Микроэлементарный спектр плазмы крови при геморагическом инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Маликова, Альбина Гамидовна

• Маликова, Альбина Гамидовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маликова, Альбина Гамидовна

1. Введение. 3-9 стр

2. Глава 1. Обзор литературы.:. 10-42 стр

1.1. Современное представление о геморрагическом инсульте. 10-11 стр

1.2. Эпидемиологические и экспериментальные исследования о связи инсульта с обеспеченностью макро- и микроэлементами и другими модифицируемыми рационом питания факторами риска. 12-37 стр

1.3. Подходы к терапии геморрагического инсульта; место макро- и микроэлементов в этой терапии.3 7-42 стр

3. Глава 2.43-67 стр

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.43-55 стр

2.2. Атомно-абсобрционная спектрофотомерия.55-66 стр

2.3. Статистический анализ.67 стр

4. Глава 3. Результы исследования.68-96 стр

3.1. Микроэлементный состав плазмы крови у больных с ДЭ, благоприятным и летальным исходом геморрагического инсульта. 68-79 стр

3.2. Изменения микроэлементного состава плазмы крови у больных с геморрагическим инсультом в динамике заболевания. 79-93 стр

3.3. Концентрация МЭ/МаЭ в острую фазу геморрагического инсульта у больных разных возрастных групп. 93-96 стр

5. Глава 4. Обсуждение результатов. 97-121 стр

6. Выводы. 122 стр

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микроэлементарный спектр плазмы крови при геморагическом инсульте»

Актуальность работы

Цереброваскулярная патология занимает второе место в ряду основных причин смерти, уступая лишь смертности от заболеваний сердца и опережая смертность от опухолей всех локализаций, и является ведущей причиной инвалидизации населения, что определяет ее как одну из важнейших медицинских и социальных проблем (Е.И.Гусев 2002, 2005, В.И.Скворцова 2006). По материалам ВОЗ частота инсульта колеблется от 1,5 до 7,4 на 1000 населения. В Российской Федерации и странах СНГ отмечается прогрессирующий рост данной заболеваемости. По данным регистра заболеваемость инсультом в России составляет 3,48 ± 0,21 на 1000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран. Летальность в острой стадии всех видов инсульта составляет примерно 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года (Н.В.Верещагин 2003).

Соотношение между ишемическим и геморрагическим инсультом ранее составляло 5:1, однако за последние годы прослеживается отчетливая тенденция к увеличению доли геморрагического инсульта. Данные регистра 2001-2003 гг. показали, что в России ишемические инсульты составили 65,6% всех случаев инсульта, внутримозговые кровоизлияния - 14,1%, субарахноидальные кровоизлияния - 3,0%, в 18,7% отмечены случаи недифференцированных инсультов (В.И.Скворцова 2006, Е.И.Гусев 2005), то есть в последние годы соотношение частоты ишемического и геморрагического инсульта изменилось и составило 4:1, за счет увеличения геморрагического инсульта. Повсеместное внедрение в практику здравоохранения нейровизуализационных методов исследований, скорее всего, приведет к выявлению большего процента геморрагического характера инсульта в общей структуре острых нарушений мозгового кровообращения.

Несмостря на внедрение в клиническую практику современных методов диагностики и лечения, смертность при нетравматических внутримозговых гематомах остается очень высокой, варьируя по данным ряда авторов от 38 до 73%. При гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях 30-суточная летальность достигает 44-52%, при чем половина из них погибают в течение первых трех суток (Е.И.Гусев 2005, Н.В.Верещагин 2003, В.И.Скворцова 2006). Только 10% пациентов к концу первого месяца являются независимыми в повседневной жизни; 20% - независимы к полугоду; 25-40% больных имеют умеренно выраженную, 35-55% - тяжелую инвалидизацию (Н.В.Верещагин 2003; З.А. Суслина 2003; Е.И.Гусев 2002).

Стойкая тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта, высокие цифры летальности и инвалидизации обуславливают необходимость тщательного изучения всех аспектов этой формы цереброваскулярной патологии и делают «жизненно» необходимой разработку максимально эффективных методов лечения.

В настоящее время не вызывает сомнения роль микроэлементов в многообразных функциях организма и каждой клетки в отдельности. В последние годы сформировалась новая наука - клиническая элементология.

Все живые существа на 99% состоят из 12 наиболее распространенных элементов (водорода, кислорода, углерода, азота и др.), входящих в число первых 20 элементов периодической системы Д. Менделеева. Это — «структурные» элементы, присутствие которых в живой материи связано в первую очередь с их значительным содержанием в биосфере. Кроме того, во всех организмах находится небольшое количество (менее 0,3%) более тяжелых элементов, которые условно подразделяются на микро- и макроэлементы: в организме человека обнаружен 81 элемент. При этом 15 из них (железо, йод, медь, цинк, кобальт, хром, молибден, никель, ванадий, селен, марганец, мышьяк, фтор, кремний, литий) признаны эссенциальными, т.е. жизненно необходимыми, выполняющими каталитическую и регуляторную функции, участвуя во всех видах обмена веществ. Четыре других (кадмий, свинец, олово, рубидий) являются «серьёзными кандидатами на эссенциальность».

