Роль антител к тиреоидной пероксидазе в регуляции иммунных процессов и синтеза тиреоидных гормонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Чуркина, Татьяна Сергеевна

• Чуркина, Татьяна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чуркина, Татьяна Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аутоантитела и их физиологическая роль

1.2. Тиреоидная пероксидаза как ключевой фермент в биосинтезе 14 тиреоидных гормонов

1.3. Аутоантитела и аутоиммунные заболевания

1.4. Эколого-климатическая обстановка в Архангельской области 25 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных лиц

2.2. Методы исследования определяемых показателей, математическая 30 обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ 39 ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Содержание антител к тиреоидной пероксидазе и исследуемых

гормонов у практически здоровых людей, проживающих в г. Архангельске

3.2. Сравнительный анализ исследуемых гормонов и 49 иммунологических показателей крови в зависимости от уровня антител к тиреоидной пероксидазе

3.3. Взаимосвязи антител к тиреоидной пероксидазе с исследуемыми 65 гормонами и иммунологическими показателями периферической

крови

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль антител к тиреоидной пероксидазе в регуляции иммунных процессов и синтеза тиреоидных гормонов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Регуляция эндокринного гомеостаза играет одну из основных ролей в функциональной активности различных органов и систем организма в любом возрасте в норме и патологии, а также в обеспечении процессов регенерации, репарации и репродукции. Среди многочисленных механизмов регуляции функции щитовидной железы (ЩЖ) практически не изученной является физиологическая роль аутоантител.

Ключевой фермент в биосинтезе тиреоидных гормонов - тиреоидная пероксидаза (ТПО) в настоящее время рассматривается как ведущий аутоантиген в формировании аутоантител и развитии аутоиммунной патологии щитовидной железы [104, 36, 69,115]. По мнению авторов высокие титры антител к ТПО свидетельствуют о процессе иммуногенного разрушения ткани ЩЖ, ингибирование пероксидазной активности специфическими аутоантителами приводит к гипотиреоидизму. Однако, несмотря на ожидания многих исследователей, функциональная активность этих аутоантител и их ценность в качестве прогностического маркера не всегда однозначна [176, 188]. Представление об исключительно патогенетической роли аутоантител постепенно сменяется более обоснованным положением о том, что присутствие аутоантител в сыворотке крови далеко не всегда является фактором, достаточным для запуска аутоиммунного процесса [190, 91].

С появлением чувствительных методов исследования расширяется представление о спектре аутоантител и их концентрациях. Исследования аутоантител различной специфичности, проведенные в последние годы, свидетельствуют о том, что аутоантитела к различным органам и тканям постоянно циркулируют в сыворотке крови здорового человека и имеют определенную физиологическую концентрацию. Возможность превышения нормальных значений аутоантител у практически здоровых доноров стала признаваться многими исследованиями [190, 121, 173, 163]. Как показывают клинические наблюдения, кратковременное поступление в кровь тиреоидных

антигенов при операциях, кровоизлияниях в щитовидную железу, некрозах обычно не приводит к развитию аутоиммунного тиреоидита. Кроме того, было установлено, что частота регистрации повышенных концентраций антител к тиреоидной пероксидазе среди лиц без нарушения функции ЩЖ достигает 2 - 10 % [4, 83, 180, 126]. В то же время, исследователи отмечают, что даже в случаях повышения аутоантител у практически здоровых людей, эти показатели не достигали столь высоких значений, характерных для аутоиммунных заболеваний.

Вопросы о присутствии аутоантител в крови здоровых людей, без признаков аутоиммунного заболевания ЩЖ, процессы формирования антителообразования, разграничения нормы и патологии, возможность участия аутоантител в гормональной регуляции остаются предметом дискуссий до настоящего времени.

Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы - определить функциональную значимость антител к тиреоидной пероксидазе в регуляции иммунных процессов и синтеза тиреоидных гормонов.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Изучить содержание и частоту регистрации повышенных концентраций циркулирующих антител к тиреоидной пероксидазе у практически здоровых людей, проживающих в г. Архангельске, в зависимости от пола и возраста.

2. Определить участие антител к тиреоидной пероксидазе в регуляции синтеза тироксина.

3. Установить изменения в содержании фенотипов лимфоцитов в периферической крови в зависимости от уровня антител к тиреоидной пероксидазе.

4. Выявить изменения в содержании иммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови в зависимости от уровня циркулирующих антител к тиреоидной пероксидазе.

Положения, выносимые на защиту.

1. Циркулирующие ^С антитела к тиреоидной пероксидазе у практически здоровых людей, проживающих в г. Архангельске, определяются в 82,5% случаев, с частотой регистрации повышенных концентраций в 7,7% случаев вне зависимости от пола; максимальные значения аутоантител регистрируются в возрастной группе 60-80 лет.

2. Синтез антител к тиреоидной пероксидазе активизируется при повышении уровня тиреотропного гормона, опосредуя тем самым снижение секреции тиреоидных гормонов.

3. Активация синтеза антител к тиреоидной пероксидазе сопровождается процессами активизации иммунокомпетентных клеток, В-клеточной лимфопролиферации, увеличением цитотоксических лимфоцитов, а также натуральных киллеров и ассоциирована с повышением содержания иммуноглобулина ^Е, ЦИК^в и провоспалительного цитокина ТЫБ-а.

Научная новизна исследования. Впервые у практически здоровых людей, проживающих в г. Архангельске, установлено количественное содержание циркулирующих антител к тиреоидной пероксидазе и

частота регистрации повышенных их уровней, представлена возрастная характеристика их содержания.

Получены доказательства того, что синтез антител к тиреоидной пероксидазе активизируется при повышении содержания тиреотропного гормона, опосредуя снижение секреции тиреоидных гормонов.

Установлено, что антитела к ТПО в физиологических концентрациях участвуют в процессах поддержания уровня и глубины эффектов тиреотропного гормона, предотвращая тем самым развитие дисгормональных изменений и нарушения функции щитовидной железы.

Результаты исследования показали, что повышение уровня антител к ТПО способно влиять на активность окислительных процессов и процессы йодирования, катализируемые ТПО, изменяя тем самым процессы биосинтеза тиреоидных гормонов.

Повышение синтеза антител к тиреоидной пероксидазе сопровождается увеличением концентрации ^Е, ЦИК^в без существенных изменений содержания ^М,

Установлено, что инициация аутоантителообразования ассоциирована с повышением провоспалительного цитокина ТМ^-а и не зависит от уровня содержания 1Ь-4.

Впервые установлены пределы содержания антител к тиреоидной пероксидазе, обусловливающие снижение концентрации тироксина.

Научно-практическая значимость исследования.

Сведения о содержании и частоте регистрации повышенных уровней антител к тиреоидной пероксидазе у практически здоровых людей могут быть использованы для проведения диагностики и прогноза развития гормональных дисфункций и аутоиммунных процессов в щитовидной железе.

Материалы диссертации могут быть использованы в научных исследованиях в области физиологии, экологической медицины, а также в учебном процессе медицинских высших учебных заведений на кафедрах клинической иммунологии и нормальной физиологии, а также на факультетах последипломного образования врачей.

Результаты исследования используются в практической деятельности врачами-иммунологами медицинской компании «Биокор» при постановке диагноза и проведении лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 26.05.2011).

Апробация работы. Материалы и основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Учёного Совета Учреждения Российской академии наук Института физиологии природных адаптаций

УрО РАН (Архангельск, 2009-2011), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология-практическому

здравоохранению» (Москва, 2010), I Региональной молодежной научно-практической конференции «Актуальные проблемы физиологии человека на Севере» (Архангельск, 2010), XXI Съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010), региональной молодежной научно-практической конференции «Образование и наука: ступени развития» (Архангельск, 2010), X Всероссийской молодежной научной конференции Института физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2011), IV Международной молодёжной конференции «Экология - 2011» (Архангельск, 2011), IX Российской конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011), Архангельском отделении физиологического общества имени И. П. Павлова (Архангельск, 2011).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами НИР Учреждения Российской академии наук Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения РАН по теме лаборатории экологической иммунологии «Физиологическая роль аутоантител в регуляции иммунно-эндокринных и метаболических процессов» (номер государственной регистрации 0120.0.507405) и «Выявление иммунных, эндокринных и метаболических маркеров возрастных перестроек функций человека, разработка методов сохранения работоспособности и продления активного периода жизни» (номер государственной регистрации 0120.0.951605).

По материалам диссертации опубликовано И печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 205 источников (из них 120 отечественных и 85 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Чуркина, Татьяна Сергеевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ряду важных адаптивных органов живых организмов особое место занимает щитовидная железа (ЩЖ). Широкий биологический спектр действия гормонов ЩЖ обусловлен химическими превращениями исходных молекул в тканях. Высокая реакционная способность атомов йода открывает широкие возможности для взаимодействия тиреоидных гормонов со множеством активных молекул, находящихся на различных структурных уровнях клетки [85].

