Изучение эпитопной структуры пероксидазы щитовидной железы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Зубков, Александр Владимирович

• Зубков, Александр Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зубков, Александр Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРА Щ ЕIIИ Й А

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ |

Глава /, Аутоиммунные шболеейни.я щитовидной железы. ^ Аутоантигены щитовидной жеюм

Глава 2, Физиологические функции и структура пероксида <ы ^^ щитовидной желелы

Глава 3. Изучение зпнтопной структуры ТПО

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эпитопной структуры пероксидазы щитовидной железы человека»

Аутоиммунные заболевании щитовидной железы (АИЗ ЩЖ) являются одной из важнейших и актуальных проблем современной эндокринологии, Не менее 15 миллионов человек, проживающих на территории Российской Федерации, имеют явные или скрытые нарушения со стороны функции щитовидной железы» причём ежегодно увеличивается число людей с АИЗ ЩЖ, по данным Мельниченко Г. А. (16, 17] и Шнлнна Д. П. [24, 25], Главным и причинами роста АИЗ ЩЖ являются дефицит йода во многих регионах страны, недостатки в проведении йодной профилактики, неблагоприятная экологическая ситуация, возникшая в результате техногенных катастроф [4, 6, 17, 18, 21, 270]- Совершенствование лабораторных н инструментальных методов диагностики способствовало увеличению частоты выявления заболевания [4, 16, 25,2701

Основными антигенами ЩЖ, имеющими значение в развитии аутоиммунных расстройств, являются тнреоглобулнн (ТГ), тнреопероксидаза (ТПО) и рецептор тиреотропного гормона (рТТГ) [4,6,18,187,189,270],

ТПО - ключевой фермент в процессе синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы (тироксина и трнйодтнроннна) из молекулы тиреоглобулина, 1'ауа(1а1 е! а]. |96, 97]* Яаророп аЦ228], по своей природе это - глнкошпнрованный трансмембранный гсмомротснн сложной пространственной структуры, с молекулярной массой 107 кДа, расположенный на апикальной мембране тнреодитов. Первоначально, в 1959 г, из ткани щитовидной железы человека была выделена мнкросомальная фракция тнреоцнтов [39). В дальнейших исследованиях было показано, что основным се компонентом является тиреопероксидаза, Сгагпоска ег а). [72], Роптал е1 а1. [221], е[ Вип£а с с а1. [36], которая и рассматривается в настоящее время как ведущий аутоантнген щитовидной железы, РоПо1апо е1 а1. [222], Уо1ре [4, 2701, ЯцГ е1 а1. [240,241, 243], 1-ис1ва1с « а|. [173].

Антитела (Ат) к ТПО выявляются в 90-100 % случаев в сыворотке больных с А ИЗ ЩЖ. Мапчош е! а!.[ 183), Ге1с1(-Ка&ти$5«1 е! а1. [98], \го1ре [4. 270], в 20-35 % с узловым зобом, в 60-70 % с гипотиреозом и при ряде других заболеваний, Шилин Д.Е. [24). Отмечена корреляция между титром антител к ТПО и гистологическими изменениями щитовидной железы при аутоиммунном тирсоидите, Ячи^ е( а1. [144], РазсИке е* а]. [217]. Эти антитела, в отлнчне от Ат к ТГ и рТТГ. способны фиксировать комплемент и, таким образом, участвовать в лизисе тнреопитов [48, 50, 67, 188], При этом антимикросомальные антитела но своей цнтотоксичиости гетерогенны. Только часть обследованных образцов сыворотки крови больных с аутоиммунным тнреоиднтом Хашнмото

ЛИТ) обладала способностью лидировать тнреоциты в присутствии комплемента, Кандрор В.И. [10]. Антитела к ТПО в сыворотке крови больных с А ИЗ ЩЖ направлены к различным участкам фермента. С помощью химерных белков выявлено 3-х кратное превышение количества аутоантктел к фрагменту ТПО, сформированному 513-633 ао., в сыворотке крови пациентов с тиреоиднтом Хашимото, по сравнению с сывороткой бальных ДТЗ, Всгтапп е! а1. [40]. Методом проточной цитофлуорометрин на культур« тнреонитов было показано, что аутоантнтела в образцах сыворотки крови больных с ДТЗ к эпнтопу МкАт 64, КиГ й-а1. [241] выявляются на 45 % чаше, чем у больных с нетоксичным многоухповым зобом, Bos.soi.vski е( а]. [53], Выяснение причин подобной гетерогенности аутоантнтел у больных с различными нарушениями щитовидной железы может уточнить патофизиологические механизмы развития ЛИЗ ЩЖ.

Несмотря на многочисленные усилия в изучении ТПО и её роли в патогенезе АИЗ ЩЖ, остается ряд нерешенных вопросов, в частности, о пространственной структуре ТПО и ее функционировании на внешней поверхности тнреоцита, Мз-Ыка^а е1 а]. [206], СЪяско <Л «[. [62], СЬагспЬЫк « а1. [65], Йаророп е! а1. [228], Оио е( а1. 1127], КиГ е1.а1. [243], требующих для своего решения использования новых нммунохимнческих и молекулярно-бнодогических подходов. Таких как использован не моноклональных антител к ТПО и генно-инженерных пептидов. Ме1 а1. [241], Вапца с( а1. [36), РоПо1апо с1 а). [222]. На основе сравнительного анализа специфичности МкАт и выявляемых в сыворотке с АИЗ ЩЖ аутоантител возможно определение тонкой эпитопной снецнфичноети аутоантител к ТПО при различных формах заболеваний.

Целью исследования являлось изучение эпитопной структуры перокенлазы щитовидной железы с помощью коллекции моноклональных антител н генно-инженерных конструкций.

Для достижения этой цели следовало решить следующие задачи:

1. Выделить из ткани щитовидной железы высокоочищенный препарат тнрсопсроксидазы (ТПО),

2. Подучить панель гибридом-продуиентов моноклональных антител к ТПО; провести клонирование гибридных культур и отобрать технологичные клоны гибридом.

3. Изучить специфичность моноклональных антител к ТПО в ИФА и в иммуноблоттннге.

4. Провести сравнительный анализ зпитопной структуры нат иеной ТПО с помощью панели моноклональных антител и химерных белков, включающих последовательности 599-629 а.о. н 706720 а.о.

5. Исследовать эпнтопную специфичность аутоантител к ТПО в сыворотке крови доноров и пациентов с аутоиммунным и заболеваниями щитовидной железы в конкурентном ИФА с применением моноклональных антител и клонированных фрагментов ТПО.

Научная новизна

Создана панель из Зй моноклональных антител, распознающих линейные и конформационные детерминанты ТПО,

С помошыо химерных белков выявлен новый линейный эпитоп. расположенный на участке 606-617а.о< ТПО в нммунодоминантной области А. распознаваемый МкАт I и аутоантнтелами.

