Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Малыгин, Александр Юрьевич

• Малыгин, Александр Юрьевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Малыгин, Александр Юрьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ - актуальность проблемы, цель исследования, задачи Научная новизна и практическая значимость работы, основные положения, выносимые на защиту, публикации, апробация и

внедрение результатов исследования

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ишемического инсульта

1.2. Факторы риска и патогенетическая основа ишемического

инсульта

1.3. Сосудистый эндотелий: основные функции

1.4. Дисфункция эндотелия - ключевое звено сердечно-сосудистого континуума

1.4.1. Дисфункция эндотелия в патогенезе ишемического

инсульта

1.4.2. Способы коррекции эндотелиальной дисфункции

1.5. Роль статинов в первичной и вторичной профилактике инсульта

1.6. Механизмы влияния статинов на функцию эндотелия

1.7. Влияние статинов на неврологический статус

1.8. Нарушение функции почек при ишемическом инсульте

и влияние на нее статинов

1.8.1. Концепция кардиоренальных взаимоотношений

1.8.2. Ренопротективное действие статинов

1.9 Влияние реологических свойств крови на её транспортный

потенциал при ишемическом инсульте .'

1.9.1. Роль гематокрита

1.9.2. Вязкость плазмы

1.9.3. Агрегация эритроцитов

1.9.4. Деформируемость эритроцитов

1.10 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования больных

2.2.1. Инструментальные методы обследования

2.2.2. Ультразвуковое исследование

2.2.3. Лабораторные методы обследования пациентов

2.2.4. Оценка неврологического статуса

2.2.5. Методы исследования реологических свойств крови

и плазмы

2.2.5.1. Определение макрореологических

характеристик крови

2.2.5.2. Определение показателя гематокрита

2.2.5.3. Определение эффективности доставки

кислорода к тканям

2.2.5.4. Определение микрореологических характеристик эритроцитов

2.2.5.5. Расчет индекса ригидности эритроцитов

2.2.5.6. Оценка процесса агрегатообразования эритроцитов

2.2.6. Изучение качества жизни

2.2.7 Анализ медицинской документации

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИМВАСТАТИНА В ТЕРАПИИ

ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

3.1 Летальность и повторные сердечно-сосудистые события

' 3.2 Оценка показателей липидного спектра

3.3.Оценка неврологического статуса

3.3.1 оценка неврологического статуса по Скандинавской шкале

3.3.2 Оценка неврологического статуса по шкале ММБЕ

3.3.3 Оценка неврологического статуса по шкале №Н88

3.4 Влияние симвастатина на проявления эндотелиальной

дисфункции

3.5 Динамика ультразвуковых показателей

3.6 Оценка почечной дисфункции

3.7 Параметры безопасности применения симвастатина

3.8 Оценка жизненно важных функций

3.8.1 Динамика АД, ЧСС

3.8.2 Динамика насыщения крови кислородом

3.9 Эффективность краткосрочного приема статинов

3.10 Динамика качества жизни у пациентов, перенесших

ишемический инсульт

3.11 Ретроспективный анализ частоты применения и средние дозы препаратов, используемых на догоспитальном этапе

3.12 Резюме

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СИМВАСТАТИНА НА ИССЛЕДУЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ В ПОДГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ

4.1 Тендерные различия

4.2 Влияние симвастатина на исследуемые параметры у пациентов

с артериальной гипертензией

4.3 Влияние симвастатина на исследуемые параметры у пациентов

с сахарным диабетом II типа

4.4 Влияние симвастатина на исследуемые параметры у пациентов

с постоянной формой фибрилляции предсердий

4.5 Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в зависимости от исходного уровня общего холестерина

4.6 Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в зависимости от числа клеток эндотелия

4.7 Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в зависимости от уровня артериального давления

4.8 Резюме

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОЦИРКУ ЛЯ ТОРНЫХ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ

С ОСТРЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

5.1 Характер изменений гемореологического профиля

у пациентов в острой фазе ишемического инсульта

5.2 Состояние микроциркуляции у пациентов в острой

фазе ишемического инсульта

5.3 Корреляции показателей микроциркуляции и реологических характеристику пациентов в острой фазе ишемического инсульта

5.4. Резюме

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, а также значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности [64, 129]. Ежегодно в мире переносят инсульт около шести миллионов человек [40, 130, 144, 186, 418]. В России ежегодно регистрируется около 450-500 тысяч новых случаев инсульта [67, 77]. На долю инсульта приходится почти треть всех случаев сердечнососудистой смерти [186, 418], а у выживших больных инвалидизация составляет более 60% [158, 185], а среди перенесших инсульт больных 25% имеют выраженные ограничения функций, нарушающие повседневную активную жизнь [203]. В большинстве стран инсульт занимает второе - третье место в структуре общей смертности населения, в нашей стране - второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии [16, 53]. Наиболее распространённым вариантом среди всех видов инсульта является ишемическое поражение головного мозга, составляющее 70-80% общего числа острых нарушений мозгового кровообращения. Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой гетерогенный клинический синдром [43, 135]. Активное изучение этапов «ишемического каскада» привело к углублению представлений о сложности, динамичности, взаимосвязи сложных биохимических реакций, лежащих в его основе. Ишемические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях активации гемостаза, также имеется их связь со структурными изменениями сосудистого русла. Важная роль в патогенезе ОНМК отводится атеротромбозу и изменениям реологических свойств крови. [131]. На долю атеротромботических инсультов приходится 30-50% от общего числа ишемических инсультов [74].

Одним из центральных звеньев патофизиологии является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция. Согласно современным представлениям, эндотелиальная дисфункция проявляется нарушением баланса между основными

функциями эндотелия - вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и содействием пролиферации, антитромботической и протромботической, антиоксидантной и прооксидантной. Доказано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза. В настоящее время эндотелиальная дисфункция считается предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 47, 48, 58, 76, 138]. В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через нарушение функции сосудистого эндотелия [88, 145].

Первичная и вторичная профилактика мозговых инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины. Подходы к лекарственной терапии ишемического инсульта подробно освещены в соответствующих руководствах и клинических рекомендациях [255]. Убедительно доказано, что адекватная гипотензивная терапия существенно снижает риск инсультов. За последние годы несомненным успехом в этой области стало активное назначение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов при нарушениях сердечного ритма и застойной сердечной недостаточности. Однако довольно долгое время оставалась неясной целесообразность гиполипидемической терапии для профилактики мозговых инсультов. Данные доказательной медицины относят статины к одним из основных классов базы для лечения ишемических и сосудистых заболеваний с высокой степенью доказательности. Тем не менее, данный класс препаратов менее всего применяется при лечении ишемических заболеваний головного мозга. Возможно, это связано с тем, что отсутствует достаточное количество исследований по применению статинов именно у пациентов с ишемическим инсультом, в то врёмя как многочисленные исследования влияния ингибиторов ГМК-редуктазы на частоту сердечно-сосудистых событий [211] подтверждают безусловное лидерство этих препаратов в первичной и вторичной профилактике коронарной и цереброваскулярной болезни.

В литературе имеются данные как по позитивному влиянию гиполипидемических препаратов (прежде всего статинов) на исходы и рецидивы нарушений мозгового кровообращения [161, 183], так и более скромные результаты исследований в этой области [163]. При этом у сторонников терапии статинами нет единого мнения о том, как рано следует назначать эти препараты пациентам с ишемическим инсультом. Если при ишемической болезни сердца, раннее назначение статинов считается безусловно оправданным, то польза применения этих препаратов уже в острой стадии мозгового инсульта окончательно не выяснена и требует дополнительных исследований. Возможные механизмы, ответственные за превентивный эффект статинов в отношении инсультов, это и выраженный гиполипидемический эффект, способствующий замедлению и регрессии атеросклеротического процесса, в том числе и в> сосудах головы и шеи; и ряд плейотропных эффектов, обусловливающих стабилизацию атеросклеротических бляшек, улучшение функций эндотелия, уменьшение активности воспалительных и атеротромботических процессов [244, 394]. Кроме того, в настоящее время все больше появляется исследований, связанных с изучением неврологического статуса при применений статинов. Для этого используются наиболее распространенные в международной практике шкалы: Rankin, MMSE, NIHSS [191]. Предшествующее применение статинов улучшает перфузию мозга и неврологический статус по NIHSS после тромболитической терапии [289].

