Роль "отдаленных последствий ишемии" (нейротрофической дисфункции, аутоиммунной и воспалительной реакций) в патогенезе ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Еремова, Наталья Михайловна

• Еремова, Наталья Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Еремова, Наталья Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.Обзор литературы.

1.1. Современные представления о метаболических аспектах патогенеза церебрального ишемического инсульта.

1.2. Возможные направления патогенетической терапии острого периода ишемического инсульта.

ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Характеристика применяемых методов исследования.

ГЛАВА 3. Результаты клинического исследования и иммунобиохимического мониторирования больных, получавших комплексную базисную терапию.

3.1. Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта.

3.2. Результаты динамического исследования иммунобиохимических показателей у пациентов контрольной группы.

ГЛАВА 4. Изучение эффективности нейропептида семакса в остром периоде ишемического инсульта.

4.1. Клиническое особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта у больных, получавших нейропептид семакс.

4.2. Результаты иммунобиохимического исследования спинномозговй жидкости и сыворотки больных, получавших нейропептид семакс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль "отдаленных последствий ишемии" (нейротрофической дисфункции, аутоиммунной и воспалительной реакций) в патогенезе ишемического инсульта»

Актуальность проблемы

Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности. Отмеченный в последние годы рост распространенности сосудистых заболеваний обусловил увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения. Ежегодно в мире переносят инсульт около 6 млн человек, а в России - более 450 ООО, т. е. примерно каждые 1,5 минуты у кого-то из россиян развивается это заболевание, а смертность от него остается одной из самых высоких в мире. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report) в мире от инсульта ежегодно умирают 4,7 млн человек, многие миллионы людей становятся инвалидами. В большинстве стран инсульт занимает 2-3 место в структуре общей смертности населения, в России второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. На 1999 г. ранняя 30-дневная летальность после инсульта составила 35%, в течение года умирают примерно 50% больных, т.е. каждый второй заболевший [26].

Инсульт является основной причиной инвалидизации населения. Примерно 55% доживших до конца 3-го года после перенесенного инсульта в той или иной мере не удовлетворены качеством своей жизни

99]. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. Ежегодные потери полноценной жизни в связи с инвалидизацией после инсульта составляют в мире 20,3 млн человеко-лет среди мужчин и 22,9 млн человеко-лет среди женщин [99]. Следует отметить, что инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного и ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество. По данным ВОЗ, средняя стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного с инсультом составляет 55000-73000 американских долларов в год [26]. Социальную значимость проблемы усиливает и наблюдающаяся в последние годы тенденция к омоложению инсульта: у значительного числа больных острые нарушения мозгового кровообращения развиваются в возрасте высокой творческой активности и профессионального мастерства.

В настоящее время развитие и использование сложных исследовательских технологий в сочетании с достижениями базисных неврологических наук на основании фундаментальных теоретических концепций смежных медико-биологических дисциплин позволили накопить значительное количество новой информации о патогенезе ишемического инсульта, его молекулярных и биохимических основах [10, 24, 74, 115, 170, 327]. На основании проведенных работ доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения [100]. В то же время, процессы, индуцированные в первые часы заболевания и лежащие в основе деятельности глутамат-кальциевого каскада (изменения ионного транспорта, метаболизма глутамата и кальция, свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, избыточное образование оксида азота и др.), сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением молекулярных программ, изменения астро- и микроглиального клеточных пулов и связанные с ними иммунные сдвиги, локальное воспаление в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [98, 131]. Особо важное значение в механизмах отсроченного повреждения церебральной ткани имеют процессы апоптоза (программированной клеточной смерти) [259]. Указанные механизмы обусловливают «доформирование» инфаркта мозга за счет распространения повреждения зоны пенумбры от центра ишемии к периферии, а также вызывают долговременные генерализованные изменения нейроиммуноэндокринной системы. Длительность периода «доформирования» инфарктных изменений окончательно не установлена и, по-видимому, индивидуальна. Современные иммуногистохимические и нейровизуализирующие методы [206, 263, 298] свидетельствуют о возможности выживания ткани пенумбры в течение как минимум 48-72 часов после сосудистого инцидента, а возможно и дольше. В связи с этим, принципиально значимый интерес интерес представляет дальнейшее изучение механизмов трофического обеспечения мозга, во многом определяющего альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, а также влияющего на механизмы некротической смерти клеток и репаративные процессы [49, 191]. Трофическая дизрегуляиия являете* одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы, установлено, что в развитии недостаточности трофического обеспечения принимают участие изменения калиевого и кальциевого гомеостаза, избыточный синтез оксида азота, дисбаланс цитокинов [175]. Одним из ключевых механизмов является также аутоиммунная агрессия против собственных нейротрофинои и нейроспецифических белков, которая становится возможной в результате нарушения функции гематоэнцефалического барьера при ишемическом повреждении [19], что усугубляет трофическую дизрегуляцию, приводя к дальнейшему повреждению ткани мозга и нарастанию размеров очага инфаркта.

Современные представления о патогенезе ишемического инсульта подчеркивают актуальность изучения нейропротективных препаратов, способных ограничивать формирование очага инфаркта за счет воздействия на механизмы «отдаленных последствий ишемии». К числу наиболее перспективных направлений является изучение естественных нейропептидов, способных одновременно модулировать звенья различных патохимических процессов и, таким образом, содействовать восстановлению тканевого гомеостаза [5, 31, 165]. Нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию, модулировать активность определенных групп нейронов, регулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов, а также факторов выживаемости и гибели клеток нервной ткани [40, 314]. С учетом того, что нейропептиды проникают через гематоэнцефалический барьер, следует достаточно высоко оценить их потенциальную терапевтическую значимость.

Таким образом, особую актуальность приобретает иммунобиохимический мониторинг функциональной активности мозга в динамике, начиная с первых часов ишемии, который позволяет обьективизировать тяжесть состояния больного, прогнозировать дальнейшеее течение инсульта, оценить эффективность применяемых средств для коррекции нарушенных функций, а также индивидуализировать подход к терапии в остром периоде заболевания.

Вместе с тем, лечение больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта остается одной из наиболее важных и трудных задач клинической неврологии. Индивидуальный временной период и сложные пути окончательного формирования инфаркта мозга обусловливают необходимость дальнейшего совершенствования патогенетически обоснованных методов «метаболической защиты» мозга, при этом важным направлением вторичной нейропротекции является разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с выраженными нейротрофическими свойствами.

Имеющиеся в литературе данные в основном посвящены изучению отдельных ростовых и трофических факторов при различных заболеваниях. Практически отсутствуют работы, направленные на комплексное изучение их участия и роли в механизмах патогенеза острой церебральной ишемии, недостаточно исследованы аутоиммунные реакции к этим факторам, нет сопоставлений с клинической оценкой вариантов течения и исхода заболевания.

Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель работы

Изучить взаимосвязь содержания нейротрофинов (NGF, BDNF) и нейроспецифических белков (S100P и основного белка миелина - ММР) в спинномозговой жидкости с выраженностью аутоиммунных реакций к ним и воспалительного ответа у больных в остром периоде каротидного ишемического инсульта, оценить диагностическую и прогностическую значимость выявленных изменений.

Задачи исследования

1. Определение содержания нейротрофинов (NGF, BDNF), нейроспецифических белков SlOOp и ММР в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом в зависимости от его патогенетического варианта, размеров и локализации очага поражения, тяжести состояния.

2. Исследование активности воспалительного маркера - лейкоцитарной эластазы и ее ингибитора альфа-1 антитрипсина в сыворотке крови в остром периоде ишемического инсульта.

3. Изучение активности аутоиммунных реакций (по уровню антител) к белкам NGF, S 100(3 и ММР в сыворотке крови и спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом в зависимости от варианта его развития и тяжести состояния.