Обосновано предположение о том, что линейные эпитопы, расположенные на участках 606-617 а.о. и 706-720 а.о. ТПО, распознаваемые МкАт Е, и 706-720 а.о. - МкАт 70, участвуют в формировании нового конформэпионЕюго эпнтопа на молекуле ТПО. Это согласуется с трёхмерной моделью тиреопероксидазы, в соответствии с которой эти участки молекулы пространственно сближены,

Эгентопы, выявляемые МкАт № 1, 70, 88 (линейные) и № 3 (конформацнонный), распознаются анти-ТПО аутоантнтелами сыворотки крови больных с АИЗ1ДЖ, Антитела к ко н форм ацнон и ому эпнгопу 3 на 30-60 % ингибируют связывание соответствующих моноклональных антител и выявляются в 96 % образцов сыворотки крови больным с диффузным токсическим зобом и во всех исследованных - при аутоиммунном тнреонднте. Практическая зиачишнггь

1. Полученная панель МкАт к пероксидазс щитовидной железы может быть использована в дальнейших исследованиях с целью выявления эпигонов ТПО, значимых для формирования аутоаптнтел при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.

2. Моноклональные антитела могут применяться в процессе выделения, очистки и контроля сохранности структуры ТПО.

3. Моноклональные антитела могут быть инструментом для проведения нммуногнето- и цитохимических исследований препаратов щитовидной железы.

Основные положения, выносимые на защиту I Создана коллекция гибридом-продуцентов моноклоналъных антител, распознающих линейные и конформационные эпигоны в молекуле пероксидазы щитовидной железы (ТПО). 2. Линейный элитоп, распознаваемый МкАт 1, расположен в районе 606-617 а.о. в нммуиодомннантной области А молекулы ТПО. МкАт I реагирует и с детерминантой, образованной линейной последовательностью 706-720 а.о. Эти линейные последовательности участвуют в формировании пространственною эпитопа. также распознаваемого МкАт I, Линейный эпнтоп, расположенный на участке 706-720 а.о. ТПО, распознается МкАт 70. 3. МкАт 3 (к конформационному) н 1, 70, 88 - к линейным эпнтопам, выявляют в молекуле ТПО детерминанты, распознаваемые аутоантктелами человека при различных АИЗ ЩЖ,

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Зубков, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ:

1. Созданная панель нз 36 монсжлональньгх антител, распознающих линейные и конформаиионные дегермшшггы пероксидазы щитовидной железы (ТПО), является эффективным инструментом при изучении структуры ТПО.

2. С помощью десяти вариантов МкАт, направленных к линейным и конформационным эпнтопамт определяется 5 групп антигенных детерминант а молекуле ТПО.

3. Аутоантитела к линейному зпитопу, образованному 606-617 а.о. молекулы ТПО в нммунодоминантной области А, распознаваемому МкАт 1, выявляются в 82 % исследованных образцов сыворотки крови лмцеАИЗЩЖ.

4. Линейные эпитопы, расположенные на участках 606-617 а.о, и 706-720 а,о. ТПО, распознаваемые МкАт 1, н 706-720 а.о. - МкАт 70, участвуют в формировании на молекуле ТПО конфирмационного эиитонв. Это согласуется с трёхмерной моделью тнреомерокендазы. в соответствии с которой эти участки ТПО пространственно сближены.

5. Аутоантитела в сы воротке больн ых имеют од и наковую направленность с МкАт к I, 70, 88 (линейным) н 3 - конформационному эпктопвм, Аутоантитела к ЭПКТОЛу 3 на 30-60 % ннгибнруют связывание соответствующих моноклонольных антител и выявляются в 96 % образцов сыворотки крови больных с ДТЗ и во всех исследованных - с АИТ

IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение эпнтопной структуры пероксидазы щитовидной железы невозможно без использования основного инструмента - моноклональ-ных антител, направленных к различным участкам молекулы ТПО. Для создания коллекции МкАт было необходимо на первом этане выделить высокоочишенный препарат тнреопероксидазы.

В результате проведенных экспериментов был получен высоко-очищенный препарат пероксидазы щитовидной железы, что достигалось применением метода аффинной хромато]-рафни на колонке с иммобилизован ными моноклональнымн антителами к ТПО. По своим характеристикам [чистоте (>95 %). иммунологическим свойствам и ферментативной активности (60 ± 15 ед.акт./мг)] ТПО не уступала об-раздам, полученным другими авторами Таиго® с[ а[. (256], Сгагпоска с! а]. [72]. Выделенную тиреоперокендазу использовали для иммунизации мышей с целью создания коллекции гибридом-ггродуцентов моноклопальных антител.

Были отобраны 36 культур-продуцентов МкАт к ТПО, пять из которых взаимодействовали с натнвноЙ н денатурированной формами пероксидазы щитовидной железы. Гибридомы характеризовались высокой продукцией антител: титры Ат в супернатантах среды культивирования составляли 104 - 105, в асцитах - 10*- 10?. Все изученные МкАт к ТПО относились к нзотнпу 1§0|. Детально исследовались 30 МкАт, из которых пять реагировали с конформационными участками

183

ТПО (2, 3,55, 77, 79) н пять - с линейными (1,70,76, 77. 79). МкАт 55 характеризовалось максимальным значением константы комплексо-образования для нативного фермента (К» = 0,65x10'1 М"1), а МкАт 70 -для денатурированного (К4 - 2,27x10Ч М"1). Величины констант ком-плексообразования для пяти МкАт, реагирующих с денатурированной ТПО, варьировали в диапазоне 0,96x10я М'1 - 2,27x1 О* М'1. Значение К» МкАт 1 с нТПО на порядок выше, чем с дТПО, 1,64x109 М"1 и 0,94x10я М"\ соответственно. Средние значения К* МкАт 82 с нТПО и дТПО были близкими -2,1x10'М'1 и 1,6х10*М"'. Для МкАт 70 и 88 Ка с дТПО была выше (2.27x10* М"1 и 2,18x10Ч М"1), по сравнению нТПО (1,67х 10* М1 и 0,39х iO4 М"1), что подтверждало предположение о специфичности антител к линейным участкам молекулы ТПО, которые после денатурации формируют более прочный комплекс с моноклинальными антителами. Константа комплексообразовання для МкАт 76 с нативной ТПО была на два порядка ниже, чем с денатурированной: 4,4х107 М"1 и 1,89x10* М"1. Антигенная детерминанта МкАт 76, по-видимому, образована элементами первичной н вторичной структуры ТПО, которые доступны для антитела при строго определенной конформацин. При денатурации ТПО происходило изменение структуры, приводящее к образованию более стабильного комплекса с МкАт 76.