Также широко обсуждаются данные о. паллиативном эффекте статинов на церебральную гемодинамику и церебральную ауторегуляцию, которая осуществляется при посредничестве главным образом эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [261].

Таким образом, в качестве основных целей применения статинов у больного с ишемическим инсультом можно обозначить: • снижение риска развития повторного ишемического инсульта; • снижение риска развития преходящих нарушений мозгового кровообращения; • снижение риска коронарных осложнений при сопутствующей ИБС, сахарном диабете. Кроме того, на

сегодняшний день уже очевидно, что раннее назначение и длительное применение интенсивной статинотерапии предпочтительно не только у больных ИБС, но и у тех, кто перенес инсульт/ТИА и не страдает патологией коронарных сосудов [103, 288, 398]. Тем не менее, краткосрочное, в том числе однократное применение статинов не уменьшает признаки эндотелиальной дисфункции у пациентов без атеросклероза [407].

Недавние исследования установили, наличие тесной связи между патологическими изменениями в сердце, сосудах и почках, а таюке подтвердили, что они обусловлены одинаковыми факторами риска: АГ, гипергликемией, дислипидемией и ожирением. Механические и химические повреждения, обусловленные перечисленными факторами риска, ускоряют прогрессирование сосудистых изменений, начальными проявлениями которых являются эндотелиальная дисфункция и атеросклероз. В дальнейшем возникает протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка сердца и преходящие нарушения мозгового кровообращения, а конечным итогом является хроническая болезнь почек (ХБП), ИБС и инсульт. Эти изменения получили название кардиоваскулярно-ренального континуума. Эндотелиальная дисфункция - первое звено в патофизиологии кардиоваскулярно-ренального континуума, в основе которого лежит прогрессирующее поражение сосудов, усугубляющееся действием факторов риска и ведущее к почечной недостаточности и обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что эндотелиальная дисфункция периферических и коронарных сосудов является прогностическим фактором риска смерти от кардиоваскулярных причин. Немое течение атеросклероза у больных с ХБП с одной стороны и высокий уровень, смертности больных с ХПН от сердечно-сосудистой патологии с другой делают очевидной необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия у больных на ранних стадиях хронической болезни почек [21, 113]. Таким образом, существует гипотеза, согласно которой терапия с целью обратного развития эндотелиальной дисфункции может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий и почечной недостаточности [103].

Ввиду того, что эндотелиальная ' дисфункция является фактором, способствующим развитию и прогрессированию атеросклероза, одной из актуальных задач современного лечения сосудистой патологии является выявление и коррекция нарушенных функций эндотелия [31]. Ранняя и быстрая диагностика эндотелиальной дисфункции, которой отводится большая роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в целом, и инсультов в частности, может послужить важным подспорьем в дальнейшем лечении.

. В соответствии с Европейскими [198] и Национальными Рекомендациями по дислипидемиям (2012) [111] больные, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, причисляются к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска с обязательной адекватной терапией статинами и достижением (поддержанием) целевого уровня ХС ЛПНП не более 1,8 ммоль/л. Назначение статинов больным, перенесших ишемический инсульт или ТИА, - обязательная мера вторичной профилактики повторных мозговых осложнений, что отражено во многих международных рекомендациях [198, 255]. Во всех рекомендациях степень доказательности лечения статинами у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, максимальная (класс I, уровень А). В Европейских рекомендациях (2011) указано, что терапия статинами абсолютно показана пациентам, перенесшим некардиоэмболический ишемический инсульт или ТИА (класс и уровень доказательности I А) [198]. В Европейских Рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике (2012) есть отдельные указания для профилактики ишемического инсульта для разных категорий пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

В последнем Кокрановском обзоре (2011) по лечению ишемического инсульта статинами, включившим всего 625 наблюдений у пациентов с применением различных статинов в различной дозировке в течение 2х недель от развития ИИ не показал достоверных результатов по снижению смертности и осложнений по сравнению с плацебо или обычным наблюдением [394].