4. Сравнительный клинико-биохимический анализ значимости отдельных иммунобиохимических показателей для прогнозирования исхода инсульта, обширности инфаркта мозга и степени восстановления нарушенных неврологических функций; изучение корреляционной связи между выраженностью аутоиммунных и воспалительных реакций, оценка их влияния на содержание нейротрофинов (NGF, BDNF) и нейроспецифических белков (S 100(3 и ММР) у больных в остром периоде каротидного ишемического инсульта.

5. Клинико-биохимическая оценка эффективности и изучение механизмов нейропротективного действия новой фармацевтической формы - 1% раствора семакса - в острейшем периоде ишемического инсульта.

Научная новизна

Впервые проведено мониторирование содержания нейротрофинов (NGF, BDNF) и нейроспецифических белков (S100P, ММР) в спинномозговой жидкости, а также титров антител к ним в сыворотке крови и спинномозговой жидкости больных в остром периоде ишемического инсульта. Исследована активность воспалительного маркера лейкоцитарной эластазы и ее ингибитора альфа-1 антитрипсина в сыворотке крови в сопоставлении с выраженностью аутоиммунных реакций к нейротрофинам и нейроспецифическим белкам.

Показано, что в дебюте инсульта имеет место значительное повышение содержания нейротрофинов в спинномозговой жидкости, уровень которых обратно коррелирует с тяжестью состояния больных, размерами ишемического очага и прямо коррелирует с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций, что подтверждает протективную значимость нейротрофинов и позволяет использовать показатели их содержания в качестве прогностических маркеров исхода инсульта.

Установлена взаимосвязь между содержанием основного белка миелина в СМЖ, размерами и локализацией очага инфаркта мозга, что позволяет использовать определение содержания этого белка в качестве биохимического маркера повреждения.

Выявлено раннее (начиная с первых 2-3 часов от развития заболевания) повышение титров аутоантител к нейроспецифическим белкам в сыворотке крови, что отражает предсуществующую "фоновую" сенсибилизацию организма к этим антигенам, по-видимому, вследствие предшествующей инсульту хронической ишемизации головного мозга и нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Обнаружена высокая активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) при низкой активности ее ингибитора, регистрируемая с первых часов ишемии мозга на всем протяжении острого периода инсульта, которая прямо коррелирует с высокими титрами первичных антител к белку S 100(3, что подтверждает раннее развитие локальной воспалительной реакции в очаге инфаркта и ее взаимосвязь с выраженностью аутоиммунной реакции к нейроспецифическим белкам.

Показана взаимозависимость аутоиммунных и воспалительных реакций в остром периоде ишемического инсульта, а также их участие в формировании трофической дисфункции, что отражает тесную взаимосвязь основных каскадов отдаленных последствий ишемии.

Выявлена высокая эффективность новой фармацевтической формы нейропептида семакса (1% раствор), доказано его комлексное нейропротективное влияние при инсульте, проявляющееся в стимуляции защитных факторов (повышение синтеза нейротрофинов) и подавлении активности аутоиммунных и воспалительных процессов.

Практическое значение работы

Определены биохимические маркеры повреждения нервной ткани при ишемии мозга. Предложены иммунобиохимические критерии обьективизации тяжести состояния больных в первые часы и дни полушарного ишемического инсульта, прогнозирования течения заболевания, восстановления нарушенных неврологических функций и оценки эффективности проводимой терапии.

Объективизированы нейро!рофические, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты нейропептида семакса.

Рекомендована к клиническому применению в остром периоде ишемического инсульта новая фармацевтическая форма препарата семакса (1% раствор для интраназального применения) в суточной дозе 12мг/сут у больных средней тяжести и 20 мг/сут у тяжелых пациентов. Изучить взаимосвязь содержания нейротрофинов (NGF, BDNF) и нейроспецифических белков (S100P и основного белка миелина - ММР) с выраженностью аутоиммунных и воспалительных реакций у больных в остром периоде каротидного ишемического инсульта, оценить их диагностическую и прогностическую значимость.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Еремова, Наталья Михайловна

выводы

1. Комплексное клинико-иммунобиохимическое исследование больных с каротидным ишемическим инсультом установило, что с первых часов заболевания отмечается повышение в спинномозговой жидкости концентрации трофических факторов (NGF, BDNF), уровень которых прямо коррелирует с хорошим клиническим восстановлением неврологических функций к 21-м суткам инсульта (для NGF г=0,47, р=0,041; для BDNF г=0,55, р=0,036) и обратно коррелирует с тяжестью состояния больных при поступлении (для NGF г= -0,56, р=0,04; для BDNF г=-0,51, р=0,03) и размерами сформированного к 5-7-м суткам инфаркта мозга (для NGF г= -0,55, р<0,05).

2. У всех обследованных больных с ишемическим инсультом отмечается повышение концентрации основного белка миелина в спинномозговой жидкости, временная динамика и степень которого зависит от размера и локализации ишемизированной зоны головного мозга, что позволяет использовать показатели содержания ММР как биохимический маркер повреждения ткани мозга.

3. Установлено, что тяжелое 1ечение инсульта сопровождается достоверным нарастанием к 3-м суткам заболевания титров AT :< NGF в спинномозговой жидкости, которые обратно коррелируют (г=-0,78, р=0,01 ) с приростом суммарного клинического балла и клиническим исходом инсульта. Сопутствующее нарастание титров AT к NGF в сыворотке крови выявлено лишь у крайне тяжелых больных и, как правило, предшествует летальному исходу.

4. С первых часов развития ишемического инсульта выявлены высокие титры антител первого порядка к нейроспецифическим белкам S100(3 и ММР в сыворотке крови больных, особенно в случаях атеротромботического варианта заболевания, что свидетельствует о предшествующей (до инсульта) сенсибилизации организма больных к НСБ, по-видимому, связанной с "фоновой" ишемизацией головного мозга. Нормализация титров AT к нейроспецифическим белкам происходит в среднем на 1 титр за 7 дней и сопровождается увеличением титра антиидиотипических антител - также в среднем на 1 титр за 7 дней.

5. Мониторирование активности лейкоцитарной эластазы и ее ингибитора альфа-1 антитрипсина установило исходно высокий уровень активности этого фермента и низкую активность его ингибитора в сыворотке крови всех пациентов, что свидетельствует о наличии дисбаланса в системе «ЛЭ-ингибитор», который сохраняется у больных, не получавших нейропротективную терапию, на протяжении всего острого периода заболевания (21 сутки).

6. Применение новой фармацевтической формы семакса в виде 1% раствора в первые часы и дни полушарного ишемического инсульта вызывает достоверное уменьшение выраженности общемозговых и очаговых неврологических нарушений (р<0,05-0,01 в сравнении с показателями контрольной группы), улучшает исход заболевания, увеличивает долю больных с хорошим восстановлением неврологических функций (р<0,05 в сравнении с контрольной группой) и инициирует тенденцию к снижению 30-дневной летальности (р=0,06).

7. Иммунобиохимический мониторинг позволил углубить знание о механизмах нейропротективного действия семакса: стимулирующее влияние на синтез NGF и BDNF; противоспалительные эффекты (достоверное снижение активности ЛЭ и устранение дисбаланса в системе «ЛЭ-ингибитор»), иммуномодуляторные эффекты (значительное снижение титров первичных и отсутствие нарастания титров вторичных AT к белку S100P в сыворотке крови).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В первые сутки после развития ишемического инсульта целесообразно исследование концентрации фактора роста нервов в спинномозговой жидкости для прогнозирования течения и клинических исходов заболевания.

2. Рекомендуется определение в первые сутки ишемического инсульта содержания ММР в СМЖ для объективизации степени морфологического повреждения ткани мозга.