Вопрос о присутствии аутоантител в крови здоровых людей, без признаков аутоиммунного заболевания ЩЖ, до настоящего времени остаётся предметом дискуссий: в основном повышение титра антител к ТГ и антител к ТПО считается важным диагностическим критерием аутоиммунного тиреоидита [40, 102]. Научные исследования, посвящённые обсуждаемой теме, находятся в очевидном противоречии друг с другом [83, 104]. Для понимания функционирования иммунной системы ограничиваться изучением каждого её элемента в отдельности, даже самыми тонкими методами анализа, недостаточно. Каждый компонент иммунной системы функционирует не индивидуально, а в совокупности с другими компонентами, подвергаясь влиянию многочисленных факторов системы, частью которой он является.

Проведённый анализ лабораторных исследований практически здоровых людей, проживающих в г. Архангельске, показал, что частота выявляемое™ антител к ТПО составляет 82,5 %. По данным литературы, частота выявляемое™ антител к ТПО у жителей г. Москвы составляет 16,9 % [104], г. Екатеринбурга 26,8 % [4], в Нидерландах и Барселоне у 26 % и 12,4 % обследуемых соответственно обнаруживались антитела к ТПО [151, 152, 126]. Содержание циркулирующих антител к ТПО составило 5,27 (2,6513,51) МЕ/мл, пределы колебания значений имели размах от 0,03 МЕ/мл до аномально высоких - 148,33 МЕ/мл. У 32 исследуемых значения антител к ТПО регистрировались на уровне ниже чувствительности метода

исследования (недетектируемые значения). Частота регистрации повышенного уровня аутоантител (антитела к ТПО > 75 ME/мл) составила 7,7 % (14 человек) вне зависимости от пола, что согласуется с литературными данными [126]. Так, анализ проведённых исследовний Н.В. Бояриновой [8] показал, что значимые повышения антител к ТПО выявлены у 8,9 % клинически здоровых лиц. В исследованиях J1.H. Самыкиной с соавт. [86] уровень антител к ТПО у клинически здоровых обследуемых также колебался в широких пределах: от 0,07 ME/мл до 283,0 МЕ/мл.

По данным Н.С. Кузьминой с соавт. [52] концентрация антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови здоровых лиц в возрасте 20-45 лет не превышала 50 ME/мл, причём у мужчин она составила 25,1 ± 5,9 ME/мл, а у женщин - 40,0 ± 8,9 ME/мл. В нашем исследовании при сравнении уровня содержания исследуемых аутоантител у лиц мужского и женского пола достоверных различий не обнаружено (р = 0,19). У 28 женщин и 11 мужчин регистрировали повышенные концентрации антител к ТПО (антитела к ТПО >50 МЕ/мл).

По данным хорошо документированных исследований на больших контингентах людей для многих регионов мира повышенный уровень антител к ЩЖ чаще наблюдается у лиц в возрасте 60-70 лет, достигая миксимума к 75-80 годам [166, 195]. С. В. Булатова с соавт. [10] занималась изучением возрастной динамики наличия антител к ТПО в сыворотке крови у жителей г. Екатеринбурга. Анализ полученных ими данных показал, что выявляемость антител к тиреоидной пероксидазе увеличивается с возрастом. Нами установлено, что содержание антител к ТПО нарастает с 60 лет (г = 0,23, р<0,01). Анализ содержания исследуемых показателей в возрастных группах показал, что максимальные концентрации антител к ТПО регистрируются в 60-69 лет (8,17 (4,08-19,36) МЕ/мл) и 70-80 лет (8,17 (4,0813,51) МЕ/мл) на фоне повышения уровней общего тироксина и тиреотропина в данных возрастных группах.

С применением дисперсионного анализа установлено влияние уровня тиреотропного гормона на концентрации антител к тиреоидной пероксидазе (р<0,001). Среднее содержание антител к ТПО в группе с низкими референтными уровнями тиреотропина составило 5,73 ± 0,62 ME/мл. С повышением уровня ТТГ регистрировали статистически значимое увеличение содержания антител к ТПО до 16,35 ± 0,13 ME/мл на фоне средних референтных уровней тиреотропного гормона и 85,55 ± 0,70 МЕ/мл при высоких референтных уровнях тиреотропина (р<0,001).

Методом дисперсионного анализа выявлено влияние уровня антител к ТПО на содержание tT4 (р<0,001). На фоне повышенных концентраций антител к тиреоидной пероксидазе содержание тироксина достоверно ниже (5,59 ± 0,60 мкг/дл), чем в группе с референтными (6,56 ± 0,28 мкг/дл) и недетектируемыми (8,92 ± 0,37 мкг/дл) значениями циркулирующих IgG антител в ТПО.

Методом кластерного анализа показано, что невысокие концентрации антител к ТПО (15,00 ME/мл) регистрировались на фоне референтных значений ТТГ (1,96 мкМЕ/мл) и тиреоидных гормонов (tT4 - 6,84 мкг/дл и tT3 - 1,49 нг/мл). Повышение концентрации антител к ТПО до аномально высоких значений (98,47 ME/мл) определялось на фоне повышенных уровней ТТГ (7,78 мкМЕ/мл) и ассоциировано с достоверным снижением концентрации тиреоидных гормонов tT3 и tT4 (1,43 нг/мл и 6,71 мкг/дл соответственно) в пределах референтных значений (р<0,05).

Мы полагаем, что повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе, блокируя процессы йодирования, катализируемые ТПО, ингибирует избыточный синтез тиреоидных гормонов, при повышенной его стимуляции со стороны ТТГ.

Регулирующее влияние антител к тиреоидной пероксидазе показано в различных возрастных группах. Анализ содержания исследуемых гормонов и уровня антител к тиреоидной пероксидазе показал, что в 20-39 лет и 40-59 лет, на фоне невысоких для нашего исследования концентраций антител к

ТПО (3,46 (1,73-8,17) МЕ/мл), регистрируются относительно минимальные уровни тиреотропного гормона (0,78 (0,41 - 1,31) мкМЕ/мл) и 1;Т4 (4,21 (3,606,69) мкг/дл) при относительно высоких для нашего исследования значениях ИЗ (1,48 (1,07-1,70) нг/мл). Известно, что тиреоидные гормоны обладают уникальной способностью ускорять обновление белков крови и внутренних органов. Многие биологические эффекты гормонов ЩЖ реализуются через действие трийодтиронина. Анаболические функции преобладают в условиях возбуждённого белкового синтеза в молодых растущих тканях, ввиду активности стероидных гормонов. Поэтому даже незначительное снижение секреции тиреоидных гормонов может отразиться на синтезе тех или иных белков. Мы полагаем, что компенсаторное повышение содержания трийодтиронина в возрастной группе 20-39 лет на фоне невысоких для нашего исследования концентраций тироксина регулируется аутоантителами.

Аутоантитела, направленные к тиреоидной пероксидазе, связываются с данным ферментом, стимулируют активность каталитической реакции, а именно процесс йодирования, катализируемое ТПО. Результатом данного взаимодействия является усиление процесса дейодирования и перехода циркулирующего в крови тироксина в более активный трийодтиронин. Есть основание полагать, что данное взаимодействие поддерживает эутиреоидное состояние с компенсаторным возрастанием перехода ПЧ в ИЗ и снижением уровня первого, при нормальной концентрации второго в возрастной группе 20-39 лет.

В возрастной группе 60-69 лет регистрировали максимальные для нашего исследования концентрации антител к тиреоидной пероксидазе (8,17 (4,08-19,38) МЕ/мл), тиреотропина (1,46 (1,46-2,28) мкМЕ/мл), общего тироксина (9,01 (7,76-10,60) мкг/дл), минимальные концентрации общего трийодтиронина (1,37 (1,20-1,61) нг/мл) и кортизола (288,47 (240,93-350,82) нмоль/л). Как известно, более раннее возрастное истощение глюкокортикоидной функции соответствует компенсаторному усилению кортикотропной функции. Установлена прямая взаимосвязь содержания 1:Т4 с

антителами к ТПО (г = 0,47; р<0,001). Мы полагаем, что повышение уровня исследуемых аутоантител, регулируя связывание фермента - катализатора данной реакции - тиреоидной пероксидазы, контролирует процесс йодирования тирозина в тиреоглобулине и таким образом антитела к тиреоидной пероксидазе участвуют в депонировании тироксина, замедляя синтез tT3. За счёт повышения концентрации tT4 и депонирования его в неактивном состоянии достигается эутиреоидное состояние у лиц пожилого и старческого возраста.

В группе 70-80 лет повышение содержания исследуемых аутоантител (8,17 (4,08-13,51) ME/мл) ассоциировалось с максимальными для нашего исследования значениями ТТГ (1,55 (1,10-2,76) нмоль/л), tT4 (9,06 (5,02-9,59) мкг/дл), tT3 (1,51 (1,34-1,84 нг/мл) и кортизола (331,10 (275,00-420,41) нмоль/л). Наблюдаемое нарушение механизмов обратной связи между периферическим и центральным звеном системы гипофиз-щитовидная железа согласуется с литературными данными [7]. Специфика здоровья пожилых и престарелых жителей Севера, определяемая воздействием комплекса биологически активных природных и техногенных факторов, снижение уровня жизни, социальная напряженность играют роль стрессирующих факторов в данной возрастной категории. При стрессе меняется чувствительность гипоталамических центров к ингибирующему влиянию гормонов коры надпочечников [19], иными словами при стрессорных воздействиях снижается эффективность регуляции оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников по механизму «отрицательной обратной связи». При стрессе повышается секреция гормонов мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин), которые, как известно, увеличивают скорость синтеза и секреции тиреоидных гормонов. С другой стороны, стресс активирует гипоталамо-гипофизарную систему, усиливает секрецию кортизола и тиреотропина. Кроме того, повышение уровня кортизола в данной возрастной группе сочетается с повышением содержания tT4, что вероятно, обеспечивает взаимное усиление потребления тканями

кортикоидов и тироксина. За счет активации продукции тиреотропного гормона и захвата йода железой при её сниженном функциональном резерве, вероятно, достигается эутиреоидное состояние у лиц пожилого и старческого возраста.

Повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе обусловлено необходимостью регуляции процессов йодирования, катализируемого ТПО, а также более эффективному связыванию, утилизации и элиминации антигена из организма, превышение нормальной концентрации которых может играть негативную роль в обменных процессах.

Повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе сопровождается процессами активизации и апоптоза, что выражается в повышении содержания в крови фенотипов лимфоцитов, экспрессирующих активационные рецепторы: СЭ71+ лимфоцитов (рецептора к трансферрину), НЬА ОИ+лимфоцитов (антигена главного комплекса гистосовместимости класса II), СБ25+лимфоцитов (рецептора к 1Ь-2), С095+лимфоцитов. Регистрировали изменение С071+лимфоцитов с 0,33 ± 0,02 х 109 кл/л до 0,45 ± 0,02 х 109 кл/л; р<0,001; НЬА БЯ+лимфоцитов с 0,34 ± 0,02 х 109 кл/л до 0,52 ± 0,03 х 109 кл/л; р<0,001; СБ25+лимфоцитов с 0,42 ± 0,02 х 109 кл/л до 0,48 ± 0,02 х 109 кл/л; р = 0,021, СБ95+лимфоцитов с 0,37 ± 0,02 х 109 кл/л до 0,50 ± 0,02 х 109 кл/л; р<0,001.

В ходе анализа лабораторных исследований выявили изменения в содержании фенотипов лимфоцитов, характеризующие пролиферативные процессы (СБ 10+лимфоциты). На фоне минимального для нашего исследования уровня антител к тиреоидной пероксидазе в 1 группе зарегистрированы минимальные концентрации ранних В-лимфоцитов СБ 10+ и натуральных киллеров С016+лимфоцитов. Среднее содержание данных фенотипов лимфоцитов составило 0,39 ± 0,02 х 109 кл/л и 0,37 ± 0,03 х 109 кл/л соответственно. На фоне увеличения концентраций антител к тиреоидной пероксидазе регистрировали достоверное увеличение количества ранних антигенов В-лимфоцитов СЭ10+ (с 0,39 ± 0,02 х 109 кл/л до 0,46 ±

0,02 х 109 кл/л; р = 0,009) и натуральных киллеров СВ16+лимфоцитов (с 0,37 ± 0,03 X 109 кл/л до 0,46 ± 0,02 х 109 кл/л; р = 0,012)

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального функционирования практически всех органов и систем. Гормоны щитовидной железы ускоряют процессы синтеза трансферрина и усиливают абсорбцию железа в желудочно-кишечном тракте, активно стимулируют эритропоэз, стимулируют синтез белка и нуклеиновых кислот в костном мозге. Нарушение обменных процессов в костном мозге становится причиной развития железофолиево-дефицитной анемии [1, 32, 179]. В литературе также имеются данные о том, что при дефиците тиреглобулина замедляются процессы синтеза трансферрина и уменьшается абсорбция железа в желудочно-кишечном тракте [47]. Установлено, что низкое содержание железа в организме ведет к ослаблению функции иммунной системы: снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетаются фагоцитоз, ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами, снижается уровень антителообразования [107].

В процессе старения организма происходит усиление окислительных процессов и накопление в тканях окисленных форм. Известно, что рецептор к трансферрину СЭ71+лимфоциты, выявляются на активно пролиферирующих клетках и свидетельствуют об активности окислительно-восстановительных реакций, обеспечивая вхождение в активированную клетку ионов железа, необходимого для деления клеток [109].

Уровень экспрессии СВ71+антигена увеличивался на фоне повышения концентрации антител к тиреоидной пероксидазе с возрастом, достигая максимальных значений в возрастной группе 70-80 лет (0,48 ± 0,04* 109 кл/л).

Методом дисперсионного анализа установлено, что антитела к тиреоидной пероксидазе снижают концентрацию С071+лимфоцитов (р<0,05). На фоне повышенных концентраций исследуемых аутоантител содержание СБ71+лимфоцитов достоверно ниже (0,30 ± 0,06 х Ю9 кл/л), чем

в группе с недетектируемым уровнем антител к ТПО (0,44 ± 0,04 х Ю9 кл/л; р<0,05). Регистрируются отрицательные взаимосвязи аутоантител с рецептором к трансферрину (г = -0,42; р<0,05).

Мы полагаем, что образование комплекса антиген-антитело, подавляя уровень экспрессии СБ71+лимфоцитов на клетках, снижают уровень презентации антигена и изменяют степень активированных клеток-продуцентов. Антитела к ТПО способны влиять на процессы йодирования, активность окислительных процессов, тем самым влиять на синтез тиреоидных гормонов.

Проведенные исследования показали, что увеличение уровня антител к ТПО с возрастом сопровождалось повышением концентраций ТТМТ-а с 2,22 (1,25-3,12) пг/мл до 21,83 (10,15-43,96) пг/мл (р<0,001) и ЦИК^в с 1,34 (0,69-2,01) г/л до 2,60 (1,86-3,80) г/л (р<0,001).

Известно, что ТЫБ-а снижает захват и органификацию йода тироцитами, синтез тиреоглобулина, участвует в процессах некробиоза. Данные факты подтверждались регистрируемыми положительными корреляционными взаимосвязями антител к ТПО с ТЫБ-а (г = 0,41; р<0,001) и ЦИК^в (г = 0,32; р = 0,014). Взаимосвязь антител к ТПО с ЦИК^в подтверждает их совместное участие в выведении антигенов.

Установлено, что повышение уровня антител к ТПО сопровождается ростом концентрации ^Е (р<0,05). В группе с недетектируемыми значениями аутоантител уровень содержания ^Е минимальный (11,42 ± 4,95 МЕ/мл). На фоне повышения концентраций антител к ТПО значения ^Е достоверно возрастают до уровня 18,33 ± 5,77 МЕ/мл (р<0,05). Известно, что интенсивное накопление в организме антигенных структур является благоприятным фоном для активации реагиновых антител. Реагиновый механизм активизируется в качестве резервного механизма, при достаточно длительном антигенном воздействии или в условиях недостаточности механизмов местной иммунной защиты [70].

Показано, что на фоне достоверного повышения концентраций антител к ТПО в старших возрастных группах 60-80 лет регистрировали статистически значимый подъём уровня ТЫБ-а, С08+лимфоцитов, С016+лимфоцитов, С095+лимфоцитов. Исследования показали, что содержание антител к ТПО, провоспалительного цитокина ШР-а в возрасте 60-80 лет достоверно выше относительно всех выделенных в нашем исследовании возрастных групп (р<0,05). Мы полагаем, что взаимосвязанное увеличение уровня экспрессии цитотоксических клеток, натуральных киллеров, лимфоцитов, меченных к апоптозу, содержания провоспалительного цитокина ТЫБ-а и уровня антител к тиреоидной пероксидазе у лиц пожилого и старческого возраста свидетельствует об участии аутоантител в процессах апоптоза, некробиоза лимфоцитов и направлено на повышение эффективности клиренса от продуктов распада отмирающих клеток, тем самым активируя

регенераторные процессы.

Таким образом, антитела к тиреоидной пероксидазе являются естественным компонентом иммунного ответа в организме человека, направленным на поддержание иммунного и гормонального гомеостаза организма. В тоже время длительная активация аутоиммунных реакций (увеличение количества аутоантител, длительности их циркуляции) может привести к нарушениям эндокринной функции щитовидной железы и адаптивные реакции могут перейти в патологические.

80

ВЫВОДЫ

1. Содержание циркулирующих антител к тиреоидной пероксидазе у практически здоровых людей, проживающих в г. Архангельске, составляет 5,27 (2,65-13,51) МЕ/мл, с размахом колебаний значений до аномально высоких и частотой регистрации повышенных концентраций в 7,7 % случаев вне зависимости от пола.

2. Повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе, блокируя процессы йодирования, катализируемые тиреоидной пероксидазой, ингибирует избыточный синтез тироксина, при повышенной его стимуляции со стороны тиреотропного гормона.

3. Повышение содержания аутоантител сопровождается процессами активизации иммунокомпетентных клеток, В-клеточной лимфопролиферации, увеличением цитотоксических лимфоцитов, а также натуральных киллеров.

4. Образование антител к тиреоидной пероксидазе ассоциируется с повышением в сыворотке крови содержания иммуноглобулина ^Е, ЦИК^О без существенных изменений содержания ^А, ^М, 1^0.