Тем не менее, не смотря на проведенные клинические исследования и основанные на этом рекомендации в настоящее время применение статинов

относится к профилактическим мерам, направленным на предотвращение первичных и повторных сердечно-сосудистых событий, а не на прямое применение данной группы препаратов в качестве одного из базисных лекарственных средств в острейший период заболевания.

Цель исследования; провести клинико-фармакологическое обоснование раннего применения симвастатина в лечении острого ишемического инсульта полушарной локализации.

Задачи исследования:

1. Проанализировать показатели смертности и повторных кардиоваскулярных событий, а также безопасность применения симвастатина в дозе 40 мг в сутки

' у пациентов с ишемическим инсультом вне зависимости от исходного уровня холестерина.

2. Оценить выраженность эндотелиальной дисфункции, ультразвуковых изменений артерий каротидного бассейна, динамику липидного спектра, неврологического статуса и качество жизни в течение 12 месяцев у больных с острым ишемическим инсультом на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг в сутки в динамике.

3. Провести анализ динамики проявлений эндотелиальной дисфункции в зависимости от пола, уровня холестерина и показателей артериального давления.

4. Выявить изменения показателей гемореологического профиля, а также состояние микроциркуляторного русла у пациентов с острым ишемическим инсультом.

5. Провести ретроспективный анализ предшествующей терапии у пациентов с ишемическим инсультом, включенных в исследование.'

Научная новизна

Впервые проведена оценка клинической эффективности применения симвастатина в стандартной терапевтической дозе (40 мг/сут) у пациентов с острым ишемическим инсультом с первых суток заболевания, вне зависимости от исходного уровня холестерина.

Впервые рассмотрено влияние препарата на неврологический статус, эндотелиальную дисфункцию, функциональное состояние почек и сосудов каротидного бассейна, проявление эффективности данного лекарственного средства у больных с ишемическим инсультом в совокупности с другими факторами риска и сопутствующей патологией.

Впервые проведен анализ тендерных особенностей динамики изучаемых показателей у пациентов с ишемическим инсультом на фоне и без применения симвастатина.

Практическая значимость работы.

Полученные в работе данные свидетельствуют о клинической эффективности комплексной терапии ишемического инсульта в острой фазе, включающей симвастатин в дозе 40 мг в сутки, что позволяет рекомендовать его назначение всем пациентам с данной патологией вне зависимости от исходного уровня холестерина.

Комплекс методов, использованных в работе, особенно таких как оценка дисфункции эндотелия, определяемая по числу циркулирующих клеток десквамированного эндотелия в плазме крови; определение микрореологических характеристик эритроцитов (агрегабельность и деформи-руемость); выявление расстройств кислородтранспортной функции крови на уровне микрососудов при помощи проведения лазерной допплеровской флоуметрии, могут быть использованы в качестве дополнительных критериев для оценки степени тяжести ишемического инсульта, динамики неврологической симптоматики, оценки эффективности терапии и прогноза.

Учитывая роль выявляемых нарушений функционального состояния эндотелия, потоковых свойств крови на уровне микроциркуляции, определение данных показателей целесообразно включать в комплекс обязательных методов исследования у больных в остром периоде ишемического инсульта полушарной локализации.

