Исследование фармакологических свойств новых химических соединений - потенциальных доноров оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Калинкина, Марина Алексеевна

• Калинкина, Марина Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Калинкина, Марина Алексеевна

Страницы

Список сокращений.

1. Введение.

2. Обзор литературы "Генераторы окиси азота -фармакологические свойства и применение в медицине.

2.1. История создания доноров окиси азота.

2.2. Механизмы действия окиси азота в организме.

2.3. Биосинтез окиси азота.

2.4. Оксид азота как нейромедиатор.

2.5. Нитровазодилятаторы как лекарственные средства.

2.6. Влияние доноров окиси азота на бронхо-легочную систему.*.

2.7. Влияние доноров окиси азота на желудочно-кишечный тракт.

2.8. Влияние доноров окиси азота на моче-выделительную систему.

3. Материалы и методы исследов^М/*.;'.^

3.1. Общая характеристика исследованных веществ.

3.2. Исследования соединений по влиянию на сердечнососудистую систему: сокращение изолированной полоски аорты крысы; регистрация артериального давления у наркотизированных крыс и у крыс с артериальной гипертензией; регистрация артериального давления у ненаркотизированных крыс с артериальной гипертензией.

3.3 Исследования соединений по влиянию на желудочно-кишечный тракт: влияние на эвакуаторную активность желудка; влияние на пропульсивную активность тонкого кишечника, влияние на диарею, вызванную введением касторового масла; влияние на желудочную секрецию; определение способности соединений предупреждать повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное этанолом, вольтареном, нарушением регуляции сосудистого тонуса; влияние соединений на заживление язвенного повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного уксусной кислотой.

3.4 Определение токсичности (ЛД50) исследуемых веществ при однократном введении мышам.

3.5. Исследование механизма действия активных соединений: определение электрохимическим методом возможности образования оксида азота исследованными веществами; определение активности растворимой гуанилатциклазы в опытах на тромбоцитах человека; определение метаболитов окиси азота (нитрит/нитрат-ионов) в моче крыс.

4. Результаты исследования.

4.1. Первичный фармакологический отбор соединений, обладающих гипотензивным и антигипертензивным действием.

4.1.1. Влияние исследуемых соединений на артериальное давление и пульс у нормотензивных крыс и крыс с артериальной гипертензией (опыты на наркотизированных и ненарко-тизированных животных).

4.1.2. Влияние исследуемых соединений на сокращение изолированных колец аорты крысы вызванное норадреналином.

4.2. Влияние некоторых исследованных соединений на желудочно-кишечный тракт.

4.2.1. Изучение влияния соединений на эвакуаторную активность желудка.

4.2.2. Изучение влияния соединений на пропульсивную активность тонкого кишечника.

4.2.3. Определение влияния соединений на диарею у крыс, вызванную введением касторового масла.

4.2.4. Исследование соединений по влиянию на желудочную секрецию у крыс.

4.2.5. Исследование влияния соединений на повреждение слизистой оболочки желудка, вызванные абсолютным этанолом, вольтареном и нарушением регуляции сосудистого тонуса.

4.2.6. Исследование соединений по влиянию на заживление хронической язвы желудка, вызванной у крыс субсерозным введением уксусной кислоты.

4.3. Исследование механизма действия активных соединений.

4.3.1. Определение возможности образования окиси азота исследуемыми веществами в опытах in vitro электрохимическим методом.

4.3.2. Изучение активности растворимой гуанилатциклазы под действием исследуемых веществ на тромбоцитах человека.

4.3.3. Определение метаболитов окиси азота (нитрит/ нитрат-ионов) в моче крыс после введения изучаемых соединений.

5. Обсуждение результатов.

6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование фармакологических свойств новых химических соединений - потенциальных доноров оксида азота»

Актуальность проблемы.

В 1987 г. S.Moncada, R.M.Palmer, E.A.Higgs показали, что релаксирующий фактор, содержащийся в эндотелии кровеносных сосудов, является оксидом азота. После этого начались исследования биологической роли NO. Установлено, что в организме человека и животных непрерывно ферментативным путем продуцируется это химическое соединение, регулирующее многочисленные функции и развитие различных физиологических и патологических процессов.

В настоящее время доказано участие NO в деятельности сердечнососудистой системы, центральной и вегетативной нервной систем, в функционировании желудочно-кишечного тракта и моче-половой системы, в работе секреторных тканей и органов дыхания.

Внимание исследователей также привлечено к роли NO в механизме действия целого ряда лекарственных средств, особенно, нитровазо-дилятаторов (органические нитраты, нитропруссид натрия, молсидомин и другие). Оказалось, что в основе антиангинального действия органических нитратов лежит их способность генерировать оксид азота.

Новый этап в изучении нитровазодилятаторов открывают сведения о химических соединениях, сочетающих различные фармакологические свойства. Так, G.Sorba и соавт. (1997) сообщили о блокаторе Н2-гистами-новых рецепторов (аналоге известного противоязвенного препарата ламтидин), содержащего фрагмент фуроксана в качестве донора оксида азота. Оказалось, что это соединение подавляет желудочную секрецию, блокируя Н2-рецепторы, а на модели язвенного повреждения желудка у крыс оно в 10 раз активнее защищает слизистую оболочку желудка, чем его аналог, не содержащий фуроксановой фрагмент. Считают, что высокая противоязвенная активность этого соединения обусловлена улучшением микроциркуляции в стенке желудка, благодаря способности генерировать оксид азота и оказывать в стенке желудка сосудорасширяющее действие.

Sorba G. и соавт. (1997) рассматривают химическое соединение, сочетающее свойства блокатора Н2-гистаминовых рецепторов и донора оксида азота как прототип нового класса противоязвенных средств.

Имеются также другие литературные данные, указывающие на целесообразность поиска новых лекарственных средств среди химических соединений, обладающих способностью генерировать оксид азота.

В ГУП "ЦХЛС-ВНИХФИ" и ГНЦ "НИОПИК" под руководством профессора В.Г.Граника, в целях поиска новых лекарственных средств были специально синтезированы соединения различных химических классов, которые исходя из их структуры, можно рассматривать как потенциальные доноры оксида азота.

Цель работы.

Целью работы явилось проведение исследований в двух направлениях: выявление соединений являющихся донаторами NO, которые могут быть использованы а) в качестве сердечно-сосудистых, в основном антигипертензивных препаратов; а также б) как средства влияющие на желудочно-кишечный тракт (на двигательную активность) и обладающие противоязвенным действием.

Предварительно в аналитическом отделе ГУП "ЦХЛС-ВНИХФИ" и ГНЦ "НИОПИК" профессором Н.Б.Григорьевым проведены исследования, которые должны были показать, что синтезируемые соединения являются донаторами N0.

Таким образом, задачами исследования было выявление наличия у исследуемых соединений характерных для доноров оксида азота а) антигипертензивной и гипотензивной активности, и кроме того, б) изучение противоязвенного действия и влияния на моторно-двигательную и секреторную активность желудочно-кишечного тракта, как нового направления для применения доноров NO.

Для решения первой задачи проводилось исследование влияния на АД в опытах на нормотензивных крысах и- животных с повышенным давлением, а также опыты на изолированной аорте крыс. Действие исследуемых веществ сравнивали с нитропруссидом натрия, нитроглицерином, молсидомином, изосорбидом динитратом, изосорбидом 5-мононитратом - являющихся донорами NO.

Для решения второй задачи проводили опыты на мышах и крысах с определением моторно-двигательной активности желудка и кишечника, секреторной активности желудка, а также противоязвенного действия, которое изучали на разных моделях повреждения слизистой оболочки желудка.

Научная новизна.

