Исследование специфичности и биологической активности моноклональных аутоантител против тиреоглобулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Шашкова, Ольга Александровна

• Шашкова, Ольга Александровна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шашкова, Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Естественные аутоантитела.

1.2. Тиреоглобулин как аутоантиген.

1.3. Аутоантитела против тиреоглобулина.

1.4. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Роль аутоАТ против Тг

1.5. Моноклональные антитела против тиреоглобулина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Животные и методы работы с ними.

2.2. Антигены.

2.3. Антитела и антисыворотки.

2.4. Методы твердофазного иммуноферментного анализа.

2.4.1. Изотипирование AT.

2.4.2. Исследование взаимодействия AT с Тг.

2.4.3. Определение эпитопной специфичности AT.

2.4.4. Исследование перекрестной реактивности AT с ТЗ, Т4, тиреоидной пероксидазой, ацетилхолинэстеразой, кардиомиозином и инсулином.

2.4.5. Исследование концентрации общего тироксина.

2.5. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования.

2.6. Получение гибридомных клеток-продуцентов МКАТ против Тг мыши.

2.7. Прививка гибридомных клеток мышам.

2.8. Замораживание и размораживание гибридомных клеток.

2.9. Выделение и конъюгация МКАТ.

2.10. Определение концентрации МКАТ.

2.11. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Создание панели МКАТ, распознающих Тг мыши, и изучение их свойств.53 '

3.1.1. Получение и первичная характеристика МКАТ.

3.1.2. Изучение свойств МКАТ, распознающих эпитопы Тг мыши.

3.1.2.1. Качественная оценка аффинитета МКАТ.

3.1.2.2. Взаимодействие МКАТ с Тг животных других видов.

3.1.2.3. Эпитопная специфичность МКАТ.

3.2. Сопоставление свойств полученных МКАТ и ЕАА мышей.

3.2.1. Изучение эпитопной специфичности аутоАТ против Тг интактных мышей линий SJL/j, СВА и ВALB/c.

3.2.2. Взаимодействие МКАТ против Тг с другими антигенами.

3.3. Изучение влияния введения аутоАТ против Тг на тиреоидный статус мышей.

3.3.1. Изучение тиреоидного статуса у интактных мышей линий SJL/j и СВА.

3.3.2. Изучение влияния различных схем введения МКАТ, распознающих Тг мыши, на тиреоидный статус мышей.

3.3.3. Изучение влияния введения МКАТ, распознающих Тг мыши, на тиреоидный статус мышей линии SJL/j.

3.3.4. Изучение влияния введения МКАТ, распознающих Тг мыши, на тиреоидный статус мышей линии СВА.

3.4. Изучение влияния введения аутоАТ и Тг на тиреоидный статус мышей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование специфичности и биологической активности моноклональных аутоантител против тиреоглобулина»

Актуальность проблемы

Антитела, которые выявляют во взрослом организме при очевидном отсутствии иммунизирующих стимулов, а также у новорожденных и у стерильных животных, называют естественными [Avrameas, 1991]. Они способны реагировать со многими чужеродными антигенами, что дало повод обозначать их как полиреактивные [Notkins, 2004]. Эти антитела также взаимодействуют с аутоантигснами, поэтому их называют естественными аутоантителами (ЕАА) [Avrameas, Ternynk, 1995]. Репертуар ЕАА формируется на ранних этапах онтогенеза и остается стабильным в течение жизни индивида [Merbl et al., 2007]. Большая часть ЕАА кодируется V генами зародышевой линии, относится преимущественно к IgM и обладает низкой (Kj Ю-4-Ю-7 mol/1) аффинностью [Coutinho, Kazatchkine, 1995]. Четко установленным различием между ЕАА и монореактивными антителами, выявляемыми при иммунизации и при патологических состояниях, является их эпитопная специфичность [Stahl et al., 2000; Zhou et al., 2007]. ЕАА распознают главным образом эволюционно консервативные антигенные детерминанты [Bouvet, Dighiero, 1998].

Роль ЕАА в организме остается недостаточно изученной. Показано, что с ними связана бактерицидная активность сыворотки крови, что они участвуют в реакциях нейтрализации, опсонизации и активации системы комплемента [Zhou et al., 2007]. Поэтому предполагают, что ЕАА являются одним из компонентов первой линии защиты от инфекций. Возможно, они принимают участие в поддержании естественной толерантности [Boes et al., 1998; Ehrenstein et al., 2000; Reitan ct al., 2002].

К числу аутоантигенов, с которыми реагируют ЕАА в норме и при патологии, относится тиреоглобулин (Тг). В крови здоровых людей и животных обнаруживают значимые количества ЕАА против Тг. При развитии аутоиммунного тиреоидита их содержание по сравнению с нормой возрастает в десятки раз [Gentile et al., 2004], а репертуар распознаваемых эпитопов сужается [Caturegli et al., 1994]. На молекуле Тг выявлено около 40 антигенных детерминант [Ruf et al., 1987], степень вовлечения которых в продукцию ЕАА и во взаимодействия с ними может быть различной.

Данные о биологической активности антител против Тг ограничены. В большей части исследований были использованы выделенные из сыворотки поликлональные антитела. Введение таких препаратов экспериментальным животным не дало однозначных результатов [Vladutiu, Rose, 1971; Inoue et al., 1993; Tomer et al., 1997]. В работах по получению гибридом из клеток неиммунизированных взрослых или новорожденных мышей [Dighiero et al., 1983; Ternynck, Avrameas, 1986] свойства EAA против Тг не исследованы. Моноклональные антитела (МКАТ) способны распознавать отдельные эпитопы молекул антигенов. Это дает возможность выявить те детерминанты Тг, которые взаимодействуют с ЕАА, а также оценить влияние ЕАА с разной эпитопной специфичностью на функции щитовидной железы.

Цель и задачи исследования

Цель исследования состояла в получении моноклональных вариантов ЕАА против Тг, изучении их свойств и возможной роли в развитии нарушений тиреоидного статуса у мышей.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Создать панель МКАТ, распознающих Тг мыши.

2. Исследовать эпитопную специфичность и перекрестную реактивность полученных МКАТ.

3. Сравнить свойства МКАТ и ЕАА, присутствующих в сыворотке интактных мышей.

4. Изучить влияние МКАТ с различной эпитопной специфичностью на тиреоидный статус мышей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Получена панель МКАТ, распознающих 19 эпитопов на молекуле Тг мыши.

2. На основании данных об эпитопной специфичности и перекрестной реактивности среди полученных МКАТ отобраны реагенты, которые представляют собой моноклональные варианты ЕАА.

3. Введение МКАТ, обладающих свойствами ЕАА, вызывает у мышей изменения структуры и функции щитовидной железы.

4. Иммунизация мышей Тг на фоне введения МКАТ, связывающих некоторые эпитопы Тг, вызывает развитие лимфоцитарной инфильтрации щитовидной железы.

Научная новизна работы

1. Создана наиболее широкая из описанных в литературе панелей МКАТ, распознающих эволюционно консервативные эпитопы Тг мыши.

2. Впервые установлено, что репертуар эпитопов Тг, распознаваемых ЕАА интактных инбредных мышей, варьирует индивидуально и не коррелирует с генетически обусловленной восприимчивостью животных к индукции аутоиммунного тиреоидита.

3. Впервые показано, что введение моноклональных ЕАА, распознающих некоторые эпитопы Тг мыши, вызывает нарушения синтеза тиреоидных гормонов и структуры ткани щитовидной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа направлена на решение фундаментальной проблемы иммунологии -расшифровку механизмов, участвующих в нарушении иммунологической толерантности при развитии аутоиммунных заболеваний. В результате исследования созданы МКАТ, представляющие собой моноклональные варианты ЕАА. Полученные реагенты открывают новые возможности для изучения репертуара ЕАА против Тг и антигенной структуры Тг животных различных видов.

Данные о влиянии моноклональных вариантов ЕАА на тиреоидный статус мышей согласуются с гипотезой, что ЕАА могут участвовать в развитии аутоиммунных патологических процессов. Полученные МКАТ могут быть использованы при разработке новых экспериментальных моделей аутоиммунного тиреоидита.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты 99-04-49823, 01-04-49781 и 05-04-48862).