Положения, выносимые на защиту:

1. у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта имеет место нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови в сочетании со структурными изменениями сонных артерий вне зависимости от исходных показателей липидного спектра;

2. терапия симвастатином в дозе 40 мг в сутки на протяжении 12 месяцев в комплексе с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией является безопасной и приводит к улучшению клинического течения ишемического инсульта в виде: уменьшения количества повторных сердечнососудистых событий и повторных госпитализаций; отчетливой положительной динамики неврологического статуса; уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия; улучшения функционального состояния почек; стабилизации атеросклеротического процесса в каротидном бассейне, что позволяет рекомендовать препарат к применению в составе комплексной фармакотерапии ишемического инсульта с первых суток заболевания;

3. существует достоверная умеренная взаимосвязь между числом клеток десквамированного эндотелия, уровнями ОХ, ХС-ЛПНП в сыворотке крови и скоростью клубочковой фильтрации;

4. повышенная агрегация эритроцитов вносит существенный вклад в нарушение кислородотранспортной функции крови на уровне микрососудов у пациентов в ранний период острого ишемического инсульта;

5. имеется достоверная умеренная взаимосвязь вязкости плазмы с уровнем ТГ, ХС-ЛПНП.

Апробация работы Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на VII международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), XV Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2009), IV национальном конгрессе терапевтов

(Москва, 2-4 декабря 2009), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Москва, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 28-29 сентября 2010), Московском международном Форуме кардиологов (Москва, 14-15 июня 2012). Апробация состоялась 29 марта 2013 года на совместном заседании кафедр: клинической фармакологии, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, терапии ИПДО, фармакологии Ярославской Государственной медицинской академии.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, самостоятельном формировании дизайна, скрининге и включении пациентов. Автором разработана документация для сбора информации о больных, в частности, карта для статистической обработки результатов исследований. Автор лично проводил наблюдение и анализ результатов терапии симвастатином у больных ишемическим инсультом.

В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально — теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГУЗ Ярославской области «Клиническая больница №8 г. Ярославля», НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль-Главный», ГУЗ Ярославской области «Клиническая больница №2 г. Ярославля», ГУЗ Ярославской области «Клиническая больница №5 г. Ярославля», в поликлиническую службу данных стационаров, представлены на семинарах для практических врачей, а также

включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом ИПДО ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия».

Публикации

По результатам диссертации опубликована 41 печатная работа, из них 20 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 235 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Список литературы представлен 148 отечественными и 277 зарубежным источниками. Работа включает 73 таблицы и иллюстрирована 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Малыгин, Александр Юрьевич

187 ВЫВОДЫ

1. Терапия симвастатином на протяжении 12 месяцев после перенесенного ишемического инсульта в дозе 40 мг в сутки является безопасной и приводит к уменьшению количества общего числа клинически значимых событий (смертности, инсультов, острых инфарктов миокарда, ТЭЛА, госпитализаций по любой причине) на 11,5% (р<0,05).

2. В остром периоде полушарного ишемического инсульта у пациентов имеет место нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови в 4 - 6 раза выше нормального уровня, увеличения комплекса интима-медиа сосудистой стенки сонных артерий на 24%.

3. Раннее назначение 40 мг симвастатина больным в острой фазе ишемического инсульта приводит к выраженным позитивным сдвигам, которые заключаются в нормализации липидного спектра (снижение общего холестерина на 13,5%, ЛПНП на 17,19%, ТГ 16,5%); улучшению неврологического статуса, оцененного по Скандинавской шкале на 12,6%, МНБЗ на 7,5%, ММ8Е на 6,27%. Также достоверно на 19,57% была выше самооценка состояния здоровья по 100мм шкале у пациентов, принимавших симвастатин.

4. У больных с ишемическим инсультом имеет место некоторое снижение СКФ (в среднем на 15,5%). На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг в сутки в течение 12 месяцев отмечается повышение СКФ на 9,31% (р<0,05). '

5. У пациентов мужского пола в остром периоде полушарного ишемического инсульта наблюдается более высокий уровень общего холестерина в сочетании с увеличением числа клеток десквамированного эндотелия в плазме крови по сравнению с женщинами. На фоне терапии симвастатином у мужчин происходит наиболее быстрое и выраженное уменьшение проявлений эндотёлиаль'ной дисфункции в сочетании с нормализацией показателей липидного спектра.

