].

Кремний способствует биосинтезу коллагенов и образованию костной ткани (после перелома количество кремния в костной мозоли увеличивается почти в 50 раз). Считают, что соединения кремния необходимы для нормального протекания процессов липидного обмена. Источниками его являются вода и растительные пищевые продукты. Дефицит кремния приводит к так называемой силикозной анемии. Повышенное поступление в организм кремния может вызвать нарушения фосфорно-кальциевого обмена, образование мочевых камней [13, 23, 105].

Марганец. Наибольшее содержание отмечают в костях, печени, гипофизе. Входит в состав рибофлавина, пируваткарбоксилазы, аргиназы, лейцинаминопептидазы, активирует фосфатазы, декарбоксилазу а-кетокислот, фосфоглюкомутазу. Марганец влияет на развитие скелета, рост, размножение, кроветворение, участвует в синтезе иммуноглобулинов, тканевом дыхании,

о

синтезе холестерина, гликозаминогликанов хрящевой ткани, аэробном гликолизе, спиртовом брожении. Избыточное поступление марганца в организм ведет к накоплению его в костях и появлению в них изменений, напоминающих

таковые при рахите (марганцевый рахит) [3].

При хронической интоксикации марганцем он накапливается в паренхиматозных органах, проникает через гематоэнцефалический барьер и проявляет четко выраженную тропность к подкорковым структурам головного мозга, поэтому его относят к агрессивным нейротропным ядам хронического действия. Избыток марганца в местностях, эндемичных по зобу, способствует развитию этой патологии. Марганец является синергистом меди и улучшает ее усвоение [103].

Хром эссенциальный элемент для организма человека и животных. Механизмы токсичности хроматов связаны с взаимодействием с нуклеиновыми кислотами. Хроматы внутри клетки превращаются в трехвалентный хром, вызывая хромосомные аномалии. Вследствие нарушения нуклеинового обмена под влиянием хрома возможен канцерогенный эффект. Хром участвует в процессах метаболизма углеводов и инсулина, обладает выраженным аллергическим и аутоиммунными эффектами. Шестивалентный хром обладает высоким мутагенным потенциалом. Интоксикация хромом может вызывать нарушения репродуктивной функции [22]. Ткани новорожденного содержат больше хрома, чем ткани взрослого. В кровяном русле хром специфически связывается с трансферрином, который служит переносчиком не только железа, но и хрома. При высоком насыщении трансферрина железом оно конкурирует с хромом [3, 36].

В заключение следует отметить, что в настоящее время медицинская микроэлементология накопила достаточно обширный клинический и экспериментальный материал о биологической роли многих макро- и микроэлементов в условиях физиологии и патологии человека.

В последние годы исследования, проведенные в условиях Республики Саха (Якутия) по микроэлементному статусу организма человека, касаются в основном Вилюйской группы районов [12, 117, 136], где идет бурное развитие алмазодобывающей промышленности. Исследования проводились в рамках региональной программы «Медико-экологический мониторинг состояния

здоровья населения в алмазодобывающем регионе (на примере Нюрбинского улуса) Республики Саха (Якутия)». У.Д. Антипиной (2005) установлено, что природно-техногенные особенности алмазодобывающего региона Республики Саха (Якутия) предрасполагают к возникновению у детей макро- и микроэлементных дисбалансов. Выявлена сильная прямая связь между содержанием бериллия и калия, свинца и никеля в волосах детей и содержанием их в воде, почве [12].

В работах Л.К. Туркебаевой (2003) отмечался высокий уровень кадмия, ртути, свинца, железа и марганца в волосах детей северных районов Республики Саха (Якутия), обусловленный, в первую очередь, избыточным их содержанием в местных пищевых продуктах и питьевой воде [117].

Исследование содержания некоторых макро- и микроэлементов (кальций, цинк, селен, медь) у детей первого года жизни в зависимости от характера питания проведено С.И. Прокопьевой (2005). Автором обнаружено снижение уровня цинка и селена во втором полугодии жизни, причем на грудном вскармливании концентрация селена ниже; уровень цинка более низкий при употреблении неадаптированных продуктов при искусственном вскармливании. Низкие концентрации селена, цинка, меди сопровождаются более частыми проявлениями атопического дерматита и респираторных заболеваний [82].

Эверстовой А.В. (2006) установлен дисбаланс МЭ у детей дошкольного возраста Вилюйского улуса. У обследованных групп детей в целом повышен риск дефицита многих макро- и микроэлементов. Выявлены особенности содержания химических элементов в волосах у городских и сельских детей. У детей, проживающих в сельской местности, обнаружено избыточное содержание значительного числа ХЭ, в том числе свинца. Выявлены достоверные различия в содержании хрома, фосфора, железа в волосах мальчиков и девочек. Обнаружено высокое содержание железа и марганца в питьевой воде, что согласуется с полученными данными о распространенности избыточного содержания этих элементов в волосах значительной части детской

популяции Якутии [136].

Работа Г.А. Егоровой (2006) отражает макро- и микроэлементный состав волос детей старшего возраста и взрослых с охватом всех регионов Республики Саха (Якутия). Среднее содержание химических элементов в волосах взрослого населения возрастает в направлении с юга на север. Автором отмечается, что тенденция к возрастанию средней концентрации ХЭ в волосах детей по направлению с юга на север характерна только для мальчиков, в то время как у девочек наиболее элементдефицитными районами является центральные [41].

Имеются работы, проведенные в Республике Саха (Якутия), в которых приводят результаты исследований содержания широкого спектра макро- и микроэлементов, выполненные методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (АЭС-ИСП) в таких биосубстратах как сыворотки крови беременных, сыворотки пуповинной крови, волосы беременных женщин [64, 135].

И.В. Шиц (2006) проведены исследования у беременных с экстрагенитальной патологией проживающих в г. Якутске. У большинства беременных с экстрагенитальной патологией выявлено повышенное содержание кальция, магния, калия, марганца, цинка; дефицит фосфора, селена, йода и задержка в организме некоторых токсичных МЭ - кадмия, никеля, свинца [135].

Определение дефицитных состояний у детей республики Саха (Якутия) проведено У.М. Лебедевой (2007). В республике заболеваемость беременных женщин, частота осложненного течения беременности и родов, уровень патологии у новорожденных детей существенно выше, чем в среднем по РФ. Фактическое питание беременных женщин отличается недостаточным потреблением энергии, белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ. У беременных и родильниц из числа коренного населения и их новорожденных детей наличие железодефицитных состояний связаны с недостаточным поступлением эссенциальных микронутриентов с пищей [64].

- Несмотря на большой материал, накопленный в отношении влияния

дисбаланса элементов на различные функции организма, до сих пор крайне мало исследований МЭ у беременных и их новорожденных детей. Недостаточно работ, позволяющих корректно связать конкретные изменения элементного статуса матери и ребенка у условно здоровых и пар под влиянием алкоголя. Между тем, прогресс в этом направлении позволил бы повысить диагностическую ценность проводимых исследований и увеличить эффективность лечебных мероприятий, направленных на защиту здоровья матери и ее ребенка.

1.2. Внутриутробное действие алкоголя. Синдром алкогольной

эмбриофетопатии

Алкогольный синдром плода (АСП) - это совокупность различных патологических симптомов, обусловленных аномалией развития плода и нарушениями функционального характера, главным образом, касающихся психического развития ребенка [2, 8, 32]. Рождение детей с такой патологией происходит у больных хроническим алкоголизмом (ХА) или злоупотребляющих спиртными напитками женщин, которые не прекращают во время беременности систематически принимать алкоголь [137, 145, 185, 193? 220].

Истинную частоту АСП установить сложно. Это связано с тем, что поражение может быть слабо выраженным при рождении и не диагностируемым, но проявляющимся умственным отставанием в более позднем периоде развития ребенка [2, 19, 24, 32, 185, 199, 200, 201]. Частоту АСП ряд авторов указывает как 1 случай на 1000 новорожденных (0,1 %), а включая и менее выраженные формы патологии, как 2-3 случая на 1000 новорожденных [24, 193, 197]. Среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, алкогольный синдром плода встречается значительно чаще - 25 случаев на 1000 новорожденных [32].

Риск возникновения врожденных нарушений у плода прямо

пропорционален дозе употребляемого во время беременности алкоголя [1, 2, 8, 138, 183]. Н. Loser (1991) показал, что у беременных женщин, употребляющих ежедневно 30-60 мл этилового спирта, рождаются дети с признаками АСП [200]. R.E.Little et al. (1986) установили, что 10 г алкоголя ежедневно (1 глоток) в первые недели беременности ассоциируется с задержкой веса на 225 г, 40 г алкоголя - может вызвать уродства, а 60 г ежедневного употребления вызывает АСП, что подтверждает дозозависимый эффект алкоголя [199].

При исследовании частоты АСП в популяции больных ХА женщин установлено, что у 44% их детей определяется только задержка психического развития, а у 32 - 50 % весь комплекс типичных проявлений АСП [14, 157, 187].

Таким образом, приблизительно у каждой 2-3-й женщины больной ХА ребенок имеет признаки АСП.

Токсическое действие спиртных напитков на плод, помимо собственно этанола, обусловлено ацетальдегидом [2, 8, 14, 32, 169, 184, 232]. Превращение алкоголя в уксусный альдегид происходит в организме матери под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы, функционирующей в печени. У эмбриона человека на ранних этапах развития этого фермента нет, и только к моменту рождения ребенка активность его возрастает до 15% уровня взрослого человека [8, 24, 198, 217]. Ацетальдегид - первый продукт окисления алкоголя, свободно транспортируется через плаценту и взаимодействует со многими биологически активными веществами [158, 169]. Он обладает выраженными мутагенными и цитотоксическими свойствами [24] и способен нарушать дифференцировку органов и тканей плода в раннем периоде онтогенетического развития, воздействуя на клеточные мембраны, процессы митоза и синтез ДНК [85, 226, 232].

Р. К. Rudeen с соавт. (1985) в экспериментальных исследованиях показали, что алкоголизация беременных крыс снижает активность К- Na-Ca - АТФазы и активность ацетилхолинэстеразы в различных участках мозга плода, что приводит к мозговой недостаточности. Внутриутробное воздействие этанола особенно отражается на строении и функции головного мозга, органов

кроветворения, сердца [203, 226]. В эксперименте у новорожденных животных, подвергшихся воздействию этанола, отмечаются повреждение и разрежение нервных клеток в различных отделах головного мозга и уменьшение веса последнего. Так, у обезьян дефицит массы мозга в этих случаях может достигать 30%. Типичным проявлением структурных аномалий головного мозга алкогольного генеза является нарушение нейрональных и глиальных миграционных процессов, особенно в поверхностных слоях коры полушарий головного мозга [27, 28, 65, 71, 100, 235].

Непрямое тератогенное действие этанола опосредуется воздействием на плаценту. При морфологическом исследовании плацента уменьшена, цитоархитектоника ее, как и биохимические свойства, в частности, углеводный и белковый обмен изменены; сосуды, идущие к плоду, маловетвисты [55, 75, 88, 150]. Ультраструктурные изменения связаны с нарушением строения митохондрий, эндоплазматического ретикулума, гипертрофией и гиперплазией аппарата Гольджи, увеличением числа лизосом [6, 9, 184]. А.В. Mukheijee et al. (1982) при экспериментальном исследовании показали, что введение этанола беременным обезьянам вызывает транзиторный спазм пупочных сосудов. Фетальная гипоксия, вызванная нарушением нормального функционирования плаценты и пупочных сосудов, приводит к задержке развития плода [213].