По показателям, характеризующим действие на сердечнососудистую систему, впервые проведено изучение ряда новых производных гуанидина и родственных соединений, оксимов хинуклидона-3, некоторых производных тиофена, пиррола, индолинона-3, индолинона-2, гидроксамовых кислот и амидоксимов, производных 1-нитро- и 4-нитропиразолов, 1,3-динитро- и 1,4-динитропиразолов, производных фуроксана, которые могут рассматриваться как доноры N0.

Выявлено, что наиболее выраженное влияние на сердечнососудистую систему (артериальное давление, релаксацию изолированной аорты крыс) оказывали производные 1-нитропиразола и производные фуроксана.

При исследовании некоторых представителей разных химических групп, которые оказались наиболее активными по показателям сердечнососудистой системы (производные 1-нитропиразола и производные фуроксана), показано, что по влиянию на функцию желудочно-кишечного тракта, они также обладают наиболее выраженным эффектом.

Установлено, что производные 1-нитропиразола и производные фуроксана ингибируют пропульсивную активность; производные фуроксана кроме того оказывают противоязвенное действие.

Все исследованные соединения не влияли или мало влияли на секреторную активность желудка.

Таким образом, впервые установлено, что из исследованных соединений, производные 1-нитропиразола и производные фуроксана проявляют фармакологические свойства нитровазодилятаторов, а производные фуроксана, кроме того, оказывают противоязвенное действие.

Практическая ценность

В результате проведенного фармакологического исследования выявлены новые химические соединения (производные 1-нитропиразола и производные фуроксана), перспективные для синтеза и фармакологического поиска новых лекарственных препаратов. Установлено, что производные 1-нитропиразола, в частности 1-нитро-З-метилпиразол и 1-нитро-5-метилпиразол, вызывают полную релаксацию изолированной аорты крыс, спазмированную норадреналином, по эффекту сопоставимую с действием изосорбида динитрата, изосорбида 5-мононитрата, нитроглицерина, оказывают гипотензивное и антигипертензивное действие. Таким образом, производные 1-нитропиразола являются перспективным химическим классом для поиска антигипертензивных и гипотензивных средств.

Производные фуроксана (7-Ы-бензоилпиперазино-1,2,5-оксодиа-золо-[3,4-ё]-пиримидин-1-оксид и бис(1-оксид-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-ё]-пиримидинил-7)-трипиперазиния дихлорид) обладая подобно известным нитровазодилятаторам (нитроглицерину, молсидомину и нитропруссиду натрия) антигипертензивной активностью, в отличие от них, проявляют выраженное противоязвенное действие, предупреждая в эксперименте повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и ускоряя заживление хронической ("уксусной") язвы желудка.

Показана целесообразность дальнейшего синтеза и поиска новых лекарственных средств в ряду производных фуроксана, в первую очередь, как средств для лечения язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки.

Основные положения выносимые на защиту

1. Среди исследованных оригинальных производных гуанидина и родственных соединений, оксимов хинуклидона-3, производных тиофена и пиррола, производных индолинона-2 и индолинона-3, гидроксамовых кислот и амидоксимов, производных 1-нитро- и 4-нитропиразолов, 1,3-динитро- и 1,4-динитропиразолов, производных фуроксана наиболее выраженной гипотензивной и антигипертензивной активностью обладают производные 1-нитропиразола (1-нитро-З-метилпиразол) и производные фуроксана (7-К-бензоилпиперазино-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-d]-пиримидин-1 -оксид и бис( 1-оксид-1,2,5-оксодиазол о-[3,4-d]-пир имидинил-7)-трипиперазиния дихлорид).

2. Наиболее активные, из числа исследованных производных 1-нитропиразола и производных фуроксана, превосходят по гипотензивной и антигипертензивной активности изосорбид 5-мононитрат, и уступают -нитроглицерину, молсидомину. Но наряду с этим, обладают более длительным действием и низкой токсичностью, что указывает на возможность получения антигипертензивных средств новых химических классов, обладающих большей широтой терапевтического действия.

3. Производные фуроксана влияют на деятельность желудочно-кишечного тракта. Этим свойством обладают 7-Ы-бензоилпиперазино-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-ё]-пиримидин-1-оксид и бис(1-оксид-1,2,5-оксодиазоло

3,4-с1]-пиримидинил-7)-трипиперазиния дихлорид, которые оказывают выраженное спазмолитическое действие на мускулатуру кишечника, предупреждают экспериментальные повреждения слизистой оболочки желудка и ускоряют заживление экспериментальной язвы желудка.

4. В механизме действия наиболее перспективных производных фурокса-на (7-Ы-бензоилпиперазино-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-ё]-пиримидин-1 оксида и бис( 1 -оксид-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-d]-пиримидинил-7)-трипиперазиния дихлорида) и некоторых производных 1-нитропиразола определенная роль принадлежит их способности генерировать оксид азота и активировать растворимую гуанилатциклазу.

5. Свойства наиболее активных производных фуроксана (7-ТчГ-бензоил-пиперазино-1,2,5-оксодиазоло- [3 4-d]-пиримидин-1 -оксида и бис(1-оксид-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-ё]-пиримидинил-7)трипиперазиния дихлорида) дают основание считать перспективным поиск новых противоязвенных средств среди соединений этого химического класса.

Апробация работы

Основные результаты, полученные в ходе работы доложены на совместном коллоквиуме биологических лабораторий ГУП ЦХЛС-ВНИХФИ, а также на IV, V и VI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство".

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов, обсуждения результатов, выводов и библиографии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Калинкина, Марина Алексеевна

6. ВЫВОДЫ

1. Проведено фармакологическое изучение 70 специально синтезированных оригинальных соединений, химическая структура которых позволяла рассматривать их как потенциальные генераторы NO. Сведения о 43 из них, проявивших фармакологическую активность представлены в работе. Это производные гуанидина и родственные соединения, оксимы хинуклидона-3, гидроксамовые кислоты и амидоксимы, производные 1-нитро- и 4-нитропиразола, производные 1,3-динитро- и 1,4-динропиразола, производные фуроксана.

2. Среди исследованных соединений, наиболее высокой гипотензивной и антигипертензивной активностью обладают 1-нитро-3-метилпиразол (соединение 28), 7-Ы-бензоилпиперазино-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-с1]-пиримидин-1 -оксид (соединение 42), бис(1-оксид-1,2,5-оксодиазоло-[3,4-ё]-пиримидинил-7)-трипиперазиния дихлорид (соединение 43). По этим показателям они близки по активности изосорбид 5-мононитрату и изосорбид динитрату, но уступают -нитроглицерину, нитропруссиду натрия, молсидомину.

3. Проведен анализ зависимости между химическим строением исследованных соединений и их фармакологической активностью, на основании которого сделано заключение о перспективных направлениях химических и фармакологических исследований по поиску гипотензивных и антигипертензивных средств.

4. Исследованы активные соединения и препараты сравнения по влиянию на функциональную активность желудочно-кишечного тракта (секреторная активность желудка, эвакуаторная активность желудка, пропульсивная активность тонкого кишечника) и по влиянию на эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка различной этиологии. Установлено, что производные фуроксана, (соединение 43) предупреждает острые повреждения слизистой оболочки и ускоряет заживление хронической язвы желудка, не подавляя кислую желудочную секрецию, что принципиально отличает его от известных противоязвенных средств (блокаторов Н2 —рецепторов, ингибиторов протонной помпы и других).

5. В результате проведенной работы определены перспективные химические классы и новые направления по поиску лекарственных средств для лечения язвенной болезни желудка на основе химических соединений - генераторов оксида азота.