Оценка метаболизма микроэлементов весьма сложна из-за существования большого количества двусторонних и трехсторонних взаимоотношений между 15 эссенциальными микроэлементами. Данные взаимоотношения играют значительную роль в поддержании внутриклеточного гомеостаза и связанными с ним процессами клеточного роста, дифференцировки и клеточной смерти (некроз и апоптоз). Чрезвычайно интересно и важно изучение роли микроэлементов при патологии нервной системы. Отклонения в содержании микроэлементов, дисбаланс металлолигандного гомеостаза, вызванные пищевыми и экологическими факторами, соматическими заболеваниями, формируют неблагоприятный фон для дебюта геморрагического инсульта (Кудрин A.B., Громова O.A. 2006). Кроме того, вышеуказанные изменения могут предопределить направленность процесса восстановления, а также эффективность последующей реабилитации больных. Исследования ряда авторов показали, что нормализация баланса микроэлементов может стать ключевым компонентом терапии больных с геморрагическим инсультом, в том числе и в острейшую фазу заболевания (B.C. Райцес 1981; R.A. Goyer, 1995; М. Anthony 1995). Разработка рекомендаций по коррекции микроэлементного состава крови у больных с геморрагическим инсультом может способствовать дальнейшему улучшению качества их лечения и снижению неблагоприятных медико-социальных последствий данного заболевания.

Цель исследования: Изучение клинических особенностей течения геморрагического инсульта в сопоставлении с изменением спектра микроэлементов плазмы крови и выяснение роли отдельных микроэлементов в патогенезе и прогнозе заболевания.

Задачи исследования.

1. Изучить в динамике спектр микроэлементов больных геморрагическим инсультом.

2. Проанализировать микроэлементный состав плазмы крови больных геморрагическим инсультом в разных возрастных группах.

3. Определить благоприятные и неблагоприятные паттерны микроэлементов, характерные для различных вариантов течения геморрагического инсульта.

4. Выявить взаимосвязь концентраций отдельных микроэлементов и исходов геморрагического инсульта.

Научная новизна.

1. Впервые описаны изменения спектра микроэлементов плазмы крови у больных с геморрагическим инсультом в динамике.

2. Впервые выявлены статистически достоверные изменения микроэлементов у больных с геморрагическим инсультом в зависимости от возраста. У больных, относящихся к более старшим возрастным группам, отмечено увеличение концентрации селена, в сочетании со снижением концентраций лития и висмута.

3. Впервые выявлены изменения соотношений в микроэлементном составе в зависимости от исхода геморрагического инсульта. У больных геморрагическим инсультом с удовлетворительным восстановлением неврологического дефицита - индекс Бартель 95,1±2,3 (1-ая основная группа) отмечается повышение эссенциальных микроэлементов (цинка, хрома, селена и кобальта) в сочетании со снижением токсичных микроэлементов (алюминия, кадмия, таллия и ртути).

4. У больных с тяжелым течением геморрагического инсульта - индекс Бартель 39,8±9,7 (2-я основная группа) и плохим восстановлением утраченных функций зарегистрировано снижение эссенциальных микроэлементов (йода, хрома, лития) в сочетании с повышением токсичных микроэлементов (таллия, золота и кадмия).

5. Впервые в группе умерших больных (3-я основная группа) описано статистически достоверно значимое (р<0,01) повышение токсичных микроэлементов (таллия, ртути и золота), что сочеталось с низкими цифрами эссенциальных микроэлементов (железа, меди и марганца).

Практическая и теоретическая значимость.

Результаты исследования формируют представление о микроэлементном составе плазмы крови и их корреляционных взаимосвязей у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (группа контроля) с учетом экологических особенностей прикаспийского региона. Эти данные могут быть использованы как основа для анализа изменений микроэлементов при острых нарушениях мозгового кровообращения различного генеза и локализации.

Описанные изменения микроэлементного спектра плазмы крови у больных с геморрагическим инсультом в зависимости от течения и исхода заболевания предопределяют медико-социальную значимость работы связанную с возможностью снижения частоты неблагоприятных исходов геморрагического инсульта и вероятности формирования на его фоне грубых неврологических нарушений.

Результаты исследования, описывающие характер изменения концентрации микро- и макроэлементов у больных с геморрагическим инсультом в динамике заболевания, могут способствовать улучшению госпитального ведения таких больных, оптимизации их лечения и постгоспитальной реабилитации.

Обоснована значимость применения отдельных микроэлементов в лечении пациентов с внутримозговой нетравматической гематомой.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Анализ информативности спектра микроэлементов и их корреляционных сопоставлений у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией Прикаспийского региона дает возможность коррегировать соотношения микро- и макроэлементного состава, что позволит улучшить прогноз течения цереброваскулярной недостаточности.