Личный вклад автора в проведение исследований

Основные данные, представленные в работе, получены лично автором. Автором проведены все экспериментальные исследования на животных, изучен их тиреоидный статус и свойства ЕАА. Получение МКАТ и изучение их свойств осуществлялось совместно с группой сотрудников лаборатории гибридомной технологии ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий МЗСР РФ. Автором выполнены все этапы создания гибридом, получения МКАТ, изучения их свойств. Обработка результатов экспериментов и подготовка публикаций сделаны автором диссертации совместно с научным руководителем. При оценке гистологического материала автор пользовался консультативной помощью сотрудников лаборатории иммуногистохимии, группы патоморфологии с прозектурой ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий МЗСР РФ и кафедры цитологии и гистологии Санкт-Петербургского государственного университета.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на XII Международном Совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2001), Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2002), Всероссийских форумах "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 1999, 2002, 2003, 2005, 2006), Международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет" (Санкт-Петербург, 2002), 6-ой и 7-ой Школах Джона Хамфри по иммунологии (Пущино, 2002; Москва, 2005), 5-ом Конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002), научно-практической конференции "Современные технологии в клинической медицине" (Санкт-Петербург, 2003), II и III съездах иммунологов России (Сочи, 1999; Екатеринбург, 2004), научной конференции "От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгено-радиологического института" (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 6 статьях и 21 тезисах.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения; обзора литературы; экспериментальной части, включающей методы и результаты исследования; обсуждения; выводов; списка литературы, состоящего из 281 источника; приложения. Работа изложена на 127 страницах и содержит 29 рисунков и 19 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Шашкова, Ольга Александровна

выводы

1. На основе лимфоцитов мышей линии SJL/j, иммунизированных тиреоглобулином человека или крысы, получено 23 штамма гибридом-продуцентов моноклональных антител, распознающих на молекуле тиреоглобулина мыши 19 эволюционно консервативных эпитопов.

2. Моноклональные антитела конкурируют с естественными аутоантителами мышей линий SJL/j, СВА и BALB/c за связывание с тиреоглобулином мыши.

3. Полученные моноклональные антитела могут быть отнесены к категории естественных аутоантител на основании их интерференции с аутоантителами интактных мышей и перекрестной реактивности с другими антигенами.

4. Введение моноклональных аутоантител вызывает у мышей нарушения тиреоидного статуса и изменения структуры ткани щитовидной железы.

5. Введение моноклональных аутоантител в сочетании с тиреоглобулином индуцирует развитие у мышей инфильтрации ткани щитовидной железы лимфоидными клетками и повышение уровня тиреоидных гормонов и антител против тиреоглобулина в сыворотке крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шашкова, Ольга Александровна, 2009 год

1. Бабаев Т.А., Артемова Е.П. Роль иммунных комплексов при заболеваниях щитовидной железы// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1992. Т.113. - № 2. - С.168-170.

2. Березин В.А., Гербильский JI.B., Корниловская И.Н. Тиреоглобулин// Пробл. эндокринол. 1993. - Т.39. - № 4. - С.54-59.

3. Боровиков В. STATISTIC А. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. Издание 2-ое. СПб.: Питер, 2003. 688 с.

4. Вольпе Р. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы. В кн.: Болезни щитовидной железы. Ред. Браверман Л.И. М.: Медицина, 2000. С. 140-172.

5. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высшая школа, 1991. 288 с.

6. Калинин А.П., Потемкина Е.Е., Пешева Н.В., Рафибеков Д.С. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита// Пробл. эндокринол. 1994. - Т.40. - № 1. — С.56-58.

7. Климович В.Б., Руденко И.Я., Василевский Д.И., Львова О.А. Изотипический состав и эпитопная специфичность аутоантител против тиреоглобулина// Медицинская иммунология. 2000. - Т.2. - № 4. - С.377-383.

8. Клиническая эндокринология (руководство). Заболевания щитовидной железы. Ред. Старкова Н.Т. М.: Медицина, 1991. 512 с.

9. Кэтти Д., Райкундалиа Ч. Иммунодиффузия в геле, иммуноэлектрофорез и методы иммунохимического окрашивания. В кн.: Антитела. Т.1. Ред. Кэтти Д.М. М.: Мир, 1991а. С.197-237.

10. Кэтти Д., Райкундалиа Ч. Получение моноклональных антител и контроль их качеств. В кн.: Антитела. Т.1. Ред. Кэтти Д.М. М.: Мир, 19916. С.33-115.

11. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. М.: Мир, 1969. 645 с.

12. Мак-Керн Т.Д. Клонирование гибридомных клеток путем лимитирующего разведения в жидкой фазе. В кн.: Моноклональные антитела. Ред. Кеннет Р.Г., Мак-Керн Т.Д., Бехтол К.Х. М.: Медицина, 1983. 374 с.

13. Механизмы иммунопатологии. Ред. Коэн С., Уорд П.А., Мак-Класки Р.Т. М.: Медицина, 1983. С. 181-206.

14. Рябчун М.В., Агейкин В.А. Аутоиммунные процессы при заболеваниях щитовидной железы// Пробл. эндокринол. 1992. - Т.38. — № 4. - С. 15.

15. Скоупс Р. Методы очистки белков. М.:Мир, 1985. 358 с.

16. Урбаиовичус В.Ю., Даиис Ю.К., Некрасова JI.B. с соавт. Клиника, гуморальные нарушения и гуморальный иммунитет у больных аутоиммунным тиреоидитом// Пробл. эндокринол. 1990. - Т.36. -№ 6. - С.3-7.

17. Allander S.V., Larsson С., Ehrenborg Е. et al. Characterization of the chromosomal gene and identification of a functional promoter for human insulin-like growth factor binding protein-5// J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.10891-10898.

18. Alliel P.M., Perin J.P., Jolles P., Bonnet F.J. Testican, a multidomain testicular proteoglycan resembling modulators of cell social behaviour// Eur. J. Biochem. 1993. — Vol.214.-P.347-350.

19. Allison A.C., Denman A.M., Barnes R.D. Cooperating and controlling functions of thymus-derived lymphocytes in relation to autoimmunity// Lancet. 1971. - Vol.2. -P.135-140.

20. Alvino C.G., Acquaviva A.M., Curanzano A.M.M., Tassi V. Evidence that thyroglobulin has an associated protein kinase activity correlated with presence of an adenosine triphosphate binding site// Endocrinology. 1995. - Vol.136. - P.3179-3185.

21. Amigorena S., Bonnerot C. Role of B-cell and Fc receptors in the selection of T-cell epitopes// Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol.10. - P.88-92.

22. Arata N., Ando Т., Unger P., Davies T.F. By-stander activation in autoimmune thyroiditis: studies on experimental autoimmune thyroiditis in the GFP+ fluorescent mouse// Clin. Immunol. 2006. - Vol.121. - P. 108-117.

23. Avrameas S. Natural autoantibodies: from "horror autotoxicus" to "gnothi seauton"// Immunol. Today. 1991.-Vol. 12.-P. 154-159.

24. Avrameas S., Ternynk T. Natural autoantibodies: The other side of the immune system// Res. Immunol. 1995. - Vol.146. - P.235-248.

25. Avrameas S., Ternynk T. The natural antibody system: between hypothesis and facts// Mol. Immunol. 1993.-Vol.30.-P.1133-1142.

26. De Baets M.Ii., Theunissen R., Kok K. et al. Monoclonal antibodies to human thyroglobulin as probes for thyroglobulin structure// Endocrinology. 1987. - Vol.120. — № 3. - P. 1004-1011.

27. Ban Y., Greenberg D.A., Concepcion E. et al. Amino acid substitution in the thyroglobulin gene are associated with susceptibility to human murine thyroid disease// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 15119-15124.

28. Basalp A., Yiicel F. Development of mouse hybridomas by fusion of myeloma cells with lymphocytes derived from spleen, lymph node, and bone marrow// Hybridoma and hybridomics. 2003. - Vol.22. - № 5. - P.329-331.

29. Baudry N., Lejeune P.-J., Delom F. et al. Role of multimerized porcine thyroglobulin in iodine storage// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol.242. - P.292-296.

30. Bedin C., Ropars A., Mignon-Godefroy K., Charreire J. Molecular heterogeneity of antigen- or idiotype-induced anti-thyroglobulin monoclonal autoantibodies// Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. 100. - P.463^169.