3. Целесообразно использование в комплексе интенсивной терапии ишемического инсульта новой фармацевтической формы препарата «Семакс» в виде 1% раствора для интраназального применения в суточной дозе 12 мг/сут у больных средней тяжести, 20 мг/сут у пациентов с тяжелым состоянием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Еремова, Наталья Михайловна, 2003 год

1. Акрас А. Церебролизин: общие сведения. - В кн: 3-й международный симпозиум по церебролизину. - М., 1991. - С. 5.

2. Алексидзе Н.Г., Баваладзе М.В., Пономарева -Степная М.А. и др. Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1983. -96 (7). -С. 24.

3. Арефьева И.А. Изучение действия аналога АКТГ и тафтсина на клетки нервной системы млекопитающих: Дис. канд. биол. наук. М., 1992.

4. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Журн. высшей нервн. деятельн. -1997. -47 (2). -С. 420-430.

5. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Изд-во Инст. Биомед. Химии РАМН, 1996.

6. Башина В.М., Козлова И.А., Клюшник Т.П. и др. Журн. Неврол. и психиатр. -1997. -№1. -С.47-52.

7. Березин В.А. Нейрохимия. -1990. -1 (1). -С. 114-123.

8. Боголепов Н.К. Церебральные кризы и инсульт. М.: Медицина, -1971.-С. 392.

9. Бурлакова Е.Ю., Кайранс Ч.В., Молочкина Е.М. и др. Вопр. мед. химии. -1984. -№1.-С. 66-72.

10. Ю.Верещагин Н.В. и соавт. Компьютерная томография мозга. М.: Медицина, 1986.

11. П.Верещагин Н.В. Патология вертебробазилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. М.: Медицина, 1980. -С. 310.

12. Вершигора А.Е. Общая иммунология. Киев. -1990. -С. 151-153.

13. Волков Е.М. Успехи соврем, биол. -1990. -109 (3). -С.339.

14. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга. -М.: Медицина, 1994. -С. 198.

15. Ганнушкина И.В., Баранчикова М.В., Семенова Н.А. и др. Журнал невропатол. и психиатр. -1989. -№9.-С. 3-6.

16. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. ВО "Наука".-М., 1993.

17. Грудень М.А., Полетаев А.Б. Биохимия. -1987. -52 (6). -С. 915-917.

18. Грудень М.А., Сторожева З.И., Шерстнев В.В. Регуляторные антитела к нейротрофическим факторам: клинико -экспериментальное исследование // В кн.: Нейроиммунопатология. -М., 1999.-С. 19-20.

19. Грудень М.А., Шумова Е.А., Дегтярев Д.Н., Шерстнев В.В. Развитие «антимозговых» аутоиммунных процессов в условиях перинатальной патологии ЦНС // I Рос Конгресс по патофизиол.: Тез. Докл. М., 1996.-С. 146.

20. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга: Актовая речь. -М., 1992.

21. Гусев Е.И. Рассеянный склероз М., 1997. -С. 129-174.

22. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. Дифференцированная терапия в остром периоде мозгового инсульта // Вестник интенсивной терапии. -1993. -№1. -С.4-9.

23. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. и др. Журн. неврол. и психиатр. -1994. -№1. -С. 9-13.

24. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И., Шелякина JI.A. Терапевтическая эффективность церебролизина в остром периоде ишемического инсульта // Материалы 7-го Всероссийского Съезда Невропатологов. -1995. -С.206.

25. Гусев Е.И., Скворцова В.И. В кн.: Ишемия головного мозга. М., 2001.-С. 13-14.

26. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Карта обследования и лечения больных с ишемическим инсультом. М. 1990.-С. 1-44.

27. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Изыкенова Г.А., Алексеев А.А., Дамбинова С.А. Изучение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта // Журнал невропатол. и психиатр. -1996. -№5.-С. 68-72.

28. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В. Влияние кронассиала на состояние центральных эфферентных и афферентных систем мозга в остром периоде полушарного ишемического инсульта // В кн: Сосудистые заболевания нервной системы. -М.,1993. -№7.-С.12.

29. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Журнал невропатол. и психиатр. -1999. -№2. -С.65-70.

30. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е. В. Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и терапевтические критерии). М.,1997.

31. Гусев Е.И.,Бурд Г.С., Боголепов Н.Н. Сосудистые заболевания головного мозга. М.: Медицина, 1979. -С. 142.

32. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г., Смирнов Л.Д. Эксп. и клин. Фармакология. -1993. -56 (1). -С. 33-35.

33. Доценко В.Л., Воспаление: Новые аспекты старой проблемы: Учебн. Пособие. Российская медицинская академия последипломного образования. М., 1998. -С. 59.

34. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы из комплекса с плазменным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом // Вопр. мед. химии. -1994. -40 (3). -С.20-25.

35. Жаботинский Ю.М. Демиелинизирующие заболевания нервной системы в эксперименте и клинике. Минск, 1975. -С.21-26.

36. Захаренко О.М., Клюшник Т.П., Козлова И.А. и др. Журн.неврол. и психиатр. -1999. -№3. -С.44-46.

37. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы: Дис. д-ра мед. наук. -М., 1997.

38. Клюшник Т.П.,Сергиенко Н.С., Туркова И.Л. и др. Журн. неврол. и психиатр. -1999. -№6. -С.44-46.

39. Клюшник Т.П.,Туркова И.Л., Даниловская Е.В. и др. Журн. неврол. и психиатр. -1999. -№1. -С.49-51.

40. Комиссарова И.А., Гудкова Ю.А., Солдатенкова Т.Д. и др. Медицинский препарат антистрессового, стресс-протекторного и ноотропного действия. Патент РФ. Изобретения, открытия. 1992. 2025124.

41. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Успехи совр. биол. -1995. -115 (1). -С. 31-49.

42. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Нейроиммунопатология.-М., 1997.

43. Кузнецов Д.А., Жердев В.П., Кузнецова Т.Д. Архив токсикол. -1987. -59 (5).-С. 379-381.

44. Лисяный Н.И. Физиологии, журнал. Киев, 1988. -34 (2). -С. 112-118.

45. Лисяный Н.И., Черенько Т. М., Комиссаренко С.В. и др. Журн. невропатол. и психиатр. -1993. -93. -С.50 53.

46. Малашхия Ю.А. Иммунологический барьер мозга. М. 1986.

47. Малашхия Ю.А. Иммунология. -1990. -№3. -С.12-15.

48. Малашхия Ю.А. Интерн, журн. иммунол. реабилитол. -1995.- №1. -С.10-17.

49. Меерсон Ф.З., Сатыкова В.А., Диденко В.В. и др. Кардиология. -1984. -24 (5). -С.61-68.

50. Меррил Т.А., Семенченко И.И., Смирнов Л.Д. Бюл. эксп. биологии и медицины.-1994. -117 (2).-С.212-213.

51. Мехтиев А.А., Грудень М.А., Полетаева А.Б. Биохимия -1984. -49 (12).-С. 1959-1964.

52. Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л. и др. Журн. неврол. и психиатр. -1999. -№5. -С. 15-19.

53. Нартикова В.Ф. и Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа-1 антитрипсина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопр. мед. химии. -1979. -25 (4). -С.494-499.

54. Пол У. Иммунология (в 3-х томах), М.: Медицина, 1988. -Т.2. -С. 345.

55. Полетаев А.Б. Дисс д-ра мед наук. М., 1984.

56. Полетаев А.Б. Мещерякова О.Д. Биохимия.-1982. -47 (11). -С. 18351838.

57. Полетаев А.Б., Сепифанова О.П. Нейрохимия. -1987. -6 (4). -С.572-580.

58. Полетаев А.Б., Шерстнев В.В. Белки группы S100: обзор функциональных свойств // Успехи совр. биол. -1987. -103 (1). -С. 124132.