2. Выявленные статистически достоверные изменения соотношений микроэлементного состава у больных с развившимся геморрагическим инсультом свидетельствуют о степени тяжести изменений, происходящих в мозге и возможности репаративных процессов.

3. Повышение количества эссенциальных микроэлементов (цинка, хрома, селена и кобальта) в сочетании со снижением токсичных микроэлементов (алюминия, кадмия, таллия и ртути) свидетельствует о благоприятном течении внутримозговых кровоизлияний с быстрым и хорошим восстановлением неврологического дефицита (Бартель 95Д±2,3).

4. Статистически достоверное снижение эссенциальных микроэлементов (йода, хрома, лития) в сочетании с повышением токсичных микроэлементов (таллия, золота и кадмия) позволяет прогнозировать неблагоприятное течение геморрагического инсульта с плохим восстановлением неврологических синдромов и значимым снижением активностей повседневной жизни — индекс Бартель 39,8±9,7.

5. Выявление статистически достоверного повышения уровней высокотоксичных микроэлементов (таллия, ртути, золота) более чем в 2,5 раза в сочетании с низкими цифрами эссенциальных (железа, марганца, меди) свидетельствует о крайне неблагоприятном течении геморрагического инсульта, приводящем к летальному исходу заболевания.

Практические рекомендации

1. На основании проведенного исследования, выявленный спектр изменений концентраций отдельных микроэлементов у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, составивших контрольную группу позволит оптимизировать их лечение и улучшить прогноз течения цереброваскулярной недостаточности.

2. Проведенное исследование, определившее концентрации ртути, свинца в биологических образцах (в нашем случае в плазме периферической крови) свидетельствует об экологическом благополучии Прикаспийского региона и определит тактику экологической политики региона.

3. Выявленные статистически достоверные изменения соотношений микроэлементного состава у больных с развившимся геморрагическим инсультом свидетельствуют о степени тяжести изменений, происходящих в мозге, что дает возможность прогнозировать дальнейшее течение данного заболевания.

4. Результаты исследования, описывающие характер изменений концентрации микро- и макроэлементов у больных с геморрагическим инсультом могут способствовать улучшению госпитального ведения данных пациентов, оптимизации их лечения и постгоспитальной реабилитации.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Маликова, Альбина Гамидовна

ВЫВОДЫ

1. На основе статистического анализа данных динамического клинико-инструментального обследования 63 больных с внутримозговым кровоизлиянием выявлены достоверные изменения концентраций микроэлементов плазмы крови в зависимости от возраста, сроков и исходов заболевания.

2. У всех больных с геморрагическим инсультом, вне зависимости от исхода, выявлена прямая корреляция между возрастом пациентов и увеличением содержания селена в сочетании со снижением концентрации лития и висмута.

3. Диагностическими признаками благоприятного течения геморрагического инсульта с хорошим восстановлением неврологического дефицита и независимости повседневной жизни (индекс Бартель 95,1 ± 2,3) в динамике явились нарастание пула эссенциальных микроэлементов (цинка, хрома, селена и кобальта) в сочетании со снижением токсичных микроэлементов (алюминия, кадмия, таллия и ртути).

4. Диагностическими признаками неблагоприятного течения геморрагического инсульта с плохим восстановлением неврологического дефекта (индекс Бартель 39,8 ± 9,7) явились снижение основного пула эссенциальных микроэлементов (йода, хрома, лития) в сочетании с повышением токсичных микроэлементов (таллия, золота и кадмия).

5. Выявленное статистически достоверное (р < 0,05) повышение токсичных микроэлементов (таллия, ртути, золота) в сочетании с низкими показателями пула эссенциальных микроэлементов (марганца, железа и меди) характеризует резкий дисбаланс металлолигандного гомеостаза и является фактором риска летального исхода геморрагического инсульта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маликова, Альбина Гамидовна, 2008 год

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A. и др. «Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология»; М.: Медицина, 1991. — с. 496.

2. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. «Нейрохимия». — М.: изд-во института биомедицинской химии, 1996. — с. 469.

3. Боголепов Н.К. «Церебральные кризы и инсульт». М.: Медицина, 1971; с. 392.

4. Бурцев Е.М. «Инсульт в молодом возрасте». М.: Медицина, 1978, с. 237.

5. Веинштейн П.Р., Хонг С., Шарп Ф.Р. «Молекулярная идентификация ишемической пенумбры». // Журн. Неврол. и Психиатр. Прил. «Инсульт» 2005, №8, с. 34-37.

6. Верещагин Н.В. «Гетерогенность инсульта» // Журн. Неврол. и Психиат. (приложение «Инсульт») 2003; №9, с.8-9.

7. Виленский Б.С. «Инсульт: профилактика, диагностика и лечение». — СПб, Фолиант, 2002. с. 397.

8. Гомазков O.A. «Нейротрофические факторы мозга» — М.: Справочно-информационное издание, 2004. — с. 310.