В клинической практике описано множество нежелательных исходов беременности при злоупотреблении матерью алкоголем в этот период. Например, в исследовании U. Kesmodel и его коллег (2002) было показано увеличение числа спонтанных абортов в первый триместр беременности у женщин, принимавших 5 и более доз (за одну дозу алкоголя в большинстве зарубежных исследований принимают 10,0 г условного 100%-ного этанола, одна доза эквивалентна приблизительно бутылке пива, стакану вина или чуть меньше глотка крепких спиртных напитков) алкоголя в неделю; в другом исследовании авторы показали, что уровень мертворождаемости у женщин, употребляющих алкоголь во время беременности меньше 1 дозы в неделю, ниже, чем у тех, которые употребляют 5 и более доз алкоголя в неделю (1,37 и

8,83 на 1000 родов, соответственно) [188, 189]. Злоупотребление алкоголем во время беременности в 3-4 раза увеличивает вероятность неонатальной инфекции [170, 172], и 8-кратное увеличение случаев внезапной смерти ребенка грудного возраста во время сна (синдрома внезапной смерти младенцев) [192, 205].

Другие факторы, влияющие на организм матери, так же негативно сказываются на исходе беременности. К ним относятся преэклампсия, которая чаще встречается у женщин, употребляющих алкоголь во время беременности, низкая масса тела матери, возникающая при плохом питании и огромное множество других нарушений здоровья матери, опосредованных приемом алкоголя [6, 19, 32, 45, 48, 55, 161, 164, 198, 218].

В клинике АСП выделяют 4 основных синдрома: задержка пре- и постнатального развития (80-90%); дисфункция ЦНС с нарушением умственного развития (96-100%); характерные черепно-лицевые дисморфии (91-93%) - микроцефалия (84-88%), укорочение длины глазных щелей (92%), широкий фильтр, узкая красная кайма губ (48-70%), гипоплазия среднего отдела лица (65%), короткая спинка носа (41-55%), эпикантус (57-67%), птоз (23-48%), микрофтальмия (86%) и др [2, 8, 132, 184, 200]. Черепно-лицевые аномалии отражают влияние тератогенного фактора в раннем сроке беременности на переднюю невральную трубку и окружающие ее структуры [132, 133, 149, 185, 193, 202]. Врожденным порокам развития относятся дефекты развития внутренних отделов глаза (49%), аномалии суставов с ограничением движения (48-41%), пороки развития сердца (30-49%), генитальные нарушения (38-49%), расщепление неба и верхней губы (80%) и др. [1, 2, 53, 176, 193]. Этанол оказывает прямое разрушающее воздействие на миофибриллы в миоцитах сердца эмбриона [2, 132, 168, 238]. Аномалии сердца встречаются у 50%) детей с АСП [49, 131, 181].

Мозг является наиболее уязвимым органом по отношению к этанолу. Мозг человека продолжает развиваться и после фетального периода, поэтому он особенно уязвим как к прямому токсическому действию алкоголя

(ингибирование белкового или нуклеотидного синтеза), так и непрямым эффектам (временные состояния гипоксии) [17, 62, 133]. Даже однократный прием матерью алкоголя во время беременности приводит к гибели миллионов клеток головного мозга [17]. В период синаптогенеза клетки мозга получают сбалансированный сигнал от двух трансмиттеров — глутамата и а -аминобутировой кислоты. Под действием этанола этот сигнал прерывается, и клетки программируются на совершение апоптоза. Исследования, проведенные на крысах, позволили сделать вывод, что этанол опосредованно через систему нейротрансмиттеров вызывает гибель нервных клеток, в 15 раз превышающую норму [65, 209].

При патоморфологическом изучении эмбрионов и плодов выявляют многообразие неврологических дефектов, характерных для эмбриофетопатий любой этиологии: микроцефалия, гипоплазия мозжечка, особенно в области червя, агенезия мозолистого тела, глионевральные гетеротопии, некроз и вторичная пролиферация сосудов мозга, а также задержка тканевого созревания, избыточное развитие очагов экстрамедулярного кроветворения, наличие очагов эозинофильного миелопоэза во внутренних органах, акцидентальная инволюция вилочковой железы, наличие в паренхиматозных органах дистрофических изменений и различные проявления геморрагического диатеза [50, 85,137, 193, 219].

Снижение органного роста и развития в период внутриутробного воздействия этанола возникает вследствие ингибирования синтеза белка, это может происходить в результате:

1) ухудшения трансплацентарной проходимости для аминокислот и других нутриентов;

2) прямого воздействия этанола или его метаболита ацетальдегида на т-РНК, аминоацилирование т-РНК или на транспортные функции ферментов, участвующих в синтезе белков;

3) нарушения питания матери во время беременности в связи с приемом алкоголя [208]. Ряд экспериментов на беременных крысах в условиях острой

или хронической алкогольной интоксикации доказал ингибирование транспорта аминокислот через плаценту [65, 100].

Существуют классификации АСП, в основу которых положен принцип тяжести заболевания или преимущественность тех или иных проявлений. Р. Majewski (1978) различает 3 степени пренатального нарушения развития: легкую (I степень), среднюю (II степень), тяжелую (III степень) [202]. У детей с АСП III степени обнаруживают практически все признаки, характерные для данной патологии; весьма выражен черепно-лицевой дисморфизм. У больных с АСП II степени имеется задержка физического и отклонения нервно-психического развития и заметные признаки нарушений строения лица и черепа. При АСП I степени на первый план выступают пре- и постнатальная гипотрофия и микроцефалия, некоторые другие нарушения развития. Признаки черепно-лицевого дисморфогенеза обычно проявляются слабо. В раннем возрасте нередко имеется значительная гиперактивность. Нарушения психического развития проявляются у большинства этих больных, но в незначительной степени.

JI.C. Куниковская (1980) также различает 3 степени тяжести АСП [63]:

-выраженная степень, когда у больных имеется не менее 8-10 грубых дисгений;

- средняя степень - при наличии комплекса из 6-8 стигм при менее ярком клиническом проявлении;

- стертая форма, включающая 4-6 дизэмбриогений.

АСП легкой степени определяют также термином фетальный алкогольный эффект (ФАЭ) [200]. Проявляется эта форма преимущественно нарушениями функции ЦНС: трудности обучения, замедленное развитие речи, дефицит логического мышления, нарушение поведения (гиперактивность, импульсивность), психический инфантилизм (замедление социального созревания). Распознавание ФАЭ в первые годы бывает затруднительным, и обычно нарушения проявляются с началом обучения в школе [47].

Прогноз для плода и потомства при развитии алкогольной эмбриопатии,

как правило, неблагоприятный [14, 47, 80, 114, 127, 196]. В.А. Терновская и соавт. (1990) указали, что 95% детей имеют отставание в развитии речевой функции - формирование лепетной речи, речевого подражания взрослым, формирование фразовой речи [114]. Задержка психического развития детей старшего возраста выражается в различных отклонениях в познавательной деятельности - нарушена функция внимания, памяти, снижены процессы обобщения. H. Spohr и J.Willms (1993) оценили состояние детей с АСП спустя 10 лет и установили меньшую выраженность черепно-лицевых аномалий, микроцефалия сохранялась во всех случаях, масса тела оставалась пониженной у мальчиков и достигала нормы у девочек, выявленная ранее задержка умственного развития не компенсировалась за 10-летний период [232].

Несмотря на существование ряда классификаций, диагностика данной патологии представляет определенную проблему в связи с трудностью распознавания синдрома при рождении, субъективной природой констатации степени выраженности расстройства, разнообразием характера и интенсивности клинических проявлений.

В родах у женщин, злоупотребляющих алкоголем, очень часто развиваются осложнения, что усугубляет состояние новорожденного в результате развития асфиксии и, возможно, родовой травмы. В акушерской практике встречаются новорожденные, внезапно лишенные алкоголя, с симптомом абстиненции. У таких новорожденных появляются симптомы тремора конечностей, учащение дыхания нередко с остановкой дыхания и синдромом дыхательных расстройств. Может рано выявляться неврологическая симптоматика, что клинически напоминает постгипоксические состояния, родовую травму [8, 142, 159].

Ребенок рождается как бы незрелым с функциями, не соответствующими гестационному возрасту: плохо сосет, не удерживает тепло, наблюдается аритмия дыхания и сердцебиения, плохо прибавляет в массе, отстает в психомоторном развитии [8, 32, 185].

1.3. Дисбаланс МЭ при алкоголизме и алкогольной эмбриофетопатии.

При описании метаболических сдвигов, в том числе изменений микроэлементного статуса, при алкоголизме и синдроме алкогольной эмбриофетопатии в научной литературе наиболее часто упоминаются о роли цинка, меди, лития, железа и некоторых других элементов.

Цинк. Цинкзависимыми являются алкогольдегидрогеназа (АДГ), лактатдегидрогеназа, супероксиддисмутаза и другие ферменты, с индукцией которых связывают положительный эффект солей цинка при хронической и острой алкогольной интоксикации. В активном центре АДГ печени человека находятся два, а в печени лошади и крысы — четыре атома цинка, которые участвуют в каталитическом акте и стабилизируют четвертичную структуру фермента. Удаление цинка лишает фермент его специфичности, а дополнительное введение цинка ускоряет метаболизм этанола в печени за счет повышения активности АДГ [20, 81, 221]. Это имеет большое значение, так как АДГ метаболизирует большую часть (до 90%) этилового спирта, поступающего в органы. АДГ, в основном локализуется в печени, в меньшей степени в почках; незначительная активность обнаруживается в мышцах и мозге. В состав молекулы карбонат-дегидратазы (карбоангидразы), катализирующей процесс гидратации двуокиси углерода, входит 1 атом цинка (0,22% массы), при удалении которого фермент теряет свою активность [25]. Снижение активности карбоангидразы крови отмечено при многих заболеваниях, связанных с развитием недостаточности цинка в организме, в том числе при алиментарной анемии, детских церебральных параличах, сепсисе и некоторых инфекционных заболеваниях, гепатитах [21, 48, 107, 211]. Введение цинка в физиологических дозах приводит к активации карбоангидразы и выраженному антигипоксическому эффекту [163].

Показано, что дефицит цинка в организме нарушает метаболизм этанола [167]. Почти весь цинк в организме находится в связанном состоянии с белками, медиаторами, гормонами, аминокислотами и другими биоактивными веществами в виде металлолигандных комплексов [165].

Усвояемость цинка повышена у беременных, детей, особенно в периоды интенсивного развития, у лиц с заболеваниями печени, при синдроме дефицита цинка, у больных в период реконвалесценции и т.д. [87, 189].

Дисбаланс цинка, связанный как с его недостаточным поступлением в организм, так и в большей мере, с дезорганизацией многих биохимических процессов в организме [32, 39], является характерным симптомом хронической алкогольной интоксикации [56, 81, 107]. Показано [56, 107], например, что содержание цинка в печени у больных алкоголизмом значительно ниже, чем в норме или при заболеваниях печени иной этиологии. Дефицит цинка в тканях важнейших органов приводит к каскаду нарушений ферментативных, медиаторных процессов, целостности мембран, роста клеток, однако во многих исследованиях этот аспект практически не учитывается при объяснении эффектов алкоголя на нейромедиаторные, нейромодуляторные и другие системы.

Нарушение гомеостаза цинка связывают с различными дисфункциями мозга [232]. По данным ЕЛ. КазагБклБ (1985), содержание цинка в мозге, в целом, является стабильным, и изменяется только при наличии повреждений печени [186]. Однако многие нейрофизиологические процессы и вне этих расстройств сопровождаются значительными сдвигами содержания свободной и связанных форм цинка в различных структурах мозга, в частности, в гиппокампе, роль цинка в котором привлекла пристальное внимание зарубежных ученых [192]. Установлено, что при возбуждении происходит Са-зависимое избирательное высвобождение ионов цинка из нейронов гиппокампа, что приводит к резкому увеличению их концентрации во внеклеточном пространстве, оказывающему существенное влияние на многие нейромедиаторные процессы. Считается, что цинк связывает органические лиганды и препятствует взаимодействию нейротрансмиттеров с рецепторами [224]. Так, присутствие свободных ионов Ъп , даже в низких концентрациях, препятствует реализации эффектов гамма аминомасляной кислоты (ГАМК), блокирует активируемую рецепторами возбуждающих аминокислот

проводимость в нейронах гиппокампа [224, 229], а также энкефалинов с опиатными и бета-карболинов с бензодиазепиновыми рецепторами [230, 231, 232]. Следует отметить, что энкефалиназа, обнаруженная в мозговой ткани, является цинкзависимой [144, 229].