По данным конкурентного ИФА, десять моноклональных антител взаимодействовали с пятью нммуногенными участками тиреопероксндазы; доменом 1, в состав которого входили эпнтопы трвх МкАт - 1, 70, 88; доменом 2-2, 82; доменом 3 - 55» 77, 79; доменом 4-3; и доменом 5 - 76, Два антитела, которые входили в состав домена I (1 и 70), были направлены к одной клн к двум близко расположенным антигенным детерминантам на молекуле ТПО, Для изучения тонкой эпнтопной специфичности антител были использованы 5 химерных белков 804-807 и 907, содержащих аминокислотные последовательности, соответствующие трём участкам ТПО: 599 - 617 а.о„ 606 - 629 а. о. н 706 - 720 а,о. Эта участки входят в состав двух иммунодоми-нантньгх областей ТПО; последовательности 599 - 617 а,о, и 606 - 629 а.о, принадлежат области А, 706 - 720 а.о. - области В, и играют важную роль при формировании гуморального ответа у больных с ЛИЗ ЩЖ [40{, В конкурентном ИФА было установлено, что четыре химерных белка: 804-807 тормозили связывание только МкАт I на 40-50 %, Учитывая, что аминокислотные последовательности химерных белков 804 - 807 были перекрывающимися (599 - 617 и 606 - 629 а.о,), можно предположить, что МкАт 1 взаимодействует с общим участком 606-617 а.о. Химерный белок 907 (706 - 720 ао, ТПО) инги-бпровал активность МкАт 70 на 90 %. а также МкАт 1 на 73 Применение нТПО в той же концентрации вызывало полное ингнбирова-нне связывания МкАт в тех же условиях. Результаты ИФА были подтверждены методом иммуноблоттингз- Значения констант комплексе-образования с химерным белком 907 (706-720 а.о.) для МкАт 1 и 70

185 были высокими и составляли (2,0 ± 0,45)х1 0* М1, (4,3 ± 0,63)х10я М'. соответственно, Можно заключить, что МкАт 1 и 70 имеют общую линейную антигенную детерминанту на участке аминокислотной последовательности ТПО 706-720 а,о. Однако, МкАт J взаимодействует также с антигенной детерминантой на участке 606-617 а-о. Таким образом, нам удалось выявить два новых эпигона, одни из которых, распознаваемый МкАт I, сформирован двумя линейными участками 606-617а.о. и 706-720 а,о, на молекуле ТПО, а другой эпитоп, определяемый МкАт 70, одним участком 706-720 а,о, В случае разрушения третичной структуры ТПО связывание МкАт I с линейными детерминантами снижается на порядок, что подтверждается значениями константы комплексообразовання этого антитела, В существующей трехмерной модели ТПО линейные детерминанты 606-617 а.о. и 706-720 а,о. сближены в пространстве. На основании этого и собственных материалов выдвинута гипотеза о том. что участки аминокислотой последовательности ТПО 606-617 а.о. и 706-720 а.о, формируют общий информационный зпитоп, распознаваемый МкАт ].

Полученная коллекция гибридом не первая, но одна из наиболее представительных. Кроме того, каждое МкАт обладает уникальными свойствами, Панель МкАт к ТПО, предложенная Ruf et al. [24 lj включала 13 гибридом, Portmann et al., [22E) - 6, Banga el al,, [36] - 5, Cha?enbalk et al. [64| - 4, Цыганова и соавт. [23] (Белоруссия)- 3- В литературе описаны три МкАт к ТПО 47, 20.10, А4, которые взаимо

186 действовали с линейными детермнкантами ТПО, соответствующими 713-717 а,о., 215-225 а.о., 549-563 аю. на молекуле ТПО [36,54,55, 56, 170, 221]. Можно предположить, что полученные в нашей работе МкАт 70, по своей специфичности идентичны МкАт 47.

Создание коллекции МкЛт к ТПО позволило подойти к изучению проблемы гетерогенности эпигонов антнтнреопероксидазных аутоантнтел человека, выявляемых при различной тирсопатологии.

При изучении эпитопной специфичности аутоантнтел больных с различными заболеваниями ЩЖ; АИТ (п=13), ДТЗ (п=23), УЗ (п=6), ГТ (п=7) - ннтибируюшая активность была выявлена только у четырех МкАт: 1,3,70 и 88, Остальные шесть МкАт не ннгнбировалн связывание аутоантнтел с ТПО. Был обнаружен нммунодоминантиый зпнтоп, распознаваемый конформапионным МкАт 3, выявляемый в 96 % образцах сыворотки крови больных с ДТЗ и во всех исследованных образцах сыворотки с АИТ, Степень нпгибирования связывания аутоантнтел МкАт 3 составляла (30.8 ± 10,8) %. Торможение связывания МкАт 3-ПХ аутоантнтеламн из исследованных образцов сывороток крови больных варьировало от 30 до 85 % и было максимальным для всех изученных перокендазных коныогатов МкАт.

Эти результаты свидетельствовали о специфичности аутоантнтел к определенным участкам молекулы ТПО и согласовывались с данными литературы о преимущественной направленности аутоантнтел к конформапионным зиитопам молекулы ТПО. РоПо!агю ет а1.

187

1222], Сгагпоска et al. 173], Velpe [4], McLachlan and Rapopon [189]. Однако нами было показано, что линейные эпитопы, распознаваемые МкАт t и 70, а также линейный эпитоп, определяемый МкАт 88, тоже являлись нммунодоминантнымн и встречались в 55 - 86 % изученных образцов сыворотки крови больных. Степень ингибнровання связывания аутоантнтел для этих МкАт не превышала (21,7 ± 6,6) %, Торможение связывания перокендазных конъюгатов МкАт 1, 70, 88 аутоантитсламн из исследованных образцов сывороток крови больных варьировало от 20 до 70 %. Использование химерных белков 804-807 н 907, содержащих аминокислотные участки ТЛ0 599 - 617а.о„ 606 -629 а.о., 706 - 720 а.о., распознаваемые МкАт 1 и 70, также подтвердила направленность аутоантнтел из образцов сывороток крови больных к этим антигенным детерминантам.

Проведенные эксперименты показали, что методы с использованием МкАт и химерных белков могут успешно использоваться для изучения зпнтолной структуры ТПО, Можно предположить, что дальней шее изучение конкурентных взаимодействий с аутоангнтелами других моноклональных антител, не включенных в проведенное исследование, а также расширение панели сывороток крови больных с различными формами патологии щитовидной железы, позволит выявить новые иммунодомннантиые участки на молекуле ТПО, ответственные за формирование аутоантнтел при различных заболеваниях и будет способствовать улучшению диагностики, контроля за состоянием функции щитовидной железы и проводимым лечением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зубков, Александр Владимирович, 2007 год

1. Бсйли Н. Статистические методы в биологин- ÍÍ Москва, Иностранная литература, 1962,260 с,

2. Энциклопедия Брокгауза и Эфрона // Ротопринтное переиздание энциклопедии Брокгауза и Эфрона 1912, 87 томов, Тсрра, 1991.

3. Башкевич И.И. Ермоленко М.Н. Киселева Е.П., Мнхайлопуло К.И., Свиридов О.В. Выделение ннтактной и обработанной трипсином тиропероксндазы для технологии иммуноаналнза, // Биотехнология, 1999, 3, с. 43 -55.