5. Активизация синтеза антител к тиреоидной пероксидазе сопряжена с повышением провоспалительного цитокина ЮТ-а и не зависит от уровня содержания 1Ь-4.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки значимости повышенных концентраций антител к тиреоидной пероксидазе необходимо установить увеличение их содержания в динамике при повторном исследовании, спустя месяц.

2. Динамическое повышение концентраций антител к тиреоидной пероксидазе на фоне увеличения содержания натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов уточняет диагноз аутоиммунного тиреоидита.

3. Увеличение концентраций провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли - альфа до аномальных концентраций на фоне повышения уровня антител к тиреоидной пероксидазе в динамике можно рассматривать как критерий неблагоприятного течения аутоиммунного процесса в щитовидной железе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чуркина, Татьяна Сергеевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулхабирова Ф. М. Йододефицитные заболевания и беременность. / Ф. М. Абдулхабирова // Гинекология. - 2006. - Т. 8. - № 2. -С. 310-314.

2. Ашмарин И. П. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией / И. П. Ашмарин, И.С. Фрейдлин // Ж. эвол. биохим. и физиол. - 1989. - Т. 15. -С. 176-181.

3. Ашмарин И. П. Аутоантитела - регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме. Место в филогенезе и среди других эндогенных регуляторов / И. П. Ашмарин // Ж. эвол. биохим. и физиол. - 1997. - Т. 33. - С. 228-223.

4. Базарный В. В. Распространенность антитиреоидных аутоантител у жительниц Среднего Урала / В. В. Базарный, Е. П. Амон, Т.С. Абрамова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 4. - С. 41-42.

5. Банникова Р. В. Динамика заболеваемости населения в регионе северной климатогеографической и экологической экстремальности / Р. В. Банникова // Экология человека. - 1994. - № 1. - С. 138-142.

6. Блохин Б. М. Клиническое значение фактора некроза опухоли / Б. М. Блохин, Е. С. Дубровина, А. Ю. Щербина и др. // Гематол. и трансфузиол. - 1999. - Т. 40. - № 5. - С. 34-35.

7. Бойко Е. Р. Система гипофиз-щитовидная железа и показатели потребления кислорода в условиях хронического охлаждения у человека на Севере / Е. Р. Бойко, В. Г. Евдокимов, Н. Н. Потолицина и др. // Физиология человека. - 2008. - Т. 34. - № 2. - С. 93-98.

8. Бояринова Н. В. Особенности иммунноэндокринного статуса и состояние свободнорадикального окисления при синдроме посттравматического стрессового расстройства / Н. В. Бояринова,

М. Г. Давидович, В. Э. Цейликман и др. Медиценский вестник Башкортостана.-2010.-Т. 5.-№ 4.-С. 131-135.

9. Браверманн Л. И. Болезни щитовидной железы / Л. И. Браверманн. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

10. Булатова С. В. Анализ возрастной динамики тиреоидных аутоантител / С. В. Булатова, Т. В. Постникава, Г. Н. Замараева и др. // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 192-193.

11. Владимирский Б. М. Некоторые подходы к количественной оценке физиологической компоненты нормы в валеологических исследованиях / Б. М. Владимирский // Валеология. - 1996. - № 3/4. -С. 47-55.

12. Вольпе Р. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы // Болезни щитовидной железы / Под ред. Бравермана Л. И. - М. : Медицина, 2000.-419 с.

13. Воронцова Т. В. Аутоиммунные реакции в щитовидной железе и радиация / Т. В. Воронцова // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. - 2000. - № 2. - С. 20-27.

14. Гарбуз Н. А. Значимость определения антитиреоидных антител у пациентов с впервые выявленным диффузнфм токсическим зобом : Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. А. Гарбуз. - Санкт-Петербург, 2004.

15. Герасимов Г. А. Йоддефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы / Г. А. Герасимов, В. В. Фадеев, Н. Ю. Свириденко и др. - М. : Адамантъ. 2002. - 168 с.

16. Грабар П. Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П. Н. Грабар // Врачебное дело. - 1960. - № 1. - С. 1-12.

17. Гусева Е. Ю. Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы : Автореф. дис. ...канд. мед. наук / Е. Ю. Гусева. - Екатеринбург, 2009.

18. Гусова 3. Р. Клинико-иммунологические особенности различных форм аутоиммунного тиреоидита в зависимости от функционального состояния щитовидной железы / 3. Р. Гусова // Труды 3 научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. Ростов-на-Дону. - 2000. - С. 130.

19. Дильман В. М. Четыре модели медицины / J1. К. Дильман. - JI. : Медицина, 1987. - 223 с.

20. Добродеева J1. К. Иммунологическое районирование / JI. К. Добродеева. - Сыктывкар, 2001. - 112 с.

21. Добродеева Л. К. Влияние среды обитания на иммунологическую реактивность, медико-демографические показатели и заболеваемость населения Архангельской области / Л. К. Добродеева, Л. П. Жилина.

- Архангельск, 2003. - 250 с.

22. Добродеева Л. К. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / Л. К. Добродеева, Л. П. Жилина.

- Екатеринбург : УрО РАН, 2004. - 228 с.

23. Добродеева Л. К. Иммунологический статус плавсостава Северного морского пароходства / Л. К. Добродеева, В. В. Лупачев // Иммунологическая реактивность на Севере. Сборник научных трудов под ред. проф. Л. К. Добродеевой. - Архангельск, 1993. - С. 16-21.

24. Добродеева Л. К. Аутоантитела у практически здоровых людей / Л. К. Добродеева, Г. А. Суслонова // Иммунология. - 1990. - № 2. -С. 52-55.

25. Добродеева Л. К. Содержание аутоантител у практически здоровых / Л. К. Добродеева, Л. В. Сенькова, Г. Т. Лютфалиева и др. // Физиология человека. - 2006. - № 1. - С. 99-107.

26. Добродеева Л. К. Влияние природных факторов Севера на эндокринную и иммунную системы организма / Л. К. Добродеева, А. В. Ткачёв // Материалы 18-го съезда физиологов. Казань. - 2001. -С. 509-510.

27. Добродеева Л. К. Корреляционные взаимосвязи в системе иммунитета / Л. К. Добродеева, Л. С. Щёголева, Л. И. Арасланова // Физиологические закономерности гормональных, метаболических, иммунологических изменений человека на Европейском Севере. Сыктывкар, - 1997. - С. 140-154.

28. Добродеева Л. К. Взаимосвязи в системе иммунитета / Л. К. Добродеева, Л. С. Щёголева, Л. Е. Сенькова // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2. - № 2. - С. 127-129.

29. Евсеева И. В. Иммунологическая реактивность здоровых жителей г. Архангельска в зависимости от генетических маркеров крови / И. В. Евсеева, Н. Б. Московская // Иммунологическая реактивность на Севере. Сборник научных трудов под ред. проф. Л. К. Добродеевой.

- Архангельск, 1993. - С. 25-28.

30. Епишин А. В. Иммунопатология при заболеваниях щитовидной железы/ А. В. Епишин // Клиническая медицина. - 1983. - № 10.

- С. 23-26.

31. Жилина Л. П. Особенности иммунологической реактивности у взрослых лиц Архангельска в норме и при патологии / Л. П. Жилина, Л. К. Добродеева // Экология человека. - 2007. - № 3. - С. 37-40.

32. Зайдиева 3. С. Лечение и профилактика дефицита йода во время беременности / 3. С. Зайдиева, Н. А. Якунина, В. В. Прозоров // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. - № 19 (329). -С. 1218-1220.

33. Зайнуллин А. А. Аутоантитела к РНК и ДНК в сыворотке крови здоровых людей / А. А. Зайнуллин, А. С. Зайнуллина, А. В. Богданова и др. // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5. - № 1/2. - С. 157-160.

34. Зафранская М. М. Аутоантигены в оценке функциональной активности мононуклеаров периферической крови / М. М. Зафранская, И. В. Коктыш, А. А. Милютин и др. // Медицинская иммунология.

- 2002. - Т. 4. - № 3. - С. 447-452.

35. Зубков А. В. Изучение эпитопной структуры пероксидазы щитовидной железы человека: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Зубков.

- Москва, 2006.

36. Иванова Е. В. Антитиреоидные антитела различной специфичности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / Е. В. Иванова, 3. И. Богатырёва, М. А. Исаева и др. // Терапевтический архив. - 2009. - № 10. - С. 39-45.

37. Иммунологическая реактивность человека на Севере : Сб. науч. тр. / Под ред. JI. К. Добродеевой. - Архангельск, 1993. - 128 с.

38. Иммунореактивность жителей Западной Сибири / В. В. Пастухов, Т. Ф. Соколова, Ю. В. Редькин и др. - Омск : Изд-во мед. ин-та., 1992. -90 с.

39. Казначеев В. П. Современные аспекты адаптации / В. П. Казначеев.

- Новосибирск : Наука, 1980. - 191 с.

40. Кандор В. И. Современные проблемы тиреоидологии / В. И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. - 1999. - Т. 45. - № 1. - С. 3-8.