По результатам исследований S. L. Sensi (2003) предполагается, что внутриклеточная аккумуляция ионов цинка способствует повреждению нервных клеток, что имеет место при эпилепсии или ишемии в определенных структурах мозга, включая гиппокамп, миндалевидное тело и кору [229]. Дефицит цинка, вызванный воздействием алкоголя, является одним из возможных факторов повреждения структур мозга в процессе развития при синдроме алкогольной эмбриофетопатии. Воздействие алкоголя в период активного роста мозга приводит к потере мозжечком клеток Пуркинье, однако в ходе эксперимента на крысах показано, что корреляции с дефицитом цинка нет [158]. В клинике и эксперименте [27, 178, 204, 240] установлено, что хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению уровня цинка в гиппокамп е.

У больных хроническим алкоголизмом показано снижение содержания цинка на 15—30% в различных структурах головного мозга [56, 81, 87, 212], что сопровождается характерными симптомами дефицита цинка [107, 237]. О важном патогенетическом значении цинка в формировании алкогольной мотивации свидетельствуют экспериментальные данные о существенном повышении потребления этанола животными, находящимися на цинкдефицитной диете [148, 155].

Ведущими симптомами гормональных нарушений у мужчин является гипогонадизм, сниженная фертильность или способность к оплодотворению, феминизация, импотенция в тяжелых случаях, сопровождающиеся снижением уровня тестостерона [15, 162]. Такая аналогия позволила R. Ferrando (1982) связать токсическое действие алкоголя на тестикулярную ткань с повышением расходования в организме цинка [162]. Известно также, что введение тестостерона восстанавливает содержание цинка в половых органах и,

наоборот, восстановление уровня цинка при его дефиците повышает уровень тестостерона [191].

В ряде исследований [191, 229] отмечена связь обмена цинка в организме с пролактином, адренокортикотропным гормоном (АКТГ), тиреоидными гормонами, глюкокортикоидами и простагландинами, причем нарушения их обмена, отмеченные при цинкдефицитных состояниях [231], характерны и для хронической алкогольной интоксикации [25].

Существует мнение, что активация перекисного окисления липидов является одним из механизмов формирования физической зависимости от этанола, а также повреждающего действия его на плод [25, 171]. С другой стороны, хорошо известна способность цинка: предохранение мембраны от свободнорадикального окисления, стабилизации плазматических и субклеточных мембран, ингибирование перекисного окисления липидов [204, 212].

О биологической значимости цинка в течение беременности и развития плода свидетельствует клиническая эффективность его применения при цинкдефицитном статусе беременных. Недостаточность цинка у беременных сопровождается повышением частоты преждевременных родов, слабостью родовой деятельности, атоническими кровотечениями, а также приводит к широкому спектру врожденных уродств у новорожденных — микроцефалии, расщеплению верхней челюсти, твердого неба [207].

Данные исследований Н.Д. Одинаевой (2002) показывают, что при недостаточном содержании цинка в материнском организме у новорожденных, особенно у недоношенных, наблюдался его недостаток, что проявлялось задержкой внутриутробного развития плода [77]. Определение плазматического уровня цинка в первые 72 часа жизни у детей с низкой массой тела при рождении показало значительное снижение его концентрации. Добавление цинка в питание недоношенных детей способствовало поддержанию нормальных его концентраций в крови обследованных новорожденных [78].

По данным В.В. Софронова с соавт. (1996), при патологическом течении

беременности отмечено некоторое повышение уровня цинка и железа, что связано со снижением выделительной функции почек, характерным для тяжелых форм позднего токсикоза беременных [108]. Особого внимания заслуживал уровень содержания цинка у рожениц при преждевременных родах: он был снижен вдвое по сравнению с беременными контрольной группы, причем тенденция к снижению цинка отмечалась уже при угрозе прерывания беременности. Выявлена корреляционная зависимость частоты невынашивания беременности от уровня содержания цинка в сыворотке.

Таким образом, преждевременные роды происходят на фоне резкого снижения цинка [20, 78, 89, 90, 92]. При недостатке цинка дети отстают в росте и умственном развитии, возникает ослабление иммунной системы и целый ряд патологических процессов в клетках центральной нервной системы [78, 89, 90, 92].

Из изложенного следует, что цинк представляет интерес в патогенезе алкоголизма, а также в патогенезе алкогольных эмбриофетопатий, но требует дальнейшего изучения.

Медь. Повышение концентрации меди в сыворотке отмечается у больных с гепато-церебральной дистрофией [20], шизофренией, при депрессиях [34], алкоголизме [34, 56, 97, 107] и других патологиях ЦНС. По существующим представлениям, накопление меди в головном мозге является признаком повреждения нервной ткани [34, 35, 189]. Основным депо меди является печень. Установлено, что концентрация меди в печени повышается при инфекционных заболеваниях печени различной этиологии, гепато-церебральной дистрофии, алкоголизме [25, 34], при этом повышается уровень меди и активность церулоплазмина в сыворотке крови. К функциям церулоплазмина относят транспорт связанных с ним ионов меди из печени с током крови в другие органы, в том числе в мозг и к местам синтеза различных медь-протеидов [25, 167]; мобилизацию сывороточного железа для кроветворения; ингибирование перекисного окисления липидов в качестве "перехватчика" супероксидных радикалов, а также регулирования уровня

биогенных аминов в сыворотке крови [25]. Как избыточные количества меди, так и ее дефицит, ингибируют синтез церулоплазмина.

В отличие от цинка, данных, касающихся обмена меди у больных алкоголизмом и алкоголизированных животных, значительно меньше. Изучается вопрос о регуляции норадренэргических и серотонинергических систем медьсодержащим гликопротеидом церулоплазмином [25, 34, 84, 96].

В настоящее время ряд исследователей [34, 96, 221, 236, 237] считает, что при хронической алкогольной интоксикации, как у человека, так и у животных в некоторых органах происходит накопление меди. Однако, динамика этого явления, её связь с определенными эффектами этанола и механизмы накопления остаются неизученными.

Однократный прием алкоголя здоровыми добровольцами приводит к повышенному выведению меди из организма, предположительно вследствие выведения металлобелковых комплексов [56]. В доклинических состояниях хронического алкоголизма С.Е. Волынец и С.Т. Слесаревич (1976) установили повышение содержания меди и активности церулоплазмина в крови и меди в моче, причем точного соответствия между этими показателями не наблюдалось [25].

По данным Э.А. Гудэ и др.(1972) для больных с алкогольными психозами характерны гиперкупремия и задержка меди в организме, которые сглаживаются к концу лечения, не исчезая полностью. Предполагается, что в механизме этих изменений важную роль играют нарушения деятельности ЦНС, в частности, гипоталамуса, изменения обмена адреналина и окислительно-восстановительных процессов, возникающих под влиянием алкогольной интоксикации, а также нарушения функции печени и почек [34].

У больных алкоголизмом концентрация меди в сыворотке повышена [96, 107, 221]. Она сочетается с повышением активности церулоплазмина и экскреции с мочой катехоламинов [25].

С.-Т. \Уи др. (1984) считают, что повышение уровня сывороточной меди и активация церуплазмина у больных хроническим алкоголизмом является

отражением низкого уровня цинка, поскольку эти элементы находятся в реципрокных отношениях. В клинике этими авторами было отмечено, что женщины, страдающие хроническим алкоголизмом, чаще госпитализируются для алкогольной детоксикации в период менструаций, что, по их мнению, может быть связано с активностью прогестерона и адренокортикотропного гормона, повышающих уровень меди в сыворотке [239].

В некоторых исследованиях показано повышенное содержание меди в печени больных алкоголизмом, особенно при алкогольном циррозе [221]. Причем тяжесть поражения печени коррелировала с количеством отложившейся меди [34, 151].

Отмена этанола у мышей вызывала увеличение содержания меди и цинка в мозге [27].

При острой алкогольной интоксикации у крыс установлено снижение активности меди, цинк-супероксидисмутазы на 50% с одновременным обратимым восстановлением меди в активном центре фермента и увеличением количества продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на 20-30%. Хроническая алкогольная интоксикация, наоборот, вызывает 1,5-2-кратное возрастание эндогенной супероксидисмутазы и 2-кратное - продуктов ПОЛ. На основании этого сделан вывод о защитном действии меди, цинк-зависимой супероксидисмутазы при алкогольной интоксикации [175].

К.А. Мошков с соавт. (1986) изучали вопросы, связанные с регуляцией норадренергических и серотонинергических систем медьсодержащим протеидом церулоплазмином при острой и хронической алкогольных интоксикациях [72]. Показано, что церулоплазмин является очень важным природным антиоксидантом. Это подчеркивает значение изучения его свойств, динамики активности при алкоголизме. Р.Д. Золотая и др. (1987), обнаружили повышение содержания церулоплазмина в сыворотке у больных хроническим алкоголизмом, которое частично нормализуется в процессе лечения [39].

Медь обладает нейротропным действием [3, 4, 204]. В регуляции внутри и межорганного обмена меди участвуют вегетативная и эндокринная системы,

находящиеся под корригирующим влиянием центральной нервной системы. Медь имеет эмбрио- и гонадотропное действие и может вызывать нарушение сперматогенеза с нарушениями гормонального статуса. Механизмы токсичности меди связаны с повышением клеточной проницаемости эритроцитов вследствие взаимодействия с их сульфгидрильными группами, ингибированием глутатионредуктазы, снижением восстановленного глютатиона, агглютинацией эритроцитов, избыточным стимулированием гексозомонофосфатного шунта. Медь принимает участие в обеспечении иммунного гомеостаза, большие дозы ее супрессируют Т-зависимый иммунный ответ и снижают хемотаксис лейкоцитов [23, 83].

По экспериментальным данным дефицит меди во время беременности приводит к внутриутробной гибели потомства, высокому проценту врожденных аномалий, нарушению роста и гемопоэза [51]. При внутриутробной нехватке меди могут развиваться пороки развития сердца [175].

Есть наблюдения, свидетельствующие о том, что прием меди вместе с препаратами цинка у детей способствует установлению положительного баланса меди в организме новорожденного, особенно недоношенного [78].

У новорожденных детей дефицит меди проявляется бледностью кожных покровов, задержкой психомоторного развития, общей гипотонией, гипопигментацией кожи и волос, изменениями костей (остеопороз, преимущественно ребер), гепатоспленомегалией, диареей, себорейным дерматитом, сидеробластной гипохромной анемией и нейтропенией [84, 85].

Железо. Недостаток железа у младенцев и детей раннего возраста связан с комплексом симптомов, включая задержку умственного и психомоторного развития. Среди перинатальных аспектов дефицита железа выделяют также: развитие гипотрофии у плода, системные нарушения в организме новорожденного, снижение иммунного статуса, повышение восприимчивости к различным заболеваниям. При этом у плодов часто развивалась хроническая внутриутробная гипоксия, нередко наблюдалась анемия в первые месяцы

жизни детей [93, 113, 182]. Таким образом, уровень обеспеченности железом организма женщины до беременности, во время беременности и в постнатальиом онтогенезе оказывает взаимообусловленное влияние на систему «мать-плод-новорожденный».

Кроме выше описанных элементов, имеются данные о влиянии алкоголя на другие элементы в организме матери и плода. При алкогольном синдроме плода нередко наблюдается гипертрофия сердца и нарушение функций желудочков

сердца. Хронический алкоголизм приводит к гипомагниемии; показано, что при

2+

алиментарной поддержке соединениями М^ уменьшается этанол-индуцированная сердечно-сосудистая дисфункция (например, гипертензия) [97, 238].

Взаимоотношение микроэлементов представляет собой очень интересную и, в то же время, малоизученную проблему, важность которой определяется тем, что ни один из компонентов внутренней среды организма не проявляет свое биологическое действие изолированно. Большей частью эффект обусловлен сложным взаимодействием различных веществ органической природы [25, 39, 56].