4. Вольпе Р. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Болезни щитовидной железы. // Под редакцией Бравермана Л.И., М.: Медицина. 2000, с. 140-172.

5. Глазунова Т.В„ Бубнова Л.Н., Мазуров В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: роль иммунологических и иммуногене-тическнх факторов (обзор литературы) It Медицинская иммунология, 2ООО, 2 (ЗХ с- 257-270.

6. Зайцев Е,М„ Свиридов В.В,, Титова Н.Г„ Лебедев В.С-. Гарнпова М.И. Антитокснчные свойства моноклональных антител против дифтерийного токсина, tt Молекул. Генет. Мнкробнол. Внрусол. 1985,2, с, 37-41.

7. Калинин А,П., Потёмкина Е.Е., Пешсва Н.В., Рафнбеков Д.С. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреондита If Пробл. Эндок-ринои., ¡994,40 (1), с. 56-58.

8. Кап л pop В.И., Крюкова И.О., Крайнова С,И. Антнтиреондные антитела и аутоимунные заболевания, // Пробл. эндокринол., 1997, 43 (3), с. 28-30.

9. Кузьмина Н.С, Кузнецова Г.И„ Яковлева ИВ., Свиридов В.В. Буркни M A-, Мартынов А.И. Иммуноферментнын метод определения аугоантител к перокендазе щитовидкой железы, И Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, 1,с. 135 137.

10. Лебедь Н.Е., Поддубиков А,В., Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Бога-чёва Е-А-, Захарова Н.Е. Специфические протнаонеренннозные антитела классов G и M у здоровых доноров крови и больных пищевой токенконнфекцней. И Жури. Микробиол. 2001, 2. с. 87-89.

11. Мельниченко Г,А- Аутоиммунный тиреоидит; клинические рекомендации российской ассоциации эндокринологов. Н Материалы 2-го Российского тиреондологического конгресса «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы», 20-21 ноября, Москва, 2002, с- 5 18

12. Мсльничснко Г. А, Проблемы классификации и клинической диагностики узлового зоба. // Материалы 2-го Российского тнреондологн-ческого конгресса «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы», 20-21 ноября, Москва, 2002 rt с, 43-49.

13. Молоствов ГС., Данилова Л.И. Иммунол о гн ч ее кие аспекты патогенеза аутоиммунного тнреонлнта И Мели ни некие новостнт 1997, 4, с. 3 10.

14. Расонекий Б.Л., Кустова Н.И., Система HLA н заболевания щитовидной железы Н Пробл. эндокринол., 1990, 5 , с. 85 90,

15. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д, Иммунология. Перевод с англ. (Кандрор В.И., Мац АЛ., Певннцкий Л.А., Серова МЛ.). // Мир, 2000,592 с.

16. Фадеев В.В„ Мельниченко Г,А., Герасимов ГА. Аутоиммунный тиреонднт. Первый шаг к консенсусу. И Пробл. эндокрннол., 2001, 47 (4), с. 7- 13.

17. Урбах В.Ю- Статна и ческий анализ в биологических и медицинских исследованиях. // Москва, 1975, 292 с.

18. Шнлнн Д.Е, Исследование антитнреоидных антител и тиреоглобу-лина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы. II Лаборатория, 1998, 11, с. 3-6.

19. Andcrsson L.A.+ Bylkas SA, Wilson A-F,. Spectral analysis oflactoper-oxidase. Evidence for a common heme in mammalian peroxidases. // J Biol Chem-, 1996, 271, p. 3406-3412.

20. Arscott P.L,, Koenig RJ., Kaplan M.M., Glick G.D. and Baker J.RJr. Unique autoantibody epitopes in an immunodominant region of thyroid peroxidase. U J Biol. Chcm. 1996,271, p. 4966-4973

21. Bagchi N. and Fawcett D.M. Role of sodium ion in active transport of iodide by cultured thyroid cells. // Biochim Biophys Acta, 1973, 318 (2), p. 235-251

22. Bakker H, Bikker H., Hennekam RX-, Lommen EJ„ Shipper M.G., Vulsma T and De Vijlder J-J. Maternal isodisomy for chromosome 2p causing severe congenital hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab., 2001, 86(3), p- 1164-1168

23. Baifour B.M., Dörnach D., Roitt I.M., Coucliman K,G. Fluorescent antibody studies in human thyroiditis: auto-antibodies to an antigen of the thyroid colloid distinct from thyroglobulin, it Br J Exp Pathol., 196lt 42, p. 307-316.

24. Banga J.P., Pryce G., Hammond L., Roitt LM. Structural features of the autoantigens involved in thyroid autoimmune disease: the thyroid micro-somal/microvillar antigen. U Mol Immunol. 1985,22 (6), p. 629-642.

25. Barnett P.S., Banga J, P., Watkins J„ Huang G.C., Gluckman D.R., Page MJ. and McGregor A.M. Nucleotide sequence of the alternatively .spliced human thyroid peroxidase cDNA. TPO-2. H Nuclcid Acid Res., 1990, 18 (3), p. 670.

26. Bergy-Lcfranc J.L, Cartouzou G„ Mattei M.G„ Passage E., Malezct-Desmoulins C, and Lissitzky S. Localization of the Uiyroglobulin gene by in situ hybridization to human chromosomes. II Hum Genet., 1985, 69 (I), p. 28-31,

27. Belyavin G., Trotter W.R. Investigations of thyroid antigens reacting with Hashimoto sera. Evidence for an antigen other than thyroglobulin. II Lancet., 1959, Up. 648-652.

28. Bifulco M„ Laezza C, Stingo S , Wolff J, 2', 3J-Cycltc nucleotide 3'-phosphodiesterase: a membranebound, mierotubule-asiociatcd protein and membrane anchor for tubulin. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99 (4), p. 1807-1812,

29. Bikker H„ Baas F. Mid De Vijtder J,J, Structure and characterization of a 50 bp repeal in intron 10 of the human thyroid peroxidase gene. H Mot Cell Endocrinol., 1992t83 (l),p. 21-8.

30. Bikker H-. Vulsma T-. Baas F. and De Vijlder J.J. Identification of five novel inactivating mutations in the human thyroid peroxidase gene by denaturating gradient gel electrophoresis. // Hum Mutat., 1995, 6 (1), p, 9-16,

31. Bikkcr R, Waclkcns J. J. Bravcnboer B, and Dc Vijlder J J, Congenital hypothyroidism caused by a premature termination signal in exon 10 of the human thyroid peroxidase gene. // J Clin Endocrinol Metab., 1996, 81 (6), p. 2076-2079.

32. Btanchin S„ Estienne V., Durand-Gorde J.-M, Carayon P., Ruf J. Complement activation by direct C4 binding to thyroperoxidasc in Hashimoto's thyroiditis. // Endocrinology,, 2003,144(12), p. 5422-5429.