41. Клемпарская Н. Н. Нормальные аутоантитела как радиозащитные факторы / Н. Н. Клемпарская, Г. А. Шальнова. - М. : Атомиздат, 1978. -135 с.

42. Климович В. Б. Изотопический состав и эпитопная специфичность аутоантител против тиреоглобулина / В. Б. Климович, И. Я. Руденко, Д. И. Василевский и др. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2.

- № 4. - С. 377-383.

43. Когосова Л. С. Иммунологические исследования в клинике / Л. С. Когосова. - Киев : здоровье, 1978. - 160 с.

44. Коликова Ю. О. Возрастные изменения специфичности аутоантител к нативной и денатурированной ДНК у здоровых лиц / Ю. О. Коликова, Д. Г. Ишмухаметова, В. Г. Винтер // Медицинская иммунология.

- 2004. - Т. 6. - № 6. - С. 515-522.

45. Коликова Ю. О. Аутоантитела к ДНК: половой диморфизм и возрастная динамика их содержания в сыворотке крови здоровых лиц / Ю. О. Коликова, П. В. Фурманова, Д. Г. Ишмухаметова и др. // Иммунология. - 2003. - № 5. - С. 304-306.

46. Коробицин А. А. Экология здоровья трудоспособного населения Архангельской области / А. А. Коробицин, П. И. Сидоров, Ю. Р. Теддер. - Архангельск. : Изд-во АГМА, 1996. - 206 с.

47. Кравец Е. Б. Гипофизарно-тиреоидная система при внутриутробных инфекциях у новорожденных и детей первого года жизни / Е. Б. Кравец, Т. В. Давыдова, О. А. Олейник и др. // Педиатрия. - 2010.- Т. 89. - № 5. - С. 15-18.

48. Кубарко А. И. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. // А. И. Кубарко, 8. УатазЬка. - Минск-Нагасаки, 1998. - 368 с.

49. Кузнецова В. М. Иммунология хронического воспалительного процесса / В. М. Кузнецова, Л. К. Добродеева // Иммунологическая реактивность на Севере. Сборник научных трудов под ред. проф. Л. К. Добродеевой. - Архангельск, 1993. - С. 46-56.

50. Кузьменок О. И. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / О. И. Кузьменок, А. А. Романовский, Л. И. Данилова и др. // Иммунология. - 2000. -№ 2. - С. 44-48.

51. Кузьмина Н. С. Перекрёстная активность моноклональных антител и аутоантител человека к пероксидазе щитовидной железы / Н. С. Кузьмина, Г. А. Кириллова, А. В. Зубков и др. // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8. - № 2/3. - С. 228.

52. Кузьмина Н. С. Определение антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / Н. С. Кузьмина, Г. И. Кузнецова, В. В. Свиридов и др. // Медицинская иммунология.-2001.-Т. 3.-№2.-С. 184.

53. Кульберг А. Я. Регуляция иммунного ответа / А. Я. Кульберг. - М. : Медицина, 1986. - 224 с.

54. Леках И. В. Аутоантитела к ДНК, кардиолипину и микросомальному антигену щитовидной железы у больных аутоиммунными цитопениями и лимфатическими опухолями / И. В. Леках, Е. Ю. Варламова, А. П. Шинкаркина и др. // Иммунология. - 2004. - № 4. - С. 224-226.

55. Лухверчик Л. Н. Изучение субклассов ^С, формирующих антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину при различных формах гипотиреоза / Л. Н. Лухверчик, Н. В. Пивень // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5. - № 3/4. - С. 259.

56. Лухверчик Л. Н. Иммунохимический анализ аутоантител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе при различных формах гипотиреоза / Л. Н. Лухверчик, Н. В. Пивень // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 203.

57. Лютфалиева Г. Т. Роль аутоантител в регуляции функциональной активности липидтранспортной системы в поддержании метаболизма липидов у жителей Европейского Севера / Г. Т. Лютфалиева // Мир науки, культуры, образования : международный научный журнал. -2011.-3 (28).-С. 327-330.

58. Лютфалиева Г. Т. Роль аутоантител в регуляции функциональной активности углеводного обмена и поддержании метаболизма глюкозы / Г. Т. Лютфалиева. - Вестник новых медицинских технологий. - 2011. -Т. XVIII.- №3.-С. 31-34.

59. Лютфалиева Г. Т. Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ : Автореф. дис. ... канд. биол. наук / Г. Т. Лютфалиева. - Архангельск, 2005.

60. Лютфалиева Г. Т. Аутоантитела : физиологическое значение в регуляции гомеостаза / Г. Т. Лютфалиева, Л. К. Добродеева // Экология человека. - 2007. - № 8. - С. 38-42.

61. Лютфалиева Г. Т. Влияние сезона года и фотопериодичности на частоту регистрации повышенных концентраций аутоантител у практически здоровых людей / Г. Т. Лютфалиева, Л. К. Добродеева // Научные труды I съезда физиологов СНГ, Дагомыс. - 2005. - Т. 2. -С. 117.

62. Лютфалиева Г. Т. Механизмы участия аутоантител в процессе утилизации продуктов некробиоза / Г. Т. Лютфалиева, Л. К. Добродеева, Н. Н. Петреня // Медицинская иммунология. - 2006. -Т. 8. -№2/3. -С. 230.

63. Макинодан Т. Иммунология и старение: Пер. с англ. / Т. Макинодан, Э. Юнис. - М. : Мир, 1980. - 277 с.

64. Медуницын Н. В. Вакцинология / Н. В. Медуницын. - М. : Триада - х, 1999.-272 с.

65. Невинский Г. А. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция / Г. А. Невинский, Т. Г. Канышкова, Д. В. Семенов и др. // Вестник РАМН. - 2001. - № 2. - С. 38-45.

66. Новиков В. С. Физиологические аспекты апоптоза / В. С. Новиков, В. Н. Цыган // Физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 1997. -Т. 83,-№4.-С. 13-23.

67. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов : Практическое руководство : В 3 т. - Витебск, 1998. - Т. 2. - 576 с.

68. Пальцев М. А. «Функциональность» антител: значение для клинической практики / М. А. Пальцев, С. В. Сучков // Терапевтический архив. - 2008. - № 8. - С. 68-75.

69. Парахонский А. П. Радиоиммунологические методы определения антитиреоидных антител в диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / А. П. Парахонский // Современные наукоёмкие технологии. - 2008. - № 2. - С. 76.

70. Петреня Н. Н. Содержание общего сывороточного иммуноглобулина Е и физиологическая значимость реагинового механизма иммунной

защиты у детей и взрослых на Севере Европейской территории России: Автореф. дис. ... канд. биол. наук / Н. Н. Петреня. - Архангельск, 2005.

71. Пинегин Б. В. Всё, что известно на сегодня о цитокинах / Б. В. Пинегин, Г. М. Андронова, 3. М. Хаитов // Практикующий врач. - 1996. -№3.- С. 13-15.

72. Плецитый К. Д. // Иммунология. - 1981. - № 1. - С. 62-64.

73. Поверенный А. М. Антитела к ДНК, их происхождение и значение в патогенезе аутоиммунных болезней / А. М. Поверенный // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. - 1986. - Т. 17. — С. 129-146.

74. Полетаев А. Б. Иммунологический гомункулус (иммункулус) в норме и при патологии / А. Б. Полетаев // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - № 5. -С. 721-731.

75. Полетаев А. Б. Клиническая и лабораторная иммунология / А. Б. Полетаев. - М. : Мед. информ. агентство, 2007. - 184 с.

76. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области : Информационные материалы / Сост. и отв. ред. Л. К. Добродеева. - Архангельск, 2005. - 52 с.

77. Раменская Е. Б. Влияние сезонности и фотопериодизма на гормональный профиль жителей Севера / Е. Б. Раменская // Адаптация и резистентности организма на Севере (физиолого-биохимические механизмы). Сыктывкар : Коми НЦ УрО РАН, 1992. - 156 с.

78. Раскин А. М. Аутоиммунные процессы в патологии щитовидной железы / А. М. Раскин. - Л. : Медицина, 1973. - 222 с.

79. Рогожин В. В. Пероксидаза как компонент антиоксидантной системы живых организмов / В. В. Рогожин. - СПб. : ГИОРД, 2004 - 240 с.

80. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М. : Мир, 2000. - 560 с.

81. Романова Т. Б. Аутоиммунные поражения щитовидной железы у работников птицефабрик / Т. Б. Романова, Е. Н. Шацова,

Г. А. Суслонова // Иммунологическая реактивность на Севере. Сборник научных трудов под ред. проф. Л. К. Добродеевой. - Архангельск, 1993.-С. 80-86.

82. Ромашкан Н. В. Современные представления об иммунологии щитовидной железы / Н. В. Ромашкан // Эндокринология: гормоны и иммунитет. - Киев, 1980. - Вып. 10. - С. 65-72.

83. Рымар О. Д. Уровни антител к тиреоидной пероксидазе в зависимости от пола и возраста в подвыборке мужчин и женщин 25-69 лет Новосибирска (эпидемиологическое исследование) / О. Д. Рымар, С. В. Мустафина, Ю. И. Рагино и др. // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2009. - № 3. -С. 70-75.