9. Громова O.A. Витамины и минералы в современной клинической медицине / O.A. Громова, JT.C. Намазова. М., 2003. - с. 57.

10. Громова O.A., Кудрин A.B. Нейрохимия макро- и микроэлементов. М. 2001. с. 92-93.

11. Громова O.A. Магний и пиридоксин: основы знаний. М., Прототип, 2006, с.214.

12. Громова O.A., Никонов A.A. «Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы». // Нервные болезни. — 2006. — №6. — с.45-49.

13. Громова O.A., Гоголева И.В., Применение магния в зеркале доказательной медицины. Дефицит магния и концепция стресса /Фарматека, 2007, №6, С. 45-53

14. Громова O.A. «Элементный статус и способы его коррекции у детей с различными последствиями перинатального поражения ЦНС. Автореф. дис. д-ра мед. наук. — Иваново, 2001. — с.32.

15. Громова O.A. Нейрохимия микроэлементов. Алеф-В, 2001

16. Громова O.A. Магний и пиридоксин. Основы знаний, 2006.

17. Громова O.A., Глаголева И.В. Применение магния в зеркале доказательной медицины. Дефицит магния и концепция стресса. Фарматека, 2007, №6, с. 45-53.

18. Гусев Е.И. «Проблема инсульта в России». // Журн. Неврол. и Психиат. (приложение «Инсульт») 2005; №6, с.3-5.

19. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р. Лечение и профилактика ишемического инсульта — достижения и перспективы. Орел. 2002, с. 1316.

20. Гусев Е.И., Виленский Б.С., Скоромец A.A. и др. Основные факторы, влияющие на исходы инсудбьа // Журнал неврологии и психиатрии. 1995, №1,с.4-8.

21. Гусев Е.И., Скворцова В.И. «Ишемия головного мозга». М. 2001, -с.312.

22. Ершов Ю.А. Химия биогенных элементов, М., «Высшая школа», 2000. -с. 599.

23. Жуковская Е.Д. «Содержание некоторых микро- и макроэлементов в ткани мозга и органов детей с церебральным параличем» 9-я Всесоюзная конференция по биохимии нервной системы: Тез. научн. сообщ. Ереван-1983, с.279-280.

24. Кон Р., Рот К. «Ранняя диагностика болезней обмена веществ». — М.: Медицина, 1986. — с. 637.

25. Кудрин A.B., Громова O.A. Нейрохимия макро- и микроэлементов. М.:, Алев-В, 2001, - с. 300.

26. Кудрин A.B., Громова O.A. Микроэлементы в иммунопатологии и онкологии, Москва, 2007, ГеотарМед.

27. Кудрин A.B., Громова O.A. «Микроэлементы в неврологии». — М.: ГэотарМед, 2006. — с. 324.

28. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З. и др. «Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксид анты». — М.: «Слово», 2006. — с. 553.

29. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. «Инсульт». —СПб.: ВмедА, 2005.-191 с.

30. Профилактика и лечение инсульта. Рекомендации Европейской группы по проблеме инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. Приложение Инсульт. 2001; вып 4. с.4-9.

31. Райцес B.C. «Нейрофизиологические основы действия микроэлементов» — Л.: Медицина, 1981. —с. 152.

32. Ребров В.Г., Громова O.A. «Витамины и микроэлементы» — М.: АЛЕВ-В, -2003.-с. 670.

33. Святов И.С. «Магний в профилактике и лечении ишемической болезни сердца и ее осложнений». Дисс. д-ра мед. наук М. 1999, с. 214.

34. Скворцова В.И., Боцина А.Ю., Кольцова К.В. и др. «Артериальная гипертония и головной мозг». — Жур. Неврологии и псих. им.С.С.Корсакова. 2006. Т.106: №10, с.68-79.

35. Смирнов А.Н. «Элементы эндокринной регуляции». М.: ГэотарМед, 2006.-351 с.

36. Спасов A.A. Магний в медицинской практике, Волгоград, 2000, - с. 268.

37. Суслина З.А. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии. // Consilium Medicum (экстра выпуск). 2003. с.2-4.

38. Тутельян В.А., Спиричев В.Б. и др. «Микронутриенты в питании здорового и больного человека» М.: Колос, 2002. — с.423.

39. Тутельян В.А. «Селен в организме человека» М.: изд-во РАМН, 2002.-с.365.

40. Флетчер Р., Флетчер С., Ватнер Э. «Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины». (Пер. с англ.) — М.: Медиа Сфера, 1998.-352 с.

41. Фритас Г.Р., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. Приложение Инсульт. 2001, вып 1, с.7-21.

42. Холландер М., Хэк А.Е. и др. «Связь между некоторыми маркерами атеросклероза и риском развития инсульта: результаты Роттердамского исследования» //Журн. Неврол. и Психиатр. Прил. «Инсульт» 2005, №6, с. 10-12.

43. Чан П.Х. Подходы к нейропротекции: задачи на будущее // Журн. Неврол. и Психиатр. Прил. «Инсульт» 2005, №8, С. 12-13.