К общеизвестным токсическим микроэлементам относятся кадмий, свинец, стронций, хром. Свинец обладает нейротоксическим действием, вызывает повышение артериального давления, влияет на умственное развитие детей. Тропными органами для свинца являются кости, почки, печень. Свинец угнетает активность стероидных гормонов и синтез рецепторных белков, нарушая сперматогенез. Механизмы токсического действия свинца связаны с блокированием тиоловых ферментов, лактатдегидрогеназы, взаимодействием с карбоксильными и фосфатными группами биополимеров, нуклеатидами, инактивацией эстераз. Соединения свинца в токсических дозах снижают иммунитет, в невысоких дозах оказывают иммуномодулирующее действие [56, 61]. Физиологическим антагонистом свинца является цинк, который ослабляет токсическое действие свинца и снижает содержание его в тканях. Цинк видоизменяет, кроме того, характер распределения свинца между органами и

тканями, снижая его содержание в скелете и повышая в почках и печени [3]. При длительном поступлении свинца происходит повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, возможно за счет влияния свинца на процесс регуляции концентрации ионов кальция в клетке, ингибируя Са-насосы [19]. Изучая комбинированное действие соединений свинца и меди, В.И. Давыдова (1988) установила, что при повышении свинца уменьшается содержание меди в крови, за счет избыточного выделения через желудочно-кишечный тракт. Комплекс свинец-медь вызывает гипопротеинемию, повышает уровень некоторых печеночных ферментов (AJIT, ACT). Комбинированный эффект меньше, чем при воздействии каждого элемента в отдельности [35].

Кадмий и его соединения являются политропными ядами. Недостаток железа в организме способствует кумуляции кадмия и усиливает его патологическое воздействие, поэтому токсикозу подвержены женщины, особенно беременные [93]. Токсическое действие кадмия ослабляется цинком, медью, кальцием, иногда селеном [169].

Одним из проявлений токсического действия марганца на организм является нарушение синтеза белка в печени, что приводит к изменению аминокислотного состава белков печени, угнетению специфических ферментов, катализирующих реакции метаболизма аминокислот. Механизмы токсичности марганец связаны с потерей конкурента кальция, уменьшением абсорбции и метаболизма железа (марганец - антагонист железа), что приводит к снижению синтеза гемоглобина. Марганец в больших дозах изменяет метаболизм глюкозы и ингибирует дыхательные ферменты в митохондриях [87].

Механизм токсичности никеля обусловлен ингибированием окислительных ферментов и ацетилхолинэстеразы. Соли никеля в больших дозах снижают функцию Т-клеток и естественных киллеров. Никель обладает канцерогенным эффектом, вызывает аллергические реакции. В меньшей степени выражено снижение функции В-клеток, возможна при малых концентрациях стимуляция Т-лимфоцитов. При дефиците железа количество никеля возрастает [87].

Таким образом, анализ данных литературы позволяет представить сложность и противоречивость многих аспектов влияния эссенциальных и токсических микроэлементов на различные функции организма, а так же взаимоотношений химических элементов в норме и при патологии. Приведенные сведения подчеркивают актуальность изучения воздействия микроэлементов на здоровье матери и ребенка. Дополнительное исследование содержания макро- и микроэлементов в биосредах матери и новорожденного позволит выяснить поведение химических элементов в организме ребенка при алкоголизме матери, а так же снизить риск действия алкоголя и токсичных металлов на формирование здорового поколения.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Алексеева, Саргылана Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Беременность и роды у женщин, употребляющих алкоголь, протекают на фоне экстрагенитальной патологии (66,6%), осложненного акушерско-гинекологического анамнеза (83,3%), осложненного течения беременности (63,3%),), преждевременных (16,6%), стремительных родов (23,3%), с патологией околоплодных вод (83,3%), аномальным предлежанием плода (11,6%).

2. Новорожденные от матерей, употребляющих алкоголь, характеризуются задержкой внутриутробного развития (симметричный тип) (56,6%>), имеют абстинентный синдром (70%), раннюю и длительную желтуху (43,3%), патологическую убыль массы тела (38,3%), врожденные пороки развития (16,6%).

3. Чем выше доза употребления алкоголя матерью во время беременности, тем выше частота стигм эмбриогенеза: широкого фильтра, узкой губной каймы верхней губы, плоского профиля лица, укорочения длины глазной щели и низкого расположения ушной раковины.

4. Употребление алкоголя беременной женщиной приводит к снижению уровня сывороточной меди в I, цинка I и III триместрах беременности, снижению концентрации цинка у новорожденных. В волосах беременных наблюдается дефицит эссенциальных ХЭ (кобальта, йода, магния, фосфора), накопление токсичных ХЭ: никеля, свинца, стронция. В волосах новорожденных от матерей, употребляющих алкоголь, отмечается дефицит эссенциальных ХЭ - кобальта, железа, йода, цинка и повышение уровня токсичных - лития, никеля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины, употребляющие алкоголь, требуют дифференцированного подхода к ведению беременности, родов и диспансеризации в группах максимально высокого перинатального риска.

2. В связи со значимостью выявленного дисбаланса МЭ в организме матерей, употребляющих алкоголь, рекомендуется включение в рацион питания беременных и кормящих женщин продуктов и препаратов, обогащенных эссенциальными микроэлементами.

3. Для постановки диагноза фетального алкогольного синдрома у детей с задержкой внутриутробного развития целесообразно использовать модифицированную шкалу определения степени тяжести ФАС (предложенную автором).

4. Для оценки тяжести абстинентного синдрома у новорожденных от матерей, употребляющих алкоголь, рекомендуется использовать модифицированную шкалу Ь.Ріпі^ап.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексеева, Саргылана Николаевна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абрамова, O.A. Медико-социальные аспекты формирования врожденных пороков развития плода : автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.09 / O.A. Абрамова; Самарский гос. ун-т. - Самара, 2009. - 25 с.

2. Авдеева, Т.Г. Влияние алкоголизма матери на состояние здоровья новорожденных / Т.Г. Авдеева, И.Л. Алимова // Педиатрия. - 1994. - № 5. - С. 57-58.

3. Авцын, А.П. Микроэлементы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.Л. Риш [и др.]. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.

4. Агаджанян, H.A. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека / H.A. Агаджанян, A.B. Скальный. - М.: изд-во КМК, 2001.-83с.

5. Агаджанян, H.A. Экологический портрет человека и роль микроэлементов / H.A. Агаджанян, М.В. Велданова, A.B. Скальный. - М. : 2001.-236 с.

6. Аккер, Л.В. Течение беременности и исход родов у женщин, страдающих алкоголизмом / Л.В. Аккер // Вестн. росс, ассоц акушер-гинекологов. - 2000. - № 3. - С. 95-98.

7. Алиев, З.Н. Современные клинико-психопатологические аспекты острого алкогольного галлюциноза и роль нейромедиаторных аминокислот в его патогенезе : автореф. дисс. докт. мед. наук: 14.00.45. -М., 2008. - 40 с.

8. Алферов, В.П. Алкогольный синдром плода: Лекция для врачей-слушателей; Ленингр. гос. инст-т усоверш. врачей им. С.М. Кирова, Каф. педиатрии 3 с курсом неонатологии / В.П. Алферов, З.Е. Евхаритская. -Ленинград : ЛенГИДУВ, 1988. - С.3-16.

9. Альтшулер, В.Б. Клиника алкоголизма / В.Б. Альтшулер // Руководство по наркологии. - М.: Медпрактика, 2002. - С.203-232.

10. Альтшулер, В.Б. Типология алкоголизма у женщин: прогредиентность, течение, прогноз: Пособие для врачей / В.Б. Альтшулер,

СЛ. Кравченко - М. : 2004. - 27 с.

11. Альтшулер, В. Б. Пирацетам (Ноотропил) в комплексном лечении больных алкоголизмом и героиновой наркоманией / В. Б. Альтшулер, С. Л. Кравченко, В. А. Плетнев // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2008. - Т. 10. - №6. - С.45-49.

12. Антипина, У.Д. Влияние медико-социальных и геохимических факторов среды обитания на здоровье детей алмазодобывающего региона РС(Я) : автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.16 / У. Д. Антипина ; Якут. гос. ун-т им. М.К. Амосова. - Якутск, 2004. - 23 с.

13. Антонов, А.Р. Микроэлементы в жизни человека / А.Р. Антонов, A.B. Ефремов // Природные минералы на службе здоровья человека. Новосибирск: Экор, 1999. - С.28-39.

14. Антропов, А.Ю. Клинико-патогенетические корреляции алкогольного синдрома плода и алкогольной дизонтогенетической энцефалопатии / А.Ю. Антропов // Посвящен 70-летию со дня рождения Ю.А. Антропова. - 1999 -Вып.З. - С.61-64.

15. Арзуманов, Ю.Л. Особенности нарушений у детей группы «высокого риска» заболевания алкоголизмом / Ю.Л. Арзуманов // Вестник психосоциальной и коррекционно-реабилитационной работы. - 2001. - №4. -С. 84-91.

16. Ахмина, Н.И. Значение витаминов и микроэлементов при беременности / Н.И. Ахмина // Лечащий врач. - 2005. - №10. - С. 12-17.

17. Барашнев, Ю.И. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев. - М., Триада-Х , 2010. - 480 с.

18. Безрукова, О.Н. Тенденции рождаемости и репродуктивные установки молодежи в Санкт-Петербурге / О.Н. Безрукова // Материалы Всемирного конгресса «Внутриутробный ребенок и общество. Роль пренатальной психологии в акушерстве, неонатологии, психотерапии, психологии и социологии». - М., 2007. - С.35-36.

19. Бессолова, Н. А. Особенности ранней адаптации новорожденных от матерей с никотиновой зависимостью : автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.45 / H.A. Бессолова; Сев. Гос. мед. ун-т. - Архангельск, 2008. - 19 с.

20. Бородкин, Ю.С. Биохимические подходы к коррекции алкогольного влечения / Ю.С. Бородкин // Вестн. АМН СССР. - 1986. - № 3. - С.40-43.

21. Буров, Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и фармакология алкоголизма / Ю.В. Буров, H.H. Ведерникова. - М. : Медицина, 1985. - 240 с.

22. Варзина, Н.Б. Иммунологическая реактивность рабочих хромого производства / Н.Б. Варзина, Н.В. Тяшнянова, Д.М. Зимин // Гигиена труда и проф. забол. - 1983. - № 5. - С.53-55.

23. Вахлова, И.В. Микронутриенты для здоровья матери и ребенка / И.В. Вахлова // Рос. пед. журн. - 2005. - № 4. - С.55-59.

24. Вегхейн, П.В. Алкогольный синдром плода / П.В. Вегхейн, Л. Лейстнер // Акушерство и гинекология. - 1981. — № 1. - С.36-37.

25. Волынец, С.Н. Особенности обмена меди, цинка, активности церулоплазмина и их патогенетическое значение в доклинических состояниях хронического алкоголизма / С.Н. Волынец, С.Т. Слесаревич // Здравоохр. Белоруссии. - 1976. - № 5. - С. 45-47.

26. Вышинский, К.В. Проблемы, связанные с употребелнием алкоголя среди молодежи / К.В. Вышинский, Н.И. Павловская, Е.А. Кошкина // Вопр. наркологии. - 2011. - №1. - С. 28-32.

27. Вятчанина, Е.С. Влияние алкогольной интоксикации самок крыс до зачатия на содержание макро- и микроэлементов в различных органах потомства: автореф. дисс. канд. биол. наук: 14.01.27 / Е.С. Вятчанина; М., 2010. -20 с.

28. Гачечиладзе, В.Т. Ультраструктура астроцитов коры головного мозга при алкогольной эмбриопатии у крыс / В.Т. Гачечиладзе // Мед. новости Грузии. - 2000. - № Ю. - С.9-10.