33. Bogncr U-, Schleusener H„ Wall J.R. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity against human thyroid cells in Hashimoto's thyroiditis but not Graves1 disease. // J Clin Endocrinol Mclab,, 1984, 59, p, 734-738,

34. Bogner U., Wall J.R., Schleusener H. Cellular and antibody mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease, // Acta Endocrinol. (Co-penh). 1987. 281, p 133-138,

35. Bogner U.T Kotulla P. Peters H. Schleusener H. Thyroid peroxidase/microsomal antibodies are not identical with thyroid cytotoxic antibodies in autoimmune thyroiditis. I/ Acta Endocrinol. (Copenh), 1990, 123, p. 431-437.

36. Bogner U-, Hegcdius L, Hansen J,M, Finke R., Schleusener H. Thyroid cytotoxic antibodies in atrophic and goitrous autoimmune thyroiditis. H Eur J Endocrinol, 1995,132, p. 69 74.

37. Bresson D., Pugniere M,, Roquet F„ Rebuffat S,A„ Nguyen В., Cerutti M., Guo J., McLachlan S.M., Rapoport В., Estienne V., Ruf L., Chardes

38. Cbiraseveenuprapund P and Rosenberg I.N. Effects of hydrogen peroxide-generating systems on the Wolff-ChaikofT effect, it Endocrinology', 1981, 109 (6), p. 2095-2101.

39. Czamocka B-, Ruf J., Ferrand. M- ct al. Thyroperoxidase and thyroid autoimmunity II Ed, By P. Carayon, J, Ruf Colloque INSERM, John Ltbbey Eurotext Lid. 1990, 207. p. 59-67.

40. Dai C,, Levy O,, CarTasco N. Ctoning and characterization of the thyroid iodide transporter. It Nature, 1996, 379 <6564), p. 458-460.

41. Dayan CM. Londei M,, Corcoran A.E., Grubcck-Locbenstein B. James R.F, Rapoport B. and Feldmatut M, Autoantigen recognition by thyroid-infiltratirig T cells in Graves's disease. II ProC- Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, p. 7415-7419.

42. Damante G-, Tell G., Di l.auro R. A unique combination of transcription factors controls differentiation of thyroid cells, // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol,, 2001. 66, p. 307-356.

43. De la Vieja A., Ginter C.S., Carrasco N, The Q267F. mutation in the so-diunt'iodide symporter (NIS) causes congenital iodide transport defect (ITD) by decreasing the NTS turnover number. II J Cell Sci., 2004, 117 (5), p. 677-687.

44. DeGroot LJ., Nicpomntszczc H. Biosynthesis of thyroid hormone: basic and clinical aspccts, II Metabolism, 1977,26, p. 665-718.

45. DePillts G.D., Ozaki S., Kuo J.M., Maltby D.A., Ortiz de Monte llano PR. Autocatalytic processing of heme by lactoperoxidase produces the native proiein-bound prosthetic group. // J Biol Chem, 1997, 272, p, 8857-8860.

46. Deme D., Kimiani E. Pummier J. and Nunez J. Free diiodotyrosinc effects on protein iodination and thyroid hormone synthesis catalyzed by thyroid peroxidase, //Eur J Biochem., 1975, 51 (2X p. 329-336.

47. Dhcrbomex M„ Sapin R,, Gasscr F,, Schlienger J.L, Wcmeau JX. Concordance of eight kits for antithyroid peroxidase autoantibodies determination. II Clin Chem Lab Med, 2000, 38 (6), p. 561-566.

48. Doble N.D., Banga J,P„ Pope R., Lalor E. KilduiT P., McGregor A.M. Autoantibodies to the thyroid microsomal/thyroid peroxidase antigen are polyclonal and directed to several distict antigenic sites, II Immunology, 1988, 64 (I), p. 23-29.

49. Doerge D.R., Taurog A. and Dorris M.L. Evidence lor a radical mechanism in peroxidase-catatyzed coupling- II. Single turnover experiments with horseradish peroxidase. H Arch Biochem Biophys. 1994, 315 (1), p. 90-99.

50. Dohan 0., De la Vieja A., Parodcr V-, Riedel C, Artani M., Reed M., Ginter C.S. and Carrasco N. The sodium/iodide symportcr (NIS): characterization, regulation, and medical significance. // Endocr Rev,, 2003, 24 {l),p. 48-77.

51. Dumont J.E- and Vassart G. Thyroid regulatory factors, In: DeGroot L,J,, Jameson J.L. eds. // Endocrinology 4ih edition., Philadelphia: Elsevier, 2001, p. I30M3I3.

52. Dunn J.T., Anderson P.C„ Fox J.W., Fassler C-A., Dunn A-D., I lite L.A. and Moore R.C. The sites of thyroid hormone formation in rabbit thy-roglobulin. // J Biol Chem. 1987.262 (35), p. 16949-52.

53. Dunn A.D., Corsi CM., Myers H.E., Dunn J.T. Tyrosine 130 is an important outer ring donor for thyroxine formation in thyroglobulin. // J Bio! Chem., 1998,273 (39), p. 25223-25229.

54. Eheman C.R., Garbe P., Tultte R.M. Autoimmune Thyroid Disease associated with environmental thyroidal irradiation. //Thyroid, 2003, 13, p 453-464.

55. Ekholm R. lodination of thyroglobulin. An intracellular or extracellular process?//Mol Cell Endocrinol,, 1981,24 (2),p. 14t-t63.

56. Eskandari S-. Loo D.D., Dai G-, Levy O., Wright E.M., Canasco N. Thyroid Na+/I- symporter, Mcchanism, stoichiometry. and specificity. // J Bio! Chem,. 1997, 272 (43), p. 27230-27238.

57. Estienne V., Duthoit C„ Vinct L., Durand-Gorde J, M-, Carayon P. and Ruf J. A conformational B cell epitope on the C- terminal end of the ex~ tracel lular thyroid peroxidase. //1 Biol Chem., 1998, 273, p. 8056-8062.

58. Fan J.-L., Patibamlia S.A., Kimura Rao T.N., Desai R.K., Seethara-maiah G.S., Kurosky A-, Prahhakar B.S- Purification and character!ration of a recombinant human thyroid peroxidase expressed in insect celts. // J Autoimmun., 1996,9 (4), p. 529-536.

59. Fayadat L., Niccoli-Sire P,, Lanet J,, Franc J.L Human thyroperoxidase is largely retained and rapidly degraded in the endoplasmic reticulum. Its jVgtycans are required for folding and intracellular trafficking. // Endocrinology, 1998, 139, 4277-4285,

60. Fenna R.E., Zeng J„ Davey CA, Structure of the green heme in myeloperoxidase. // Arch Biochem Biophys., 1995, 316 (I), p. 653-656.

61. Foti Dr, Kaufman K.D. Chazenbalk G. Rapoport B. Generation of a biologically-active, secreted form of human thyroid peroxidase by site-directed mutagenesis, // Mol Endocrinol,, 1990,4, p,786-79l,

62. Frorath B. Abney C.C., Scanarini, M., Berthold, R, Hunt, N„ and Northemann, W. Mapping of a linear autoantigenic epitope within the human thyroid peroxidase using recombinant DNA techniques. //J, Btochem. (Tokyo), 1992, 111. 633-637.