44. Шилов A.M., Святов И.С., Чубаров М.В., Санодзе И.Д. «Результаты применения магнийсодержащих препаратов для лечения и профилактики гипер- и дислипидемии». // Клиническая медицина. 1998. 76.-N4. С. 35-37.

45. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журнал невропатологии и психиатрии. 1985. N. 9. С.1281-1288.

46. Agus Z.S. Hypomagnesemia. / J. Am Soc Nephrol 1999. 10:1616-1622.

47. Andersen O., Nielsen J.B. Effects of simultaneous low-level dietary supplementation with inorganic and organic selenium on whole-body, blood, and organ levels of toxic metals in mice. Environ Health Perspect. 1994 Sep; 102 Suppl 3:321-4.

48. Anthony M. Nervous system // J.Metal. Toxikology. -1995. -P. 199-235.

49. Benavente O. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks (Cochrane Review). / O. Benavente, R. Hart // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

50. Berg B.M. Administration decreases brain aluminum in the Ts65Dn Down syndrome mouse model / B.M. Berg, J. Croom et al. // Growth Dev Aging. — 2000.-Vol. 64.-P. 3-19.

51. Bhudia S.K., Magnesium as a neuroprotectant in cardiac surgery: a randomized clinical trial. /S.K. Bhudia, D.M. Cosgrove et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Apr;131(4): P. 853-861.

52. Boss M. J. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study / Boss M.J., P.J. Koudstaal et al //Stroke. 2006. 37(6): - P. 1503-1507.

53. Bresink I. 1996 Zink changes AMP A receptor properties results of binding studies and patch clamp recordings. J Neuropharmacology, 1996, Apr.;35(4):503-509.

54. Bruno V. Antidegenerativ effecs of Mg2+ valproate in cultuted cerebellar neurons / V. Bruno // Funct. Neirol. - 1995. - Vol. 10, 121-130.

55. Bukkens S.G., de Vos N., Kok F.S., Schouten E.G., de Bruijn A.M., Hofman A. Selenium status and cardiovascular risk factors in healthy Dutch subjects// J Am Coll Nutr. 1990; 9(2): 128-35.

56. Burk R.F. Selenoprotein metabolism and function: evidence for more than one function of Selenoprotein P / R.F. Burk, K.E. Hill, A.K. Motley, // J. Nutr.-2003.-Vol. 133.-P. 1517S-1520S.

57. Burk R.F., Selenoprotein P: an extracellular protein with unique physical characteristics and a role in selenium homeostasis./ R.F. Burk, K.E. Hill // Annu Rev Nutr. 2005;25:215-35.

58. Cernak I., Savic V., Kotur J., Prokic V., Kuljic B., Grbovic D.,Veljovic M. Alterations in magnesium and oxidative status during chronic emotional stress. Magnes Res. 2000 Mar;13(l):29-36.

59. Chen J. Selenium and selenoproteins in the brain and brain diseases / J. Chen, M.J. Berry // J. Neurochem. 2003. - Vol. 86. - P. 1-12.

60. Counsell C. Low-molecular-weight heparins or heparinoids versus standard unfractionated heparin for acute ischaemic stroke (Cochrane Review). / C. Counsell, P.Sandercock // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

61. Ding E.L. Optimal dietary habits for the prevention of stroke. / E.L. Ding, D. Mozaffarian. // SeminNeurol. 2006 Feb;26(l):l 1-23.

62. Fatovich D.M., Prentice D.A., Dobb G.J. Magnesium in cardiac arrest (the magic trial), 1997. Resuscitation 1997; 35: 237-41

63. Ferro J.M. Other neuroprotective therapies on trial in acute stroke. /J.M. Ferro, A. Davalos // Cerebrovasc Dis. 2006;21 Suppl 2: P. 127-130.

64. Geissler C., Powers H. Human Nutrition, Edinburgh. — 2006; — 763 P.

65. Goyer R.A. Role of chelating agents for prevention, intervention, and treatment of exposures to toxic metals Environ / R.A. Goyer, M.G. Cherian, M.M. Jones, J.R. Reigart // Health Perspect. 1995. - Vol. 103. - P. 10481052.

66. Grases G., Perez-Castello J.A., Sanchis P., Casero A., Perello J., Isern B., Rigo E., Grases F. Anxiety and stress among science students. Study of calcium and magnesium alterations. Magnes Res. 2006 Jun; 19(2): 102-6.

67. Groenestege W.M., Hoenderop J.G., van den Heuvel L., Knoers N.,Bindels R.J. The epithelial Mg2+ channel transient receptor potential melastatin 6 is regulated by dietary Mg2+ content and estrogens. J Am Soc Nephrol. 2006 Apr; 17(4): 1035-43

68. Gromova O.A. Cerebrolysin Influence on antioxidant and element homeostasis in children with minimal brain dysfunction / O.A. Gromova, E.M. Burcev et al. // Trace Elements and Electrolytes. — 1997. — Vol. 14. — P. 140-144.