31. Berg M., Uellner R., Langhorne J. Fey receptor II dependency of enhanced presentation of major histocompatibility complex class II peptides by а В cell lymphoma// Eur. J. Immunol. 1997. - Vol.27. - P. 1022-1028.

32. Berland R., Wortis H.H. Origins and functions of B-l cells with notes on the role of CD5// Annu. Rev. Immunol. 2002. - Vol.20. - P.253-300.

33. De Boer M., Ossendorp F.A., Bruning P.F., Tager J.M. Direct evidence for a primary immune response of murine B-lymphocytes after in vitro immunization of dissociated splenocytes// Hybridoma. 1987. - Vol.6. - P.253-258.

34. Boes M., Prodeus A.V., Schmidt T. et al. A critical role of natural immunoglobulin M in immediate defense against systemic bacterial infection// J. Exp. Med. 1998. - Vol.188. - № 12. - P.2381-2386.

35. Bouanani M., Bataille R., Piechaczyc M. et al. Autoimmunity to human thyroglobulin// Arthritis Rheum. 1991. -Vol.34.-№ 12. - P.1585-1593.

36. Bouanani M., Hanin V., Bastide M., Pau B. New antigenic clusters on human thyroglobulin defined by an expanded panel of monoclonal antibodies// Immunol. Lett. -1992,-Vol.32.-P.256-264.

37. Bouanani M., Piechaczyc M., Pau В., Bastide M. Significance of the recognition of certain antigenic regions on the human thyroglobulin molecule by natural autoantibodies from healthy subjects// J. Immunol. 1989. - Vol.143. - № 4. - P. 1129-1132.

38. Bouvet J.-P., Dighiero G. From natural polyreactive autoantibodies to a la carte monoreactive antibodies to infectious agents: is it a smoll world after all?// Infect. Immun. 1998. - Vol.66. -№ 1. - P. 1-4.

39. Braley-Mullen H., Johnson M., Sharp G.C., Kyriakos M. Induction of experimental autoimmune thyroiditis in mice with in vitro activated splenic T cells// Cell. Immunol. -1985.-Vol.93.-№ 1. P.132-143.

40. Braley-Mullen H., Sharp G.C., Kyriakos M. Differential requirement for antibody-producing В cells for induction of lymphocytic versus granulomatous experimental autoimmune thyroiditis// J. Immunol. 1994. - Vol.152. -P.307-314.

41. Braley-Mullen H., Sharp G.C., Medling В., Tang H. Spontaneous autoimmune thyroiditis in NOD H-2h4 mice// J. Autoimmun. 1999. - Vol.12.-P. 157-165.

42. Brazillet M.P., Batteux F., Abehsira-Amar O. et al. Induction of experimental autoimmune thyroiditis by heat-denatured porcine thyroglobulin: a Tel-mediated disease// Eur. J. Immunol. 1999. - Vol.29. - P. 1342-1352.

43. Bresler H.S., Burek C.L., Rose N.R. Autoantigenic determinants on human thyroglobulin. I. Determinant specificities of murine monoclonal antibodies// Clin. Immunol. Immunopathol. 1990b. - Vol.54. - P.64-75.

44. Carayanniotis G., Chronopoulou E., Rao V.P. Distinct genetic pattern of mouse susceptibility to thyroiditis induced by a novel thyroglobulin peptide// Immunogenetics. -1994,-Vol.39.-P.21-28.

45. Carayanniotis G., Rao V.P. Searching for pathogenic epitopes in thyroglobulin: parameters and caveats// Immunol. Today. 1997. - Vol.18. - № 2. - P.83-88.

46. Caturegli P., Kuppers R.C., Mariotti S. et al. IgG subclass distribution of thyroglobulin antibodies in patients with thyroid disease// Clin. Exp. Immunol. 1994a. - Vol.98. -P.464-469.

47. Caturegli P., Mariotti S., Kuppers R.C. et al. Epitopes on thyroglobulin: a study of patients with thyroid disease// Autoimmunity. 1994b. - Vol.18. - P .41^-9.

48. Caturegli P., Vidalain P.O., Vali M. et al. Cloning and characterization of murine thyroglobulin cDNA// Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol.85. - P.221-226.

49. Cervera R., Shoenfeld Y. Pathogenic mechanisms and clinical relevance of autoantibidies. In: Autoantibodies. Second edition. Edited by Shoenfeld Y., Gershwin M.E., Meroni P.L. Publisher Elsevier Science, 2006. P.29-35.

50. Champion B.R., Rayncr D.C., Byfield P.G. et al. Critical role of iodination for T cell recognition of thyroglobulin in experimental murine thyroid autoimmunity// J. Immunol. 1987. - Vol.139. - P.3665-3670.

51. Chan С.Т., Byfield P.G., Callus M. et al. Structural differences around hormogenic sites on thyroglobulins from different species detected by monoclonal antibodies// Eur. J. Biochem. 1986. - Vol. 159. - P.563-567.

52. Chan C.T.J., Byfield P.G.H, Himsworth R.L., Shepherd P. Human autoantibodies to thyroglobulin are directed towards a restricted number of human specific epitopes// Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol.70. - P.516-523.

53. Chen Z.J., Wheeler C.J., Shi W. et al. Polyreactive antigen-binding В cells are the predominant cell type in the newborn В cell repertoire// Eur. J. Immunol. 1998. -Vol.28. - P.989-994.

54. Choi E.W., Shin I.S., Bhang D.H. et al. Hormonal change and cytokine mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells during the development of canine autoimmune thyroiditis// Clin. Exp. Immunol. 2006. - Vol.146. - P.101-108.

55. Chronopoulou E., Michalak T.J., Carayanniotis G. Autoreactive IgG elicitcd in mice by the non-dominant but pathogcnic thyroglobulin peptide (2495-2511): implications for thyroid autoimmunity// Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol.98. - P.89-94.

56. Clark P.M., Beckett G. Can we measure serum thyroglobulin?// Ann. Clin. Biochem. — 2002,-Vol.39.-P. 196-202.

57. Cleveland L., Erlanger B. The auto-anti-idiotypic strategy for preparing monoclonal antibodies to receptor combining sites// Meth. Enzymol. 1986. - Vol.121. - P.95-107.

58. Comtesse N., Heckel D., Maldener E. et al. Probing the human natural autoantibody repertoire using an immunoscreening approach// Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol.121. - P.430-437.

59. Consiglio E., Acquaviva A.M., Formisano S. et al. Characterization of phosphate residues on thyroglobulin//J. Biol. Chem. 1986.-Vol.262.-P.10304-10314.

60. Corap9ioglu D., Tonyukuk V., Kiyan M. et al. Relationship between thyroid autoimmunity and Yersinia enterocolitica antibodies// Thyroid. 2002. - Vol.12. - № 7. -P.613-617.

61. Coutinho A., Kazatchkine M.D. Natural autoantibodies// Curr. Opin. Immunol. 1995. -Vol.7.-P.812-818.

62. Dai Y.D., Carayanniotis K.A., Eliades P. et al. Enchancing or suppressive effects of antibodies on processing of a pathogenic T cell epitope in thyroglobulin// J. Immunol. -1999. Vol. 162. - P.6987-6992.

63. Dai Y.D., Rao V.P., Carayanniotis G. Enhanced iodination of thyroglobulin facilitates processing and presentation of a cryptic pathogenic peptide// J. Immunol. 2002. -Vol.168.-P.5907-5911.

64. Dawe K.I., Hutchings P.R., Geysen M. et al. Unique role of thyroxine in T-cell recognition of a pathogenic peptide in experimental autoimmune thyroiditis// Eur. J. Immunol. 1996. - Vol.26. - P.768-772.

65. Deshpande V., Venkatesh S.G. Thyroglobulin, The pro thyroid hormone: chemistry, synthesis and degradation// Biochem. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1430. - P. 157-178.

66. Devey M.E., Bleasdale-Barr K.M., McLachlan S.M. et al. Serial studies on the affinity and heterogeneity of human autoantibodies to thyroglobulin// Clin. Exp. Immunol. -1989. -Vol.77.-P.191-195.