63. Friguel B., ChalTotte A.F., Djavadi-Ohaniance U, Goldberg M.E. Measurements of the true affinity constant solution of antigen-antibody complexes by enzvme-linked immunosorbent assay. // J Immunol Methods, 1985, 77: 305-319,

64. O.Fuji want II. Tatsumi K„ MM K-. Harada T., Mivai K-, Takai S. and Amino N. Congenita! hypothyroidism caused by a mutation in the Na+/I-symporter. Ii Nat Genet. 1997,16 (2), p. 124-125.

65. Giraud A., Franc J.-L., Long Y^ Ruf J. EfTecis of deglycosylation of human thvroperoxidase on its enzymatic activity and immunoreactivity. it J Endocrinol, 1992,132, p. 317-323,

66. Grennan-Jones F,, Ziemnicka K. Sanders J., Wolstenholmc A., Fiera R., Furmaniak J. und Rees Smith B. Analysis of autoantibody epitopes on human thyroid peroxidase, it Autoimmunity. 1999.30. p. 157-169,

67. Hashimoto H. Zur Kennt is der Lymphomatosen Veränderung der Schlddruse (Struma lymphomatosa). // Acta Klin Chir., 1912,97. p. 219248.

68. Henry M., Zanelti E., Malthiery Y. Anti-human thyroid peroxidase and anti-human thyroglobulin antibodies present no cross-reactivity on recombinant peptides. //Clin Exp Immunol,, 1991,86 (3). p, 478-482.

69. Hendry E,, Taylor G,, Zlemnicka K., Grennan-Jones F., Furmanlak J,, Rees Smith B. Recombinant human thyroperoxidase expressed in insect cells is soluble at high concentrations and forms diffracting crystals. // J Endocrinol., 1999,160, p. 13-15,

70. Hirayu H , Rapopon B., Seto P., Magnussen R.P, and Filctti S. Molecular cloning and partial characterization of a new autoimmune thyroid disease-related antigen. //J Clin Endocrinol & Metab,, 1987, 64. p. 578-584.

71. Hinds W£, Takai N,, Rapoport B„ Filctti S„ Clark O H. Tliyroid-stimulating immunoglobulin bioassav using cultured human thyroid cells. //J Clin Endocrinol Metab , 1981, 52,p. 1204-1210.

72. Hobby P. Gardas A-. Radomski R. McGregor A.M. Banga J .P. Sutton B.J, Identification of an immunodominant region recognized by human autoantibodies in a three-dimensional model of thyroid peroxidase. U Endocrinology, 2000, 141 (6), p, 2018-26.

73. Kanda LLf Tandon N. Marwaha R.K., Khanna R„ Bhattaeharya B., Singh S., Kumar N„ Mehra N K. Immunogenetic association and thyroid autoantibodies in juvenile autoimmune thyroidititis in North India. U Clin Endocrinol (OXF)., 2006, 64 (5X p . 573-579.

74. Kaufman K.D., Foti D., Seto P. Rapoport B. Overexpression of an immunological ly-intact. secreted form of human thyroid peroxidase in eu-karyotic cells, // Mol Cell Endocrinol, 1991. 78. p! 107-t 14.

75. Kearney I.F., Radbrach A., Licsegang В. Rajewsky K. A new mouse myeloma cell line that has lost immunoglobulin expression but permits the construction of antibody-secreting hybrid cell lines. // J Immunol., 1979, 123 (4), p. 1548-1550,

76. Kendlcr DL, Brennan V., Davles T.F., Magnusson R.P. Expression of human thyroid peroxidase in insect celts using recombinant baculovirus. ft Mol Cell Endocrinol, 1993,93, p. 199-206.

77. Khomy E.L., Hammond L„ Bottazzo G.F., Doniach D. Presence of or-ganspecific "microsomal" autoantigen on the surface of human thyroid cells in culture: Its involvement in complement-mediated cytotoxicity. H Clin Exp Immunol, £981,45, p, 316-328,

78. Kimura S„ Hong Y.S. Kotani Т., Ohtaki S., Kikkawa F. Structure of the human thyroid peroxidase gene: comparison and relationship to the human myeloperoxidase gene. // Biochemistry, 1989, 28 (10), p. 44814489.

79. Kosogi S., Okamoto H., Tamada A., Sanchez-Franco F- A novel peculiar mutation in the sodiuilrfodidc symporter gene in Spanish siblings with iodide transport defect. H J Clin Endocrinol Metab,, 2002, 87 (8), p. 3830-3836,

80. Kotani Т., Umeki K., Yamamoto I., Maesaka H„ Tachibana K. and Ohtaki S. A novel mutation in the human thyroid peroxidase gene resulttng in a total iodide organification defect // J Endocrinol., 1999. 160 (2), p. 267-273.

81. Kuliawai R.T Lisanti M. Arvan P. Polarized distribution and delivery of plasma membrane proteins in thyroid follicular epithelial cells, ti J Biol Chcm. 1995, 270, p. 2478-2482.

82. Kuliawat R-, Ramos-Castaneda J„ Liu Y. and Arvan P Intracellular trafficking of thyroid peroxidase to the cell surface. // J Biol Chem. 2005,280 (30), p. 27713-27718.

83. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. II Nature, 1970,227, p. 680-685,

84. Lamas L., Taurog A-, Salvatorc G. and Edelhoch H. Preferential synthesis of thyroxine from early iodinated tyrosyl residues in thyroglobulin. tt j Biol Chcm. 1974,249 (9), p. 2732-2737.

85. Le Foum V., Ferrand M. and Franc J.L. Endoproteolytic cleavage of human thyroperoxidase. Role of the propeptide in the protein folding process. H J Biol Chem,, 2005, 280 (6), p. 4568-4577.

86. Levy O., Dai GM Riedel C„ Ginter C.S., Paul E.M., Lebowitz A.N., Carrasco N. Characterization of the thyroid Na+/1- sympOrter with an anti-COOH terminus antibody, it Proc Natl Acad Sci.r 1997, 94 (11), p. 5568-5573.

87. Libcrt F.r Ruel J., Ludgaic M„ Swillens S. Alexander N., Vassart G. and Dinsart C, Complete nucleotide sequence of the human thyroperoxy-dase-microsomat antigen cDNA. // Nucleic Acids Res,, 1987,15 (16), p. 6735.

88. Libert F., Ruel J , Ludgate M. Swillens S„ Alexander N.( Vassart G., Dinsart C. Thyroperoxidase, an auto-antigen with a mosaic structure made of nuclear and mitochondrial gene modules, U EMBO Jt 1987, 6, p. 4193-4196.