84. Рябчун М. В. Аутоиммунные процессы при заболеваниях щитовидной железы / М. В. Рябчун, В. А. Агейкин // Проблемы эндокринологии. - 1992. - Т. 38. -№ 4. - С. 15.

85. Сабанова Р. К. Изменение ионов йода в щитовидной железе при интервально-ритмической гипоксии / Р. К. Сабанова // Успехи современного естествознания. - 2006. — № 3. - С. 43-44.

86. Самыкина Л. Н. Распространённость носительства антител к тиреоидной пероксидазе как показатель риска развития тиреоидной патологии / Л. Н. Самыкина, О. Я. Сказкина, Р. А. Богданова и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. -2009.-Т. 11.-№ 1 (5).-С. 1024-1026.

87. Симбирцев А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1. -№ 1.-С. 9-17.

88. Сметанин А. В. Архангельская область: между прошлым и будущим / А. В. Сметанин. - Архангельск, 2002. - 515 с.

89. Соболев В. И. Физиологические механизмы адаптогенного действия тиреоидных гормонов / В. И. Соболев, Г. И. Чирва // Матер. Всеросс.

науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 150-летию со дня рождения академика И. П. Павлова. СПб., 1999. - С. 289.

90. Суханов С. Г. Морфо-физиологические особенности эндокринной системы у жителей европейского Севера: Автореф. дис. ... д.м.н.

- Архангельск, 1993. - 42 с.

91. Сучков С. В. ДНК-абзимы и механизмы цитотоксичности при системной красной волчанке / С. В. Сучков, А. Г. Габибов, Н. В. Гнучев // Иммунология. - 2001. - № 4. - С. 47-51.

92. Таранова Н. П. Антитела к галактоцереброзидам в сыворотке крови у здоровых детей раннего возраста и женщин / Н. П. Таранова, В. И. Гусеева, А. М. Коровин и др. // Иммунология. - 1993. - № 6. -С. 57-58.

93. Типисова Е.В. Реактивность и компенсаторные реакции эндокринной системы у мужского населения Европейского Севера. Екатеринбург : УрО РАН, 2009.-201 с.

94. Ткачёв А. В. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / А. В. Ткачев, Е. Р. Бойко, Е. Б. Раменская и др. - Сыктывкар, КНЦ УрО РАН, 1992. - 156 с.

95. Ткачёв А. В. Эндокринные и иммунные проблемы здоровья человека на Севере и способы их решения / А. В. Ткачев, Л. К. Добродеева // Научные аспекты экологических проблем России. - 2001. - С. 12.

96. Ткачёв А. В. Эколого-физиологические особенности системы гипофиз-кора надпочечников-щитовидная железа / А. В. Ткачёв, Е.Б. Раменская // Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере. Сыктывкар, 1992.-С. 15-44.

97. Толстухина Т. Л. Антитела к рецептору ТТГ при эндокринной офтальмопатии на фоне диффузного токсического зоба и при эутиреоидной болезни Грейвса / Т. Л. Толстухина, Л. В. Трухина, Т. А. Осипова и др. // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5.

- № 3/4. - С. 273-274.

98. Трунова Л. А. Изучение иммунного статуса новорожденных от здоровых и больных матерей / Л. А. Трунова, А. П. Шваюн, Т. Д. Амирова и др. // Иммунология. - 1989. - № 3. - С. 75-77.

99. У дут В. В. Влияние тиреоидного статуса на адаптационные резервы организма / В. В. Удут, О. С. Попов, Е. В. Бородулина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - № 3. - С. 70.

100. Фадеев В. В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность / В. В. Фадеев, С. В. Лесникова // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 49. - № 2. - С. 23-31.

101. Фадеев В. В. Физиологические дозы йода и носительство антител к тиреоидной пероксидазе: открытое рандомизированное исследование / В. В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 50. - № 5. - С. 3-7.

102. Фадеев В. В. Гипотиреоз : Руководство для врачей / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко. - М.: РКИ Совевропресс, 2002. - 216 с.

103. Фадеев В. В. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу /В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко, Г. А. Герасимов // Проблемы эндокринологии - 2001. — № 4. - С. 7-13.

104. Фадеев В. В. Заболевания щитовидной железы в регионе лёгкого йодного дефицита : эпидемиология, диагностика, лечение. - М. : Видар, 2005.-240 с.

105. Фадеев В. В. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин - носительниц антител к тиреоидной пероксидазе / В. В. Фадеев, С. В. Лесникова, Г. А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 49. - № 5. - С. 23-29.

106. Фёдорова Н. В. Диагностическая значимость различных видов антител при аутоиммунном тиреоидите у детей и подростков / Н. В. Фёдорова, Ю. Л. Скородок // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8. - № 2/3. -С. 236.

107. Фофанова И. Ю. Влияние препарата "Витрум Пренатал Форте" на уровень микроэлементов в сыворотке крови у беременных с уреамикоплазменной инфекцией / И. Ю. Фофанова // Гинекология : Журнал для практических врачей. - 2002. - Т. 4. - № 4. - С. 163-166.

108. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты / И. С. Фрейдлин.

- Спб. : НТФФ «Полисан», 1998. - 112 с.

109. Фрейдлин И.С. Цитокины в клинике / И. С. Фрейдлин // Сб. тр. 2-го Национального конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармокологии». -М., 1998. -С. 104-112.

110. Фролькис В. В. Экспериментальные пути продления жизни / В. В. Фролькис, X. Н. Мударян. - Л. : Наука ЛО, 1988. - 246 с.

111. Хайкина М. Б. Иммунопатология в клинике эндокринных заболеваний / М. Б. Хайкина, Т. В. Ибрагимова // Терапевтический архив. - 1977.

- №5.-С. 16-20.

112. Цыганов С. В. Заболеваемость городских жителей в условиях Севера / С. В. Цыганов, Р. В. Банникова, А. В. Корякин // Иммунологическая реактивность на Севере. Сборник научных трудов под ред. проф. Л. К. Добродеевой. - Архангельск, 1993. - С. 107-110.

113. Чернушенко Е. Ф. Аутоиммунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней / Е. Ф. Чернушенко, Л. С. Когосова, Е. П. Гнатко и др. - К. : Здоров'я, 1985.- 160 с.

114. Чурсина А. С. Сравнительное изучение концентрации аутоантител к тиреоглобулину и тиреотропного гормона у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом / А. С. Чурсина, Е. В. Шкуратова, В. С. Свиридова и др. // Вестник уральской медицинской академической науки. Тематический сборник по аллергологии и иммунологи. - 2010. - Т. 29. - № 2/1.- С. 234-235.

115. Шашкова О. А. Влияние естественных аутоантител на тиреоидный статус / О. А. Шашкова, И. Я. Руденко, В. Б. Климович // Медицинская иммунология.-2011.-Т. 13.-№4/5.-С. 375.

116. Шашкова О. А. Исследование аутоантител к тиреоглобулину при лечении аутоиммунного тиреидита L-тироксином / О. А. Шашкова, И. Я. Руденко, А. А. Пиневич и др. // Медицинская иммунология.

- 2005. - Т. 7. - № 5/6. - С. 511-516.

117. ТПилин Д. Е. Исследование антитиреоидных антител и тереоглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы / Д. Е. Шилин // Лаборатория. - 1998. - № 11. - С. 3-6.

118. Шинкаркина А. П. Аутоантитела к щитовидной железе при гемобластозах и цитопениях / А. П. Шинкаркина, Ю. Е. Виноградова, Д. Л. Виноградов и др. // Терапевтический архив. - 2003. - № 2.

- С. 62-65.

119. Шубик В. М. Иммунитет и здоровье спортсменов / В. М. Шубик, М. Я. Левин. -М. : Физкультура и спорт, 1985. - 175 с.

120. Щёголева Л. С. Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере / Л. С. Щёголева. - Екатеринбург : УрО РАН, 2007.

- 206 с.

121. Abuaf N. Autoimmunite normale et pathologique: physiologie et genetigue / N. Abuaf, M. Rouquette, B. Rajoely // Eurobiologiste. - 2001. -Vol. 255-256.-P. 3-13.

122. Alquier C. Immunocytochemical study of localization and traffic of thyroid peroxidase/microsomal antigen / C. Alquier, J. Ruf, A. M. Athouel-Haon, P. Carayon // Autoimmunity. - 1989. - N. 3. - P. 113-23.

123. Attanasio R. Age-related autoantibody production in a nonhuman primate model / R. Attanasio, К. M. Brasky, S. H. Robbins et al. // Clin, and Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 123. - N 3. - P. 361-365.

124. Barzilai O. Viral infection can induce the production of autoantibodies / O. Barzilai, M. Ram, Y. Shoenfeld // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007.

- Vol. 19. - N. 6. - P. 636-643.

125. Braverman L. E. Iodine and the thyroid: 33 years of study / L. E. Braverman // Thyroid. - 1994. - Vol. 4. - P. 351-356.

126. Bulow Pedersen I. A population study of the association between thyroid autoantibodies in serum and abnormalities in thyroid function and structure / I. Bulow Pedersen, P. Laurberg, N. Knudsen et al. // Clin. Endocrinol.