6. Активная гиполипидемическая терапия сопровождается регрессом проявлений эндотелиальной дисфункции, в виде значительного уменьшения

количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия как у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией (общий холестерин >6 ммоль/л), так и у лиц с исходными значениями общего холестерина <4 ммоль/л. Снижение проявлений ЭД наблюдается во всех группах пациентов, вне зависимости от исходного АД. Однако, более существенная положительная динамика через 1 год наблюдения происходит на фоне терапии симвастатином в группе больных с ДАД>90 мм.рт.ст. при включении в исследование.

7. Для больных с острым ишемическим инсультом характерно достоверное повышение по сравнению с контролем вязкости плазмы на 10% (р<0,01), повышение вязкости цельной крови при низких напряжениях сдвига на 14% (р<0,05), повышение агрегационной активности красных кровяных клеток-при ЛДФ в 1,8 раз, что отражает ухудшение макро- и микроциркуляции.

8. Проведенный ретроспективный анализ предшествующей инсульту лекарственной терапии, назначаемой пациентам на амбулаторном этапе, продемонстрировал отсутствие назначений препаратов из группы ингибиторов ГМК-редуктазы, а также низкую частоту назначения антиагрегантов (в 12,3% случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным в острой фазе полушарного ишемического инсрул]ьт£,.^ар£д^ с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией, рекомендуется назначение симвастатина в дозе 40 мг в сутки, с последующим приемом как минимум на протяжении 12 месяцев, вне зависимости от исходных показателей липидного спектра крови для оптимизации фармакотерапии, в отношении регресса проявлений, эндотелиальной дисфункции, улучшения неврологического статуса, функционального состояния почек и артерий каротидного бассейна и снижения риска повторных кардиоваскулярных событий.

2. В качестве дополнительного критерия тяжести ишемического инсульта с любым подтипом может служить оценка дисфункции ^'эндателш?, определяемая по числу циркулирующих эндотелиоцитов, а также

микрореологические характеристики эритроцитов (агрегабельность и деформируемость).

3. У пациентов с острым ишемическим инсультом рекомендовано дополнительно проведение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки тяжести кислородтранспортной функции крови на уровне микрососудов

4. По результатам проведенного ретроспективного анализа предшествующей терапии и сопутствующих заболеваний рекомендуется более тщательный анализ факторов риска и более широкое назначение статинов для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малыгин, Александр Юрьевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. —2003. — № 1. — С. 22-25.

2. Агеев, Ф.Т. Контролируемое применение симвастатина «обычная» терапия гиперлипидемии у больных с ишемической болезнью сердца в амбулаторных условиях: сравнительное исследование двух стратегий (СИГНАЛ-КОНТРОЛЬ) / Ф.Т. Агеев, Э.Ю. Нуралиев, Г.В. Чернина [и др.] // Кардиология. - 2006. - № 6. -с. 10-15.

3. Алмазов, В.А. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты / В.А. Алмазов, М.Ю. Ситникова [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2001.- Том 2. - N 2 [электронный ресурс] - Режим доступа. - URL http://old.consilium-medicum.com/media/heart/01_02/68.shtml.

4. Аронов, Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — интерполяция на Россию / Д. М. Аронов // Сердце. - 2002.- № 3.-С. 109-112.

5. Аронов, Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы / Д.М. Аронов // М.: «Триада-Х».- 2002.- 80 с.

6. Аронов, Д.М. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Изд. 2-е, переработ.- М.-Триада-Х.- 2009.- 248 с.

7. Арутюнов, Г.П. Статины и острый коронарный синдром. Мы на пороге нового стандарта лечения / Г.П. Арутюнов // Сердце. - 2002. - №1. - С. 44-47.

8. Багрий, А.Э. 10 аргументов в пользу расширения применения статинов в клинической практике / А.Э. Багрий // Новости медицины и фармации. -20(228). -2007 [электронный ресурс] - Режим доступа. - URL http://novosti.mif-ua.com/archive/issue-4072/article-4093/.