29. Говорин, Н.В. Структура алкоголизации пациентов соматических отделений различного профиля / Н.В. Говорин, A.B. Сахаров, Т.О. Дубинина и

др. // Дальнев. мед. журнал. - 2010. - №3. - С. 120-122.

30. Говорин, Н.В. Эпидемиологический и клинико-динамический аспекты алкоголизации подростков в Забайкалье / Н.В. Говорин, A.B. Сахаров, A.B. Кичигина и др. // Дальнев. мед. журнал. - 2010. - №3. - С. 123-125.

31. Горбатко, Г.Г. Содержание макро- и микроэлементов в биосубстратах системы «мать-плацента-новорожденный ребенок» в регионе с развитой горнодобывающей промышленностью : автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.09 / Г.Г. Горбатко ; Уфа, 1999. - 24 с.

32. Григорович, И.Н. Алкогольный синдром плода / И.Н. Григорович // Росс, вестн. перинат. и пед. - 2006. - Т. 51. - № 1. - С. 10-13.

33. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер - JL: Медицина, 1978. - 296 с.

34. Гудэ, З.Ж. Обмен меди у больных алкоголизмом / З.Ж. Гудэ, В. В.* Ластовецкий, Е.В. Свирина // Журн. невропатол. и психиатрии. - 1972. - Т. 72." -№ 12.-С. 1876-1877.

/

35. Давыдова, В.И. Экспериментальная оценка комбинированного действия соединений меди и свинца / В.И. Давыдова, О.Ф. Рослый, Т.Н.

J

Герасименко [и др.] // Гигиена и санитария. - 1988. - №4. - С. 18-20.

36. Данилова, О. В. Риск перинатальных осложнений у беременных с-латентным дефицитом железа и нарушением обмена микроэлементов : •■ автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.01 / О.В. Данилова ; Казан, гос. мед. акад. -Казань, 2003.-22 с.

37. Демидов, В.А. Оценка элементного статуса Московской области при помощи многоэлементного анализа волос / В.А.Демидов, A.B. Скальный // Микроэлементы в медицине. - 2001. - том 2. — выпуск 3. - С 46-55.

38. Зайцева, O.E. Особенности накопления микроэлементов в плаценте и! х пуповине при нормальной и осложненной гестозом беременности : автореф.

дисс. канд. мед. наук: 14.00.01 / O.E. Зайцева ; М., 2006. - 25 с.

39. Золотая, Р.Д. Перекисное окисление липидов и эндогенная антиокислительная система при алкоголизме / Р.Д. Золотая, В.Н. Варфоломеев,

JI.C. Евсеенко [и др.] // Сов. Медицина. - 1987. - №4. - С.36-38.

40. Евсеева, Г.П. Микроэлементный статус и взаимосвязь его дисбаланса с развитием заболеваний у детей : автореф. дисс. ... докт. мед. наук : 14.00.09 / Г.П. Евсеева ; Дальневост. гос. мед. ун-т. - Хабаровск., 2009. — 44 с.

41. Егорова Г.А. Эколого-физиологическая характеристика функциональных резервов организма и их связь с элементным статусом и здоровьем населения : по материалам PC (Я) : автореф. дисс. ... докт. мед. наук: 03.00.13, 14.00.16 / Г.А. Егорова ; РУДН. - М., 2006. - 40 с.

42. Егорова, О.В. Содержание макро- и микроэлементов в плазме и эритроцитах новорожденных с различным течением перинатального периода : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / О.В. Егорова ; Рос. гос. мед. ун-т. -М., 1992.-27 с.

43. Еремина, О.В. Нарушения адаптации и содержание некоторых микроэлементов сыворотки крови у маловесных новорожденных : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / О.В. Еремина ; Саратовский гос. мед. ун-т. - Саратов., 2005. - 22 с.

44. Ещенко, В.А. Изменение содержания цинка в клетках в процессе алкоголизации / В.А. Ещенко, В.Д. Бовт, O.A. Карабутова // Здравоохр. Казахстана. - 1986. - №8. - С.31-32.

45. Жигунова, Г.В. Влияние хронической алкогольной интоксикации на течение беременности, родов, состояние и развитие потомства : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 /Г.В.Жигунова ; Воронеж, 1988. - 23 с.

46. Журавлева, Е.А. Метаболический и микронутриентный статус новорожденных детей Европейского Севера России : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 03.00.13 / Е.А. Журавлева ; Архангельск, 2008. - 16 с.

47. Иванова, Н.В. Характеристика физического и нервно-психического развития детей от больных алкоголизмом родителей / Н.В. Иванова, Г.В. Мамуров, Н.Б. Куприенко, [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1993. - № 2. - С.62-63.

48. Иванец, Н. Н. Ь-орнитин-Ь-аспартат (Гепа-Мерц) в комплексной

терапии больных с зависимостью от алкоголя / Н. Н. Иванец, М. А. Винникова, Т. А. Изюмина // Вопросы наркологии: научно-практический журнал . - 2008. -№1.- С. 18-30.

49. Кирющенков, А.П. Алкогольный синдром плода / А.П. Кирющенков // Акушерство и гинекология. - 1986. — № 8. - С.5-7.

50. Киселева, Л.Г. Тромбоцитарные дисфункции при алкогользависимой и алкоголь независимой задержке внутриутробного развития : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 03.00.13 , 14.00.09 / Л.Г. Киселева ; Сев. гос. мед. ун-т. - г. Архангельск, 2001. - 18 с.

51. Кислюк, Г.И. Транспорт макро- и микроэлементов в системе мать-плод-новорожденный при различном течении беременности : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Г.И. Кислюк - М.; 1993. - 19 с.

52. Ключников, С.О. Минеральный состав сыворотки крови новорожденных в раннем неонатальном периоде / С.О. Ключников // Педиатрия. - 1995. - №3. - С. 28-32.

53. Ковальчук, Н.Д. Влияние алкогольной интоксикации и курения на течение неонатального периода / Н.Д. Ковальчук, Л.Д. Ивакина, З.И. Прокудина // Тез. докл. 4-й научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины". - Новосибирск : 1994.- С. 6263.

54. Ковецкий, И.С. Динамика нарушений развития головного мозга плодов, полученных от матерей, употреблявших алкоголь в период беременности (плоды 14-15 недель) / И.С. Ковецкий, А.В. Солонский, Т.Л. Моисеева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1995. -№3. - С.58-62.

55. Комарова, Е.Е. Состояние фетоплацентарной системы при употреблении психоактивных веществ (героин, алкоголь) : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Е.Е. Комарова ; РУДН. - М., 2008. - 24 с.

56. Комкова, Е.Ю. Системные особенности микроэлементного и липидного гемолимфатического обмена при острой алкогольной интоксикации

: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.16 / Е.Ю. Комкова ; М., 1999. - 23 с.

57. Коннор, П. Последствия воздействия алкоголя на внутриутробный плод, проявляющиеся на протяжении всей жизни / П. Коннор, А. Стрейссгус // Вопросы наркологии. - 1999. - № 1. - С.32-39.

58. Кошкина, Е.А. Особенности распространенности наркологических расстройств в Российской федерации в 2005 г. / Е.А. Кошкина, В.В. Киржанова // Вопросы наркологии. - 2006. - № 2. — С. 50-58.

59. Кошкина, Е.А. Медицинские, социальные и экономические последствия наркомании и алкоголизма / Е.А. Кошкина, Ш.И. Спектор, В.Г. Сенцов и др. - М., 2008. - 288 с.

60. Кошкина, Е.А. Заболеваемость психическими и поведенческими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, в Российской федерации в динамике за 5 лет / Е.А. Кошкина // Вопр. Наркологии.-2011. -№1.-С. 5-10.

61. Криворучко, И.В. Роль микроэлементов в течение физиологической и осложненной анемией беременности : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / И.В. Криворучко ; 1995. - 24 с.

62. Крупская, Т.С. Состояние липидов обмена у новорожденных, родившихся от матерей, употребляющих алкоголь: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Т.С. Крупская - Ставрополь, 1992. - 26 с.

63. Куниковская, Л.С. Клиническая характеристика олигофрении алкогольно-эмбриопатического генеза / Л.С. Куниковская // Журнал невропатологии и психиатрии. - 1980. - № 3. - С.417-422.

64. Лебедева, У.М. Дефицитные состояния у детей РС (Я) (факторы риска, клинические проявления и коррекция : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09) / У.М. Лебедева ; Фед. гос. научн. учр-е «Институт здоровья». — М., 2007. - 26 с.

65. Львова, Ю.А. Фетотоксическое действие алкоголя и изыскание способов коррекции : автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 14.00.45 / Ю.А. Львова ; М. : 2004. - 26 с.

66. Мазо, B.K. Цинк в питании человека: фактическое потребление и критерии обеспеченности (сообщение 2-е) / В.К. Мазо, И.В. Гмошинский, А.В.Скальный, Ю.А. Сысоев // Вопросы питания. - 2002. - № 5. - С. 38-43.

67. Мамбеткариев, Г.А. Обмен макро- и микроэлементов у новорожденных детей и их матерей в Приаралье / Г.А. Мамбеткариев // Микроэлементы в медицине. - 2000. - Т. 1. - № пилот. - С.57-59.

68. Марку, Г.А. Изменение концентрации биометаллов в системе мать-плод-амниотическая жидкость при физиологически протекающей беременности / Г.А. Марку // Здравоохранение. — 1991. — № 1. — С. 3-5.

69. Матвеева, Н. П. Распространенность, факторы риска и клиническая динамика алкоголизма и алкогольных психозов среди коренного населения PC (Я) (этнокультуральные, реабилитационные аспекты) : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.27) / Н.П. Матвеева ; Томский НИИ псих, здоровья СО РАМН - Томск., 2009. - 25 с.

70. Мищенко, В.П. Проблема микроэлементозов в акушерстве и перинаталогии / В.П. Мищенко // Междунар. мед. журн. - 2001. - Т. 7. - № 2. -С.38-41.

71. Мищук, Д.О. Состояние Na К + - АТФ-азной системы коры головного мозга крыс в постнатальный период в условиях потребления этанола самками при беременности и лактации / Д.О. Мищук // Укр. биохим. журн. -2002. - Т. 74. - № 6. - С. 58-60.

72. Мошков, К.А. Активность и содержание церулоплазмина в крови людей при острой и хронической алкогольной интоксикации / К.А. Мошков, С.О. Бурмистров, М.С. Усатенко [и др.] // Фармакол. и токсикол. - 1986. - Т.60. -№1. - С.92-69.

73. Музеева, JI. Ф. Влияние микроэлементов на течение беременности, развитие осложнений и ее исход у женщин с гестозом : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01. - Казань, 1999. - 23 с.

74. Немцов, A.B. Алкоголизм в России: история вопроса, современные тенденции / A.B. Немцов // Вопросы нервных болезней и психиатрии. - 2007. -

№1. - С.3-7.

75. Образцова, Е.Е. Состояние плода и новорожденного при использовании различных методов лечения фетоплацентарной недостаточности : дисс. ... канд. мед. наук :14.00.09. - Воронеж, 1997. - 156 с.

76. Одинаева, Н.Д. Нарушение минерального обмена у детей / Н.Д. Одинаева, Г.В. Яцык, A.B. Скальный // Рос. пед. журн. - 2001. - № 4. - С.7-10.

77. Одинаева, Н.Д. Дисбаланс цинка у маловесных детей / Н.Д. Одинаева. Г.В. Яцык // Микроэлементы в медицине. - 2002. - Т.З. — выпуск 1. — С.50-53.

78. Одинаева, Н.Д. Макро- и микроэлементы: анализ волос недоношенных новорожденных / Н.Д. Одинаева, Г.В. Яцык, A.B. Скальный // Микроэлементы в медицине. - 2002. - Т.З. - выпуск 1. - С.63-66.

79. Орлова, B.C. Плюсы и минусы внебрачной рождаемости / B.C. Орлова, Ю.В. Колесников // Рос. вестник акушера-гинеколога - 2007. - № 1.