67. Devies T.F., Weber C.M., Wallack P., Platzer M. Restricted heterogeneity and T cell dependence of human thyroid autoantibody immunoglobulin G subclasses// Endocrinol. Metab. 1986. - Vol.62. - № 5. - P.945-949.

68. Dietrich G., Piechaczyk M., Pau В., Kazatchkine M.D. Evidence for a restricted idiotypic and epitopic specificity of anti-thyroglobulin autoantibodies with autoimmune thyroiditis//Eur. J. Immunol. 1991.-Vol.21.-P.811-814.

69. Dighiero G., Limbery P., Mazie J.C. et al. Murine hybridomas secreting natural monoclonal antibodies reacting with self antigens// J. Immunol. 1983b. - Vol.131. -P.2267-2272.

70. Dighiero G., Rose N.R. Critical self-epitopes are key to the understanding of self-tolerance and autoimmunity// Immunol. Today. 1999. - Vol.20. -№ 9. - P.423^428.

71. Dunn J.Т., Kim P.S., Dunn A.D. et al. The role of iodination in the formation of hormone-rich peptides from thyroglobulin// J. Biol. Chem. 1983. - Vol.258. - P.9093-9099.

72. Duthoit C., Estienne V., Delom F. et al. Production of immunoreactive thyroglobulin C-terminal fragments during thyroid hormone synthesis// Endocrinology. 2000. -Vol.141.-P.2518-2525.

73. Duthoit С., Estienne V., Giraud A. et al. Hydrogen peroxide-induced production of a 40 kDa immunoreactive thyroglobulin fragment in human thyroid cells: the onset of thyroid autoimmunuty?// Biochem. J. 2001. - Vol.360. - P.557-562.

74. Ehrenstein M.R., Cook H.T., Neuberger M.S. Deficiency in serum immunoglobulin (Ig) M predisposes to development of IgG autoantibodies// J. Exp. Med. 2000. - Vol.191. -№ 7. - P.1253-1258.

75. Erregragui K., Cheillan F., Defoort J.P. et al. Autoantibodies to thyroid hormones. The role of thyroglobulin// Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol.105. - P.140-147.

76. Erregragui K., Prato S., Miquelis R. et al. Antigenic mapping of human thyroglobulin. Topographic relationship between antigenic regions and functional domains// Eur. J. Biochem. 1997. - Vol.244. - P.801-809.

77. Fathman C.G., Soares L., Chan S.M., Utz P.J. An array of possibilities for the study of autoimmunity// Nature. 2005. - Vol.235. - P.605-611.

78. Filetti S., Bidart J.-M., Arturi F. et al. Sodium/iodide symporter: a key transport system in thyroid cancer cell metabolism// Eur. J. Endocrinol. 1999. - Vol.141. -P.443-457.

79. Forouhi N.G., McLachlan S.M., Middleton S.L. et al. T cell regulation of thyroglobulin autoantibody IgG subclasses in Hashimotos' thyroiditis// Clin. Exp. Immunol. 1987. -Vol.69. -№ 2. -P.314-322.

80. Foti D., Rapoport B. Carbohydrate moieties in recombinant human thyroid perixidase: role in recognition by antithyroid perixidase antibodies in Hashimoto's thyroiditis// Endocrinilogy. 1990. - Vol.126. - P.2983-2988.

81. Fukuma N., McLachlan S.M., Petersen V.B. et al. Human thyroglobulin autoantibodies of subclasses IgG2 and IgG4 bind to different epitopes on thyroglobulin// Immunology. 1994,-Vol.67.-P.129-131.

82. Fukuma N., Petersen V.B., McLachlan S.M. et al. Human monoclonal thyroglobulin autoantibodies of high affinity. I. Production, characterization and interaction with murine monoclonal thyroglobulin antibodies// Autoimmunity. 1991. - Vol.10. - P.291-295.

83. Fuller B.E., Okayasu I., Simon L.L. et al. Characterization of resistance to murine experimental thyroiditis: duration and afferent action of thyroglobulin- and TSH-induced suppression// Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. - Vol.69. - P.60-68.

84. Galesa К., Pain R., Jongsma M.A. et al. Structural characterization of thyroglobulin type-1 domains of equistatin//FEBS Lett. 2003. - Vol.539. - P. 120-124.

85. Galfe G., How S.C., Milstein C. et al. Antibodies to major histocompatibility antigens produced by hybrid cell lines// Nature. 1977. - Vol.266. - P.550-552.

86. Gardas A., Blottner A., Domek H. Comparision of autoantibodies levels in thyroid autoimmune diseases estimated by different methods// Exp. Clin. Endocrinol. 1988. -Vol.92. - P.77-84.

87. Gentile F., Conte M., Formisano S. Thyroglobulin as an autoantigen: what can we learn about immunopathogenicity from the correlation of antigenic properties with protein structure?// Immunology. 2004. - Vol.112. - P.13-25.

88. Gleason S.L., Gearhart P., Rose N.R., Kuppers R.C. Autoantibodies to thyroglobulin are encoded by diverse V-gene segments and recognize restricted epitopes// J. Immunol. -1990,-Vol.145.-P.1768-1775.

89. Godal Т., Karesen R. Induction of thyroiditis in guinea pigs by serum from rabbits immunized with guinea pig thyroglobulin// Acta Path. Microbiol. Scandinav. 1967a. -Vol.69.-P.332-342.

90. Godal Т., Karesen R. Induction of thyroiditis in guinea pigs by serum from guinea pigs immunized with guinea pig thyroglobulin// Acta Path. Microbiol. Scandinav. 1967b. -Vol.69.-P.343-350.

91. Goodnow C.C., Sprent J., De St Groth F., Vinuesa C.G. Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity// Nature. 2005. - Vol.435. - P.590-597.

92. Green L.M., Lazarus J.P., LaBue M., Shah M.M. Reduced cell-cell communication in a spontaneous murine model of autoimmune thyroid disease// Endocrinology. 1995. -Vol.136.-P.3611-3618.

93. Guigou V., Guilbert В., Moinier D. et al. Ig repertoire of human polyspeeific antibodies and В cell ontogeny// J. Immunol. 1991. - Vol.146. - № 4. - P.1368-1374.

94. Guilbert В., Dighiero G., Avrameas S. Naturally occurring antibodies against nine common antigens in human sera. I. Detection, isolation and characterization// J. Immunol. 1982. - Vol. 128. - P.2779-2787.

95. Guilbert В., Mahana W., Gilbert M. et al. Presence of natural autoantibodies in hyperimmunized mice// Immunology. 1985. - Vol.56. - P.401-408.

96. Haran-Ghera N., Kotler M., Meshorer A. Studies of leukemia development in the SJL/J mice// J. Nat. Cancer Inst. 1967. - Vol.39. - P.653-661.

97. Hassani R.A.E., Estienne V., Blanchin S.et al. Antigenicity and immunogenecity of the C-terminal peptide of human thyroglobulin// Peptides. 2004. - Vol.25. - P.1021-1029.

98. Hegediis L. Heredity and environment in the etiology of Graves' disease// Hot Thyroidology (http://www.hotth yro ido 1 i g у. со m). 2001. - № 1.

99. Henry M., Malthiery Y., Zanelli E., Charvet B. Epitope mapping of human thyroglobulin//J. Immunol. 1990.-Vol. 145.-№ 11.-P.3692-3698.

100. Henry M., Zanelli E., Malthiery Y. Anti-human thyroid peroxidase and anti-human thyroglobulin antibodies present no cross-reactivity on recombinant peptides// Clin. Exp. Immunol. 1991. - Vol.86. -P.478-482.

101. Henry M., Zanelli E., Piechaczyk M. et al. A major human thyroglobulin epitope defined with monoclonal antibodies is mainly recognized by human autoantibodies// Eur. J. Immunol. 1992. - Vol.22. - P.315-319.

102. Van Herle A.J., Uller R.P., Mattheus N.L., Brown J. Radioimmunoassay for measurement of thyroglobulin in human serum// J. Clin. Invest. 1973. - Vol.52. -P.1320-1327.

103. Hitzel C., Kanzler PI., Konig A. et al. Thyroglobulin type-I-like domains in invariant chain fusion proteins mediate resistance to cathepsin L digestion// FEBS Lett. 2000. -Vol.485. - P.67-70.