69. Gubitz G. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke (Cochrane Review). / G. Gubitz P. Sandercock C. Counsell // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

70. Hankey GJ. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients (Cochrane Review). / G.J. Hankey // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

71. Hegedus K., Fekete I., Molnur L. Beneficial vascular and metabolic effects of cobalt ATP in spontaneously hypertensive rabbits with diffuse chronic cerebral ishaemia. J Neurol. 1995 Mar;242(4):243-8.

72. Hey J.G., Chu X.P., Seeds J., Simon R.P., Xiong Z.G. Extracellular zinc protects against acidosis-induced injury of cells expressing Ca 2+-permeable acid-sensing ion channels. Stroke. 2007 Feb; 38(2 Suppl):670-3.

73. Iannello S., Belfiore F. Hypomagnesemia. A review of pathophysiological, clinical and therapeutical aspects.// Panminerva Med 2001 Sep;43(3):177-209.

74. Jossa F., Trevisan M., Krogh V., Farinaro E., Giumetti D., Fusko G., Galasso R., Panico S., Frascatore S., Melone C. et all. Serum selenium and coronary heart disease risk factors in southern Italian men. Atherosclerosis 1991 Apr; 87(2-3): 129-34.

75. Kang Y.I. Metalloteinein inhibitis ishemia-reperfusion injuri in mouse heart / Y.I. Kang // Am. J. Pathol 1999. - Vol.276. - P. H993-997.

76. Kaul B., Mukerjee H. Elevated blood lead and erythrocyte protoporphyrin levels of children near a battery-recycling plant in Haina, Dominican Republic. Int J Occup Environ Health. 1999 Oct-Dec; 5(4):307-12.

77. Kim D.K., Cho E.S., Um H.D. (2000) Caspase-dependent and- independent events in apoptosis induced by hydrogen peroxide. Exp. Cell Res. 257, 82-88.

78. Kitamura Y. Protective effect of zinc against ischemic neuronal injury in a middle cerebral artery occlusion model. / Y. Kitamura, Y. Iida , et al. J Pharmacol Sci. 2006., - Feb;100(2):142-8.

79. Kromhout D. Epidemiology of cardiovascular diseases in Europe. / D. Kromhout//Public Health Nutr 2001 Apr;4(2B):441-457

80. Kuang P. Trace element and ischemic cerebral vascular disease / P. Kuang // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 15. - P. 340-341.

81. Kudrin A.V. Trace element status of the brain in rats following cerebrolysin administration / A.V. Kudrin, O.A. Gromova et al. //Trace Elements & Electrolytes 2004, 21, P. 252-256.

82. Kudrin A.V. Trace element status of the brain in rats following cerebrolysin administration / A.V. Kudrin, O.A. Gromova et al. //Trace Elements & Electrolytes 2004, 21, P. 252-256.

83. Kudrin A.V. Two Faces of Zinc in the Brain / A.V. Kudrin, O.A. Gromova // J. Trace Elem. and Electrolytes. — 2003. — Vol. 20. P. 1-4.

84. Kudrin A.V. Zinc content in the brain of rats following intranasal administration of cerebrolysin. / A.V. Kudrin, O.A. Gromova et al. //Trace Elements & Electrolytes 2004, 21, P. 155-158.

85. Kumari K.T., Elevated serum glycosaminoglycans with hypomagnesemia in patients with coronary artery disease & thrombotic stroke. / K.T. Kumari, J. Augustine //Indian J Med Res 1995 Mar; 101:115-129

86. Kurup R.K., Kurup P.A. Hypothalamic Digoxin, hemispheric chemical dominace, and mesenteric artery occlusion. // Int J Neurosci. 2003, -113(12), - P.1741-1760.

87. Levenson C.W. Zinc supplementation: neuroprotective or neurotoxic? / C. W. Levenson. //Nutr Rev. 2005 Apr;63(4): P. 122-125.

88. Levenson C.W. Iron and ageing: an introduction to iron regulatory mechanisms. / C.W. Levenson, N.M. // Tassabehji Ageing Res Rev. 2004 Jul;3(3):P. 251-263.

89. Lipski J., Park T.I., Li D., Lee S.C., Trevarton A.J., Chung K.K., Freestone P.S., Bai J.Z. Involvement of TRP-like channels in the acute ischemic response of hippocampal CA1 neurons in brain slices. Brain Res. 2006 Mar 10; 1077( 1): 187-99.

90. Liu M. Fibrinogen depleting agents for acute ischaemic stroke (Cochrane Review). / M. Liu, M.C. Counsell // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

91. Lopes P.A., Pavrjo M.L., Santos M.C., Nreve J., Viegas-Crespo A., Vicente L., Rodrigues M.O. Trace element status (Se, Cu, Zn) in healthy Pertuguese subjects of Lisbon population: a reference study. Biol. Trase Elem. Res. 2004 Oct; 101(1): 1-17.