- 2007. - Vol. 62. - P. 713-720.

127. Cahnmann H. J. Spatial requirement for coupling of iodotyrosine residues to form thyroid hormones / H. J. Cahnmann, J. Pommier, J. Nunez // Proc Natl Acad Sci USA. - 1977. - Vol. 74. - P. 5333-5335.

128. Carayon P. Thyroperoxidase and thyroid autoimmunity Inserm / P. Carayon, Ruf J. // John Libbey Eurotext. - 1990. - Vol. 207. - N. 1. - P. 358.

129. Chao J. Circulating autoantibodies to mammalian tissue kallikreins / J. Chao, R. K. Mayfield, L. Chao // Proc. Soc. Exper. Biol. Med. - 1988.

- Vol. 187. - N 3. - P. 320-327.

130. Cohen I. R. Autoimmunoty, microbial immunity and the immunological homunculus / I. R. Cohen, D. B. Young // Immunol. Today. - 1991. -Vol. 12.-N. 3.-P. 105-110.

131. Cohen I. R. Autoimmunity can benefit self-maintenance / I. R. Cohen // Immunol. Today. - 2000. - Vol. - 21. -N. 6. - P. 265-268.

132. Cooper M. D. Mechanisms of autoimmune phenomene and immune difficiencies / M. D. Cooper // Immunol. 80 4th Inter. Congr. Immunol., Paris. - 1980.-P. 996-504.

133. Crisp M. S., Weetman A. P., Ludgate M. E. // J. Endocrinol. Invest. - 1997. -Vol. 20.-N. 5.-P. 29.

134. Daiyasu H. Molecular evolution of the myeloperoxidase family / H. Daiyasu, H. Toh // J. Mol. Evol. - 2000. - Vol. 51. - P. 433-435.

135. Davis J. S. Antinuclear antibodies (ANA) / J. S. Davis, W. N. Kelley, E. D. Harris et al. - Philadelphia: WB Saunders Co, 1981. - 691 p.

136. De Deken X. Cloning of two human thyroid cDNAs encoding new members of the NADPH oxidase family / X. De Deken, D. Wang, M. C. Many et al. // J. Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 23227-23233.

137. Dessaint J. P. Autoimmunity and hypothyroidism / J. P. Dessaint, P. Wemeau // Hormone Res. - 1982. - Vol. 16. -N. 5. - P. 329-337.

138. Dorman J. Molecular epidemiology of autoimmune thyroid disease / J. Dorman, M. K. Kramer, L. A. O'Lear et al. // Gac. Med. Mex. - 1997. -Vol. 133.-N. l.-P. 97-103.

139. Doullay F. Prevalence of autoantibodies to thyroperoxidase in patients with various thyroid and autoimmune diseases / F. Doullay, J. Ruf, J. L. Codaccioni et al. // Autoimmunity. - 1991. - N. 9. - P. 237-244.

140. Dull T.J. Molecular cloning of cDNAs encoding bovine and human lactoperoxidase / T. J. Dull, C. Uyeda, A. D. Strosberg et al. // DNA Cell. Biol. - 1990. -N. 9. - P. 499-509.

141. Dupuy C. Purification of a novel flavoprotein involved in the thyroid NADPH oxidase. Cloning of the porcine and human cdnas / C. Dupuy, R. Ohayon, A. Valent et al. // J. Biol Chem. - 1999. - Vol. 274. -P. 37265-37269.

142. Ealey P. A. Characterization of monoclonal antibodies derived from lymphocytes from Graves disease patients in a cytochemical bioassay for thyroid stimulator / P. A. Ealey, L. D. Kohn, R. P. Elins et al. // J. clin. Endoer. Metab. - 1984. - Vol. 58. - P. 909-914.

143. Edens W. A. Tyrosine cross-linking of extracellular matrix is catalyzed by Duox, a multidomain oxidase / peroxidase with homology to the phagocyte oxidase subunit gp91phox / W. A. Edens, L. Sharling, G. Cheng et al. //J. Cell Biol. -2001. - Vol. 154. - P. 879-891.

144. Farid N. R. Minireview: structuraland functional evolution of the thyrotropin receptor / N. R. Farid, M. W. Szkudlinski // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - N. 9. - P. 4048-4057.

145. Fayadat L. Human thyroperoxidase is largely retained and rapidly degraded in the endoplasmic reticulum. Its N-glycans are required for folding and intracellular trafficking / L. Fayadat, P. Niccoli-Sire, J. Lanet et al. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 4277-4285.

146. Fink J. N. Immunologic aspects of endocrine diseases / J. N. Fink, G. N. Beall // JAMA. - 1982. - Vol. 248. - N. 20. - P. 2696-2700.

147. Gavaret J. M. Thyroid hormone synthesis in thyroglobulin. The mechanism of the coupling reaction / J. M. Gavaret, H. J. Cahnmann, J. Nunez // J. Biol Chem. - 1981. - Vol. 256. - P. 9167-9173.

148. Gavaret J. M. Formation of dehydroalanine residues during thyroid hormone synthesis in thyroglobulin / J. M. Gavaret, J. Nunez, H. J. Cahnmann // J. Biol Chem. - 1980. - Vol. 255. - P. 5281-5285.

149. Goodwin J. S. Immunological responses of a healthy elderly population / J. S. Goodwin, R. P. Searles, K. S. K. Tung // Clin. exp. Immunol. - 1982. -Vol. 48.-P. 403-410.

150. Grabar P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins / P. Grabar // Immunol. Today. - 1983. - Vol. 4. - P. 337.

151. Hollowell J. G. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United State populations (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II) / J. G. Hollowell, N. W. Staehling, W. D. Flanders et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87 - N. 2. - P. 489^199.

152. Hoogendoorn E. H. Thyroid function and prevalence of anti-thyroperoxidase antibodies in a population with borderline sufficient iodine intake : influences of age and sex // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. - P. 104-111.

153. Idriss H. T. TNF-a and the TNF receptor superfamily : structure-function relationship (s) / H. T. Idriss, J. H. Haismith // Microsc. Res. Tech. - 2000. -Vol. 50.-P. 184-195.

154. Isenberg D. A. Detection of cross reactive anti DNA antibody idiotypes in the serum of systemic lupus erythematosus patients and their relatives / D. A. Isenberg, Y. Shoenfeld, M. Walport et al. // Arthritis Rheum. - 1985. -Vol. 28.-P. 999.

155. Johnson K. R. Characterization of cDNA clones for human myeloperoxidase: predicted amino acid sequence and evidence for multiple mRNA species / K. R. Johnson, W. M. Nauseef, A. Care et al. // Nucleic. Acids Res. - 1987. - Vol. 15. - P. 2013-2028.

156. Kajanova A. Autoantibodies against ssDNA in persons of various age / A. Kajanova, L. Cebecauer, V. Balas // Mechanisms of ageing and development. - 1884. - Vol. 28. - P. 289-295.

157. Kimura S. Human myeloperoxidase peroxidase, two enzymes with separate and distinct physiological functions, are evolutionary related members gene family / S. Kimura, M. Ikeda-Saito // Proteins.- 1988. - Vol. 3. -P. 113-20.

158. Kiser C. Cloning and sequence analysis of the human salivary peroxidase-encoding cDNA / C. Kiser, C. K. Caterina, J. A. Engler et al. // Gene. -1996.-Vol. 173.-P. 261-264.

159. Lacroix-Desmazes S. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals / S. Lacroix-Desmazes, S. V. Kaveri, L. Mouthon et al. // J. Immunol. Meth. - 1998. - Vol. 216. - P. 117-137.

160. Lobo P. I. Naturally occurring IgM anti-leukocyte antibodies inhibite T-celle activation and chemotaxis / P. I. Lobo, K. H. Schligal, J. Vengal et al. // J. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 30. - N. 1. - P. 31-36.

161. Ludgate M. E. The thyrotropin receptor as a model to illustrate receptor and receptor antibody diseases / M. E. Ludgate // G. Vassart. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 9. -N. 1. - P. 95-113.

162. Ludgate M. Animal models of Graves' disease / M. Ludgate // Europ J. Endocrinol. - 2000. - Vol. 142. - P. 1-8.

163. Lutz H. U. Natural antibodies in health and disease: an overview of the first international workshop on natural antibodies in health and disease / H. U.Lutz, S. Miescher // Autoimmun. Rev. - 2008. - Vol.7 (6).

- P. 405^09.

164. Marchalionis J. J., Scheuter S. F., Sepulveda R. F., Watson R. R., Larson D. F. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2005. - Vol. 1057, N. 8. - P. 247-249.

165. Mariotti S. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: an unobtainable goal / S. Mariotti, G. Borbesino, P. Caturegli et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. -P. 468^472.

166. Mariotti S. Anti-thyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases / S. Mariotti, P. Caturegli, P. Piccolo et al. // J. Clin Endocrinol Metab.

- 1990.-Vol. 71.-P. 661-669.

167. Mariotti S. Thyroid and other organ-specific autoantibodies in healthy centenarians / S. Mariotti, P. Sansoni, G. Barbensino et al. // Lancet.