104. Hoshioka A., Kohno Y., Katsuki T. et al. A common T cell epitope between human thyroglobulin and thyroid peroxidaseis related to murine experimental autoimmune thyroiditis// Immunol. Lett. 1993. - Vol.37. - P.235-239.

105. Hoshioka A., Kohno Y., Niimi H. Identification and immunopathogenicity of a common T cell epitope between human thyroglobulin and thyroid peroxidase// Nippon Rinsho. -1994b. Vol.52. - P.1063-1069.

106. Hutchings P.R., Cooke A., Dawe K. et al. A thyroxine-containing peptide can induce murine experimental autoimmune thyroiditis// J. Exp. Med. 1992. - Vol.175. - P.869-872.

107. Inoue K., Niesen N., Milgrom F., Albini B. Transfer of experimental autoimmune thyroiditis by in situ purfusion of thyroids with immune sera// Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. - Vol.66. - P.l 1-17.

108. Di Jeso В., Gentile F. TSH-induced galactose incorporation at the NH2-tcrminus of thyroglobulin sccreted by FRTL-5 cells// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. -Vol.189. -P.1624-1630.

109. Kawakami Y., Kuzuya N., Watanaabe T. et al. Induction of experimental thyroiditis in mice by recombinant interferon у administration// Acta Endocrinol. 1990. - Vol.122. -P.41-48.

110. Karras E., Carayanniotis G., Lymbery P. Induction of murine thyroiditis by non dominant Ek-resricted peptide of human thyroglobulin// Immunology. 2003. - Vol.108. - P.556-561.

111. Kim P.S., Dunut D., Dunn J.T.D. Altered immunoreactivity of thyroglobulin in thyroid disease// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - Vol.69. - P.161-168.

112. Kimura A,, Nakashima R., Inoeu H. et al. Differential production of monoclonal antibodies to carbohydrate moiety or peptides moiety of glycoproteins by different routes of immunization// Hybridoma. 1998. - Vol.17. - P.245-250.

113. Kodama K., Sikorska H., Bayly R. et al. Use of monoclonal antibodies to investigate a possible role of thyroglobulin in the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol.59. -№ 1. - P.67-73.

114. Koh L.K., Greenspan F.S., Yeo P.P. Interferon-alpha induced thyroid disfunction: three clinical presentations and review of the literature// Thyroid. 1997. - Vol.7. - № 6. -P.891-896.

115. Kohno Y., Naito N., Hiyama Y. et al. Thyroglobulin and thyroid peroxidase share common epitopes recognized by autoantibodies in patients with chronic autoimmune thyroiditis// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988a. - Vol.67. - P.899-907.

116. Kohno Y., Nakajima H., Tarutani O. Interspecies cross-reactive determinants of thyroglobulin recognized by autoantibodies// Clin. Exp. Immunol. 1985a. - Vol.61. -P.44^18.

117. Kohno Т., Tsunetoshi Y., Ishikawa E. Existence of anti-thyroglobulin IgG in healthy subjects// Biochem. Biophys Res. Commun. 1988b. - Vol.155. - P.224-229.

118. Kondo E., Kondo Y. Monoclonal antibodies to hog thyroglobulin recognizing disulfide dependent conformational structures// Mol. Immunol. 1984. - Vol.21. - P.581-588.

119. Kong Y.-C., David C.S., Giraldo A. et al. Regulation of autoimmune response to mouse thyroglobulin: influence of H-2D-End genes// J. Immunol. 1979. - Vol.123. - P.115-123.

120. Kong Y.M., Giraldo A.A. Autoimmune disease models. A Guidebook. San Diego: Academic Press, 1994. P.123-145.

121. Kong Y.M., McCormick D.J., Wan Q. et al. Primary hormonogenic sites as conserved autocpitopes on thyroglobulin in murine autoimmune thyroiditis: Secondary role of iodination//J. Immunol. 1995.-Vol.155.-P.5847-5854.

122. Kotani Т., Maeda M., Ohtaki S et al. Analyses of the specificity of monoclonal antibodies to syngenic and allogenic thyroglobulins// Clin. Immunol. Immunopathol. -1985.-Vol.34.-P.147-157.

123. Kotani Т., Umeki K., Hirai K., Ohtaki S. Experimental murine thyroiditis induced by porcine thyroid peroxidase and its transfer by the antigen-specific T cell line// Clin. Exp. Immunol.- 1990.-Vol.80.-P. 11-18.

124. Kurata A., Ohta K., Mine M. et al. Monoclonal antihuman thyroglobulin antibodies// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol.59. - P.573-579.

125. Lacroix-Desmazes S., Kaveris V., Mouthon L. et al. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals// J. Immunol. Meth. 1998. - Vol.216. - P. 117137.

126. Lamas L., Anderson P.C., Fox J.W., Dunn J.T. Consensus sequence for early iodination and hormonogenesis in human thyroglobulin// J. Biol. Chem. 1989. - Vol.264. -P.13541-13545.

127. Latrofa F., Pichurin P., Guo J. et al. Thyroglobulin-thyroperoxidase autoantibodies are polireactive? not bispecific: analysis using human monoclonal autoantibodies// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.88. - P.371-378.

128. Laver W.G., Air G.M, Webster R.G., Smith-Gill S.J. Epitopes on protein antigens: misconceptions and realities// Cell. 1990. - Vol.61. № 4. - P.553-556.

129. Lenarcic В., Krishnan G., Borukhovich R. et al. Saxiphilin, a saxitoxin-binding protein with two thyroglobulin type 1 domains, is an inhibitor of papain-like cysteine proteinases// J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P. 15572-15577.

130. Lenarcic В., Ritonja A., Strukelj B. et al. Equistatin, a new inhibitor of cysteine proteinases from Actinia equina, is structurally related to thyroglobulin type-1 domain// J. Biol. Chem. 1997. -Vol.272. - P.13899-13903.

131. Lenarcic В., Turk V. Thyroglobulin type-1 domains in equistatin inhibit both papain-like cysteine proteinases and cathepsin D// J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.563-566.

132. Lewis M., Fuller B.E., Giraldo A.A., Kong Y.-C. Resistance to experimental autoimmune thyroiditis is correlated with the duration of raised thyroglobulin level// Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - Vol.64. - P.197-204.

133. Liu C., Gosselin E.J., Guyre P.M. FcyRII on human В cells can mediate enhanced antigen presentation// Cell. Immunol. 1996. - Vol.167. - P.188-194.

134. Ludewig В., Junt Т., Hengartner H., Zinkernagel R.M. Dendritic cells in autoimmune diseases// Curr. Opin. Immunol. 2001. - Vol.13. - P.657-662.

135. Ludgate M. Animal models of Graves' disease// Eur. J. Endocrinol. 2000. - Vol.142. -P.1-8.

136. Ludgate M., Dong Q., Soreq H. et al. The pathophysiological significance of a thyroglobulin-acetylcholineserase shared epitope in patients with Graves' ophtalmopathy// Acta Endocrinol. 1989b. - Vol.121. - P.38-45.

137. Malthiery Y., Lissiyzky S. Primary structure of human thyroglobulin deduced from the sequence of its 8,448 base complementary DNA// Eur. J. Biochcm. 1987. - Vol.165. -P.491-498.

138. Mamula M.J., Craft J. The expression of self antigenic determinants: implications for tolerance and autoimmunity// Curr. Opin. Immunol. 1994. - Vol.6. - P.882-886.

139. Mann K., Deutzmann R., Aumailley M. et al. Amino acid sequence of mouse nidogen, a multidomain basement membrane protein with binding activity for laminin, collagen IV and cells// EMBO J. 1989. - Vol.8. - P.65-72.

140. Mappouras D.G., Philippou G., Haralambous S. et al. Antibodies to acetylcholinesterase cross-reacting with thyroglobulin in myasthenia gravis and Graves' disease// Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol.100. - P.336-343.

141. Marchalonis J.J., Adelman M.K., Robey I.F. et al. Exquisite specificity and peptide epitope recognition promiscuity, properties shared by antibodies from sharks to humans// J. Mol. Recognit. 2001. - Vol.14. - P. 110-121.

142. Marchalonis J.J., Hohman V.S., Thomas C., Schluter S.F. Antibody production in sharks and humans: a role for natural antibodies// Dev. Сотр. Immunol. 1993. - Vol.17. -P.41-53.