92. Lynn E.G. Magnesium tanshinoate B (MTB) inhibits low density lipoprotein oxidation / E.G. Lynn et al. // Life Sci. 2001. - Vol. 12. - P. 903-912.

93. Maddens M. Hypertension in the elderly / M. Maddens, K. Imam, A. Ashkar // Prim Care. 2005 Sep;32(3): P. 723-753.

94. Manktelow B. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence (Cochrane Review). / B. Manktelow, C. Gillies, J.F. Potter // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

95. Marniemi J. Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. / J. Marniemi, E. Alanen et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005, Jun;15(3): P.188-197.

96. McNulty S., Fonfria E. The role of TRPM channels in cell death Pflugers Arch. 2005 Oct;451(l):235-42.

97. Millerot E. Serum ferritin in stroke: a marker of increased body iron stores or stroke severity? / E. Millerot, A.S. Prigent-Tessier et al. // J Cereb Blood Flow Metab.-2005 Oct;25( 10): P. 1386-1393.

98. Mueller W.M. Effects of metformin and vanadium on leptin secretion from cultured rat adipocytes / W.M. Mueller, K.L. Stanhope et al. // Obes. Res. — 2000. Vol. 8. - P. 530-539.

99. Nielsen G.D., Andersen O. Effects of tetraethylthiuramdisulphide and diethyl-dithiocarbamate on nickel toxicokinetics in mice. Pharmakol Toxicol. 1994 Nov; 75(3):285-93.

100. Nolte C. ZnT-1 expression in astroglial cells protects against zinc toxicity and slows the accumulation of intracellular zinc. / C. Nolte, A. Gore, et al. // Glia. 2004 Dec;48(4): P. 346.

101. Nomiyama K. Trace elements in cardio-cerebrovascular diseases / M. Nishimuta//Ann. N. J. Acad. Sci. 1993. Vol. 15. P. 308-326.

102. Page G.P., Zakharkin S.O., Kim K., Mehta T., Chen L., Zhang K. Microarray analysis. Methods Mol Biol. 2007; 404:409-30.

103. Palumaa P. Metal binding of metallothionenin-3 versus metallothionein-2: lower affinity and higher plasticity / P. Palumaa I. Tammiste et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2005. Vol. 1747. P. 205-211.

104. Pamphlett R. Magnesium supplementation does not delay disease onset or increase survival in a mouse model of familial ALS / R. Pamphlett E. Todd et al. // J. Neurol. Sci. 2003. Vol. 216. P. 95-98.

105. Penner R., Fleig A. The Mg2+ and Mg(2+)-nucleotide-regulated channel-kinase TRPM7. Handb Exp Pharmacol. 2007;(179):313-28.

106. Poleszak E. et al. Immobility stress induces depression-like behaviour in the forced swim test in mice: effect of magnesium and imipramine. Pharm. reports. 2006,58,746-752.

107. Polderman K.H., Peerdeman S.M., Girbes A.R. Hypophosphatemia and hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury. //J Neurosurg 2001 May,94(5):697-705.

108. Porta S., Epple A., Leitner G., Frise E., Liebmann P., Vogel W.H., Pfeiffer K.P., Eber O., Buchinger W. Impact of stress and triiodothyronine on plasma magnesium fractions. Life Sci. 1994;55(17):PL327-32.

109. Ranade V.V. Bioavailability and Pharmacokinetics of Magnesium After Administration of Magnesium Salts to Humans / V.V. Ranade, J.C. Somberg // Amer. J. Therap. 2001. Vol. 8. -P. 345-357.

110. Ray A.L. Low serum selenium and total carotenoids predict mortality among older women living in the community: the women's health and aging studies. / A.L. Ray , R.D. Semba et al. // J. Nutr. 2006 Jan;136(l):P.172-176.

111. Ricci S. Piracetam for acute ischaemic stroke (Cochrane Review). / S. Ricci,M.J. Celani et al. // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

112. Saito K. Trace Elements and Neurotransmitters in the Brain under Stress / K. Saito, T. Saito // Sapporo, Japan, 1991. — 131 p.

113. Sameshima H., Ota A., Ikenoue T. Pretreatment with magnesium sulfate protects against hypoxic-ischemic brain in jury but postasphyxial treatment worsens brain damage in seven-day-old rats. Am.J.Obstet.Ginecol. 1999 180(3 pt 1), p.725-30.

114. Sasaki N. Lack of deficiency in extracellular and intralym-phocyte free Mg2+ in genetically hypertensive rats / N. Sasaki // Hiroshima J. Med. Sci. — 1999. -Vol. 48.-P. 1-8.

115. Schimatchek H.F., Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. //Magnes Res 2001 Dec,14(4):283-90.

116. Schlingmann K.P., Gudermann T. A critical role of TRPM channel-kinase for human magnesium transport. J Physiol. 2005 July 15; 566(Pt 2): 301-308.