59. Пономарева-Степная М., Алфеева Л.Ю., Максимова Л.А., Незавибатько В.Н., Каменский А.А., Антонова Л.В., Ашмарин И.П. Синтез и исследование фрагменттов АКТГ и их аналогов -стимуляторов памяти // Хим.- Фарм. Журн. -1981. -№10. -С.37-42.

60. Пономарева-Степная М., Порункевич Е.А., Скуиньш А.А., Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П. Гормональная активность аналога АКТГ(4-10) стимулятора обучения пролонгированного действия // Бюл.эксп.биологии и медицины. -1984. -51.-С. 82.

61. Попова Л.М. Нейрореаниматология. М.: Медицина, 1983. -С. 175.

62. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. -М., 1986. -С. 240.

63. Сандалов В.Б. Нейрохимия. -1984. -3 (2). -С. 116-123.

64. Скворцова В.И., Фидлер С.М. Клинико-нейрофизиологические исследования влияния церебролизина на функциональное состояние мозга в остром периоде полушарного ишемического инсульта // В кн: Сосудистые заболевания нервной системы.-М., 1993. -С. 61-68.

65. Скворцова В.И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде ишемического инсульта: Дисс. докт. мед. наук. М., 1993. -С. 379.

66. Скворцова В.И., Насонов У.Л., Журавлева Е.Ю. и др. Журн. неврол. и психиатр. -1999. -№5. -С. 27-32.

67. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Хим-фарм.журнал.-1982. -№4. -С. 2844.

68. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимические исследования): Дисс. д-ра мед. наук.-М., 1991. -С. 331.

69. Турусов B.C. Арх. патол. -1990. -52 (1). -С. 71-78.

70. Флеров М.А. Нейрохимия (Ашмарин И.П., Стукалов П.В. ред.). М. 1996. -С.193-200.

71. Хохлов А.П., Баскаева Т.С. Бюл. эксп. биологии и медицины. -1986. -№10.-С. 430-434.

72. Чернобаева Г.Н. В кн: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний .-М. 1989.-С.11-14.

73. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Медицина, 1999. -С. 416.

74. Чехонин В.П., Рябухин И.А., Белопасов В.В.и др. Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск, 1995. -С. 160-170.

75. ШерстневВ.В. Дисс. д-ра мед наук. -М., 1983.

76. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функция нейрона.-М., 1989.

77. Эйншейн Э. Белки мозга и СМЖ в норме и патологии. М.: Мир, 1988.

78. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Нешкова Е.А. Информационный бюллетень. М., 1995. №1. -С.16-18.

79. Abe К., Kogure К., Yamamoto H. et al. Neurochem. -1987. -Vol. 48. -P. 503-509.

80. Abraha H.D., Butterworth R.G., Sherwood R.A. Ann. Clin. Biochem. -1997. -Vol. 34. -№4. -P. 366-370.

81. Aizenman E., Lipton S.A., Loring R.H. Neuron. -1989. №2. -P.1257-1263.

82. Akai F. et al. Neurotrophic factor-like action of FPF 1070 (Cerebrolysin) on septal cholinergic neurones after transections of fimbria-fornix in the rat brain // Histol. Histopath.-1992. -№>7. -P.213-221.

83. Akopov S.E., Simonian N.A., Grigorian G.S. Stroke. -1996. -Vol.27. -P. 1739-1743.

84. Albers G.W., Atkinson R.P., Kelley R.E., Rosenbaum D.M. Stroke. -1995. -Vol.76. -P. 254-258.

85. Albers G.W., Bates V.E., Clark W.M. et al. JAMA -2000. -Vol. 283. -P. 1145-1150.

86. Allain H., Decombe R., Saiag B. et al. Cerebrovasc. Dis. -1991. -№1. -P.83-92.

87. Armao D., Kornfeld M., Estrada E.Y., Grossetete M., Rosenberg G.A. Brain Res. -1997. -Vol. 767. -№2. -P.259-264.

88. Arvin В., Neville L.F., Barone F.C., Feuerstein G.Z. Neurosci. Biobehav. Rev. -1996. -Vol.20. -№ 3. -P. 445-452.

89. Ashmarin I.P., Kamensky A.A., Myasoedov N.F., Skvortsova V.I. Regulatory Peptides. -2000. -Vol.89. -P.51.

90. Asplund K. Cerebrovasc. Dis. -1992. -№2. -P.317-319.

91. Asplund K. European White Book on Stroke. 1998.

92. Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. Stroke. -1981. -Vol.12. -P.723-725.

93. Aurell A., Karlsson В., Zbomikova V. Stroke. -1987. -Vol.18. -P.911-918.

94. Back Т., Kohno K., Hossmann K.-A. J Cereb. Blood Flow Metab. -1994.-Vol.14.-P.12-19.

95. Baird A.E., Benfield A., Schlaug G. et al. Ann. Neurol. -1997. -Vol.41. -P. 581-589.

96. Banati R.B., Gehrmann S., Schubert P., Kreutzberg G.W. Glia. -1993. -№7. -P.l 11-118.

97. Banati R.B., Graeber M.B. Dev. Neurosci. -1994. -Vol.16. -P.l 14127.

98. Baron J.C., Frackowiak R.S.J., Herholi K. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1989. -№9. -P.723-742.

99. Barres B.A. J. Neurosci. -1991. II. -P.3685-3694.

100. Berridge M.J. Triangi 1985; 3 (4): 79-90 (33, Гл4)

101. Bharucha V.A., Wakade C.G., Mahadik S.P., Karpiac S.E. GM1 ganglioside treatment reduces functional deficits associated with cortical focal ischemia // Exp.Neurol. -1991. -Vol.114. -P.136-139.

102. Bindokas V.P., Miller R.J. J. Neurosci. -1995. -Vol.15. -P.6999-7011.

103. Bissonette R.P., Echeverri F., Mahboubi A., Green D.R. Nature. -1992. -P. 359- 552.

104. Bless N.M., Smith D., Charton J., Czermak B.J., Schmal H., Friedl H.P., Ward P.A. Curr. Biol. -1997. -Vol. -№7. -P.877-880.

105. Blomquist S., Johnsson P., Solem J.O. J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -1997. -Vol.l 1. -P.699 703. (38, Гл9)

106. Boast C.A., Gergard S.C., Pastor G. et al. Brain Res. 1988. -Vol. 442. -P.395-398.

107. Bonventre J.V. Roles of phospholipases A2 in brain cell and tissue injury associated with ischemia and excitotoxicity // J. Lipid. Mediat. Cell Signal. -1997. -Vol. 17. -№1. -P.71-79.

108. Bowers M.P., Rothlein R., Fagan S.C.,Zivin J.A. Neurology. -1995. -Vol.45.-P.815-819.

109. Branston N.M., Strong A.J., Simon L. J. Neurol. Sci. -1977. -Vol.32. -P.305-321.

110. Brenneman D.E., Schultzberg M., Bartfai Т., Oozes I. J. Neurochem. -1992. -Vol.58. -P.454-460.

111. Bridgers S.L., Koch g., Munera C. et al. Stroke. 1991. -Vol.22.-P. 153.

112. Bruce-Keller A.J., Geddes J.W., Knapp P.E. et al. J. Neuroimmunol. -1999.

113. Buchan A.M. Cerebrovasc. Brain Metabol. Rev. -1990. №2. -P. 1-26.

114. Bures J., Buresova O., Krivanek J. The Mechanisms and Applications of Leao's Spreading Depression of Electroencephalographic Activity // New York, Academic, 1974.