143. Marino M., Zhehg G., Chiovato L. et al. Role of megalin (gp330) in trancytosis of thyroglobulin by thyroid cells// J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - № 10. - P.7125-7137.

144. Mariotti S., Borbesino G., Caturegli P. et al. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: an unobtainable goal// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80.-P.468-472.

145. Maron R., Zerubavel R., Friedman A., Cohen I.R. T lymphocyte line specific for thyroglobulin produces or vaccinates against autoimmune thyroiditis in mice// J. Immunol. 1983. - Vol.131. - P.2316-2322.

146. Martin F., Kearney J.F. B1 cells: similarities and differences with other В cell subsets// Curr. Opin. Immunol.-2001.-Vol.13.-P.195-201.

147. Matsuda Т., Tomita M., Uchihara J.-N. et al. Human T cell leukemia virus type I-infected patients with Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol.90. - P.5704-5710.

148. Mcintosh R.S., Asghar M.S., Watson P.F. et al. Cloning and analysis of IgGK and IgGA, anti-thyroglobulin autoantibodies from patient with Hashimoto's thyroiditis// J. Immunol.- 1996. -Vol.157. -P.927-935.

149. McLachlan S.M., Feldt-Rasmussen U., Young E.T. et al. IgG subclass distribution of thyroid autoantibodies: a "fingerprint" of an individual's response to thyroglobulin and and thyroid microsomal antigen// Clin. Endocrinol. 1987. - Vol.26. - P.335-346.

150. McLachlan S.M., Nagayama Y., Rapoport B. Insight into Graves' hyperthyroidism from animal models// Endocr. Rev. 2005. - Vol.26. - P.800-832.

151. McLachlan S.M., Stephenson A., Devey M. et al. IgG subclasses of microsomal and thyroglobulin antibodies: functional affinity and patterns of inheritance. In: Thyroid. Proc. Int. Thyroid Symp., Tokyo, 13-15 July, 1988. Amsterdam ect., 1988. P.137-140.

152. McLachlan S.M., Rapoport B. Evidence for a potential common T cell epitope between human thyroid peroxidase and human thyroglobulin with implication for the pathogenesis of autoimmune thyroid disease// Autoimmunity. 1989. - Vol.5. - P.101-106.

153. McLachlan S.M., Rapoport B. The molecular biology of thyroid perixidase: cloning, expression and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease// Endocr. Rev. 1992. -Vol.13.-P.192-206.

154. McPhee-Quigley K., Vedwick Т., Taylor P., Taylor S.S. Profile of the disulfide bonds in acetylcholinesterase deduced from its cDNA// J. Biol. Chem. 1986. - Vol.261. -P.13565-13570.

155. Merbl Y., Zucker-Toledano M., Quintana F.G., Cohen I.R. Newborn humans manifest autoantibodies to defined self molecules detected by antigen microarray// J. Clin. Invest.- 2007. Vol. 117. - № 3. - P.712-718.

156. Mercken L., Simons M.J., Swillens S. et al. Primary structure of bovine thyroglobulin deduced from the sequence of its 8,431 base complementary DNA// Nature. 1985. -Vol.316.-P.647-651.

157. Mezgrhani H., Mziant H., Courageot J. et al. Identification of the membrane receptor binding domain of thyroglobulin// J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - № 37. - P.23340-23346.

158. Morabito M.A., Moczydlowski E. Molecular cloning of bullfrog saxiphilin: a unique relative of the transferrin family that binds saxitoxin// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1994. Vol.91. - P.2478-2482.

159. Morabito M.A., Moczydlowski E. Molecular cloning of bullfrog saxiphilin: a unique relative of the transferrin family that binds saxitoxin// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1995,-Vol.92.-P.6651.

160. Mori N., Iton N., Salvaterra P.M. Evolutionary origin of cholinergic macromolecules and thyroglobulin// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol.84. - P.2813-2817.

161. Nabozny G.H., Simon L.L., Kong Y.M. Suppression in experimental autoimmune thyroiditis: The role of unique and shared determinants on mouse thyroglobulin in self-tolerance// Cell. Immunol. 1990. - Vol. 131. -P.140-149.

162. Naito N., Saito K., Hosoya T. et al. Anti-thyroglobulin autoantibodies in sera from patients with chronic thyroiditis and from healthy subjects: differences in cross-reactivity with thyroid peroxidase// Clin. Exp. Immunol. 1990. - Vol.80. - P.4-10.

163. Nakamura R.M., Weigle W.O. Transfer of experimental autoimmune thyroiditis by serum from thyroidectomized donors// J. Exp. Med. 1969. - Vol.130. - P.263-285.

164. Nakane P.R., Kawaoi A. Peroxidase labeled antibody. A new method of conjugation// J. Histochem. Cytochem. 1974. - Vol.22. - P. 1084-1091.

165. Nlend M.C., Canvi D., Venot N. et al. Thyrotropin regulates tyrosine sulfation of thyroglobulin//Eur. J. Endocrinol. 1999.-Vol. 141.-P.61-69.

166. Notkins A.L. Polyreactivity of antibody molecules// Tr. Immunol. 2004. - Vol.25. - № 4. - P.174-178.

167. Ochsenbein A.F., Zinkernagel R.H. Natural antibodies and complement link innate and acquired immunity// Immunol. Today. 2000. - Vol.21. - P.624-630.

168. Oppenheim Y., Ban Y., Tomer Y. Interferon induced autoimmune thyroid disease (A1TD): a model for human autoimmunity// Autoimm. Rev. 2004. - Vol.3. - № 5. -P.388-393.

169. Parish N.M., Cooke A. Animal models of autoimmune endocrine disease and their uses in developing new methods of intervention// Bailliere's Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.9.-№ 1. - P.175-198.

170. Parish N.M., Cooke A. Mechanisms of autoimmune thyroid disease// Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2004. - Vol.1. - № 3. - P.337-344.

171. Park Y.N., Arvan P. The acetylcholinesterase homology region is essential for normal conformational maturation and secretion of thyroglobulin// J. Biol. Chem. 2004. -Vol.279.-№ 17. - P.17085-17089.

172. Paul S., Li L., Kalaga R. et al. Characterization of thyriglobulin-directed and polyreactive catalytic antibodies in autoimmune disease// J. Immunol. 1997. - Vol.159. -№ 3. - P.1530-1536.

173. Peterson L.K., Tsunoda Y., Fujinani R.S. Role of CD5+ B-l cells in EAE pathogenesis// Autoimmunity. 2008. - Vol.41. - № 5. - P.353-362.

174. Peyelle-Brogard В., Ternyck Т., Guilbert В., Avrameas S. Anti-tubulin antibodies in rabbits before and after immunization in pig tubulin// Mol. Immunol. 1989. - Vol.26. -P.121-128.

175. Piechaczyk M., Cardes Т., Cot M.C. et al. Production and characterization of monoclonal antibodies against human thyroglobulin// Hybridoma. 1985. - Vol.4. -P.361-367.

176. Prentice L., Kiso Y., Fukuma N. et al. Monoclonal thyroglobulin autoantibodies: variable region analysis and epitope recognition// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -Vol.80. - P.977-986.

177. Quantana F.J., Cohen I.R. The natural autoantibody repertoire and autoimmune disease// Biomed. Pharmacother. 2004. - Vol.58. № 5. - P.276-281.

178. Rajewsky K., Foster I., Cumano A. Evolutionary and somatic selection of the antibody repertoire in the mouse// Science. 1987. - Vol.238. - P. 1088-1094.

179. Rao V.P., Balasa В., Carayanniotis G. Mapping of thyroglobulin epitopes: presentation of a 9mer pathogenic peptide by different mouse MHC class II isotypes// Immunogenetics. 1994. - Vol.40. - P.352-359.

180. Rao V.P., Carayanniotis G. Contrasting immunopathogenic properties of highly homologous peptides from rat and human thyroglobulin// Immunology. 1997. - Vol.90.- P.244-249.

181. Rao V.R., Kajon A.E., Spindler K.R., Carayanniotis G. Involvement of epitope mimicry in potentiation but not initiation of autoimmune disease// J. Immunol. — 1999. Vol.162.- P.5888-5893.