142

6. При исследовании механизма действия активных соединений установлено, что в водной среде их молекулы выделяют оксид азота, они активируют растворимую гуанилатциклазу тромбоцитов человека, а при введении животным внутрь увеличивают содержание метаболитов оксида азота в моче. Таким образом, фармакологические эффекты исследованных соединений реализуются с помощью тех же механизмов, которые определяют действие известных нитровазодилятаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Калинкина, Марина Алексеевна, 2001 год

1. Андреева Н.А., Шуматова Т.А., Мотавкин П.А. " Нитрооксидерги-ческие нейроны органов дыхания" // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2000, Т. 129, № 2, С. 222 224.

2. Асташкина Е.И. Приходько А.З., Глезер С.В. и др. «Влияние нитро-пруссида натрия и цитросодержащих вазодилататоров на микро-сомальные монооксигеназы печени крыс» // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1997, № 2, С. 27 29.

3. Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю., Наркевич В.Г. и др. «Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, Т. 125, № 1, С. 26 -29.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград, 1963.

5. Бусыгина О.Г., Пятакова Н.В., Хропов Ю.В. и др. «Бензодифу-роксаны как NO-зависимый активатор растворимой гуанилатциклазы и новый эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов» // Биохимия, 2000, Т. 65, № 4, С. 540 546.

6. Васильева Е.М., Баканов М.И., Марков Х.М. "Влияние системы L-аргинина NO на активность АТФаз и ПОЛ эритроцитов" // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1999,1. Т. 128, №9, С. 321 -323.

7. Ванин А.Ф. "Оксид азота в биомедицинских исследованиях" // Вестник РАМН, 2000, № 4, С. 3 5.

8. Ванхутте П.М. «Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента» // Кардиология, 1996, Т. 36, № 11, С. 71 79.

9. Викторов И.В. "Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга" // Вестник РАМН, 2000, № 4,С.5-10.

10. Виноградов Н.А. «Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме» // Антибиотики и химиотерапия, 1998, Т. 43, № 2, С. 24 29.

11. Виноградов Н.А. «Многоликая окись азота» // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997, Т. VII, №2, С. 6-11.

12. Вицкова Г.Ю. «Изучение механизмов глутаматергической нейро-токсичности и путей ее фармакологической коррекции»// Автореферат диссерт. на соиск. уч. степени канд.биолог.наук, Москва, 1998.

13. Гоженко А.И., Насибуллин Б.А., Кохно Ю.С. "Активность N0-синтазы слизистой оболочки желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки" // Вестник РАМН, 2000, № 7, С. 8 11.

14. Гоос X. «Нитроглицерин в современной кардиологии» // Материалы докладов 1-ого Московского симпозиума по нитроглицерину, 1995, С.2 6.

15. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. «Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект)»// Успехи химии , 1997, Т. 66, № 8, С. 792 807.

16. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения, Москва, Медицина, 1990.

17. Григорьев Н.Б., Калинкина М.А., Чечекин Г.В. и др. «N-нитро-пиразолы новый класс генераторов оксида азота» // Химико-фармацевтический журнал, 1998, № 3, С. 15 - 19.

18. Джонсон П. Периферическое кровообращение, Москва, Медицина, 1982.

19. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. «Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии» // Клиническая медицина, 1997, № 4, С. 18 -21.

20. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Реутов В.П. "NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза" // Вестник РАМН, 2000, № 4, С. 30-34.

21. Каверина Н.В.Розонов Ю.Б., Чичканов Г.Г. Современные аспекты фармакологии антиангинальных средств. Москва, 1980 г.

22. Каштанов С.И., Звягинцева M.JL, Кошанская И.Л. и др. // "Монооксид азота в механизмах устойчивости сердечно-сосудистых функций при эмоциональном стрессе", Вестник РАМН, 2000, №4, С. 21-25.

23. Канитц У. «Экстракардиальные показания к назначению нитроглицерина» // Материалы докладов 1-ого Московского симпозиума по нитроглицерину, 1995, С. 28 -33.

24. Клещев A.JI. «Окись азота общий метаболит ряда азотсодержащих вазодилататоров и активаторов гуанилатциклазы. Гипотензивные свойства свободной и связанной с железом окиси азота» // Автореф.диссерт. на соиск. уч. степени канд.мед .наук, Москва, 1986.

25. Клещев А.Л., Демидов М.Я., Седов К.Р. «Биохимические аспекты действия натрия нитропруссида» // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1994, № 2, С. 74 78.

26. Ковальская К.С., Мордвинцев П.И., Ванин А.Ф. «Влияние крово-потери на содержание оксида азота в печени, слизистой оболочки и мышечном слое тонкой кишки крыс» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1999, Т 128, № 8, С. 153 156.

27. Койков Л.А., Алексеева Н.А., Григорьев Н.Б. и др. «Поиск доноров NO. I. Оксимы хинуклидонов-3». // Химико-фармацевтический журнал, 1997, № 5, С. 26 32.

28. Левина В.И., Григорьев Д.А., Григорьев Н.Б. "Использование реакции образования нитропруссид-иона для непрямого полярографического детектирования соединений, генерирующих окись азота" // Химико-фармацевтический журнал, 1995, Т. 29, № 8, С. 56 59.

29. Логинов А.С., Аруин Л.Н., Смотрова И.А. "Значение Campylobacter pyloridis в этиологии гастрита и язвенной болезни" // Клиническая медицина, 1987, №8, С. 20-25.

30. Маленюк Е.Б., Аймашева Н.П., Манухина Е.Б. и др. «Вовлечен ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессорных повреждений» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, Т. 126, №9, С. 274-277.

31. Малышев И.Ю., Маленюк Е.Б., Манухина Е.Б. и др. «Долгосрочный кардиопротекторный эффект оксида азота: роль HSP70» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, Т. 125, № 2, С. 23 26.

32. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Маленюк Е.Б. и др. «Гипотензивное действие и тканевое распределение донора оксидаазота динитрозильных комплексов железа» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, Т. 125, №1, С. 30-33.

33. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. «Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите» // Вестник РАМН, 2000, № 4, С. 16 21.

34. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. «Оксид азота и N0-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях» // Биохимия, 2000, Т. 65, № 4, С. 485 503.

35. Машковский М.Д. Лекарства XX века, Москва, 1998.

36. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, 2000, Т. 1-2.

37. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии, 1989, Москва.

38. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств, 1996, Москва.

39. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. «Роль окиси азота в регуляции легочных функций» // Терапевтический архив, 1997, Т. 69, №3, С. 68 73.

40. Ольбинская Л.И. «Фармакодинамика и фармакокинетика новых лекарственных форм нитроглицерина» // Материалы докладов 1-ого Московского симпозиума по нитроглицерину, 1995, С. 7 12.

41. Осипов А.Н., Борисенко Г.Г., Казаринов К.Д. и др. "Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение" // Вестник РАМН, 2000, № 4, С. 48-52.

42. Раевский К.С. «Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997, Т. 124, № 5, С. 484 - 490.

43. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. "Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга" // Вестник РАМН, 2000, №4, С. 11-15.

44. Реутов В.П. "Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала'У/Вестник РАМН,2000,№4, С.35.

45. Савельева К.В., Себенцова Е.А., Мокоян В.Д. и др. «Предшественник оксида азота L-Аргинин - снижает болевую чувствительность крыс при пероральном введении» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997, Т. 124, № 11, С. 498 - 501.

46. Северина И.С. «Растворимые формы гуанилатциклаз. Механизм активации оксидом азота, роль в агрегации тромбоцитов» // Вестник РАМН, 1995, № 2, С. 41 47.

47. Северина И.С., Буссыгина О.Г., Пятакова Н.В. "Активация растворимой гуанилатциклазы новыми донорами NO как основа направленного поиска новых эффективных вазодилятаторов и антиагрегантов" // Вестник РАМН, 2000, № 4, С. 25 -30.

48. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. "Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления" // Кардиология, 1998, Т. 38, №9, С. 84-91.

49. Степанюк А.Г., Степанюк Н.Г., Столярчук А.А. и др. "Характеристика обезболивающего действия нитросорбида и но-шпы" // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, Т. 61, №4, С. 17-19.

50. Сторожаков Г.И., Сергеев П.В., Шило В.Ю. и др. «Механизмы вазодилатирующего действия нитратов и развития к ним толерантности» // Химико-фармацевтический журнал, 1992, № 11 12, С. 4- 10.

51. Ткаченко Б.И., Вороненкова И.А. «Механизмы гомеостатического контроля в сердечно-сосудистой системе», С. 259 271, в книге «Гомеостаз» под ред. Акад. Горизонтова П.Д., Москва, Медицина, 1976, 464 с.

52. Фищенко А.Д., Верткин А.Л., Мартынов А.И. «Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца» // Кардиология, 1996, Т. 36, №6, С. 88 95.

53. Хрусталев О.А., Берковский M.JI. «Применение молсидомина в кардиологии» // Кардиология, 1995, Т. 35, № 4, С. 53 56.

54. Шварц Г.Я., Григорьев Н.Б., Северина И.С. и др. «Производные 1,2-диазетин-1,2-диоксида новый класс генераторов оксида азота,обладающих сосудорасширяющей активностью» // Химико-фармацевтический журнал, 1994, Т. 28, № 4, С. 38 42.

55. Шебзухов Ю.В., Вайсбурд М.Ю., Артюшкин К.В. и др. «Синтез окиси азота перитонеальными макрофагами мыши под действием С-реактивного протеина» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, Т. 125, № 1, С. 48 50.

56. Шульгина Г.И. "Влияние нитрита натрия донора NO на активность нейронов зрительной и сенсомоторной областей коры при обучении" // Вестник РАМН, 2000, № 7, С. 3 - 8.

57. Albillos A., Garcia-Pagan J.-C., Iborra J. et al. «Propranolol plus prazosin compared with propranolol plus isosorbide 5-mononitrate in the treatment of portal hypertension» // Gastroenterology, 1998, V. 115, № 1, p. 116-123.

58. Alono-Galicia M., Drummond H.A., Reddy K.K. et al. «Inhibition of 20-HETE production contributes to the vascular responses to nitric oxide» // Hypertension, 1997, V. 29, № 29, Pt. 2, p. 320 325.

59. Anderson I.K., Drew G.M. «Investigation of the inhibitory effect of №-nitro-L-arginine methyl ester on the antihypertensive effect of the angiotensin ATI receptor antagonist, GR 138950» //British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 1385 1394.

60. Andreani A., Locatelli A., Morigi R. et al. «In vivo cardiotonic activity of pyridylmethylene-2-indolinones» // Arzneim.-Forsch., 1998, V. 48, № 7, p. 727 729.

61. Awouters F., Niemegeers C.J., Lenaerts F.M. et al. «Delay of castor oil diarrhoea in rats: a new way to evaluate inhibitors of prostaglandine biosynthesis»// Journal of pharmacy and pharmacology, 1978, V. 30,p. 41-45.

62. Barnes P.J., Kharitonov S.A. "Exhaled nitric oxide in monitoring asthma" // Drugs of today, 1997, V. 33, № 10, p. 715 727.

63. Bertuglia S., Colantuoni A. «Insulin-induced arteriolar dilation after tyrosine kinase and nitric oxide synthase inhibition in Hamster cheek pouch microcirculation» // Journal of vascular research, 1998, V. 35,4, P. 250-256.

64. Bishop-Bailey D., Larkin S.W., Warner T.D. et al «Characterization of the induction of nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase in rat aorta in organ culture»// British journal of pharmacology, 1997, V. 121,p. 125 133.

65. Bohn H., Brendel J., Bartorana P.A. at al. «Cardiovascular actions of the furoxan CAS 1609, a novel nitric oxide donor» // British journal of pharmacology, 1995, V. 114, p. 1605 1612.

66. Bolanos J.P. "Nitric oxide, mitochondrial function and excitotoxicity" // Methods Find.Exp.Clin.pharmacol., 2000, V. 22, № 6, p. 375 377.

67. Booth B.P., Nolan T.D., Fung H.-L. «Nitroglycerin-inhibited whole blood aggregation in partially mediated by calcitonin generelated peptide a neurogenic mechanism» // British journal of pharmacology, 1997,1. V. 122, p. 577 583.

68. Bosca L., Hortelano S., Cos^rillo A., et al. "Apoptosis induction by nitric oxide: contribution to elimination of activated cells in inflammatory processes" // Methods Find. Exp. Clin, pharmacol., 2000, V. 22, № 6, p. 379.

69. Bunag R.D. «Measurement of blood pressure in rats. Experimental and genetic models of hypertension» // in Handbook of hypertension, 1984, V. 4.

70. Buther A.R., Flitney F.W., Williams D.L.H. «NO, nitrosonium ions, nitroxide ions, nitrosothiols and iron-nitrosyls in biology: a chemist's perspective» // Trends in pharmacological sciences, 1995, V. 16, № 106, p. 18-20.

71. Calabrese F., Valente P., Cadrobbi R., et al. «The protective effects of L-arginine after liver ischaemia/reperfusion injury in a pig model» // Journal of pathology, 1997, V. 183, № 4, p. 477-485.

72. Calataynd S., Diaz de R.F., Bello R, et al. «Effects of transdermal nitroglycerin on experimentally induced gastric damage and gastric blood flow» // Meth. and Find. Exp. and Clin, pharmacology, 1997, V. 19A,p.71.

73. Carter T.D., Bettache N., Ogden D. «Potency and kinetics of nitric oxide-mediated vascular smooth muscle relaxation determined with flash photolysis of ruthenium nitrosyl chlorides» // British journal of pharmacology, 1997, V.T22, p. 971 973.

74. Cartwright J.E., Johnstone A.P., Whitley G.St.J. «Inhibition of nitric oxide synthase by antisense techniques: investigations of the roles of NO produced by murine macrophages» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 1, p. 146 152.

75. Cellek S., Moncada S. «Nitrergic modulation of cholinergic responses in the opossum lower oesophageal sphincter» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 1043 1046.

76. Chandhuri L., Vedasironomi J.R., Besza S.E. et al. «Role of nitric oxide in gastrokinetic effects of the new benzoxepine derivative exepa-nol hydrochloride» // Arzneim.-Forsch., 1996, V. 46, № 9, p. 923 925.

77. Chang H.-Y., Chen Ch.-W., Hsine T.-R. «Comparative effects of L-NOARG and L-NAME on basal blood flow and Ach-induced vasodilatation in rat diaphragmatic microcirculation» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 2, p. 326 332.

78. Chiou G.C.Y., Liu S.X.L., Li B.H.P. et al. «Ocular hypotensive effects of L-arginine and its derivatives and their actions on ocular blood flow» // Journal of ocular pharmacology and therapeutics, 1995, V. 11, № 1, p. 1 9.

79. Clayton R.A., Nally J.E., Thomson N.C. et al. «Interactions between endothelin-1-induced contractions and bronchodilators in human isolated bronchi» // Clin. Sci., 1997, V. 93, № 6, p. 527 533.

80. Conzalez J.D., Llinas M.T.j Nava E., et al. «Role of nitric oxide and prostaglandins in the long-term control of renal function» // Hypertension, 1998, V. 32, № 1, p. 33 38.

81. Coutinho S.V., Gebhart G.F. "A role for spinal nitric oxide in mediating visceral hyperalgesia in the rar" // Gastroenterology, 1999, V. 116, № 6, p. 1399- 1408.