115. Busa W.B., Nuccitelli R. Am J. Physiol. -1984. -Vol.246. -P.409-438.

116. Butcher S.P., Bullock R., Graham D.I. et al. Stroke. -1990. -Vol.21. -P. 1727-1733.

117. Butterworth R.J., Sherwood R.A., Bath P.V. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.730.

118. Carney J.M., Carney A.M. Life Sci. -1994. -Vol.55. -P.2097.

119. Carney J.M., Starke-Reed P.E., Oliver C.N. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 3633-3636 (48, Гл4)

120. Chan P.H. In: Cellular Aillioxiclant Defense Mechanisms. (Chow C.K. ed.). Boca Raton FL, CRC Press 1988. -P.89-109.

121. Chen C.C., Manning A.M. Cytokine. -1996. -Vol.8. -№ 1. -P. 58-65.

122. Chen S.-C., Holly D. Soares, Morgan J.I. Adv. Neurol. -1996. -Vol.71. -P.433-450

123. Chiamulera C., Terron A., Reggiani A. et al. Brain Res. -1993. -Vol.66.-№2.-P.251-258.

124. Chiu D., Kriger D., Villar-Cordova C. et al. Stroke. -1998. -Vol.29. -P. 18-22.

125. Choi D.W. J. Neuroscai. -1990. -Vol.10. -P.2493-2501.

126. Choi D.W. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. -1993. -Vol.90. -P.9741.

127. Choi D.W., Koh J.Y. Annu.Rev. Neuroscai. -1998. -Vol.21. -P.347-375.

128. Clark R.S., Kochanek P.M., Schwan M.A. et al. Pediatr. Res. -1996. -Vol.39. -№ 5. -P. 784-890.

129. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. JAMA -1999. -Vol.282. -P.2019-2026.

130. Clarke A.R., Purdie C.A., Harrison D.G. et al. Nature. -1993. -Vol.362. -P.849-852.

131. Clements J.D. Trend Neuroscai. -1996. -Vol.19. -P.163-171.

132. CornellBell A.H., Kinkbeiner S.M. Cell Calcium. -1991. -Vol.12. -P. 185-204.

133. Corradin S.B. et al. Eur. J. Immunol. -1993. -Vol.23. -№8. -P.2045-2048.

134. Dalton D.W., Busto г., Ginsberg M.D. J. Cerebr. Blood Flow Metab. -1989.-Vol.9.-P.812.

135. Davies 1., Sonston G. J. Neurochem. -1974. -Vol.22. -P. 107-111.

136. Dawson D.A., Ruetzbr C.A., Carlos T.M., Kochanek P.M., Hallenbeck J.M. Keio J. Med. -1996. -Vol.45.-№ 3. -P.248-253.

137. De Wied D. The neuropeptide concept. // Progr. Brain Res.-1987. -Vol.72.-P. 93-108.

138. Deckwerth T. L., Johnson E. M., Jr. J. Cell Biol. -1993. -Vol.123. -P.1207-1222.

139. Dereski M.O., Chopp M., Knight R.A. et al. Acta. Neuropathol. -1993. -Vol. 85. -P.327-333.

140. Devuyst G., Bogousslavsky J. J. Neurol. Neurosurg. Psych. -1999. -Vol.67.-№4.-P. 419-425.

141. Diener H.C. Stroke. -1999. -Vol.30. -P.234.

142. Dohrmann U., Edgar D., Thoenen H. Develop. Biol. -1987. -Vol.124/ -№ 1. -P. 145.

143. Dolotov O.V., Grivennikov I.A., Application of primary cultures of rat fetal neurons to the study of neurotrophic action of peptides // In: 15th ESACT meeting. Tours 1997.

144. Dorovini-Zis K., Bowman P.D. J. Neuropathol. Exp. Neurol. -1992. -Vol.51.-P. 194-205.

145. Drejer J., Larson O.M., Schousboe A. Exp. Brain Res. -1982. -Vol.47. -P.259-269.

146. Dropcho E.J., Chen Y.T., Posner J.B., Old L.J. Proc. Nati. Acad. USA. -1987. -Vol.84. -P.4552-4556.

147. Dunn A.J. Abstracts of the international symposium «Physiological and biochemical basis of brain activity». St-Peterburg, 1994. -P.48.

148. Dunwiddie T.V. Int. Rev. Neurobiol. -1985. -Vol.27. -P.63-139.

149. Egan R.,Lutsep H.L., Clark W.R. et al. J. Stroke. Cerebrovas. Dis. -1999.-Vol.8.-P.298-290.

150. Eimerl S., Schramm M. Neuroscai. Lett. -1991. -Vol.130. -P.125-127.

151. Engelsen В.A., Fosse V.M., Myrseth E. et al. Neuroscai. Lett. -1985. -Vol.62. -P.97-102.

152. Ernst E., Matrai A., Paulsen F. Stroke. -1987. -Vol.18. -P.59-62.

153. Evans P.V. Br. Med. Bull. -1993. -Vol.49. -P.5477.

154. Fantl W.J., Johnson D., Williams L.T. Annual Rev. Biochem. -1993. -Vol.62.-P.453.

155. Fassbender K., Hennerici M., Douman M. et al. Lab. Clin. Med. -1997. -Vol.130/-№ 5.-P.535-539.

156. Festoff B.W., Israel R.S., Engel W.K. Neurol. -1977. -Vol.27. -P.963-970.

157. Fisher M. Eur. Neurol. -1995. -Vol.35. -P.3-7.

158. Fisher M. Stroke. -1997. -Vol.28. -P.866-872.

159. Fisher M. The Neuroscientist. -1999. -Vol.6. -P.392-401.

160. Fisher M., Bogousslavsky J. JAMA -1993. -Vol.270-360.

161. Fisher M., Bogousslavsky J. JAMA-1998. -Vol.279. -P.1298-1303.

162. Fisher M., Garcia J.H. Evolving stroke and the ischemic penumbra // Neurology. -1996. -Vol.47. -P. 884-888.

163. Fisher M., Meadows M.E., Do T. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1995. -Vol 15.-P. 953-959

164. Fisher M., Takano K. In: Ballierie's clinical neurology, cerebrovascular disease (Hachinski V. Ed.). London, 1995. -P.279-296.

165. Frederickson C.J. Int Rev. Neurobiol. -1989. -Vol.31. -P.145-238.

166. Fredholm B.B., Dunwiddie T.V. Trends Pharmacol. Sci. -1988. -Vol.9.-P.130-134.

167. Freeman R.S., Estus S., Jonson E.M., Jr. Neuron. -1994. -Vol.12. -P.343-355.

168. Garcia J.H., Liu K.F., Fisher M., Tatlisumak T. Cerebrovasc. Dis. -1996.-Vol.6.-P. 180.

169. Garcia J.H., Liu K.F., Yoshida Y. et al. Am J. Pathol. -1994. -Vol.195. -P.721-740.

170. Ginsberg M.D. Local metabolic responses to cerebral ischemia // Cerebrovasc. Brain Metabol. Rev. -1990. -Vol.2. -P.68-93.

171. Ginsberg M.D., Pulsinelli W.A. Ann. Neurol. -1994. -Vol.36. -P.553-554.

172. Giulian D. Glia. -1993. -Vol.7. -№ 1. -P.102-110.

173. Giulian D., Robertson C. Ann. Neurol. -1990. -Vol.27. -P.33-42.

174. Globus M.Y.-T., RustoR. et al. J. Neurochem. -1991. -Vol.57. -P.470-478.

175. Grivennikov I.A., Dolotov O.V., Myasoedov N.F. et al. Effects of a new behaviorally active ACTH analogue, Semax on cholinergic basal forebrain neurons // Society of neuroscience. 27th Annual meeting New Orlean, 1997. -Vol.23. -№ 1. -P.891.

176. Grond M., Stenzel C., Schmulling S. et al. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.l 544-1549.

177. Grotta J. Stroke. -1994. -Vol.25. -P.255.

178. Gurvits B.Y., Galoyan A.A. Abstracts of the international symposium «Physiological and biochemical basis of brain activity». St-Peterburg, 1994.-P.53.