117. Schmid-Elsaesser R. Combination drug therapy and mild hypothermia: a promising treatment strategy for reversible, focal cerebral ischemia./ R. Schmid-Elsaesser // Stroke. -1999 Sep;30(9): P. 1891-1899.

118. Selim M.H. The role of iron neurotoxicity in ischemic stroke. /M.H. Selim, R.R. Ratan // Ageing Res Rev. 2004 Jul;3(3): P. 345-353.

119. Song Y. Dietary magnesium intake and risk of cardiovascular disease among women /Y. Song, J.E. Manson et al. // Am J Cardiol. 2005 Oct 15;96(8): P. 1135-1141.

120. Stapf C., Mast H. Predictors of hemorrhage in patients with untreated brain arteriovenous malformation / C. Stapf, H. Mast et al // Neurology. 2006 May 9;66(9): P.1350-1355.

121. Stranges S. Effects of selenium supplementation on cardiovascular disease incidence and mortality: secondary analyses in a randomized clinical trial. / S. Stranges, J.R. Marshall et al // Am J Epidemiol. 2006 15; 163(8). P. 694-699.

122. Suter P.M. (1999) The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke Nutr. Rev. 57:84-88.

123. Tajima T., Nakae J., Fujieda K. Two heterozygous mutations of CLDN16 in a Japanese patient with FHHNC. //Pediatr Nephrol. 2003, - Dec; 18(12): -P.1280-1282.

124. Takeda A., Minami A., Takefuta S. et al. (2001) Zink homeostasis in the brain of adult rats fed zinc-deficient diet. Neurosci Res 63: 447-452.

125. Thel M.C., Araistrong A.L., McNulty S.E., Califf R.M., O'Connor C.M. Randomised trial of magnesium in in-hospital cardiac arrest. Duke Internal Medicine Housestaff. Lancet 1997; 350: 1272-6.

126. Tietz N.W., Shuey D.F., Wekstein D.R. Laboratory values in fit aging individuals-sexagenarians through centenarians. Clin Chem. 1992 Jun; 38(6): 1167-85.

127. Vanhoe H., Dams R., Versieck J., Vandecasteele C. Determination of trase elements in human serum by inductively coupled plasma-mass spectrometry. Comparison with nucklear analytical techniques. Biol Trase Elem Res. 1990 Jul-Dec; 26-27:553-60.

128. Van der A., D.L. Grobbee, D.E, Roest, M. Serum ferritin is a risk factor for stroke in postmenopausal women. // Stroke. 2005, 36(8): P. 1637-1641.

129. Vassin V.M., Wold M.S., Borowiec J.A. Replication protein, A (RPA) phosphorylation prevents RPA assotiation with replication centers. Mol Cell Biol. 2004 Mar; 24(5): 1930-43.

130. Voets T., Nilius B., Hoefs S. et al. TRPM6 Forms the Mg2+ Influx Channel Involved in Intestinal and Renal Mg2+ Absorption. J. Biol. Chem., Vol. 279, Issue 1, 19-25, January 2, 2004.

131. Wang Z., Hu S.Y.,Lei D.L.,Song W.X. Effect of chronic stress on PKA and P-CREB expression in hippocampus of rats and the antagonism of antidepressors Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2006 Oct;31(5):767-71

132. Wardlaw J.M. Thrombolysis for acute ischaemic stroke (Cochrane Review) / J.M. Wardlaw, G.del Zoppo, T. Yamaguchi // The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

133. Waters S.L., Schnellmann R.G. Extracellular acidosis and chloride channel inhibitors act in the late phase of cellular injury to prevent death. J. Pharmacol Exp Ther. 1996 Sep;278(3):1012-7.

134. Wright J.T. Jr, Rahman M., Scarpa A., Fatholahi M., et al. Determinants of Salt Sensitivity in Black and White Normotensive and Hypertensive Women. //Hypertension. 2003, - Nov 10, - P. 368-391.

135. Xu J. Low-dose lithium combined with captopril prevents stroke and improves survival in salt-loaded, stroke-prone spontaneously hypertensive rats./ J. Xu, A. Scholz, // J Hypertens. 2005 Dec;23(12): P. 2277-2785.

136. Xu X.H. Enhancement of neuroprotection and heat shock protein induction by combined prostaglandin A(l) and lithium in rodent models of focal ischemia. / X.H. Xu, H.L. Zhang //Brain Res. 2006 Jun 21;

137. Zecca L. Iron, brain ageing and neurodegenerative disorders / L. Zecca, M.B.H. Youdinete, J.R. Connor, R.R. Crichton // Nature Rev. Nurosci. 2004. Vol. 5.-P. 863-873.

138. Zheng W. Brain barrier systems: a new frontier in metal neurotoxicological research / W. Zheng, M. Aschner, J.F. Ghersi-Egea // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003. Vol. 192. P. 1-11.

139. Zureik M. Effects of long-term daily low-dose supplementation with antioxidant vitamins and minerals on structure and function of large arteries / M.Zureik, P.Galan et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24.-P.1485-1491.