80. Пальчик, А.Б. Фетальный алкогольный синдром: Методические рекомендации / А.Б. Пальчик, JI.A. Федорова - СПб., 2006. - 24 с.

81. Панченко, Л.Ф. Нарушения обмена микроэлементов при наркомании, алкоголизме и курении / Л.Ф. Панченко // Вопр. наркологии. - 2001. - №6. — С. 66-73.

82. Прокопьева, С.И. Характер и особенности питания детей первого года жизни в условиях Республики Саха (Якутия) : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / С.И. Прокопьева ; Якут. гос. ун-т им. М.К. Амосова. - Москва, 2005.

- 19 с.

83. Райцес, B.C. Нейрофизиологические механизмы действия меди /

B.C. Райцес // Биологическая роль меди. - М.: Наука, 1970. - С.259-261.

84. Райцес, B.C. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов / B.C. Райцес. - М. : Медицина, 1981. — 180 с.

85. Рамазанова, Л.М. Алкоголь и его влияние на плод / Л.М. Рамазанова,

C.Д. Семятова // Вестник РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология.

- 2002. - №1. - С.274-281.

86. Решетник, Л.А. Селен и здоровье человека / Л.А. Решетник, Е.О.

Парфенова // Рос. пед. журн. - 2000. - № 2. - С. 41-44.

87. Русин, В.Я. Влияние алкоголя на баланс микроэлементов / В.Я. Русин, В.В. Насолодин В.В. // Гиг. и санит. - 1982. - № 10. - С. 84-86.

88. Сащенко, А.И. Фетоплацентарная система при алкоголизме и табакокурении : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / А.И. Сащенко ; М, 2007. - 25 с.

89. Сенькевич, O.A. Микроэлементный дисбаланс в формировании патологии маловесных новорожденных на Дальнем Востоке : автореф. дисс. ... докт. мед. наук : 14.00.09 / O.A. Сенькевич ; Дальневост. гос. мед. ун-т. -Хабаровск, 2009. - 43 с.

90. Сенькевич, O.A. Содержание в плаценте меди, цинка, селена как предиктор неблагоприятного исхода беременности / O.A. Сенькевич, З.А. Комарова, Ю.Г. Ковальский и др. // Дальневост. мед. журнал. - 2011. - №1. -С.47-50.

91. Сербенко, А. Г. Изменение содержания некоторых биометаллов в фето-материнской системе и антиокислительная активность крови матери и плода при нормальной и осложненной железодефицитной анемией беременности : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / А.Г. Сербенко; 1991.-19 с.

92. Сиротина, З.В. Микроэлементный дисбаланс в формировании патологии маловесных новорожденных на Дальнем Востоке / З.В. Сиротина, O.A. Сенькевич // Дальневост. мед. журнал. — 2010. - №4. - С.47-50.

93. Скальная, М.Г. О пределах физиологического (нормального содержания кальция, магния, фосфора, железа, цинка и меди в волосах человека) / М.Г. Скальная, В.А. Демидов, A.B. Скальный // Микроэлементы в медицине. - 2003. - Т.4. - выпуск 2. - С. 5-10.

94. Скальный, A.B. Дефицит цинка у матери, плода и потомства при злоупотреблении алкоголем / A.B. Скальный // Акушерство и гинекология. -1987.-№4.-С. 6-8.

95. Скальный, A.B. Результаты измерений элементного состава волос у

больных алкоголизмом / A.B. Скальный // IX Всесоюзная конф. «Изменения в медицине и их метрологическое обеспечение». -М., 1989. - С. 138.

96. Скальный, A.B. Исследования влияния хронической алкогольной интоксикации на обмен цинка, меди и лития в организме : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.45 / A.B. Скальный ; М., 1990. - 25 с.

97. Скальный, A.B. Хроническая алкогольная интоксикация и микроэлементный состав волос / A.B.Скальный // Судеб. - мед. экспертиза. -1990.-№ 1.-С. 42-43.

98. Скальный, A.B. Микроэлементозы человека: диагностика и лечение /A.B. Скальный. - М. : изд-во КМК, 1999. - 96 с.

99. Скальный, A.B. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро- и микроэлементов при нарушениях гомеостаза у обследуемых из различных климато-географических регионов : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.17 / НИИ морфологии человека РАМН. -М.; 2000.-43 с.

100.Скальный, A.B. Влияние цинка на активность этанолокисляющих ферментов потомков алкоголизированных крыс / A.B. Скальный // Микроэлементы в медицине. - 2001. - Т. 2. - № 2. - С. 21-23.

101.Скальный, A.B. Микроэлементы и здоровье детей / A.B. Скальный, А.Т. Быков, Г.В. Яцык; М., 2002. - 134 с.

102. Скальный, A.B. Микроэлементозы у детей: распространенность и пути коррекции: практ. пос. для врачей / A.B. Скальный, Г.В. Яцык, Н.Д. Одинаева; М., 2002. - 86 с.

103.Скальный, A.B. Референтные значения концентрации химических элементов в волосах, полученные методом ИСП-АЭС (AHO Центр биотической медицины). // Микроэлементы в медицине. - Т.4. - В.1. - 2003. -С. 7-11.

104.Скальный, A.B. Биоэлементы в медицине / A.B. Скальный; М., 2004. — 272 с.

105.Скальный, A.B. Химические элементы в физиологии и экологии

человека / A.B. Скальный ; M., 2004. - 216 с.

106.Скальный, A.B. Мультиэлементный состав биосубстратов матери и ребенка / A.B. Скальный // Роль экологических и производственных факторов в формировании патологии репродуктивной функции женщин : материалы науч. - метод, конф. - М. , 2006 - С. 179-182.

107.Скальный, A.B. Изучение влияния дисбаланса цинка и других микроэлементов в патогенезе алкоголизма и алкогольной эмбриофетопатии в России / A.B. Скальный // Наркология. - 2008. - № 5. - С. 26-33.

108.Софронов, В.В. Содержание микроэлементов у рожениц и новорожденных при некоторых патологических состояниях во время беременности /В.В. Софронов // Педиатрия. — 1996. - № 5. - С. 17-21.

109.Спиричев, В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества / В.Б. Спиричев // Справочник. - М.: МЦФЭР, 2004. - № 1. - 240 с.

1 Ю.Стрижаков, А.Н. Биологическая роль магния в акушерстве и гинекологии: научные данные и клиническое исследование / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, В.А. Лебедев [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - №3. - С.5-18.

Ш.Супрун, С. В. Клинико-лабораторные особенности формирования анемических состояний у беременных женщин и оценка здоровья детей : автореф. дисс. ... докт. мед. наук : 14.00.09 / C.B. Супрун ; Дальневост. гос. мед. ун-т. - Хабаровск, 2009. - 50 с.

112.Таболин, В.А. Алкоголь и потомство / В.А. Таболин, С.А. Жданова, И.Н. Пятницкая [и др.] - М.: Медицина, 1988. - С. 36-42.

113.Тарханова, А.Э. Влияние антропогенных факторов на формирование гипоксии плода и новорожденного у жительниц крупного промышленного центра : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / А.Э. Тарханова; 2004. - 25 с.

1 Н.Терновская, В.А. Особенности развития детей, родившихся в семьях алкоголиков / В.А. Терновская, Н.Г. Сидоровская, И.А. Сухих [и др.] // Здравоохранение РФ. - 1990. - №7. - С. 34-37.

115.Ткачева, О.Н. Макро- и микроэлементный статус при беременности. Дефицит магния и его коррекция при артериальной гипертензии у беременных / О.Н. Ткачева ; 2007. - 189 с.

Пб.Трошина, Е.А. Дефицит микроэлементов во время беременности / Е.А. Трошина // Акушерство и гинекология. - 2009. — № 1. — С.7-10.

117. Туркебаева, Е.К. Эколого-физиологические особенности элементного статуса детей школьного возраста Республики Саха (Якутия) : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.16. / Е.К. Туркебаева - М., 2004.-20 с.

118. Тутельян, В.А. Коррекция микронутриентного дефицита -важнейший аспект концепции здорового питания населения России /

B.А.Тутельян, В.Б.Спиричев, JI.H. Шатнюк // Вопросы питания,- 1999. - № 1 -

C.3-11.

119. Уварова, Е.В. Репродуктивное здоровье девочек подросткового возраста / Е.В. Уварова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2003. — Том 48, № 5. - С.8-9.

120. Уварова, Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI века/ Е.В. Уварова // Акушерство и гинекология. - 2006. - Приложение. — С. 27-30.

121. Успенский, А.Е. Биологические маркеры употребления алкоголя / А.Е. Успенский//Клин. мед. — 1996. — Т. 64, № 6. — С. 128-135.

122. Хамадьянов, У.Р. Латентный дефицит железа во время беременности / У.Р. Хамадьянов, И.М. Таюпова, А.У. Хамадьянова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - №4. - С. 69-74.

123.Хамидуллина, Э. М. Особенности накопления макро- и микроэлементов в биосредах системы "мать-плацента-новорожденный" в условиях города с высокой техногенной нагрузкой : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Э.М. Хамидулина ; Башк. гос. мед. ун-т. - Уфа, 1997. - 27 с.

124.Хасянова, Т. А. Оценка эффективности комплексной терапии фетально-алкогольного синдрома / Т.А. Хасянова // Современные наукоемкие

технологии. - 2010. - №7. - С. 123-126.

125.Шабалов, Н.П. Неонатология: учеб. пособие. В 2 т. / Н.П. Шабалов. — М. : МЕДпресс-Информ, 2006. - 608 с.

126.Шагова, М. В. Гигиеническая оценка обеспеченности селеном беременных женщин и детей России: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 14.00.07 / М.В. Шагова; - 2000. - 21 с.

127. Шведулова, JI.H. Оздоровление детей с фактором риска по алкоголизму / JI.H. Шведулова // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физкультуры. - 2002. - №1. - С. 39-41.

128.Шейбак, М.П. Недостаточность цинка у детей: клинические лекции / М.П. Шейбак, JI.H. Шейбак // Росс. вест, перин, и пед. - 2000. - № 1. - С.48-51.

129.Щеплягина, JI.A. Цинк в педиатрической практике: Учебное пособие / Л.А. Щеплягина ; М.: 2001. - 84 с.

130.Щеплягина, Л.А. Пренатальная и постнатальная профилактика и коррекция дефицита микроэлементов у детей // Росс. мед. журнал. - 2001. - Т. 9.-№ 19.-С. 809-811.

131.Шилко, В.И. Фетальный алкогольный спектр нарушений среди воспитанников домов ребенка / В.И. Шилко // Наркология. — 2008. - № 11. — С. 53-56.

132.Шилко, В.И. Фетальный алкогольный спектр нарушений среди воспитанников социальных учреждений / В.И. Шилко, Ж.Л. Малахова, Л.А. Шукшина // Казанский мед. журнал. - 2009. - № 5. — С. 647-650.

133.Шилко, В.И. Поражение головного мозга при фетальном алкогольном синдроме / В.И. Шилко, A.A. Бубнов, Ж.Л. Малахова // Бюлл. экспериментальной биологии. - 2010. - № 7. - С. 100-103.

134.Шилко, В.И. Трансформирующий фактор роста у беременных женщин, страдающих алкоголизмом, и у детей с фетальным алкогольным синдромом / В.И. Шилко, Ж.Л. Малахова, М.Ю. Зильбер // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2010. - № 6. - С. 20-22.

135.Шиц, И.В. Особенности элементного статуса беременных женщин с экстрагенитальной патологией в условиях г. Якутска : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.16. / И.В. Шиц; Якут. Гос. ун-т им. М.К. Амосова. - Якутск, 2006. - 22 с.

136.Эверстова, А.В. Влияние дисбаланса макро- и микроэлементов на морфо-функциональные показатели детского населения дошкольного возраста алмазной провинции РС(Я) : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.16 , 03.00.13 / А.В. Эверстова ; Якут. Гос. ун-т им. М.К. Амосова. - Якутск, 2006. -23 с.