82. Croci Т., Landi M., Gubly D. et al. «Negative modulation of nitric oxide production by neurotension as a putative mechanism of the diuretic action of SR-48692 in rats» //British journal of pharmacology, 1997, V. 120, №7, p. 1312-1318.

83. Cullen E. "Novel anti-inflammatory agents" //J.Pharmacol. Sci., 1984, V. 73, p. 579-589.

84. Curro D., Volpe A.R., Preziosi P. «Nitric oxide synthase activity and non-adrenergic non-cholinergic relaxation in the rat gastric fundus» // British journal of pharmacology, 1996, V. 117, № 4, p. 717 728.

85. Cuzzolin L., Adami A., Crivellente F. et al. «Role of endogenous and exogenous nitric oxide on intestinal mucosa and microflora in the rat» // Inflammation, 1997, V. 21, № 4, p. 443 450.

86. Dambisya Y.M., Lee Т.- L. «Role of nitric oxide in the induction and expression of morphine tolerance and dependence in mice» // British journal of pharmacology, 1996, V. 117, № 5, p. 914 918.

87. Deedwania P.C. "Endothelium: a new target for cardiovascular therapeutics" // Journal of the american college of cardiology, 2000, V. 35, № 1, p. 67-70.

88. Deng X., Welch W.J., Wilcox C.S. «Role of nitric oxide in short-term and prolonged effects of angiotensin II on renal hemodynamics» // Hypertension, V. 27,.№ 5, p. 1173 1179.

89. Derelanco M., Long J. «Carbenoxolone sodium protects rat gastric mucosa against ethanol-induced necrosis» // Proc.Soc.Exp. biol. med., 1981, V.166,№3, p. 394-397.

90. Di Stilo A., Fruttero R., Boschi D. et al. "Use of nitric oxide releasing furoxan system in the design of "hybrids" : substitution of furoxan moieties for the furan ring in prazosin" // Med.chemistry research, 1993, №3, p. 554-566.

91. Di Stilo A., Sorba G., Medana C. et al. «Furoxan derivatives as NO-donors» // Farmaco, 1997, Y. 52, № 5, p. 339 341.

92. Dong H., Waldron G.J., Galipeau D. et al. «NO/PGI2-independent vasorelaxation and the cytochrome P450 pathway in rabbit carotid artery» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 2,p. 695 -701.

93. Dowell F.-J., Henrion D., Duriez M. et al. «Vascular reactivity in mesenteric resistance arteries following chronic nitric oxide synthase inhibition in Wistar rats» // British journal of pharmacology, 1996, V. 117, №2, p. 341 -346.

94. Esplugues J.V., Calatayund S., Beltran В., et al. «Role of nitric oxide in gastric functions» // Meth. and Find. Exp. and Clin, pharmacol., 1997, V. 19A,p. 25 -27.

95. Fang S., Haddad E.-B., Adcock I. et al «Inducible nitric oxide synthase after sensitization and allergen challenge of Brown Norway rat lung» // British journal of pharmacology, 1997, V. 212, № 7,p. 1241 1246.

96. Ferioli R., Folco G.C., Ferretti C. et al. «А new class of fiiroxan derivatives as NO donors: mechanism of action and biological activity» // British journal of pharmacology, 1995, V. 114, p. 816 820.

97. Fontana G., Fedele E., Cossu M. et al «Activation of brain nitric oxide synthase in depolarized human temporal cortex slices: differential role of voltage-sensitive calcium channels» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 930-934.

98. Forstermann U., Kleinert H. «Nitric oxide synthase: expression and expressional control of the three isoforms» // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacology,. 1995, № 352, p. 351 364.

99. Fouyas I.P., Kelly P.A.T., Ritchie I.M. et al «Cerebrovascular effects of nitric oxide manipulation in spontaneously hypertensive rats» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, № 1, p. 49 56.

100. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. «The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine» // Nature, 1980, V. 288, № 6, p. 373 376.

101. Galinier M., Rouge P., Fourcade J. et al. «Lack of haemodynamic effects of nitric oxide on post-capillary pulmonary hypertension induced by acute sino-aortic denervation» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 1, p. 7-12.

102. Gambone L.M., Murray P.A., Flavahan N.A. «Synergistic interaction between endothelium-derived NO and prostacyclin in pulmonary artery: potential role for K+ATp channels» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, №2, p. 271 -279.

103. Gocer F., Yaris E., Tuncer M. «The action of amyl nitrite and isosorbide dinitrate on the contractility of sphincter oddi of guinea pig» // Gen.pharmacol., 1994, V. 25, № 5, p. 995 999.

104. Gorog P., Kavacs I.B. «Inhibition of vascular smooth muscle cell migration by intact endothelium is nitric oxide-mediated: interference by oxidised low density lipoproteins» // Journal of vascular research, 1998, V. 35, №3, P. 165- 169.

105. Grandati M., Verrecchia C., Revand M.L. et al. «Calcium-independent NO-synthase activity and nitrites/nitrates production in transient focal cerebral ischaemia in mice» // British journal of pharmacology, 1997, V.122,p. 625 630.

106. Granik V.G., Grigoriev N.B., Vinograd L.N., et al."(3-Mercapto-guanidine derivatives new class of potential NO-generating compound" // Mendeleev Commun., 1996, N 4, p. 161 - 163.

107. Gross J., Roye M., Manteghetti M. «Mechanisms involved in the effect of nitric oxide synthase inhibition on L-arginine-induced insulin secretion» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 3,p. 495 -501. ' ,

108. Grossherr M., Misfeld M., Kraatz E.G., et al. «Inhaled nitric oxide improves cardiac output under constant filling pressures in a swine model» // Eur. journal of Anaesthesiol., 1998, V. 15, № 6, p. 783.

109. Guo J-P., Milhoam K.A., Tuan R.S. et al. «Beneficial effect of SPM-5185, a cysteine-containing nitric oxide donor, in rat carotid artery intimal injury» // Circulation research, 1994, V. 75, № 1, p. 77 84.

110. Heinemann A., Wachter C.H., Peskar B.A. et al. «Dilatation by angiotensin II of the rat femoral arterial bed in vivo via pressure/flow-induced release of nitric oxide and prostaglandins» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 975 984.

111. Heyman S.N., Karmeli F., Brezis M. et al «The effect of ketotifen on nitric oxide synthase activity» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, p. 1545 1551.

112. Holzer P., Lippe I.Th., Tabrizi A.L., et al. «Dual excitatory and inhibitory effect of nitric oxide on peristalsis in the guinea pig intestine» // The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1997,1. V. 280, № l,p. 154-161.

113. Horstman D.J., Frank D.U., Rich G.F. «Prolonged inhaled NO attenuates hypoxic, but not monocrotaline-induced, pulmonary vascular remodeling in rats» // Anesth. and Analg., 1998,V. 86,.№ 1, p. 74 81.

114. Hyeyoung K., Hwan K.K. «Effects of a nitric oxide donor and nitric oxide synthase inhibitors on acid secretion of isolated rabbit gastric glands» // Pharmacology, 1996, V. 53, № 6, p. 331 339.

115. Hyeyoung K., Hwan K.K. «Effect of nitric oxide on hydrogen peroxi-deinduced damage in isolated rabbit gastric glands» // Pharmacology, 1998, V. 57, №6, p. 323 -330.

116. Iuvone Т., Osselaer N.V., DAcquisto F. et al. «Differential effect of L-NAME and S-methyl-isothiourea on leukocyte emigration in carra-geenin-soaked sponge implants in rat» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, № 8, p. 1637 1644.

117. Izhar U., Schwalb H., Borman J.B., et al. «Cardioprotective effect of L-arginine in myocardial ischemia and reperfusion in an isolated working rat heart model» // Journal of cardiovasc. Surg., 1998, V. 39, № 3,- p. 321 -329.