179. Guo Z.H., Mattson M.P. Cereb. Cortex. -2000. -Vol.10. -№ 1. -P.50-57.

180. Gusev E.I, Skvortsova V.I, Zhuravleva E.Yu. et al. Neuropeptide semax (ACTH 4-10) in therapy of acute ischemic stroke // In: 2nd1.ternational Santa Margherita Ligure Symposium on New Therapeutic Strategies in Ischemic Stroke. Genoa, 1997. -P.55-56.

181. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A. et al. Cerebrovasc. Dis. -1996.-Vol.6.-P.44.

182. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Raevsky K.S. et al. Aktuelle Neurologie. -1998.-Vol.25.-№3.-P.132.

183. Gwag B.J., Canzoniero L.M., Sensi S.L. Neuroscience. -1999. -Vol.90. -№4. -P.l339-1348.

184. Hacke W., Brott Т., Caplan L.R. et al. Neurology. -1999. -Vol.53. -P.3-14.

185. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. JAMA -1995. -Vol.274. -P. 1017-1025.

186. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. Lancet. -1998. -Vol.352. -P.1245-1251.

187. Hacke W., Krieger D., Hirschberg H. Cerebrovasc. Dis. -1991. -Vol. 1. -P.93-99.

188. Haddad G.G., Jiang C. Prog. Neurobiol. -1993. -Vol.40. -P.277-318.

189. Hagg Т., Fass-Holmes В., Vahlsing H.L., Manthorpe M., Conner J.M., Varon S. Brain Res. -1989. -Vol.505. -P.28.

190. Haglid K., Carlsson A., Stavron D. An immunological stadies of human brain tumors concerning brainspecific protein SI00 and 14-3-2 // Acta. Neuropathol. -1973. -Vol.24. -P. 187 -192.

191. Hallenbeck J.M. In: Mechanisms of Secondary Brain Damage in Cerebral Ischemia and Trauma. New York, 1996. -P.27-31.

192. Haley E.C. On behalf of the Ranntas II investigators. Stroke. -1998. -Vol. 29.-P. 1256-1257.

193. Hallenbeck J.M., Dutka A.J. Arch. Neurol. -1990. -Vol.47. -P. 12451254.

194. Halliwall B.L., Packer L., Prilipko Y. Free Radicals in the Brain. Aging, Neurological and Mental Disorders (Christen y. ed.). Berlin, 1992. -P.21-40.

195. Hansen A. J. Physiol. Rev. -1985. -Vol.65. -P.101-148.

196. Hasegawa Y., Fisher M., Baron B.M., Metcalf G. Stroke. -1994. -Vol.25.-P.1241-1246.

197. Heiss W.-D., Graf R. Curr. Opin. Neurobiol. -1994. -Vol.1. -P.l 1-19.

198. Heiss W.-D., Huber M., Fink G.R. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1992.-Vol.12.-P.193-203.

199. Hershkovitz M. Mechanisms of brain aging the role of membrane fluidity //Biochim. Acta.-1983. -Vol.692.4-P.95-497.

200. Hershkovitz M., Neron D., Samuel D., Shinitzky M. The modulation in synaptic protein phosphorilation and receptor binding in synapting membranes by changes in lipid fluidity: implications for aging // Progr.Brain Res. -1982. -Vol.156. -P.419-413.

201. Hershkovitz M., Zwiers H., Gispen W.H. The effect of ACTH on rat brain synaptic plasma lipid fluidity // Biochim. Acta.-1982. -Vol.692. -P.495-497.

202. Higami Y., Shimokawa I., Okimoto T. et al. Mut. Res. -1994. -Vol.316.-P.59.

203. Hillered 1., Chan P.H. J. Neuroscai. Res. -1988. -Vol.20. -P.451-456.

204. Hofman F.M., Cnen P., Jeyaseelan R., Incardona F., Fisher M., Zidovetzki R. Endothelin-1 induces production of the neurotrophil chemotactic factor interleukin-8 by brain-derived endothelial cells // Blood. -1998. -Vol.92.- №9. -P.3064-3072.

205. Hohfield A. Ann. Neurol. -1989. -Vol.25. -P.531-538.

206. Ногу-Lee F., Russel M., Lindsay R.M., Frank E. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1993. -Vol.90. -P.2613.

207. Huang T.T., Carlson E.J., Leadon S.A. et al. FASEB J. -1992. -Vol.6. -P.903-910.

208. Huber M., Heiss W.D. Semin. Thromb. Hemost. -1996. -Vol.22. -№1. -P.53-60.

209. Hyman C., Hofer M., Barde Y.-.A., Juhasz M., Yancopoulas G.D., Squinto S.P., Lindsay R.M. Nature. -1991. -Vol.350. -P.230.

210. Isayama K., Pilts L.H., Hishimura M.C. Stroke. -1991. -Vol.22. -P.1394-1398.

211. Isobe Т., Ishoka N. Biochem. Internat. -1983. -Vol.6. -№3. -P.419-426.

212. Issawdeh S., Lorentien J.C., Mustafa M.I. et al. J. Neuroimmunol. -1996. -Vol.69. -№ 12. -P. 103-115.

213. Izumi Y., Roussel S., Pinard E., Seylaz J. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1991. -Vol.11. -P. 1025-1030.

214. Jager L. Klinische Immunologic und Allergologie -1988. -Vol.1. -№3. 1-4.

215. Jancovic B.D., Jaculic S. Horvat. J. Clin. Exp. Immunol. -1980. -Vol.40.-P.598-602.

216. Johansen F.F., Tonder N., Berg M. et al. Mol. Chem. Neuropathol. -1993.-Vol.18.-P.161-172.

217. Johansson B.B. Cerebrovasc. Dis. -1995. -Vol.5. -P.278-281.

218. Johnson D., Lanahan A., Buck C.R. et al. Cell. -1986. -Vol.47. -P.545-554.

219. Johnson E. M. Jr., Greenlund L.J., Akins P.T., Hsu C.Y. J Neurotrauma. -1995. -Vol.12. -№5. -P.843-852.

220. Johnson E.M., Yip H. K. Nature. 1985. -Vol.314. -P.751.

221. Johnsson N., Liebiry M. Stroke. -1992. -Vol.2. -P. 123 125.

222. Kamiya Т., Jacewicz M., Pulsinelli W.A., Nowak T.S., Jr. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1995. -Vol.15. -P.l

223. Kamlcin A.G., Kiseleva I.S., Kositskii I.G. et al. Docl. AN SSSR -1985. -Vol.284. -P.245-248.

224. Kang H., Schuman E. Science. -1995. -Vol.267. -P.1658-1652.

225. Kess L., Reinhard H. Neurology. -1995. -Vol.45. №6. -P.4-5.

226. Kim E.Y., Koh J. Y., Kim Y. H. et al. Eur. J. Neuroscai. -1999. -Vol.11. -№ 1. -P.327-334.

227. Kim J.S. J. Neurol. Sci. -1996. -Vol.137. -№ 2. -P.69-78.

228. Kim Y.H., Kim E.Y., Gwag B.J. et al. Neuroscai. -1999. -Vol.89. -№1. -P.175-182.

229. Kirino T. Brain Res. -1982. -Vol.239. -P. 57-69.

230. Kochanek P.M., Hallenbeck J.M. Stroke. -1992. -Vol.23. -P.1367-1379.

231. Коек W., Woods J.H., Winger G.D. J. Pharmacol. Exr. Ther. -1988. -Vol.245. -P.969-974.

232. Kogure K., Arai H., Abe K., Nakano M. Prog. Brain. Res. -1985. -Vol.63.-P.237-259.

233. Kogure K., Yamasaki Y., Malsuo Y. et al. Acta. Neurochir. -1996. -Vol.66. -P.40-43.

234. Korching S. J. Neurosci. -1993. -Vol.13. -№7. -P.2739.

235. Korsymeyer S.J. Immunol. Today. -1992. -Vol.13. -P.285.

236. Kraig R.P., Nicholson С. Neuroscience. -1978. -Vol.3. -P. 1045-1059.

237. Kreutzberg G.W. Trands Neurosci. -1996. -Vol.19. -№ 8. -P. 312-318.

238. Krieger D., Hacke W. Intensive Care Treatment of Ischemic Stroke // In: Acute Stroke Treatment ( Bogousslavsky J. ed. ). Martin Dunitz Ltd 1997. -P.79-108.