182. Rasooly L., Rose N.R., Saboori A.M. et al. Iodine is essential for human T cell recognition of human thyroglobulin// Autoimmunity. 1998. - Vol.27. - P.213-219.

183. Rawitch A.B., Pollock H.G., Yang S.X. Thyroglobulin glicosylation: location and nature of the N-linked oligosaccharides in bovine thyroglobulin// Arch. Biochem. Biophys.1993. Vol. 300. - P.271-279.

184. Rayfield L.S., Smith T.A., Andrews S.J., Bergmeier L.A. Induction of experimental autoimmune thyroiditis in В cell-depleted mice// Immunol. Lett. — 1989. Vol.20. -P.21—27.

185. Resetkova E., Notenboom R., Arreaza G. et al. Seroreactivity to bacterial antigens is not unique phenomenon in patients with autoimmune thyroid diseases in Canada// Thyroid. —1994.-Vol.4. № 3. - P.269-274.

186. Reitan S.K., Hannestad K. Immunoglobulin heavy chain constant regions regulate immunity and tolerance to idiotypes of antibody variable regions// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol.99. -№11.- P.7588-7593.

187. Riezman H., Woodman P.G., Van Mear G., Marsh M. Molccular mechanisms of endocytosis// Cell. 1997. - Vol.91. - P.731-738.

188. Roitt I.M., Campbell P.N., Doniach D. The nature of the thyroid auto-antibodies present in patients with Hashimoto's thyroiditis (lymphadenoid goiter)// Biochem. J.- 1958. -Vol.69. -P.248-254.

189. Rose N.R. The discovery of thyroid autoimmunity// Immunol. Today. 1991. - Vol.12. -№ 5. -P. 167-168.

190. Rose N.R., Bonita R., Burek C.L. Iodine: an environmental trigger of thyroiditis// Autoimmun. Rev. 2002. - Vol. 1. - P.97-103.

191. Rose N.R., Bresler H.S., Burek C.L. et al. Mapping the autoepitopes of thyroglobulin// Isr. J. Med. Sci. 1990. - VoL.26. - P.666-672.

192. Rose N.R., Burek C.L. Autoantibodies to thyroglobulin in health and disease// Biochem. Biothechnol. 2000. - Vol.83. - P.245-254.

193. Rose N.R., Twarog F.J., Crowle A.J. Murine thyroiditis: importanse of adjuvant and mouse strain for the induction of thyroid lesions// J. Immunol. 1971. - Vol.106. -P.698-704.

194. Rose N.R., Saboori A.M., Rasooly L., Burek C.L. The role of iodine in autoimmune thyroiditis// Crit. Rev. Immunol. 1997. - Vol.17. -P.511-517.

195. Ruf J., Carayon P., Lissitzky S. Various expressions of a unique anti-human thyroglobulin antibody repertoire in normal state and autoimmune disease// Eur. J. Immunol. 1985. - Vol. 15. - P.268-272.

196. Ruf J., Feldt-Rasmussen U., Hegedus L. et al. Bispecific thyroglobulin and thyroperoxidase autoantibodies in patients with various thyroid and autoimmune diseases// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol.79. - P. 1404-1409.

197. Ruf J., Ferrand M., Durand-Gorde J.M., Carayon P. Immunopurification and characterization of thyroid autoantibodies with dual specificity for thyroglobulin and thyroperoxidase// Autoimmunity. 1992. - Vol. 11,- P. 179-188.

198. Ruf J., Ferrand M., Durand-Gorde J.M. et al. Significance of thyroglobulin antibodies cross-reactive with thyroperoxidase (TGPO antibodies) in individual patients and immunized mice// Clin. Exp. Immunol. 1993. - Vol.92. - P.65-72.

199. Saboori A.M., Burek C.L., Rose N.R. et al. Triptic peptides of human thyroglobulin: I. Immunoreactivity with murine monoclonal antibodies// Clin. Exp. Immunol. — 1994a. -Vol.98. -P.454-458.

200. Saboori A.M., Caturegli P., Rose N.R. et al. Triptic peptides of human thyroglobulin: II. Immunoreactivity with sera from patients with thyroid diseases// Clin. Exp. Immunol. -1994b. Vol.98. - P.459-463.

201. Saboori A.M., Rose N.R., Bresler H.S. et al. Iodination of human thyroglobulin (Tg) alters its immunoreactivity. I. Iodination alters multiple epitopes of human Tg// Clin. Exp. Immunol. 1998a. - Vol.113. - P.297-302.

202. Saboori A.M., Rose N.R., Burek C.L. Amino acid sequence of a tryptic peptide of human thyroglobulin reactive with sera of patients with thyroid diseases// Autoimmunity. 1995,-Vol.22.-P.87-94.

203. Saboori A.M., Rose N.R., Burek C.L. Iodination of human thyroglobulin (Tg) alters its immunoreactivity. II. Fine specificity of a monoclonal antibody that recognizes iodinated Tg// Clin. Exp. Immunol. 1998b. - Vol.113. - P.303-308.

204. Saboori A.M., Rose N.R., Kuppers R.C. et al. Immunoreactivity of multiple molecular forms of human thyroglobulin// Clin. Immunol. Immunopathol. 1994c. - Vol.72. - № 1. - P.121-128.

205. Saboori A.M., Rose N.R., Yuhasz S.C. et al. Peptides of human thyroglobulin reactive with sera of patients with autoimmune thyroid disease// J. Immunol. 1999. - Vol.163. -P.6244-6250.

206. Salamero J., Remy J.J., Michel-Bechet M., Charreire J. Experimental autoimmune thyroiditis induced by a 5-10 kDa triptic fragment from porcine thyroglobulin// Eur. J. Immunol. 1987. - Vol.17. - P.843-848.

207. Santamaria P. Effector Lymphocytes in autoimmunity// Curr. Opin. Immunol. 2001. -Vol.13. -P.663-669.

208. Schneider S.C., Sercarz E.E. Antigen processing differences among APC// Hum. Immunol. 1997. - Vol.54. - P. 148-158.

209. Schumacher M., Champs S., Maulet Y. et al. Primary structure of Torpedo californica acetylcholinesterase deduced from its cDNA sequence// Nature. 1986. - Vol.319. -P.407-409.

210. Schuppert F., Muller-Kunert E., Stocker W. et al. Cytokine therapy and the endocrine system: is it necessary to monitor more than the thyroid gland?// Med. Klin. — 1996. — Vol.91. -№ 2. -P.59-65.

211. Sharp G.C., Wortis H.H., Dunnore B. The biological effects of anti-thyroid antibodies. Thyroid eosinophilia following passive transfer of anti-thyroglobulin antibody// Immunology. 1967. - Vol.13. - P.39^18.

212. Shumacher M., Camps S., Maulet Y. et al. Primary structure of Torpedo californica acetylcholineserase deduced from its cDNA sequence// Nature. 1986. - Vol.319. -P.407-409.

213. Sikorska H.M. Anti-thyroglobulin anti-idiotypic antibodies in sera of patients with Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease// J. Immunol. 1986. - Vol.137. - № 12. -P.3786-3795.

214. Slifka M.K., Anita R., Whitmire J.K., Ahmed R. Humoral immunity due to long-lived plasma cells// Immunity. 1998. - Vol.8. - P.363-372.

215. Spencer C.A. Recoveries cannot be used to authenticate thyroglobulin (Tg) measurements when sera contain Tg autoantibodies// Clin. Chem. 1996. - Vol.42. -P.661-663.

216. Spencer C.A., Takeuchi M., Kazaroyan M. Current status and performance goals for serum thyroglobulin assays// Clin. Chem. 1996. - Vol.42. - P. 164-173.

217. Spencer C.A., Wang C.C. Thyroglobulin measurement. Techniques, clinical benefits, and pitfalls// Endocrinol. Metab. Clin. N.A. 1995. - Vol.24. - P.841-863.

218. Spitzweg C., Heufelder A.E., Morris J.C. Thyroid iodide transport// Thyroid. 2000. -Vol.10.-P.321-330.

219. Stahl D., Lacroix-Desmazes S., Mouthon L. et al. Analysis of human self-reactive antibody repertoives by quantitative immunoblotting// J. Immunol. Meth. 2000. -Vol.240.-P.l-14.