9. Балахонова, Т.В. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова,

O.A. Погорелова, A.B. Сусеков [и др.] // Кардиология. - 2002. - Т.42.- №1. - С. 15 -21.

10. Беловол, А.Н. Эффективность симвастатина в профилактике и лечении агеросклеротических заболеваний / А.Н. Беловол // Внутренняя медицина.- №1-2(13-14).- 2009 [электронный ресурс] - Режим доступа. - URL http://www.mif-ua.com/archive/article/8284.

11. Белоусов, Д.Ю. Прогнозирование влияния статинов на прямые медицинские затраты при вторичной профилактике у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний /Д.Ю. Белоусов, Е.В. Афанасьева, A.C. Бекетов, Ю.Б. Белоусов // Качественная клиническая практика. - 2011.- №1.- с.97-115.

12. Беркович, O.A. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / O.A. Беркович, О.Д. Беляева, Е.В. Шляхто [и др.] // [электронный ресурс] - Режим доступа. - URL http://www.medvopros.com/view_story/Vliyanie-statinov-na-funktsionalnoe-sostoyanie-endoteliya-sosudov-u-bolnyh-ishemicheskoy-boleznyu-serdtsa/20.

13. Беркович, O.A. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента Квадроприла на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента / O.A. Беркович, Т.С. Рябова, Е.А Баженова [и др.] // Международный Медицинский Журнал.- 2003.-6(2).-с.152-154.

14. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский Журнал.-№3.-2001 [электронный ресурс] — Режим доступа. - URL [http ://medi.ru/doc/7710301 .htm].

15. Васькина, Е.А. Артериальная гипертензия: окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция: автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.00.06/Е.А. Васькина. - Новосибирск . - 2004. - 35 с.

16. Вахнина, Н.В. Лечение ишемического инсульта / Н.В. Вахнина // Русский медицинский журнал. -2008 -Т. 16. -№ 12.-1641.

17. Верещагин, H.B. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская/ М.: "Медицина". - 1997. - 288 с.

18. Верзакова, И.В. Комплексная ультразвуковая диагностика стеноокклюзирующей патологии магистральных артерий головы / И.В. Верзакова, Л.Н. Какаулина, Э.Р. Акманова // Клиническая и экспериментальная хирургия, электронный научно- практический журнал.- 2012.-№4-с.71-86. [электронный ресурс] - Режим доступа. - URL www.jecs.ru.

19. Власов, Т.Д. Роль оксида азота в механизме эндотелийпротективного эффекта ишемической адаптации головного мозга /Т.Д. Власов [и др.] // Регионарные кровообращение и микроциркуляция. -2002.г № 6. - С.66 —72.

20. Власов, Т.Д. Реактивность сосудов и параметры тромбобразования при постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Российск. физиол. журн. им. Сеченова. - 1999. -№11. - С. 1391 - 1395.

21. Волгина, Г.В. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных хронической почечной недостаточностью / Г.В. Волгина, Ю.В. Перепечных, Б.Т. Бикбов [и др.] // Нефрология и диализ.- 2002. -№ 4.- С. 252 —259.

22. Волошин, П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя /.- Харьков, 2006. -92 с.

23. Вотяков, О.И. Функциональное состояние эндотелиальной выстилки сосудов при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков / О.И. Вотяков [и др.] [Электронный ресурс]. - Ивановская государственная медицинская академия. -Режим доступа: www.alspb.ru (18 фев. 2008).

24. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред.: проф. Н.Н.Петрищева, проф. Л.П. Папаян / Учебное пособие. - СПб.: СПб-ский гос. мед. университет, 1999. - ISBN 0340-6245.

25. Гзогян, М.Н. Влияние длительных контролируемых велотренировок с al, ß 1 -,р2-адреноблокадой и ингибицией АПФ на регресс сердечной недостаточности