89. Libert F., Passage E., Lefort A., Vassart G. and Mattei M.G. Localization of human thyrotropin receptor gene to chromosome region 14q3 byin situ hybridization. // C>togenet Cell Genet., 1990,54 (1-2), p. 82-83.

90. Maastricht J., Koenig R. J., Kaplan MM., Arscon P. Thompson N. and Baker JrJ.R- Identification of localized autoantibody epitopes in thyroid peroxidase, Hi. Clin. Endocrinol, Metab., 1992,75 < I), p. 121-126.

91. Magnusson R.P., Rapoport B. Modulation ofdinfcrentiated functions in cultured thyroid cells; TSM control of thyroid peroxidase activity. // Endocrinology, 1985, 116, p.1493-1500.

92. Magnusson R.P., Gestautas J., Seto P., Taurog A. Rapoport B, Isolation and characterization of a cDNA clone for porcine thyroid peroxidase. II FEBS Lett., 208 (2), 1986, p. 391-396.

93. Magnusson R.P., Gestautas J., Taurog A., Rapoport B. Molecular cloning of the structural gene for porcine thyroid peroxidase. IIJ Biol Chem,, 1987a. 262 (29), p. 13885-13888.

94. Magnusson R,P., Chazenbalk G,D„ Gestautas J„ Seto P., Filetti S„ De-Groot LJ., Rapoport B, Molecular cloning of the complementary deoxyribonucleic acid for human thyroid peroxidase. II Mol Endocrinol. 1987b, I (II), p. 856-861.

95. McCloskey N. Turner M.W., Steffner P., Owens R„ Goldblatt D. Human constant regions influence the antibody binding characteristics of mousehuman chimeric IgG subclasses. II Immunology, 1996.88, p. 169 -173,

96. MeDougal J.S., Browning S.W. Kennedy S. Moore D.D. Immunodot assay for determining the isotype and light chain type of murine monoclonal antibodies in unconcentrated hybridoma culture supemates. // J Immunol Methods, 1983, 63 (3), p. 281-290.

97. McLachlan SM, Pegg CAS, Atherton MC, et al. The thyroid microenvironment in autoimmune thyroid disease: effects of TSH and lymphokincs on thyroid lymphocytes and thyroid cells. It Acta Endocrinol. (Copcnh), 1987, 281, p. 125-132.

98. McLachlan S.M., Rapoport B, The molecular biology of thyroid peroxidase: cloning, expression and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease.//Endoer Rev., 1992, 13, p. 192-206.

99. McLachlan S.M., Rapoport B. Genetic and epitopic analysis of thyroid peroxidase (TPO) autoantibodies: markers of the human thyroid autoimmune response. // Clin Exp Immunol., 1995, 101, p. 200-206.

100. McLachlan SM and Rapoport B. Autoimmune response to the thyroid in humans: thyroid peroxidase the common autoantigenie denominator. H Int Rev Immunol. 2000, 19(6), p. 587-618.

101. Moura E.G., Pazos-Moura C,C.f Yokoyama N., Dorris M.L., Taurog A. Enzymatic deglycosylation of porcine thyroid peroxidase; effects on catalytic activity and immunorcactiviiy. // Acta Endocrinol., 199), 124, p. 107-114.

102. Nagayama Y., Kaufman K.D., Seta P., Rapoport B. Molecular cloning, sequence and functional expression of the cDNA for the human thyrotropin rcccptor. // Biochem Biophys Res Commun., 1989 (3), 165, p, 1184 -1190.

103. Nakajima Y., Howe! Is R.D., Pegg C., Jones E D., Smith B.R. Structure-activity analysis of microsomal antigen/thyroid peroxidase. H Mol Cell Endocrinol., 1987,53 (1-2), p. 15-23.

104. Nakane P.K. Rcccm progress in the peroxidase-labeled antibody method // Ann N Y Acad Sci„ 1975, 30 (254), p. 203-2II

105. Niepomniszczc H., DcGroot L.J., Hagen G.A. Abnormal thyroid peroxidase causing iodide organification defect. // J Clin Endocrinol Metab., 1972,34, p. 607-616.

106. Nishikawa Т., Rapoport В., McLachlan S.M. Exclusion of two major areas on thyroid peroxidase from the immunodominant region containing die conformational epitopes recognized by human autoantibodies. H J Clin Endocrinol Metab., 1994,79, p. 1648-1654.

107. Nishikawa T-, Rapoport B. and McLachlan S. M. The quest for the autoantibody immunodominant region on thyroid peroxidase; guided mutagenesis based on a hypothetical threc'dimcnsionat model. // Endocrinology, 1996, 137, p. 1000-1006

108. Parmenticr M„ Libert F„ Maenhaut C-, Lefort A., Gerard C-, PerTCt J., Van Sande J., Dumont j.E„ Vassart G, Molecular cloning of the thyrotropin receptor. U Science, 1989, 246 (4937), p. 1620-1622,

109. Paschke R . Vogg M„ Swillens S., Usadcl K H Correlation of microsomal antibodies with the intensity of the intrathyroidal autoimmune process in Graves' disease. M J Clin Endocrinol. MetaboL. 1993, 77 (4), p. 939-943,

110. Pichurin P., Guo J,, Van X,, Rapoport B. and McLachlan S.M. Human monoclonal autoantibodies to B-cell epitopes outside the thyroid peroxidase autoantibody immunodominant region. II Thyroid, 2001. 11, p. 301313.

111. Penel C., Gruffat D„ AlquierC, Benoliel A.M., Chabaud O Thyrotnv pin regulates the pool ofthyroperoxidase and its intracellular distribution: a quantitative confocal microscopic study. // J Cell Physiol. 1997, 174, p. 160-169

112. Pulvcrtaft R.J., Doniach D., Roitt I.M-, Vaughan Hudson R. Cytotoxic effects of Hashimoto serum on human thyroid cells in tissue culture. Lancet,, 1959,2, p, 214 -216.

113. Quellari M., Desroches A., Beau L, Beaudeux E„ Misrahi M. Role of cleavage and shedding in human thyrotropin receptor function and trafficking. It Eur J Biochem., 2003, 270 <17), p.3486-3497.

114. Rae T.D., Goff H.M. Lactopcroxidase heme structure characterized by paramagnetic proton NM spectroscopy, ft J Am Chcm Soc. 1996, 118, p. 2103-2121,

115. Rapoport B., Portolano S,, McLachlan S.M. Combinatorial immunoglobulin gene libraries: new insights into human organ-specific autoantibodies. It Immunol Today, 1995, 16, p. 43-49.

116. Rawitch A.B., Litwer M R , Gregg J„ Turner C.D., Rouse J.B., Hamilton J.W. The isolation of identical thyroxine containing amino acid sequences from bovine, ovine and porcine thyreoglobulins, // Biochem Bio-phys Res Commun. 1984, I IS (2), p. 423-429.

117. Roiii I.M., Doniach D. Campbell P.N., Hudson R.V. Autoantibodies in Hashimoto's disease (lymphadenoid goitre), // LanccL. 1956, 2 p. 820822.