220. Stockinger B. Capacity of antigen uptake by В cells, fibroblasts or macrophages determines efficiency of presentation of a soluble self antigen (C5) to T lymphocytes// Eur. J. Immunol. 1992. - Vol.22. - P.1271-1278.

221. Swillens S., Ludgate M., Mercken L. et al. Analysis of sequence and structural homologies between thyroglobulin and acetylcholinesterase: possible functional and clinical significance// Boichem. Biophys. Res. Commun. 1986. — Vol.137. - P. 142148.

222. Takamatsu J., Yoshida S., Yokozawa T. et al. Correlation of antithyroglobulin and antithyroidperoxidase antibody profiles with clinical and ultrasound characteristics of chronic thyroiditis// Thyroid. 1998. - Vol.8. -P.l 101-1106.

223. Tang H., Bedin C., Texier В., Charreire J. Autoantibody specific for a thyroglobulin epitope inducing experimental autoimmune thyroiditis or its anti-idiotype correlates with the disease// Eur. J. Immunol. 1990. - Vol.20. - P. 1535-1539.

224. Teng W.P., Weetman A.P. Epitope binding of human thyroglobulin autoantibodies of different IgG subclasses//J. Clin. Lab. Immunol. 1990.-Vol.31.-P. 101-104.

225. Ternynck Т., Avrameas S. Murine natural monoclonal autoantibodies: a study of their polyspecificities and their affinities// Immunol. Rev. 1986. - Vol.94. - P.99-112.

226. Texier В., Bedin C., Tang H. el al. Characterization and sequencing of a 40-amino acid peptide from human thyroglobulin inducing experimental autoimmune thyroiditis// J. Immunol. 1992. - Vol.148. - P.3405-3411.

227. Thrasyvoulides A., Likata E., Lymberi P. Spreading of antibody reactivity to non-thyroid antigens during experimental immunization with human thyroglobulin// Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol.147. - P. 120-127.

228. Thrasyvoulides A., Lymberi P. Antibodies cross-reacting with thyroglobulin and thyroid peroxidase are induced by immunization of rabbits with an immunogenic thyroglobulin 20mer peptide// Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol.138. - P.423^129.

229. Tomazic V., Rose N.R. Autoimmune murine thyroiditis VIII. Role of different thyroid antigens in the induction of experimental autoimmune thyroiditis// Immunology. 1976.- Vol.30.-P.63-68.

230. Tomer Y. Anti-thyroglobulin autoantibodies in autoimmune thyroid'diseases: cross-reactive or pathogenic?// Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol.82. - P.3-11.

231. Tomer Y., Gilburd В., Sack J. et al. Induction of thyroid autoantibodies in naive mice by idiotypic manipulation// Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - Vol.78. - P.180-187.

232. Toyoda N., Nishikawa M., Iwasaka T. Anti-thyroglobulin antibodies// Nippon Rinsho. -1999,-Vol.57.-P.1810-1814.

233. Twarog F.J., Rose N.R. The production of thyroid autoantibodies in mice// J. Immunol. -1968. Vol.101. - № 2. - P.242-250.

234. Vaidya В., Kandall-Taylor P.; Pearce S.H.S. Genetics of endocrine disease. The genetics of autoimmune thyroid disease// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol.87. — P.5385-5397.

235. Vali M., Rose N.R., Caturegli P. Thyroglobulin as autoantigen: structure-function relationships// Rev. Endocrine Metab. Disord. 2000. - Vol.1. - P.69-77.

236. Vanderpump M.P.J., Tunbride W.M.G., French J.M. et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Wickham Survey// Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1995. - Vol.43. -P.55-68.

237. Verginis P., Stanford M.M., Carayanniotis G. Delineation of five thyroglobulin T cell epitopes with pathogenic potential in experimental autoimmune thyroiditis// J. Immunol.- 2002. Vol. 169. - P.5332-5337.

238. Viau M., Zouali M. B-lymphocytes, innate immunity, and autoimmunity// Clin. Immunol. 2005. - Vol.114. - P. 17-26.

239. Villa M., Durand-Gorde J.-M., Carayon P., Ruf J. Idiotypic study of a bispecific thyroglobulin and thyroperoxidase monoclonal antibody// J. Autoimmun. 1996. -Vol.9.-P.653-660.

240. Vladutiu A.O. Experimental autoimmune thyroiditis in mice chronically treated from birth with anti-IgM antibodies// Cell. Immunol. 1989. - Vol.121. - P.49-59.

241. Vladutiu A.O., Rose N.R. Autoimmune murine thyroiditis. Relation to hystocompatibility (H-2) type// Science. 1971a. - Vol. 174b. - P.l 137-1139.

242. Vladutiu A.O., Rose N.R. Transfer of experimental autoimmune thyroiditis of the mouse by serum// J. Immunol. 1971 b. - Vol. 106. - P.l 139-1142.

243. Wan Q., Motte R.W., McCormick D.J. et al. Primary hormonogenic sites as conserved autoepitopes on thyroglobulin in murine autoimmune thyroiditis: role of MHC class II// Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol.85. -№ 2. - P. 187-194.

244. Wang L., Zheng W.F. Measurement and clinical significance of thyroid microsomal and thyroglobulin antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay// Chin. Med. J. — 1989. -Vol.102. -№ 4,-P.282-289.

245. Weetman A.P., Black C.M., Cohen S.B. et al. Affinity purification of IgG subclasses and the distribution of thyroid autoantibody reactivity in Hashimoto's thyroiditis// Scand. J. Immunol. 1989. - Vol.30. - P.73-82.

246. Weetman A.P., De Groot L.J. Autoimmunity to the thyroid gland last. In: The thyroid and its diseases, http://www.thyroidmanager.org, 2008. P. 1-78.

247. Weetman A.P., McGregor A.M. Autoimmune thyroid disease: further development in our understanding// Endocr. Rev. 1994. - Vol.15. - P.788-830.

248. Weigle W.O. Recent observation and concepts in immunological unresponsiveness and autoimmunity// Clin. Exp. Immunol. 1971. - Vol.9. - P.437-447.

249. Wenig B.M., Hoffes C.S., Adair C.F. Atlas of endocrine pathology. W.B.Saunders Company Philadelphia, London, Toronto ect., 1997. P.378.

250. Wong V., Fu A., Xi-Li G. et al. Thyrotoxicosis induced by alpha-interferon therapy in chronic viral hepatitis// Clin. Endocrinol. 2002. - Vol.56. - № 6. - P.793-798.

251. Xiu L.L. Studies on autoimmune mechanisms of thyroglobulin autoantibody in autoimmune thyroid disease// Hiroshima J. Med. Sci. 1994. - Vol.43. - P. 1-11.

252. Yamamoto K., Tsuji Т., Irimura Т., Osawa Y. The structure of carbohydrate unit В of porcine thyroglobulin//Biochem. J. 1981. -Vol.195. -P.701-713.

253. Yamashita M., Konagaya S. A novel cysteine protease inhibitor of the egg of chum pj salmon, containing a cysteine-rich thyroglobulin-like motif// J. Biol. Chem. 1996. - / Vol.271. -P.1282-1284.

254. Yen P.M. Physiological and molocular basis of thyroid hormone action// Physiol. Rev. -2001. Vol.81. - P. 1097-1141.

255. Yokochi Т., Inoue Y., Fukada M. et al. Histological and functional changes in the thyroid glands of mice implanted with hybridomas secreting monoclonal autoantibody against mouse thyroglobulin// Autoimmunity. -1991.- Vol. 10.-P.125-131.

256. Zanetti M., De Baets M., Rogers J. High degree of idiotypic cross-reactivity among murine monoclonal antibodies to thyroglobulin// J. Immunol. 1983. - Vol.131. -P.2452-2457.

257. Zarrilli R., Formasino S., Di Jeso B. Hormonal regulation of thyroid peroxidase in normal and transformed rat thyroid cells// Mol. Endocrinol. 1990. - Vol.4. - № 1. -P.39—45.

258. Zhang X., Arvan P. Cell type dependent differences in thyroid peroxidase cell surface expression// J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - № 41. - P.31946-31953.

259. Zhou Z.-H., Tzioufas A.G., Notkins A.L. Properties and function of polyreactive antibodies and polyreactive antigen-binding В cells// J. Autoimmun. 2007. - Vol.29. -№ 4.-P.219-228.