239. Kushner J., Gewurz H., Benson H. J. Lab. Clin. Med. -1981. -Vol.97. -№6. -P.739-749.

240. Lees K.R. Neurology. -1997. -Vol.49. №4. -P.66-69.

241. Levi-Montalchini R. EMBO J. -1987. -Vol.6. -P.l 145.

242. Limburg M., Hijdra A. Eur. Neurol. -1990. -Vol.30. -P. 121-122.

243. Lin L.-F.H., Doherty D.H., Lile J.D., Bektesh S., Collins F. Science. -1993.-Vol.260.-P.l 130.

244. Lindholm D., Castren E., Kiefer R. et al. J. Cell. Biol. -1992. -Vol. 1. -№17. -P.395-400.

245. Lindsberg P.J., Hallenbeck J.M., Feuerstein G. Ann. Neurol. -1991. -Vol.30.-P.l 17-129.

246. Lisak R.P., Zweiman D. New Engl. J. Med. -1977. -Vol.297. -P.850-858.

247. Longi F.M., Holtzman D.M. et al. Neurotrophic Factors. Ed. S. Loughlin, J Fallon. New York, 1993. -P.209-256.

248. MacDermott A.B., Mayer M.L., Westbrook G.L. et al. Nature. -1986. -Vol.321.-P.519-522.

249. Macheetti В., Gallo F., Romeo C. et al. Ann. NY Acad. Sci. -1996. -Vol. 784. -P.209-236.

250. MacManus J.P., Linnik M.D. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1997. -Vol.17.-P.815-832.

251. Marion J., Wolfe L.S. Biochem. Biophys. Acta. -1979. -Vol.574. -P.25-32.

252. Martens P., Raabe A., Johnsson P. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.2363-2366.

253. Matsumoto K., Yamada K., Hayakawa T. Neurol. Res. -1990. -Vol. 12. -P.45-48.

254. Matsumoto K., Yamada K., Kohmura E. et al. Neurol. Res. -1994. -Vol.16.-№6.-P.460-464.

255. Matsumoto K., Yamamoto K., Hamburger H.A. et al. Mayo Clinic. Proc. -1987. -Vol.62. -P.460-472.

256. Mattson M. P., Tomaselli K.J., Rydel R.E. Brain Res. -1993. -Vol.621. -P.35.

257. Mattson M.P., Cheng В., Culwell A.R., Esch F.S., Liebeiburg I., Rydel R.E. Neuron.-1993. -Vol.10. -P.243.

258. Meisner H., Czech P. Curr. Biol. -1991. -Vol.3. -P.474-483.

259. Meldrum B. S. Cerebrovasc. Dis. New York, -1989. -P. 47-60.

260. Meldrum B. S. Garthwait J. Trends Pharmacol. Sci. -1990. -II. -P.379-387.

261. Michaels R.L., Rothman S.M. J. Neurosci. -1990. -Vol.10. -P.283-292.

262. Michetti G., Miani N., De Renzis G. et al. J. Neurochem. -1974. -Vol.22. №2. -P.239-242.

263. Michetti G., Missaro A., Murazio M. Neurosci. J. -1979. -Vol.11. -№2. -P. 171-180.

264. Michetti G., Missaro A., Russo G., Rigon C. J. Neurol. Sci. -1980. -Vol.44. -P.259-263.

265. Mies G., Iljima Т., Hossman K.-A. Neuroreport. -1993. -Vol.4. -P.709-711.

266. Mihajlovic R., Jovanovic M., Djordjevic D., Jovicic A. Cerebrovasc. Dis. -1996. -Vol.6. -№2. -P. 13.

267. Mitani A., Yanase H., Sakai K. et al. Brain Res. -1993. -Vol.601. -P.103-110.

268. Miur K.W., Lees K.R. Ann. NY Acad. Sci. -1995. -Vol.765. -P.315-316.

269. Miur K.W., Lees K.R. Cerebrovasc. Dis. -1996. -Vol.6. -P.75-383.

270. Miur K.W., Lees K.R. Stroke. -1995. -Vol.26. -P.l 183-1188.

271. Miur K.W., Lees K.R. Stroke. -1995. -Vol.26. -P.503-513.

272. Moister D. J. Neurochem. -1984. -Vol.42. -№6. -P.1536-1541.

273. Nagy Z., Kolev K., Csonka E., Vastag M., Machovich R. Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes // Blood Coagul. Fibrinolysis -1998. -Vol.9.- №6. -P.471-478.

274. Nakajima Y., Mori A., Maeda Т., Fujimiya M. Brain Res. -1997. -Vol.765.-P.l 13-121.

275. Navicas V., Link H. Cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis // J. Neurosci. Res. -1996. -Vol.45. -№4. -P.322-333.

276. Nedergaard M., Hansen A.J. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1993. -Vol.13.-P.568-574.

277. Nowak T.S., Kiessling Jr. a. M. Reprogramming of Gene Expression after Ischemia // In: Cerebral Ischemia (Wolfgang Walz ed.). New Jersey, Totowa, Humana Press 1999. -P. 145-217.

278. Ol'ver C.N., Starke-Reed P.E., Stadtman E.R. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. -1990. -87. -P.5144-5147.

279. Olney J. W. E. J. Neural. Transm. Suppi. -1994. -Vol.43. -P.47-51.

280. Olney J. W. E., McGeer J.W., Oiney P. Neurotoxicity of excitatory aminoacids: Kainic Acid as tool in Neurobiology (McGeer J.W. ed.). New York 1978. -P.95-121.

281. Onal M.Z., Fisher M. Drugs of Today. -1996. -Vol.32. -№7. -P.573-592.

282. Orrenius S., McCabe M.S., Nicotera P. Toxicol. Lett. -1992. -Vol.64. -P.357-364.

283. Orrenius S., McConkey D.S., Jones D.P. et al. Athas Sci. Pharmacol. -1988.-Vol.2.-P.319-324.

284. Otten U. Trends Pharmacol. Sci. -1984. -Vol.5. -P.307-310.

285. Ozyurt E. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1988. -Vol.8. P. 138-143.

286. Packer L.L., Packer L., Prilipko Y., Cyirsten Y. Free radicals in the brain. Berlin 1992. -P. 1-20.

287. Palfreyman J. Clin. Chim. Acta. -1979. -Vol.92. -№3. -P.403-409.

288. Pappata S., Fiorelli M., Ronnel T. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1993. -Vol .13.-P.416-424.

289. Park C.K., Nehls d.G., Teasdale G.M., McCulloch J. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1989. -Vol.9. -P.617-622.

290. Persson H. Semin. Neurosci. -1993. -Vol.5. -P.227-237.

291. Perumol A.S. J. Neurochem. -1976. -Vol.27. №1. -P.173-177.

292. Petito C.K., Morgello S., Filix J., Lesser M.L. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1990. -Vol.10. -P.850-859.

293. Phillips J.M., Nicholson C. Brain Res. -1979. -Vol.173. -P.567-571.

294. Piani D., Frei K., Pfister H.W., Fontana A. J. Neuroimmunol. -1993. -Vol.48.-P.99-104.

295. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A. et al. Biochem. and Biophysic. Res. Comm .-1991. -Vol.76. -№2. -P.741-746.