118. Izzo A.A., Mascolo N., Maiolino P. et al. «Nitric oxide donating compounds and cyclic GMP depress the spontaneous contractile activity of the isolated rabbit jejunum» // Pharmacology, 1996, V. 53,2, p. 109-113.

119. Izzo A.A., Mascolo N., Capasso F. «Nitric oxide as a modulator of intestinal water and electrolyte transport» // Digestive and sciences, 1998, V. 43, № 8, P. 1605 1620.

120. Janssen P., Jageneau A. «Research papers a new series of potent analgesics: dextro 2,2-diphenyl-3-methyl-4-morpholino-butyryl-pyrrolidine and related amides» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1957, V. 9, p. 381 399.

121. Joffe I.I., Travers K.E., Perreault-Micale C.L. et al. "Abnormal cardiac function in the streptozotocin-induced, non-insulin-dependent diabetic rat" // Journal of the American college of cardiology, 1999, № 7, V. 34, p. 2111 —2119.

122. Joly G.A., Kilbourn R.G. «Tetrahydrobiopterin synthesis inhibitors induce nitric oxide synthesis in rat aorta» // Gen. Pharmacol., 1997, V. 28, №3, p. 475-480.

123. Kaesemeyer W.H., Caldwell R.B., Huang J. et al. "Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions" // Journal of the American college of cardiology, 1999, V. 33, № l,p. 234-241.

124. Kawabata A. «Evidence that endogenous nitric oxide modulates plasma fibrinogen levels in the rat» // British journal of pharmacology, 1996, V. 117, №2, p. 236-237.

125. Kengatharan M., De Kimpe S.J., Thiemermann C. «Analysis of the signal transduction in the induction of nitric oxide synthase by lipotei-choic acid in macrophages» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, №6, p. 1163 1170.

126. Kenji В., Kazuhito Y., Tsutomi H. et al. «Effects of prostaglandin E2 on nitric oxide-mediated nonadrenergic noncholinergic relaxations in the guinea-pig tracheal muscle» // Arzneim.-Forsch., 1998, V. 48, № 1,p. 47 51.

127. Kennedy M., Denenberg A.G., Szabo C. et al. «Poly(ADP-ribose)syn-thetase activation by peroxynitrite in Caco-2Bbe cells»// Gastroenterology, 1998, V. 114, № 3, p. 510 518.

128. Kerwin J.F., Lancester J.R., Feldman P.L. «Nitric oxide: a new paradigm for second messengers» // Journal of medicinal chemistry, 1995, V. 38, № 22, p. 4343 4362.

129. Kirsi V., Liang L., Beatrix R. et al. «In vitro bronchorelaxing effects of novel nitric oxide donors GEA 3268 and GEA.5145 in guinea pigs and rats» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1996, V. 48,12, p. 1309- 1314.

130. Kitazono Т., Ibayashi S., Nagao T et al. «Role of Ca2+-activated K+channels in acetylcholine-induced dilatation of the basilar artery in vivo» //British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 1,p. 102- 106.

131. Kobayashi Y., Ikeda K., Shinozuka K. et al. "L-nitroarginine increases blood pressure in the rat" // Clin, and exp. pharm. and physiol., 1991, V. 18, p. 397-399.

132. Koikov L.N., Alexeeva N.Y., Lisitza E.A. et al. "Oximes, amidoximes and hydroxamic acides as nitric oxide donors" // Mendeleev Commun., 1998, №46 p. 177- 179.

133. Kojda G., Kottenberg K., Stasch J.-P. et al. «Positive inotropic effect of exogenous and endogenous NO in hypertrophic rat hearts» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 813 820.

134. Kostka P. «Free radicals (nitric oxide)» // Analytical chemistry, 1995, V. 67, № 12, p. 411R-416R.

135. Kuo H.-P., Hwang K.-H.,»Lin H.-C. et al «Effect of endogenous nitric oxide on tumour necrosis factor-a-induced leukosequestration and IL-8 release in guinea-pigs airways in vitro» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 103 111.

136. La hera V., Khraibi A. «Nitric oxide inhibition in hypertension» // News in physiological sciences, 1994, V. 9, № 12, p. 268 271.

137. Lai H., Woodward В., Williams K. «Investigation of the contribution of nitric oxide and prostaglandins to the actions of endothelins and sarafotoxin Gc in at isolated perfused lungs» // British journal of pharmacology, 1996, V. 118, № 8, p. 1931 1938.

138. Lamarque D., Dutreuil C., Dhumeaux D., et al. «Increased gastric bicarbonate secretion in portal hypertensive anesthetized rats. Role of prostaglandins and nitric oxide» // Digestive diseases and sciences, 1997, V. 42, №4, P. 743-750.

139. Lefer A.M., Lefer D.J. «Therapeutic role of nitric oxide donors in the treatment of cardiovascular disease» // Drugs of the future, 1994, V. 19, № 7, p. 665 672.

140. Levy J.V. "Differences in papaverine inhibition of prostaglandin-induced contraction of aortic strips from normal and spontaneously hypertensive rats (SHR)" //European journal of pharmacology, 1974, V. 25, № 1, p. 117-120.

141. Lindsay R.M., Peet R.S., Wilkkie G.S. et al. «In vivo and in vitro evidence of altered nitric oxide metabolism in the spontaneously diabetic, insulin-dependent BB/Edinburgh rat» //'British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 1, p. 1 6.

142. Liu S.X.L., Chiou G.C.Y., VarmaRS. «Improvement of retinal functions after ischemia with L-arginine and its derivatives» // Journal of ocular pharmacology and therapeutics, 1995, V. 11, № 3, p. 261 265.

143. Lize X., Xianglong Z., Jianping L. et al. «Methylene blue could transiently reverse the vasodilator effect of in haled nitric oxide in canine hypoxic pulmonary hypertension mode» // Journal of Med.Coll PLA, 1997, V. 12, №2, p. 162- 165.

144. Lovren F., O'Neill S.K., Bieger D. et al. «Nitric oxide, a possible mediator of 1,4-dihydropyridine-induced photorelaxation of vascular smooth muscle» // British journal of pharmacology, 1996, V. 118, № 4, -p. 879 884.

145. MacDonell K.L., Diamond J. «Cyclic GMP-dependent protein kinase activation in the absence of negative inotropic effects in the rat ventricle» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 1425 -1435.

146. MarczinN., Jilling Т., Papapetropoulos A. et al. «Cytoskeleton-dependent activation of the inducible nitric oxide synthase in cultured aortic smooth muscle cells» // British journal of pharmacology, 1996, V. 118, № 5, p. 1085 1094.

147. Margaill I., Allix M., Bonlu R.G. et al. «Dose- and time-dependence of L-NAME neuroprotection in transient focal cerebral ischaemia in rats» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 1,p. 160- 163.

148. Mascolo N., Antore G., .Borrelli F. et al. «Diarrhoea and mucosal injury evoked by castor oil are independent events» // Int. Journal of pharmacognosy, 1996, V. 34, № 2, p. 91 95.

149. Mascolo N., Barbato F., Grumetto L. et al. «Ricinoleic acid, the active ingredient of castor oil, increases nitric oxide synthase activity in the rat ileum and colon» // Int. Journal of pharmacognosy, 1997, V. 35, № 5,p. 364-370.

150. Megens A., Canters L., Artois K. et al. // Drug Dev. Res., 1986, Y. 8, p. 243.

151. Minova Т., Miwa S., Kobayashi S. et al. «Inhibitory effect on ET-1-activated Ca -permeable nonselective cation channel in rat aortic smooth muscle cells»// British journal of pharmacology, 1997, V. 120, p. 1536- 1544.

152. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. «The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator» // Hypertension, 1988, № 12, p. 365 372.

153. Moncada S., Radomski M.W., Palmer R.M.J. «Endothelium-derived relaxing factor. Identification as nitric oxide and role in the control of vascular tone and platelet function» //Biochem. Pharmacol., 1988,1. V. 37, p. 2495 3501.

154. Moon A., Pickard R.S., Neal D.E. et al. "Contractions and relaxations evoked by nitric oxide in human urinary bladder" II Journal physiol. proct., 1997, V. 499, p. 35.

155. O'Brien W.M. "Ulcerogenic properties of anti-inflammatory drugs" // Pharmacology, 1982, V. 25, suppl., p. 9 11.

156. Okabe S., Takeuchi K., Urushidani T. et al. "Effects of cimetidine, a histamine H2-receptor antagonist, on various experimental gastric and duodenal ulcers" // Am.J.digest.dis., 1977, V. 22, p. 677 679.

157. Okabe S., Kunimi H., Ohtsuki H. "Effects of a new histamine ^-receptor antagonist, ranitidine, on experimental acute gastric and duodenal ulcers" II Folia pharmacologica janonica, 1981, V. 77, p. 397.

158. Paiva M.Q., Santos M.J., Albino-Teixeira A. «Endothelium-dependent vascular responses in l,3-dipropyl-8-sulphophenylxanthine (DPSPX) hypertensive rats» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1997, V. 49, № l,p. 74- 77.

159. Palop D., Conejo L., Sacristan A., et al. «Involvement of endogenous nitric oxide and sulfhydryl compounds in ebrotidine-induced gastro-protection» // Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1997, V. 47(1), № 4a,p. 468-471.

160. Papapetropoulos A., Abou-Mohamed G., Marczin N. et al. «Downregulation of nitrovasodilator-induced cyclic GMP accumulationin cells exposed to endotoxin or interleukin-1 (3» // British journal of pharmacology, 1996, V. 118, № 6, p. 1359 1366.

161. Papazian L., Bregeon F., Gaillat F. et al. "Inhaled NO and almitrine bismesylate in patients with acute respiratory distress syndrome: effect of noradrenalin" // European respiratory journal, 1999, V. 14, № 6,p. 1283- 1289.

162. Paya M., Pastor P.G., Coloma J. et al. «Nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase pathways in the inflammatory response induced by zymosan in the rat air pouch» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, №8, p. 1445 1452.

163. Pelat M., Verwaede P., Merial C. et al. "Cardiac muscarinic NO-dependent pathway and heart rate variability in an experimental model of obesity-related hypertension" // Methods Find. Exp. Clin, pharmacol., 2000, V. 22, №6, p. 43.

164. Pfeiffer C.J., Qiu B.S. «Effects of chronic nitric oxide synthase inhibition on TNB-induced colitis in rats» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1995, V. 47, № 10, p. 827 832.

165. Pfeilschifter J. «Mesangial cells orchectrate inflammation in the renal glomeruls» // News in physiological sciences, 1994, V. 9, № 12, p. 271 -276.

166. Prastran M.S., Todorovic Z., Yaragic Y. «Physostigmine and modulators of nitric oxide system on the mean arterial pressure of the spontaneously hypertensive rat» // Gen. Pharmacol., 1997, V. 28, № 1,p. 105-112.

167. Price S., Aiming P.B., Mitchell J.A. et al. "Myocardial dysfunction in sepsis: mechanisms and therapeutic implication" //European heart journal, 1999, V. 20, № 10, p. 715-724.

168. Priest R.M., Hucks D., Ward J.P.T. «Noradrenaline, P-adrenoceptor mediated vasorelaxation and nitric oxide in large and small pulmonary arteries of the rat» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122,p. 1375 1384.

169. Puig-ParelladaP., Sancherz J., Elizaide J.I., et al. "L-Arginine blunts the impairment in gastric mucosal blood flow and mucus secretion induced by ibuprofen" // Methods Find. Exp. Clin, pharmacol., 2000, V. 22, №6, p. 433.

170. Rand M.J. "Nitrergic transmission: nitric oxide as a mediator of non-adrenergic, non-cholinergic neuro-effector transmission" // Clinical and exper. pharmacol. and physiol., 1992, V. 19, p. 147 169.

171. Range S.P., Holland E.D., Basten G.P. et al. «Regulation of guanosine 3'5'-cyclic monophosphate in ovine tracheal epithelial cells» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, p. 1249 1254.

172. Raulli R. «Inhibition of human platelet aggregation by diazenium-diolates: extent of inhibition correlates with nitric oxide load delivered» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1998, V. 5, p. 75 82.

173. Rehman A., Whiteman M., Halliwell B. «Scavenging of hydroxyl radicals but not of peroxynitrite by inhibitors and substrates of nitric oxide synthases»//British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 1702- 1706.

174. Rehse K., Konig P. «Mesoionic oxatrialoles and related noncyclic nitrosohydrazine derivatives» // Arch, of pharmacology, 1995, V. 328, p. 137 -142.

175. Reuse J.J. "Pharmacology of intestinal motility study of action of metoclopramide"//Bull.Acad. Royal Med. Belg., 1973, V. 128, №4, p. 331 -353.

176. Ribeiro M.O., Antunes E., De Nucci G., et al «Chronic inhibition of nitric oxide synthesis. A new model of arterial hypertension» // Hypertension, 1992, V. 20, N 3, p. 298 303.

177. Robak J., Gryglewski R.J. «In vitro generation and decomposition of S-nitrosothiols from direct and indirect nitric oxide donors» // Pol. journal of pharmacology, 1995, V. 47, p. 63 67.

178. Sadeghi-Hashjin G., Folkerts G., Henricks P.A. et al. «Relaxation ofguinea-pig trachea by sodium nitroprusside: cyclic GMP and nitric oxidenot involved» // British journal of pharmacology, 1996, V. 118, № 3 , p.466.470.

179. Salom J.B., Barbera M.D., Centeno J.M. et al., «Relaxant effects of sodium nitroprusside and NONOates in rabbit basilar artery» // Pharmacology, 1998, V. 57, № 2, p. 79 87.

180. Salvemini D., A.Pistelli, J. Vane "Conversion of glyceryl trinitrate to nitric oxide in tolerant and non-tolerant smooth muscle and endothelial cells" //Br.J.pharmacol., 1993, V. 108, p. 162- 169.

181. Sakkoula E., Pipili-Synetos E., Maragoudakis M.E. «Involvement of nitric oxide in the inhibition of angiogenesis by interleukin-2» // British journal of pharmacology, 1997, V, 122, p. 793 795.

182. Salas E., Moro M.A., Askew S. et al. «Comparative pharmacology of analogues of S-nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine on human platelets» //British journal of pharmacology, 1994, V. 112, p. 1071 -1076.

183. Salomone S., Morel N., Godfraind T. «Role of nitric oxide in the contractile response to 5-hydroxytryptamine of the basilar artery from wistar Kyoto and stroke-prone rats» // British journal of pharmacology,1997, V. 121, № 6, p. 1051 1058.

184. Santak В., Radermacher P., Iber Th. et al. «In vivo quantification of endotoxin-induced nitric oxide production in pigs from Na15N03-infu-sion» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 1605 1610.

185. Sarkar R, Webb R.C. «Does nitric oxide regulate smooth muscle cell proliferation» // Journal of vascular research, 1998, V. 35, № 35 p. 135- 142.

186. Satoru Т., Susumu O. «Mechanism by which orally administered leminoprozole stimulates mucus synthesis in rats» //Pharmacology,1998, V. 57, №1, p. 47-56.