- 1992.-Vol. 339.-P. 1506-1508.

168. Negru S. Correlation of cytokine serum profile with clinical status in Graves's disease / S. Negru, D. Drugarin, I. Zosin et al. // Rom. Arch. Microbiol. And Immunol. - 2002. - Vol. 61. - N. 1/2. - P. 46-47.

169. Niccoli P. Thyroperoxidase in its alternatively spliced form (TP02) enzymatically inactive and exhibits changes in intracellular processing and trafficking / P. Niccoli, L. Fayadat, V. Panneels et al. // J. Biol. Chem. _ 1997. _ vol. 272. - P. 29487-29492.

170. Niccoli P. Alternatively spliced form of human thyroperoxidase, TPOzanelli: activity, intracellular trafficking, and hormonogenesis / P. Niccoli, L. Fayadat, S. Siffroi-Fernandez et al. // Biochemistry. - 2001.

-Vol. 40.-P. 2572-2579.

171. Nisen A. Autoimmunite normale et pathologique: Physiologie et genetique / A. Nisen, R. Anne-Marie, R. Bakolairisoa // Eurobiologiste. - 2001.

- Vol. 34. N. 255/256. - P. 3-13.

172. Njemini R. The prevalence of autoantibodies in an elderly sub-Saharan African population. / R. Njemini, I. Meyers, C. Demanet et al. // Clin. Exp. Immunol.-2002.-Vol. 127.-N. l.-P. 99-106.

173. Notkins A. L. New predictors of disease / A. L. Notkins // Scientific American. - 2007. - V. 296. - N. 3. - P. 72-80.

174. Ohtaki S. Analyses of catalytic intermediates of hog thyroid peroxidase during its iodinating reaction / S. Ohtaki, H. Nakagawa, S. Kimura et al. // J. Biol Chem. -1981,- Vol. 256. - P. 805-810.

175. Ohtaki S. One- and two-electron oxidations of tyrosine, monoiodotyrosine, and diiodotyrosine catalyzed by hog thyroid peroxidase / S. Ohtaki, H. Nakagawa, M. Nakamura et al. // J. Biol Chem. - 1982. - Vol. 257. -P. 13398-13403.

176. Okamoto Y. Thyroid peroxidase activity-inhibiting immunoglobulins in patients with autoimmune thyroid desease / Y. Okamoto, N. Hamada,

H. Saito et al. // J. Clin Endocrinol Metab. - 1989. - Vol. 68. - P. 730-734.

177. Pacini F. Prevalence of thyroid autoantibodies in children and adolescents from Belarus exposed to the Chernobyl radioactive fallout / F. Pacini // Lancet. - 1998. - Vol. 352. -N. 5. - P. 763-767.

178. Paul S. Autoantibody to vasoactive intestinal peptide in human circulation / S. Paul, P. Heinz-Erian, S. I. Said // Biochem. Biophys. Res. Commun.

- 1985.-Vol. 130.-N. l.-P. 479-485.

179. Poppe K. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy / K. Poppe, B. Velkeniers, D. Glinoer // Nat Clin Pract Endocrinol Metab.

- 2008. - T. 4. - N. 7. - P. 394-405.

180. Prummel M. F. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects / M. F. Prummel, W. M. Wiersinga // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.

-2005.-Vol. 19.-P. 1-15.

181. Pujol-Borrell R. New ideas in thyroid autoimmunity / R. Pujol-Borrell,

I. Todd, M. Londei et al. // Horm. Res. - 1987. - Vol. 26. - N. 1-4. -P. 118-124.

182. Roberts J. E. Electron-nuclear double resonance of horseradish peroxidase compound I. Detection of the porphyrin pi-cation radical / J. E. Roberts, B. R. Hoffman, R. Rutter et al. // J. Biol. Chem. - 1981. - Vol. 256. -P. 2118-2121.

183. Rodien P. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease: relationship to antithyroperoxidase antibodies / P. Rodien, A. M. Madec, J. Ruf et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81.

-N. 7.-P. 2595-2600.

184. Rojano J. Aguilar M. Serial analysis of the effects of methimazole or radial therapy on circulating CD16/CD56 subpopulations in Graves disease / J. Rojano, S. Sasian, I. Gavilan et al. // Eur. J. Endocrinol. - 1998. -Vol. 139.-N.3.-P. 314-316.

185. Rouse B. T. Viruses and autoimmunity: an affair but not a marriage contract / B. T. Rouse, S. Deshpande // Rev. Med. Virol. - 2002. - Vol. 12. - N. 2. -P. 107-113.

186. Ruf J. Structural and functional aspects of thyroid peroxidase / J. Ruf, P. Carayon // Arch. Biochem. Biophys. - 2006. - Vol. 445. - N. 2. - P. 269-77.

187. Sakamaki K. Molecular cloning and characterization of a chromosomal gene for human eosinophil peroxidase / K. Sakamaki, M. Tomonaga, K. Tsukui et al. // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 16828-16836.

188. Sailer B. Heterogeneity of autoantibodies against thyroid peroxidase in autoimmune thyroid disease : evidence against antibodies directly inhibiting peroxidase activity as regulatory factors in thyroid hormone metabolism / B. Sailer, R. Hormann, K. Mann // J. Clin Endocrinol Metab. - 1991. -Vol. 72.-P. 188-195.

189. Sellschopp Ch. Direct immunostatining of TSH receptor related autoantibodies in Graves disease / Ch. Sellschopp, M. Derwahl, H. Schaube et al.// Acta endocrinol. - 1987. -Vol. 114. -N. 1.- P. 132-137.

190. Shoenfeld Y. Common infections, idiotypic dysregulation, autoantibody spread and induction of autoimmune diseases / Y. Shoenfeld // J. Autoimmunity. - 1996. - N. 9. - P. 235-239.

191. Spencer C. A. Thyroglobulin measurement. Techniques, clinical benefits, and pitfalls / C. A. Spencer, C. C. Wang // Endocrinol. Metab. Clin. N. A.

- 1995. - Vol. 24. - P. 841-863.

192. Swaak T. Detection of anti-dsDNA as a diagnostic tool: a prospective study in 441 non-systemic lupus erythematosus patients with anti-dsDNA antibody (anti-dsDNA) / T. Swaak, R. Smeenk // Ann Rheum Dis. - 1985. - Vol. 44. -P. 245.

193. Taurog A. Hormone synthesis: thyroid iodine metabolism. Werner and Ingbar's The Thyroid: a Fundamental Text / A. Taurog, L. E. Braverman, R. D. Utiger et al. - 2000.

194. Tommer Y. The significance of natural autoantibodies / Y. Tommer, Y. Shoenfeld // Immunol. Investigations. - 1988. - Vol. 17. - N. 5. -P. 389^124.

195. Tomer Y. K. Ageing and autoantibodies / Y. K. Tomer, Y. Shonfeld // Autoimmunity. - 1988. - Vol. 1. - P. 141-149.

196. Yadin O. Natural autoantibodies in the serum of healthy women - a five-year follow-up / O. Yadin, B. Sarov, L. Naggan et al. // Clin. exp. Immunol.

- 1989. - Vol. 75. - P. 402-406.

197. Vali M. Thyroglobulin as autoantigen: structure$function relationships / M. Vali, N. R. Rose, P. Caturegli // Rev. Endocrinol. Metab. Disord.

-2000.-Vol. l.-P. 69-77.

198. Virion A. Spectral characteristics and catalytic properties of thyroid peroxidase-H202 compounds in the iodination and coupling reactions / A. Virion, F. Copurtin, D. Deme et al. // Arch Biochem Biophys. - 1985. -Vol. 242. - P. 41-47.

199. Volpe1 R. B-lymphocytes in autoimmune thyroid disease (AITD) / R. Volpe' // Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. - 2000. - Vol. 1.

- P. 79-86.

200. Wang H. C. Immune function of thyroid stimulating hormone and receptor / H. C. Wang, J. R. Klein // Crit. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 21. - N. 4. -P. 323-337.

201. Weetman A. P. Autoimmune thyroid disease : further developments in our understanding / A. P. Weetman, A. M. McGregor // Endocrine reviews.

- 1994.-Vol. 15.-N.6.-P. 788-830.

202. Weiner P. The presence of rheumatoid factor in patients with arthralgia : results of a 5 year follow up / P. Weiner, M. Landau, S. Abu-Much // Harefuah. - 1987. - Vol. 112. - P. 430.

203. Whitacre C. C. A gender gap in autoimmunity / C. C. Whitacre, S. C. Reingold, P. A. O'Looney // Science. - 1999. - Vol. 283. - N. 5406. -P. 1277-1278.

204. Wucherpfenning K. W. Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents / K. W. Wucherpfenning // J. of Clinical Invest. - 2001.

- Vol. 108. - N. 8. - P. 1097-1104.

205. Zophel K. Autoantibodies to thyroperoxidase (TPOAb) in a large population of euthyroid subjects: implications for the definition of TPOAb reference intervals / K. Zophel, B. Sailer, G. Wunderlich et al. // Clin. Lab. - 2003.

- Vol. 49. - N. 11-12. - P. 591-600.