296. Potaman V.N., Antonova L.V., Dibunin V.A. et al. Neurosci. Lett. -1991.-Vol.127.-P.133-136.

297. Pulsinelli W.A., Brierley J., Plum F. Ann. Neurol. -1982. -P.491-498.

298. Rinner W.A., Bauer J., Schmidts M. et al. Glia. -1995. -Vol.14. -№ 4. -P.257-266.

299. Saito K., Suyama K., Nishida K. et al. Neurosci. Lett. -1996. -Vol.206. -№ 2. -P.149-152.

300. Schabitz W.R., Schwab S., Spranger M., Hacke W. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1997. -Vol.17. -№5. -P.500-506.

301. Scheinberg P. Neurology. -1991. -Vol.41. -P.1867-1873.

302. Scotto C., Deloulme J.C., Rousseau D. et al. Mol. Cell Biol. -1998. -Vol. 18. -№7. -P.4272 4281.

303. Sensi S.L., Canzoniero L.M., Yu S.P. et al. J. Neurosci. -1997. -Vol.17.-№24. 9-P.554-9564.

304. Sheffild W., Kim S. Brain Res. -1977. -Vol.132. -P.580.

305. Shimakura A., Kamanaka Y., Ikeda Y., Kondo K., Suzuki Y., Umemura K. Brain Res. -2000. -Vol.858. -№ 1. -P.55-60.

306. Shu-Cheng Chen, Holly D. Soares, Morgan J.I. Novel molecular correlates of neuronal death and regeneration // Advances in Neurology. -1996.-Vol.71.-P.433-450.

307. Siesjo B.-K., Bengtsson F. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1989. -Vol.9. -P. 127-140.

308. Smeyne R.J., Klein R.,Schnapp A. et al. Nature. -1994. -Vol.368. -P.246-249.

309. Smith C.W., Rothlein R., Highes B.J. et al. J. Clin. Invest. -1988. -Vol.82.-P.1746-1756.

310. Sofroniev M.V., Galletly N.P., Isacson O., Svendsen C.N. Science. -1990. -Vol.247. -P.338.

311. Solimena M., Folli F., Denis Doninis D. J. Med. -1988. -Vol.318.№ 16. -P.1012 - 1020.

312. Somas R., Ostlund H., Muller R. Arch. Neurol. -1972. -Vol.26. -P.489-501.

313. Stabberod P., Tomasevic G., Kamme F., Wieloch T. Abstr. Soc. Neuroscie. -1994. -Vol.20. -P.616.

314. Takami K., Kiyota Y., Lwane M. et al. Exp. Brain. Res. -1993. -Vol.97.-P.185-194.

315. Tanne D., Mansbach H.H., Verro P., et al. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.288.

316. Temesvari P., Abracham C.S., Gellen J.Jr., Speer C.P., Kovacs J., Megyeri P. Biol. Neonat. -1995. -Vol.67. -№1. -P.59-63.

317. Thoenen H. Trends Neurosci. -1991. -Vol.14. -№ 5. -P. 167.

318. Thoenen H., Barde Y.A. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -1987. -Vol.109. -P.145-178.

319. Thompson N. Semin. Immunopath. -1985. -Vol.8. -№1. -P.57-70.

320. Tomita M., Fukuuchi Y. Leukocytes, macrophages and secondary brain damage following cerebral ischemia // Acta. Neurochir. -1996. -Vol.66. -P.32-39.

321. Tonder N., Johansen F.F., Frederickson C.J. et al. Neurosci. Lett. -1990. -Vol.109. -P.247-252.

322. Tsuda Т., Kogure K., Nishioka K., Watanabe T. Neuroscience -19'Л. -Vol.44 .-P.335-341.

323. Turski L., Huth A., Sheardown M. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. -1998. -Vol.95. -P. 10960-10965.

324. Twichell Т.Е. Brain -1951. -Vol.74. -P.443-480.

325. Toole J. Management of Acute Ischemic Stroke. Winston-Salem 1995.

326. Ulrich J. Acta neuropathology. -1993. -Vol.133. -P.77-83.

327. Van den Kerckhoff W., Rewers L.R. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1985. -P.459-460.

328. Verhallen P.J.E., Demel R.A.,Zwiers H., Gispen W.H. Adrenocorticotropic hormone (ACTH)-lipid interactions implications for involvment of amphatic helix formation // Biochim. Biophis. Acta. -1984. -Vol.775.-P.246-254.

329. Voiculescu V. Neuropsychiatr roum Med 1989; 27 (3): 175-186 (71, Глб)

330. Wahlgren N.G. A rewiew of earler clinical studies on neuroprotective agents and current approaches // In: Neuroprotective Agents and Cerebral lschaemia (Green A.R., Cross A.J. ed.). Acad Press Limited 1997. -P.337-363.

331. Wahlgren N.G. Clomethiazole Acute Stroke Study Collaborative Groupe // Cerebrovasc. Dis. -1997. -Vol.7. -№4. -P. 19.

332. Wahlgren N.G. Cytoprotective therapy for acute ischaemic stroke // In: Stroke Therapy (Fisher M. ed.). Boston, Butterworth Heinemann 1995. -P.315-350.

333. Wahlgren N.G., MacMahon D., De Keyser J. et al. Cerebrovasc. Dis. -1994.-Vol.4.-P.204-210.

334. Wang D.Z., McLean J.M., Rose J.A. et al. Neurology. -1998. -Vol.50. -P.436.

335. Wang X., Yue T.L., Barone F.C. et al. Mol. Chem. Neuropathol. -1994. -Vol.23. -№23. -P. 14-103.

336. Wang X., Yue T.L., Ohlstein E.H. et al. J. Biol. Chem. -1996. -Vol.271.-P.24286-24293.

337. Warlow C.P., Dennis M.S., Van Gijn J. et al. Stroke. A practical guide to management // Oxford, Blackwell Science Ltd 1996. P.6.

338. Waters C. Molecular mechanisms of neuronal cell death // RBI Neurotransmissions, Newsletter for Neuroscientist. 1997. -XIII (2). -P.2-7.

339. Wender M., Mularek J., Godlewski A. et al. Neurol. Neurochir. Pol. -1993.-Vol. 27. -P.31-38.

340. Weiss J.H., Hartley D. M., Koh J.Y., Choi D.W. Neuron. -1993. -Vol.10.-P.43-49.

341. Wieloch Т., Bing-Ren H., Boris-Moller A., Cardell M., Kamme F., Kurihara J., Sakata K. Intrasellular signal transduction in the postischemic brain // Advances in Neurology. 1996. -Vol.71. -P.371-388.

342. Wolfe l.S. J. Neurochem. -1982. -Vol.38. -P. 1-14.

343. Wood P. Lifi Sci. -1994. -Vol.55. -№9. -P.666-668.

344. Wunderlich M.T., Ebert A.D., Kratz T. et al. Stroke. -1999. -Vol.30. -P.l 190-1195.

345. Yamasaki Y., Yamaya H., Watanabe M. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1991 .-Vol.13.-№1.-P. 113.

346. Yanagimoto S., Kinugawa H., Oe H. at al. Cerebrovasc. Dis. -1996. -Vol.6.-P.121.

347. Yanamoto H., Nagata Y., Sakata M., Zhang Z., Tohnai N., Sakai H., Kukuchi H. Brain Res. -2000. -Vol.877. -№2. -P.331-344.

348. Yoshida S., inoh S., Asano T. et al. J. Neurosurg. -1980. -Vol.53. -P.323-331.

349. Yu K.-L., Yeo T.T., Dong K.-W. et al. Mol. Cell. Endocrinol. -1994. -Vol.102. -P.85-92.

350. Zablocka В., Domanska-Janik K. Acta. Neurobiol. Exp. Warsz. -1996. -Vol.56.-№ 1. -P.63-70.

351. Zhang Y., Pardridge W.M. Brain Res. -2001. -Vol.889.- № 1-2: 49-56.

352. Zomezely-Neurath C., Keller A. Development Neurosciense. (Karger S. ed.). New York 1982.