137. Abel, E.L. Fetal alcohol syndrome: the "American Paradox". / E.L. Abel // Alcohol - 1998. - V.33, № 3. - P. 195-201.

138.Ager, J.W. Fetal alcohol facial effect, dose response and threshold / J.W. Ager, S.S. Martier, R.J. Sokol [et al.] // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. - 1993 -№2.-P. 485.

139.Allard-Hendren, R. Alcohol use and adolescent pregnancy / R. Allard-Hendren // MCN Am. J. Matern. Child. Nurse. - 2000. - V. 25, №3. - P. 159 - 162.

140. Allen, L.H. Zinc and micronutrient supplements for children / L.H. Allen // Am J. Clin. Nutr. - 1998. - Vol. 68. - № 2. - P.495 - 498.

141.Alvik, A. Alcohol use before and during pregnancy: a population-based study Acta Obstet. / A. Alvik, S. Heyerdahl, T. Haldorsen [et al.] // Gynecol. Scand. 2006. V.85. - № 11. - P.1292-1298.

142.Annis, H.M. Gender in relation to relapse crisis situations, coping, and outcome among treated alcoholics / H.M. Annis, S.M. Sklar, A.E. Moser // Addict. Behav. - 1998 Jan-Feb. - V. 23. -№ 1. -P.127-31.

143.Arnhold, W. Further evidence of the essentiality of lithium in remminante / W. Arnhold, M. Anke // 6th International Trace Element Symposium. Jena, July 1989. Eds. M. Anke, W. Bauman, N. Braiiunlich et al. - Vol. 4. - Leipzig, Jena, 1989. - P. 1242-1248.

144. Assaf, S.J. Release of endogenous Zn2+ from brain tissues during activity / S.J. Assaf, S.H. Chung // Nature. - 1984. - Vol. 308. - № 5901. - P.734-736.

145.Astley, S. J. Measuring the facial phenotype of individuals with prenatal alcohol exposure: Correlations with brain dysfunction. / S.J. Astley, S. K. Clarren, // J Alcohol and Alcoholism, 2001. - Vol. 36(2). - P. 147-159.

146.Bada, H.S. Low birth weight and preterm births: etiologic fraction attributable to prenatal drug exposure / Bada H.S. et al. // J Perinatal, 2005. - 25(10). -P.631-7.

147.Bertrand, J. Guidelines identifying and referring persons with fetal alcohol syndrome / J. Bertrand, L.L. Floyd, M.K. Weber // MMWR Recom. Rep. - 2005. -Oct. 28; (RR- 11). - P.1-14.

148. Black, R.E. Zinc and childhood infections disease mobility and mortality / R.E. Black, S. Sazawal // Br. J. Nutr. - 2001. - Vol. 85. - № 2. - P. 125129.

149.Borgens, G. Alcohol consumption, low birth weight and preterm delivery in the national adduction survey / G. Borgens, CM. Lopez // Int. I. Addict. - 1993 -№4. - P.355-368.

150.Burd, L. Ethanol and the placenta review. / L. Burd, D. Roberts, M. Olson [et all] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2007. - V. 20. - № 5. - P.361-375.

151.Callea, F. Alpha-1-antitripsin and cooper in the liver / F. Callea, M.B. Ray, VJ. Desmet // Histopathology. - 1981. - Vol.5. - № 4. - P.415-424.

152.Gauthier, T.W. Maternal alcohol abuse and neonatal infection / T.W. Gauthier, C. Drews-Botsch, A. Falek [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. - 2005. -V.29. -№ 6. - P. 1035-1043.

153.Chang, G. Stages of change and prenatal alcohol use / G. Chang, T. McNamara, L. Wilkins-Haug [et al.] // J. Subst. Abuse Treat. - 2007. - V.32. - №1. - P.105-109.

154. Charlton, R.W. Definition, Prevalence and Prevention of Iron Deficiency / R.W. Charlton, T.H. Bothwell // Clinics in Hematology. - 1982. -Vol. 11. - P.309-325.

155.Chen, WJ Zinc supplementation does not attenuate alcohol-induced cerebellar Purkinje cell loss during the brain growth spurt period / WJ Chen, EC

Berryhill, JR West // Alcoholism, clinical and experimental research . - 2001. - 600 P-

156.Das, I. Effects of zinc deficiency on ethanol metabolism and alcohol and aldehyde dehydrogenase activity / I. Das, R.E. Burch, H.K.J. Hahn // The Journal of laboratory and clinical medicine. - 1984. - Vol. 104. - № 4. - P. 610-617.

157.Dejmek, J. Moderate maternal alcohol use and developmental abnomalities of human embryos / J. Dejmek, J. Malova, J. Solansky // Teratology. - 1994. - Vol. 50. - №5. - P. 44.

158.Dreosti, J.E. Interactions between trace elements and alcohol in rats // Mechanisms of alcohol damage in utero / I.E. Dreosti // Ciba Foundation Symp. 105, London: Fitman, 1984. - P. 103-123.

159.Ebner, N. Management of neonatal abstinence syndrome in neonates born to opioid maintained women / N. Ebner // Drug Alcohol Depend. - 2007. - Vol. 87. -P. 131-138.

160. Elliott, E J. Diagnosis of foetal alcohol syndrome and alcohol use in pregnancy: a survey "of paediatriciansV knowledge, attitudes and practice / E. J. Elliott, J. Payne, E. Haan [et al.] // J. Paediatr. Child. Health. - 2006. - V. 42. - P. 698-703.

161.Ethen, M.K. Alcohol Consumption by Women Before and During Pregnancy / M.K. Ethen, T.A. Ramadhani, A.E. Scheuerle [et al.] // Maternal and child health journal. - 2003. - P. 274.

162.Ferrando, R. Alcohol et testicule / R. Ferrando // Bull. Acad. Nat. Med. -1982. - Vol.166. -No.6. -P.577-581.

163.Folwaczny, C. Zinc and diarrhea in infants / C. Folwaczny // J. Trace Elem. Med.Biol. - 1997. -Vol. 11. - № 2. - P.116-122.

164.Fombonne, E. Is exposure to alcohol during pregnancy a risk factor for autism / E. Fombonne // J Autism Dev Disord. - 2002. - P.243.

165.Fosmire, G.Q. Impaired myelinogenesis in response to postnatal zinc deficiency / G.Q. Fosmire, S.P. Williams, M.A. Fosmire // Fed. Proc. - 1983. -Vol.24.-№4.-P. 824.

166. Freden ckson, C.J. The neurobiology of zinc / C.J. Frederickson, G.A. Howel, E.J. Kasarskis [et al.] // Part B. Deficiency, toxicity and pathology. - N.Y.: Alan R. Liss, Inc., 1984. - 310 p.

167. Frieden, E. Perspectives on copper biochemistry / E. Frieden // Clin. Physiol. Biochem. - 1986. - № 4. - P. 11-19.

168.Fuseler, J.W. Direct exposure to ethanol disrupts myofibrils in embryonic cardiac myocytes / J.W. Fuseler, L.L. Seelig // Alcoholism: Clin, and Exp.Res. -1993.-№2.-P. 487.

169.Garro, A.J. Ethanol consumption inhibits fetal NDA methylation in mice: implications for the fetal alcohol syndrome / A.J. Garro, V. Lima, C.S. Lieber // Alcoholism: Clin. andExp.Res. - 1991. - № 3. - P. 395-398.

170.Gauther, T.W. Maternal alcohol abuse and neonatal infection / T.W. Gauther [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. - 2005. - Vol. 29. - №6. - P. 1035-43.

171.Glaeser, B. Human ecology / B. Glaeser // Naturwissenschaften. - 1996. -Vol. 83. - № 4. - P. 145-152.

172.Graziano, J. H. Conceptual and Practical Advances in the Measurement' and Clinical Management of Lead Toxicity / J. H. Graziano // Neurotoxicology. -1993.-№ 2.-P. 219-224.

173.Griingreiff, K. Zink: Bedeutung in der taglichen Praxis. 4. Auflage / K. Grün greiff, D. Reinhold // Innovations - Gesellschaft mbH, Seeheim - Jugenheim. - 2001.

174.Griingreiff, K. Zink in liver disease / K. Griingreiff // Trace Elem. Exp. Med.-2002. - Vol. 15. - P. 67-78.

175.Hambidge, K.M. Zinc and copper in clinical medicine / K.M. Hambidge, B.L. Nichols [et al.]. -N.Y.: Spectrum Publications, 1978. - 132 p.

176. Hanson, J.W. The effect of moderate alcohol consumption on fetal growth and morphogenesis / J.W. Hanson, A.P. Streissguth, D.W. Smith // J.Pediatr - 1978. -Vol. 92.-P. 947.

177.Havens, J.R. Factors associated with substance use during pregnancy: Results from a national sample. Drug and alcohol dependence / J.R. Havens, L.A.

Simmons, L.M. Shannon [et al.] // September. - 2008. - P. 89-99.

178.Horrobin, D.F. A possible biochemical basis for alcoholism and for aspects of schizophrenia and addiction / Horrobin D.F. // Ed. by G. Hemmings, 1982. - P. 163-171.

179.Howell, G.A. Stimulation-induced uptake and release of zinc in hippocampal slices / G.A. Howell, M.G. Welch, C.J. Frederickson//Nature. - 1984. -Vol. 38.-№ 5961.-P. 738.

180. Ibrahim, H.S. Effects of dietary lithium carbonate on body and organs weights of adult rats /H.S. Ibrahim, M.A. Johnson, N.L. Canolty // Fed. Proc. -1987. - Vol.46. - № 3. - P. 906.

181.1yuasu, S. Risk factors for sudden infant death syndrome among northern plains Indians / S. Iyuasu ; Jama, 2002. - 288(21). - P. 2721-23.

182. Jacobs, P. Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulfate in the treatment of anemia / P. Jacobs, I. Wood, A.R. Bird // Hematology. - 2000. - Vol. 5. - P. 77-83.

183.Jagodzinski, T. Postpartum and alcohol-related factors associated with the relapse of risky drinking / T. Jagodzinski, M.F. Fleming // J Stud Alcohol Drugs. -2007. - V. 68. - № 6. - P. 879-885.

184. Jollie, W.P. Effects of sustained dietary ethanol on the ultrastructure of the visceral yolk-sac placenta of the rat / W.P. Jollie // Teratology. - 1990. - V. 42. - P. 541-552.

185.Jones, KL Fetal alcohol syndrome / KL Jones // Pediatr Rev. 1986. -№8(4).-P. 122.

186.Kasarskis, E.J. Effects of alcohol ingestion on zinc content of human and rat central nervous system / E.J. Kasarskis, W.I. Manton, L.D. Devenport [et al.] // Experimental neurology - 1985. - Vol.90. - №1. - P.81-95.

187.Kelley, M.L. Parental alcoholism: Relationships to adult attachment in college women and men / M.L. Kelley, T.F. Cash, A.R. Grant [et al.] // Addictive Behaviors. - 2004. - V. 29. - № 8. - P. 1633-1636.

188.Kesmodel, U. Moderate alcohol intake during pregnancy and the risk of

stillbirth and death in the first year of life / U. Kesmodel 11 Am J Epidemiol, 2002. -№ 155(4).-P. 305-12

189.Kesmodel, U. Moderate alcohol intake in pregnancy and the risk of spontaneous abortion / U. Kesmodel // Alcohol and alcoholism. - 2002. - № 37(1). -P. 87-92.

190.Kiilerich, S. Zinc depletion in alcoholic liver disease / S. Kiilerich, O. Dietrichson, F.B. Loud [et al.] // Scand. J. Gastroent. - 1980. - Vol.15. - № 3. - P. 363-367.

191. King, J.C. Effect of acute zinc depletion on zinc homeostasis and plasma kinetics in men / J.C. King, D.M. Shames, N.M. Lowe, L.R. Woodhouse et al. // Clin. Nutr.-2001.-Vol. 74.-P. 116-124

192.Kodituwakku, P. W. Letter and Category Fluency in Children With Fetal Alcohol Syndrome From a Community in South Africa. / P. W. Kodituwakku, C. M. Adnams, A. Hay [et all.] // Journal of Studies on Alcohol. - 2006. - Vol. 67(4). - P. 502-509.