187. Schnell G.B., Robertson A., Houston D. et al. "Impaired brachial artery endothelial function is not predicted by elevated triglycerides" // Journal of the American college of cardiology, 1999, V. 33, № 7,p. 2038-2043.

188. Schutte H., Grimminger F., Otterbein J. et al., «Efficiency of aerosolized nitric oxide donor drugs to achieve sustained pulmonary vasodilation» // The journal of pharmacology and, experimental therapeutics, 1997, V. 282, № 2, p. 985 994.

189. Selemidis S., Cocks T.M. «Evidence that both nitric oxide (NO) and a non-NO hyperpolarizing factor elicit NANC nerve-mediated relaxation in the rat isolated anococygeus» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, №2, p. 662 665.

190. Severina I.S., O.G.Bussygina, Grigorjev N.B. «Effect ofnitroso complexes of some transition metals on the activity of soluble guanylate cyclase» // Biochemistry international, 1992, V. 26, № 4, p. 695 705.

191. Shay H., Komarov S., Fels S., et al. «А. simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat» // Gastroenterology, 1945, V. 5, p. 43-61.

192. Shinbo A., Iijima T. «Potentiation by nitric oxide of the ATP-sensitive K+current induced by K+channel openers in guinea-pig ventricular cells» //British journal of pharmacology, 1997, V. 120, p. 1568- 1574.

193. Shinichi K., Takuya H., Koji T. «Nitric oxide, prostaglandin and sensory neurons in gastric mucosal blood flow response during acid secretion in rats» // Gen. Pharmacol., 1997, V. 28, № 4, p. 513 519.

194. Shiral M., Shimouchi A., Kawaguchi A.T. et al. «Endogenous nitric oxide attenuates hypoxic vasoconstriction of small pulmonary arteries ' and veins in anaesthized cats» // Acta physiol.scand., 1997, V. 159,. №3, p. 263-264.

195. Sidong F.U., Kalathur S., Ramanujam et al. "Increased expression and cellular localization of inducible nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase 2 in Helicobacter pylori gastritis" // Gastroenterology, 1999, V. 116, №6, p. 1319-1324.

196. Simonsen U., Garcia-Sacristdn A., Prieto D. «Involvement of ATP in the non-adrenergic non-cholinergic inhibitory neurotransmission of lamb isolated coronary small arteries» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, №3, p. 411 -420.

197. Sorba G., Gasco A., Coruzzi G., et al. «Mixed antisecretory and gastroprotective activities of a new H2-antagonist containing a nitric oxide-donor furoxan moiety» // Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1997, V. 47(11), № 7, p. 849 854.

198. Southam E., Charles S.L., Garthwaite J. «The nitric oxide-cyclic GMP pathway and synaptic plasticity in the rat superior cervical ganglion»//British journal of pharmacology, 1996, V. 119, №3, p. 527 -532.

199. Sreejayan, Rao M.N. «Nitric oxide scavenging by curcuminoids» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1997, V. 49, № 1, p. 105 107.

200. Steeds R.P., Thompson J.S., Channer K.S. et al. «Response of normoxic pulmonary arteries of the rat in the resting and contracted state to NO synthase blockade» // British journal of pharmacology, 1997,1. V. 122, p. 99 102.

201. Stuart-Smith K., Jones K.A., Warner D:0. «Relaxation to nitric oxide donors in porcine dependent on-increase in cyclic GMP» // British journal of Anaesth!, 1997, V. 78, № 1, p. 94.

202. Suasez J., Репа E., Franco M. et al. "Modulation of renal vascular reactivity in normal and hypertensive rat kidney by perfusion flow. Role of nitric oxide" // Hypertension, 1997, V. 29, № 36 p. 875.

203. Tabernero A., Giraldo J., Vila E. «Effect of NG-nitro-L-arginine methylester (L-NAME) on functional and biochemical cci-adrenoceptor-mediated responses in rat blood vessels» // British journal of pharmacology, 1996, V. 117, № 4, p. 452 460.

204. Takagi K., Okabe S., Saziki R. "A new method for the production of chronic gastric ulcer in rats and the effect of several drugs on its healing" //Jap. journal ofpharmac., 1969, V. 19, p. 418 426.

205. Takashina Т., Kado Y., Ona T. "Anti-inflammatory effects of GP 45940" // Clinical Reports, 1972, V. 6, № 3, p. 50 -57.

206. Tamaoki J., Tagaya E., Nishimura K. et al. «Role of Na+K+ATPase in cyclic GMP-mediated relaxation of canine pulmonary artery smooth muscle cells» // British journ. pharmac., 1997, V. 122, p. 112 116.

207. Tsuyoshi Т., Yoshiyuki M., Kazuo W. et al., «Inhibition by nitroglycerin of canine platelet aggregation and cyclic flow reductions in stenosed coronary arteries» // Meth. and Find. Exp. and Clin.Pharmacol., 1995, V. 17, № 10, p. 693-700.

208. Ueda S., Matsuoka H., Miyazaki H. et al. "Tetrahydrobiopterin restores endothelial function in long-term smokers" // Journal of the American college of cardiology, 2000, V. 35, № 1, p. 71 75.

209. Urabe K., Matsumura Y., Nonaka H. et al. «Role of endogenous angiotensin II in renal hemodynamic and excretory responses to L-arginine infusion» //Biological et pharmaceutical bulletin, 1996, V. 19, № 9, p. 1149 1153.

210. Vallette G., Jarry A., Lemarre Ph. et al. «NO-dependent and NO-independent IL-1 production by a human colonic epithelial cell line under inflammatory stress» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, p. 187 192.

211. Ventura S., Hoyle Ch.H.V., Burnstock G. «Sodium nitroprusside enhances contractions of the guinea-pig isolated Vas deferens» // Journal of pharmacy and pharmacology, 1998, V. 50, № 2, p. 324.

212. Vials A.J., Crowe R., Burnstock G. «А neuromodulatory role for neuronal nitric oxide in the rabbit renal artery» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, № 2, p. 213 220.

213. Wallace J.L., Pittman Q.J., Cirino G. "Nitric oxide-releasing NSAIDS: a novel class of Gl-sparing anti-inflammatory drugs" //Novel molecular approaches to anti-inflammatory theory, 1995.

214. Wang Z.-Y., Waldeck K., Grundemar L. et al. «Ocular inflammation induced by electroconvulsive treatment: contribution of nitric oxide and neuropeptides mobilized from C-fibres» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, p. 1491 1496.

215. Wanikiat P., Woodward D.F., Armstrong R.A. «Investigation of the role of nitric oxide and cyclic GMP in both the activation and inhibition of human neutrophils» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 1135 1145.

216. Wanstall J.C., Kaye J.A., Gambina A. «The in vitro pulmonary vascular effects of FK 409 (nitric oxide donor): a study in normotensive and pulmonary hypertensive rats» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, №2, p. 280-286.

217. Werkstrom V., Persson K., Andersson K.E. «NANC transmitters in the female pig urethra-localization and modulation of release via a2-adrenoceptors and potassium channels» // British journal of pharmacology, 1997, V. 121, № 8, p. 1605 1612.

218. Williams S.J., Parsons M.E. «Evidence for a role for nitric oxide in relaxation of the frog oesophageal body to electrical field stimulation» // British journal of pharmacology, 1997, V. 122, p. 179 185.165

219. Winter B.Y.D., Boeckxstaens G.E., De Man J.G. «Effect of adrenergic and nitrergic blockade on experimental ileus in rats» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 3, p. 464 468.

220. Yang B.C., Chen L.Y., Saldeen T.G.P. et al. «Reperfusion injury in the endotoxin-treated rat heart: reevalation of the role of nitric oxide» // British journal of pharmacology, 1997, V. 120, № 2, p. 305 311.