118. Roitt I.M., Campbell P.N., Doniach D. The nature of the thyroid autoantibodies present in natients with Hashimoto's thyroiditis (lymphadenoid goitre). // Biochem J. 1958.69. p. 248-257.

119. Rodicn P., Madec A.-M., Morel Y., Stefanutti A., Bomct H. Orgiazzi J. Assessment of antibody dependent cell cytotoxicity in autoimmune thyroid disease using porcine thyroid cells. // Autoimmunity, 1992, 13, p. 177-185.

120. Rodien P., Madcc A.-M., Ruf J,, et al. Antibody-dependent ccll-mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease: relationship to an-lithyroperoxidase antibodies. /f J Clin Endocrinol Metab-, 1996, 81, p. 2595-2600.

121. Rousset B., Bernicr-Valentin F. Poncet C., Orgiazzi J., Madcc A.M., Monier J.C.» Mornex R, Anti-tubulin antibodies in autoimmune thyroid disorders. //Clin Exp Immunol., 1983,52 (2), p. 325-332.

122. Ruf J., Feldt-Rasmussen U-. Hegedus L , Fcrrand M„ Carayon P. Bis-peciftc thyroglobulin and thyropcroxidase autoantibodies in patients with various thyroid and autoimmune diseases. Hi Clin Endocrinol Meiab., 1994,79(5), p. 1404-1409.

123. Sugawaia M, Sugawara Y. Wen K., Giulivi C. Generation of oxygen free radicals in thyroid cells and inhibition of thyroid peroxidase, /1 Exp Biol Med,, 2002, 227 (2), p. 141-146,

124. Tamai H-. Kimura A., Dong R.P., Matsubayashi S„ Kuma K,, Nagataki S„ Sasazuki N. Resistance to autoimmune thyroid disease is associated with HLA-DQ. // i Clin Endocrinol Metab., 1994. 78, p. 94-97.

125. Tandon N. Yan S.L., Morgan B.P., Wee «man A.P. Expression and function of multiple regulators of complement activation in autoimmune thyroid disease. H Immunology, .994. 81, p. 643 647.

126. Taurog A-, Dorris M-L, Doerge D.R. Mechanism of simultaneous iodination and coupling catalyzed by thyroid peroxidase. // Arch Biochem Biophys, 1996,330. p. 24-32

127. Towbin H-, Stachclin T., Gardon J Elcctrophoretic transfer of protein from poliacrylamide gels to nitrocellulose sheets. Procedures and some applications. // Proe Nat Acad Sei. USA, 1979. 76, p. 4350-4354.

128. UmekI K., Yamamoto L, Yukizane S., Kotani T. Congenital hypothyroidism caused by a unique thyroid peroxidase allele containing two mutations, C1708T and C2737T. // 1 Pediatr Endocrinol Metab., 2004, 17 (2), p. 231-234.

129. Umeki K., Kawano J.I., Yamamoto 1,, Aratake Y„ Kotani T. Comparative analysis and characterization of mutated thyroid peroxidases with disturbance expressed on the cell surface. U Mol Cell Endocrinol,. 2004, 223(1-2), p. 77-84.

130. Villa M, Durand-Gorge J.M., Carayon P., Ruf J. Idiotypic study of a bispeciffc thyroglobulin and thyroperoxidase monoclonal antibody. // J Autoimmun , 1996, 9(5), p. 653-660.

131. Weetman A.P., Black C-M-, Cohen S.B., Tomlinson R., Banga J.P., Reimer C,B, Affinity purification of IgG subclasses and the distribution of thyroid autoantibody reactivity in Hashimoto's thyroiditis. // Scand J Immunol., 1989,30, p.73- 82,

132. Wectman A.P., Fung H.Y.M., Richards C.J. McGregor A.M. IgG subclass distribution and relative functional affinity of thyroid microsomal antibodies in postpartum thyroiditis. // Eur J Clin Invest., 1990, 20. p. 133-136.

133. Wolff J., Chaikoff I. Plasma inorganic iodide as a homcostatic regulator of thyroid function, tt J Biol Chem. , 1948. 174 (2), p. 555-564.

134. Wu J.Y., Shu S.G„ Yang C.F., Lee C.C., Tsai F.J. Mutation analysis of thyroid peroxidase gene in Chinese patients with total iodide organification defect: identification of five novel mutations, tt J Endocrinol,, 2002, 172(3), p. 627-635.

135. Wu Z., Podack E.R. McKenzie J.M., Olsen K.J. Zakarija M. Perforin expression by thyroid-infiltrating T cells in autoimmune thyroid disease. // CHn Exp Immunol,, 1994,98 (3), p. 470-477.

136. Xiao S„ Dorris M.L„ Rawitch A.B., Taurog A. Selectivity in tyrosyl iodination sites in human thyroglobulin. // Arch Biochem Biophys., 1996, 334 (2), p. 282-294,

137. Xiong Z,, Farilta L„ Guo J-, McLachlan S. and Rapoport B. Docs the Autoantibody Immunodominant Region on Thyroid Peroxidase Include Amino Acid Residues 742-771? //Thyroid, 2001, I lt p. 227-231.

138. Xu W-, Chen S., Huang J„ Zheng Z. Chen L., Zhang W. The expression and distribution of S-100 protein and CD 83 in thyroid tissues of autoimmune thyroid diseases. //Cell Mol Immunol,, 2004,1 (5), p. 378-82.

139. Yang S.X. Pollock G„ Rawitch A.B. Glycosylate in human thy-roglobulin: location of the N-linked oligosaccharide units and comparison with bovine thyroglobulin. // Arch Biochem Biophys., 19%, 327 (1), p, 61-70.

140. Yokoyama N., Taurog A. Porcine thyroid peroxidase: relationship between the native enzyme and an active, highly purified tryptic fragment. // Mol Endocrinol. 1988, 2. p. 838-844.

141. ZaneIli E. Henry M., Charvet B„ Malthier)' Y„ Evidence for an alternate splicing in the thyropcroxidasc messenger from patients with Grave's disease. // Biochem Biophys Res Commun,, 1990. 170 (2), p. 735-741.

142. Zanelli E. Ilenty M., Malthiery Y, Use recombinant epitopes to study the heterogeneous nature of the autoantibodies against thyroid peroxidase in autoimmune thyroid disease, U Clin Exp Immunol,, 1992, 87, p, 80-86.

143. Zarrilli R,, Formisano S., Di Jeso B. Hormonal regulation of thyroid peroxidase in normal and transformed rat thyroid celts, // Mol Endocrinol,, 1990, 4 (I),p. 39-45.

144. Zeng J., Fenna R.E. X-ray crystal structure of canine myeloperoxidase at 3 A resolution. // J Mol Biol, 1992,226 (I), p. 185-207.

145. Zhang X., Arvan P, Cell type-dependent differences in thyroid peroxidase cell surface expression H J Biol Chcm. 2000, 275 (41X p. 3194631953,