193.Kotch, L.E. Experimental fetal alcohol syndrome: Proposed pathogenic basis for a variety of associated facial and brain anomalies / L.E. Kotch, K.K. Sulik // Am.J.Med.Genet. - 1992. - Vol. 44. - P. 68-76.

194.Kronemann, H. The capacity of organs to indicate the lithium level / H. Kronemann, M. Anke, B. Groppel [et al.] // 4 Superenelement-symposium. Lithium. Jena, von.4 bis 7 Juli, 1983. - Leipsig, Jena, 1983. - S. 85-89.

195. Kudrin, A. Two Faces of Zinc in the Brain / A. Kudrin, J. Gromova // Trace Element and Electrolytes. - 2003. - №3. - P. 16-19.

196.Kvinge, V.L. Characteristics of fathers who have children with fetal alcohol syndrome or incomplete fetal alcohol syndrome / V.L. Kvinge, G.R. Leondadson, T.K. Welty // S.D. Med. - 2006. - V. 59. - № 8. - P. 337 - 340.

197. Lahti, J. Small-body size- at birth and behavioral symptoms of ADHD in children aged five to six years / J. Lahti, K. Raikkonen, E. Kajantie [et al.] // J. Child. Psychol. Psychiatry. - 2006. -V. 47, № 1. - P. 1167-1174.

198.Linnet, K.M. Maternal lifestyle factors in pregnancy risk of attention-

deficit/hyperactivity disorder and associated behaviors: review of the current evidence. / K.M. Linnet, S. Dalsgaard, C. Obel // American Journal of Psychiatry. Jun, 2003. - №160 (6). - P. 1028-1040.

199. Little, R.E. Fetal growth and moderate drinking early pregnancy / R.E. Little, R.L. Asker, P.D. Sampson [et al.] // Am.J.Epidemiology. - 1986. - Vol. 123. -P. 270-277.

200. Loser, H. Alkoholeffekte und Schwachformen der Alkoholembryopathie / H. Loser // Dtsch.Arztebl. - 1991. - №41. - P. 2278-2285.

201.Lundahl, L.H. The impact of familial alcoholism on alcohol reactivity in female social drinkers / L.H. Lundahl, S.E. Lukas // Exp. Clin. Psychopharmacol.. -2001.-Vol. 9. -№1. - P. 101-109.

202.Majewski, F. Alcohol embryopathy: Some facts and speculate about pathogenesis / F Majewski // Neurobehav Toxicol Teratol. - 1981. - №3. - P. 129144.

203.Markiewicz, I. Experimentelle Untersuhungen über den Einfluss einiger Spurenelements auf die Alkoholoxidation in der perfundierten Rattenleber / I. Markiewicz, Z. Harpula // Blutalkohol. - 1983. - B.20. - H.5. - S. 427-433.

204. Mason, P. Metabolism of zinc and copper in the neonate: Accumulation and function of (Zn, Cu)-metallothionein in the liver of newborn rat / P. Mason, A. Bakka, G.P. Samazawickrama [et al.] // Brit. J. Nutr. - 1981. - Vol.45. - No.2. -P.375-389.

205.Mc Millan, H. Smoking and alcohol in pregnancy. Survey in the immediate post-partum period / H. Mc Millan, S. Smaarani, T. Walsh [et al.] // Ir. Med. J. -2006.-V. 99, №9.-P. 283.

206. Meitzer, H.L. Lithium mechanisms in bipolar illness and altered interacellular calcium functions / H.L. Meitzer // Biol. Psychiatry. - 1986. - Vol.21. -№5/6.-P. 492-510.

207.Mengel, M.B. Preventing alcohol-exposed pregnancies / M.B. Mengel, H.R. Searight // J. Am. Board. Fam. Med. - 2006. - V.19. - №5. - P. 494-505.

208.Michaelis, EK. Fetal alcohol exposure: cellular toxicity and molecular

events involved in toxicity / EK. Michaelis // Alcohol Clin Exp Res. - 1990. - № 14(6).-P. 819.

209.Millie, S.J. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABAa and glycine receptors / S.J. Mihic, Q Ye, M.J. Wick // Nature. - 1997. - Vol. 389. - P. 385.

210.Mittmann, U. Bioferfugbarkeit von Zinkpreparaten / U. Mittmann, C.S. Mantzoros//J. Pharmakol. Ther. - 2001. - Vol. 10.-P. 143-153.

211.Mizino, S. Differential effects some transition metal captions on the binding of p-carboline-3-carboxylate and diazepam / S. Mizino, N. Ogawa, A. Mori //Neurochem. Res. - 1983. - Vol. 8. - № 7. - P. 873-880.

212.Mocchegiani, E. Zinc, metallothioneins, and longevity: effect of zinc supplementation: zincage study / E Mocchegiani, R Giacconi, C Cipriano [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. - 1119. - P. 129-46.

213.Mukherjee, A.B. Maternal ethanol exposure induces transient impairment of umbilical circulation and fetal hypoxia in monkeys / A.B: Mukheijee, G.D. Hodgen // Science. - 1982. - Vol. 218.-P. 700-702.

214.Norris, D.K. Changes in transmitter amino acids, pyridoxal phosphate and metal ions in the alcohol withdrawal syndrome / D.K. Norris, S.H. Chung // Neurosci. Letters. - 1985. - Suppl. - № 21. - P. 83-85.

215.Nulman, I. Neurodevelopment of children exposed in utero to maternal binge alcohol consumption: A prospective controlled study /1. Nulman, D. Kennedy, J. Rovet [et al.] // Clin, and Invest. Med. - 1999. - Vol. 22. - № 4. - P. 9.

216.O'Connor, M.J. Brief intervention for alcohol use by pregnant women / M.J. O'Connor, S.E. Whaley // Am. J. Public. Health. - 2007. - V. 97. - № 2. - P. 252-258.

217.0'Dell Steven, I. Uptake of amino acids by Pareurythoe californica: substrate interaction modifies net influx from the environment / I. O'Dell Steven, C. Stephen Graver // Biol. Bull. - 1986. - Vol. 171. -№ 3. - P. 682-693.

218.Palma, S. Weekday but not weekend alcohol consumption before pregnancy influences alcohol cessation during pregnancy / S. Palma, R. Pardo-

Crespo, M. Mariscal [et al] // Eur. J. Public Health. - 2006.

219.Pennington, S.N. ODC and fetal growth suppression / S.N. Pennington //Alcoholism. CHn. and Exp.Res. - 1992. - № 2. - P. 382.

220.Perreira, K.M. Race ethnicity and nativity differences in alcohol and tobacco use during pregnancy / K.M. Perreira, K.E. Cortes // Am. J Public. Health. -2006. - V. 96, № 9. - P. 1629 - 1636.

221.Pfeiffer, C.C. Excess copper as a factor in human diseases / C.C. Pfeiffer, R. Mailoux // J. Orthomol. Med. - 1987. - Vol.2. - № 3. - P. 171-182.

222. Pickett, E.E. Evidence for the essentiality of lithium in the rat / E.E. Pickett // Lithium. 4 Spurenelement-symposium, Jena, 4-7 July, 1983. - S. 66-70.

223.Prasad, A.S. Human zinc deficiency / A.S. Prasad // Biological aspects of metal and metal-related diseases / Ed. by B. Sakar. - N.Y.: Raven Press, 1983. - P. 107-120.

224.Rapaka, R.S. Effect of zinc and ethanol on the conformation and binding of 3H-DS TLE and 3H-DAGO to their receptors in the rat brain / R.S. Rapaka, V. Renugopalakrishan, H.N. Bhargava // Fed. Proc. - 1987. - Vol. 46. -№ 3. - P. 713.

225.Reynolds, E. W. Riel-Romero, R.M., Bada, H.S. Neonatal abstinence syndrome and cerebral infartion following maternal codeine use during pregnancy / E.W. Reynolds, R.M. Riel-Romero, H.S. Bada // Clin Pediatr (philia). - 2007. - V. 46. - № 7. - P. 639-645.

226.Rudeen, P.K. The effects of alcohol exposure in utero on acetylcholinesterase, Na/K-ATPase and Ca-ATPase activities in rat brain / P.K Rudeen, C. Guerri // Alcohol and Alcohol. - 1985. - Vol. 20. - № 4. - P. 417-425.

227.Sandstead, H.H. A brief history of the influence of trace elements on brain function / H.H. Sandstead // Am. J. Clin. Nutr. - 1986. -Vol. 43. - № 2. - P. 293298.

228.Schuckit, M.A. Response to alcohol in daughters of alcoholics: A pilot study and a comparison with sons of alcoholics / M.A. Schuckit, T.L. Smith, J. Kalmijn [et al.] //Alcohol and Alcoholism. - 2000. - V. 35. - № 3. - P. 242-248. 229.Sensi, S. L. Modulation of mitochondrial function by endogenous Zn2+

pools / S.L. Sensi, D. Ton-That, P.G. Sullivan [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2003 May 13;100(10) : 61-62. Epub 2003 Apr 30.

230.Sokol, R.J. Alcohol abuse during pregnancy: an epidemiologic study / RJ. Sokol, S J. Miller, G. Reed // Alcohol Clin.Exp.Res. - 1980. - N 4. - P. 135.

231.Sokol, RJ. Guidelines for use of terminology describing the impact of prenatal alcohol on the offspring / RJ. Sokol, S.K. Clarren // Alcoholism. - 1989. -Vol.13.-P. 597

232.Spagnolo, A. Teratogenesis of alcohol / A. Spagnolo // Ann.Ist.Super.Sanita. - 1993. - № 1. - P. 89-96.

233.Spohr, H. Prenatal alcohol exposure and long-term developmental conseguences / H. Spohr, J. Willms // Lancet. - 1993. - Vol. 8850. - P. 907-910.

234.Stefanidou, M. Zinc: A multipurpose trace element / M. Stefanidou, C. Maravelias, A. Dona [et al.] // Archives of toxicology. - 2006. - № 1. - P. 1-9.

235.Streissguth, A.P. Teratogenic effect of alcohol in humans and laboratory animals / A.P. Streissguth, S. Landesman-Dwyer, J.C.Martin // Science. - 1980. -Vol. 209.-P. 353-361.

236.Suarez, L. Maternal Exposures to Cigarette Smoke, Alcohol, and Street Drygs and Neyral Tube Defect Occurrece in Offspring. / L. Suarez, M. Felkner, J.D. Brender [et al.] // Matern Child Health J. - 2007.

237.Suita, S. Zinc and coper requirements during parenteral nutrition in the newborn / S. Suita, K. Ikeda, Y. Hayashida [et al.] // J. Pediatr. Surg. - 1984. - Vol. 19.-№2.-P. 126-130.

238. Wold, L.E. Prenatal ethanol exposure alters ventricular myocyte contractile function in the offspring of rats: influence of maternal Mg2+ supplementation / LE Wold, FL Norby, KK Hintz [et al.] // Cardiovasc Toxicol. - 2001. - 1(3). - P. 21524.

239. Wu, C.-T. Serum zinc, copper and seruloplasmin levels in male alcoholics / C.-T. Wu, J.-N. Lee, W.W. Shen, S.-L. Lee // Biol. Psychiat. - 1984. - Vol. 19. -№. 9.-P. 1333-1338.

240.Yamaguchi, M. Role of zinc as an activator of mitochondrial function in rat liver / M.Yamaguchi, M. Kura, S. Okeda // Biochem. Pharmacol. - 1983. - Vol. 31. - № 7. - P. 1289-1293.

241.Zaridze, D. Alcohol and cause-specific mortality in Russia: a retrospective case-control study of 48,557 adult deaths / D. Zaridze, P Brennan, J Boreham, [et al.] // Lancet. - 2009. - №373. - P.2176.